DE3121082A1 - Substituierte 1h-benzo(de)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Substituierte 1h-benzo(de)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg
Substituierte 1H-Benzo:[de] isochinoline,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue substituierte 1H-Benzo [dejisochinoline der allgemeinen Formel I
(I)
in der die Reste
1 2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
1 2
R und R zusammen eine Athylengruppe,
R und R zusammen eine Athylengruppe,
X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine Methylengruppe und
η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
12 12
in der R und R Wasserstoff oder R und/oder R die Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeuten. Substituenten
befinden sich vorzugsweise in 6-Stellung und
12
wenn R und R zusammen eine Äthylengruppe darstellen,
wenn R und R zusammen eine Äthylengruppe darstellen,
befindet sich diese in der 6,7-Stellung.
Weiterhin ist X vorzugsweise die Iminogruppe. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in der η die
Zahl 2 bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie
üben eine sympathicomimetische Wirkung aus und rufen an Katzen eine langanhaltende Blutdrucksteigerung
hervor. Die Dosierungen liegen bei i.a. und p.o. Applikation im Bereich von 1-10 mg/kg bei Katzen.
Zur Behandlung hypotoner Zustände beim Menschen werden die Verbindungen in Dosierungen von 10-50 mg pro
Tag angewendet.
Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zuammensetzungen geschaffen,'die eine Verbindung der Formel I
oder deren Salze, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln
oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral
verabreicht werden. Sie können oral in Form von Tabletten, Dragee-s, Sirups, Suspensionen und Flüssigkeiten,
oder parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichende
Präparate können ein oder mehrere Zusätze, wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und
Konservierungsmittel, enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen
Hilfsmitteln vermischt enthalten, z.B. inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat,
Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung
fördern, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat,
Stearinsäure und Talk.
Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol,
Propylenglycol Äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im
Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken
kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung
solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suspendiermittel wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natrium-
alginat, Netzmitteln wie Lecithin, Polyöxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konservierungsmitteln
wie ÄthyIparahydroxybenzoat. Kapseln können den
Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren
Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den
Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90 %, insbesondere 1 bis 90 %, enthalten, wobei der Rest ein Trägerstoff
oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate, wie Tabletten
und Kapseln, bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 10-50 mg entsprechend
der bevorzugten Tagesdosis.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, erhält man
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel.II
(II)
N-NH2
-ΙΟΙ 2
worxn R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit Halogenalkylisocyanaten oder Halogenalkylisothiocyanaten der allgemeinen Formel III
worxn R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit Halogenalkylisocyanaten oder Halogenalkylisothiocyanaten der allgemeinen Formel III
• X=C=N -(CH0) - Y (III)
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und in der η die oben genannte Bedeutung hat und Y ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom ist.
Dabei entstehen zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel IV
N-NH-C-NH-(CH ) -Y (IV)
Il Z Ti
12
in der R , R , X, η und Y die angegebene Bedeutung
in der R , R , X, η und Y die angegebene Bedeutung
haben, die sich zu Verbindungen der Formel. I cyclisieren lassen.
Die Umsetzung der Verbindungen gemäß der Formel II mit den Halogenisocyanaten bzw. Halogenisothiocyanaten
erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel, z.B.
Toluol.
Die erhaltenen Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe der Formel IV lassen sich durch Erhitzen in wäßriger
oder alkoholischer Lösung cyclisieren.
b) Verbindungen der Formel I, in der X die Methylengruppe bedeutet, sind zugänglich durch Reaktion von
Verbindungen der Formel II
N-NH2
1 2
in der R und R die angegebene Bedeutung haben, mit Iminoäthern der allgemeinen Formel V
in der R und R die angegebene Bedeutung haben, mit Iminoäthern der allgemeinen Formel V
r(CH2)->.
(V)
OR3
in der R eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η die oben genannte
Bedeutung hat.
Die Reaktion erfolgt durch Erhitzen der Reaktionspartner ohne Lösungsmittel oder unter Verwendung eines
inerten Lösungsmitteins wie z.B. Toluol oder Xylol in einem stochioitietrischen Verhältnis oder mit einem
Überschuß des Iminoäthers.
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Iminogruppe bedeutet, erhält man durch Umsetzung
von Verbindungen der Formel II
N-NH2
1 2
in der R und R die angegebene Bedeutung haben, mit Benzoylisothiocyanat zu den entsprechenden Benzoylthioharnstoffen, die durch Abspalten des Benzoylrests in die entsprechenden Thioharnstoffe überführt werden, und anschließende Alkylierung und Cyclisierung mit Alkylendiaminen.
in der R und R die angegebene Bedeutung haben, mit Benzoylisothiocyanat zu den entsprechenden Benzoylthioharnstoffen, die durch Abspalten des Benzoylrests in die entsprechenden Thioharnstoffe überführt werden, und anschließende Alkylierung und Cyclisierung mit Alkylendiaminen.
Vorzugsweise bildet man das Benzoylisothiocyanat aus
Ammoriiumthiocyanat und Benzoylchlorid bei Raumtemperatur und·gibt anschließend das Isochinolin der Formel
II bei gleicher Temperatur zu dem Reaktjonsge· misch.
Zur hydrolytische-n Abspaltung der Benzoylgruppe wird
der erhaltene Benzoylthioharnstoff vorzugsweise mit alkoholischer Natronlauge erwärmt.
Die erhaltenen Thioharnstoffe werden durch Alkylierung,
vorzugsweise mit Methyljodid pder Dimethylsulfat, in die S-Alkylisothiuronium-Salze, vorzugsweise
die S-Methylisothiuronium-Salze, der allgemeinen
Formel VI
SR4
(γι)
überführt, in der R eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A ein Anion, beispielsweise
ein Jodid- oder Methylsulfat-Ion ist und
1 2
R und R die vorstehende Bedeutung haben.
R und R die vorstehende Bedeutung haben.
Die Reaktion wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur durchgeführt.
Die erhaltenen Isothiuroniumsalze der allgemeinen Formel VI werden durch Umsetzung mit 1,2-Diaminoäthan in
2-Imidazoline und durch Umsetzung mit
1, 3_Diaminopropan in Tetrahydropyrimidine überführt.
Die" Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in niederen
Alkoholen als Lösungsmittel bei Siedetemperatur vorgenommen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen
der allgemeinen Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verfahren
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder als Basen oder in der Form ihrer Salze aus den
Reaktionsgemischen isoliert werden.
Sie lassen sich als Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Verfahren in
Salze überführen. Bevorzugt werden physiologisch verträgliche Salze. Hierfür sind als anorganische Säuren
beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure,
oder Schwefelsäure und als organische Säuren z.B. Fumarsäure und Maleinsäure geeignet. Zur Herstellung wird die
heiße alkoholische Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt und man erhält
nach Ätherzusatz das Salz.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
- 15 Beispiel 1
2- (3, 4. 5, 6-TetrahydrOr- 2-pyrimidinamino) -6 chi or - IH- λ, ·<dihydrobenzo
fdej isochmoliii
Zu einer Suspension von 1, 45 g Ammoniumthiocyanat in
50 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropft man 2, 4 ml Benzoylchlorid,
rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft anschließend 4,4 g 2-Amino-lH-2,3-dihydrobenzo[deJisochinolin
in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan zu. Der Niederschlag wird nach einer Stunde abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und zur Hydrolyse der Benzoylgruppe in 50 ml äthanolischer Natronlauge (2 N) eine Stunde gekocht.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Der Thioharnstoff wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit
1 ml Methyljodid zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach
Abkühlen wird mit Äther verdünnt und das S-Methylisothiuronium-Salz
abgesaugt. Ausbeute: 3,7 g.
3,7 g Isothiuronium-Verbindung werden in 40 ml n-Amylalkohol
mit 0,85 ml 1,3-Diaminopropan bei Siedetemperatur kondensiert. Beim Abkühlen kristallisieren 2,6 g
des Hydrojodids des 2-(3,4, 5, 6-Tetrahydro-2-pyrimidinamino)-6-chlor-lH-2,
3-dihydrobenzo[de]isochinolins aus. Nach Umkristallisation aus Essigester/Äthanol erhält
man 2,4 g vom Fp. 264-266° C.
BAD ORIGINAL
Analog Beispiel 1 werden mit 1, 2-Diaminoäthan folgende
Imidazoline der allgemeinen Formel I erhalten:
Beisp | . R1 | R2 | X | η | Fp. °C | Salz | HJ |
2 | H | H | NH | 2 | 258-260 | (Z.) | HCl |
3 | 6-Cl | H | NH | 2 | 231-232 | (ζ.) | HCl |
4 | 6-OCH3' | H | NH | 2 | 202-205 | (Z.) | HCl ■ |
•5 | 6, 7- (CH2 | CH2)- | NH | 2 | 285-290 | (Z.) |
2-(3, 4-Dihydr.o-2H-pyrrol-5-amino)-1H-2, 3-dihydro-benzojde]isochinolin
1,84g2-Amino-lH-2,3-dihydro-benzo[dejisochinolin und
2,0 g 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol werden 30 Minuten
auf 1500C erhitzt, das Re akt ions gemisch wird in CH2Cl2 aufgenommen
und mit verdünnter wässriger Salzsäure extrahiert. Der Rückstand der wäßrigen Phase wird durch
Chromatografie an Kieselgel gereinigt und anschließend aus Essigester/Äthanol kristallisiert. Man erhält
2-(3, 4-Dihydro —2H-pyrrol-5-amino)-1H-2,3-dihydro-benzo-[de]isochinolin
als Hydrochlorid, Fp. 242-243°C.
2-(2-Oxazolin-2-yl-amino)-1H-2, 3-dihydro-benzo [dejisochinolin
Zu 3,1 g 2-Amino-lH-2, 3-dihydro-benzo [_de| isochinolin
werden in 60 ml Toluol bei 20 - 30°C 1, 46 ml Chloräthyl-
isocyanat in 10 ml Toluol getropft. Nach einer Stunde
wird der Niederschlag abgesaugt, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4, 2 g N- (2-Chloräthyl) N
(1H--2, 3-dihydro -benzo(_de Jisochi no 1 iti * y 0 -har n.-;t
<>\ \
Der Ringschluß zum Oxazolin erfolgt durch Erhitzen des Harnstoffs in Wasser bis zur vollständigen Lösung. Nach
Umkristallisation aus Äthanol erhält man 1,5 g 2-(2-Oxazolin-2-yl-amino)
-1H-2, 3-dihydro-benzo£de~|isochinolinhydrochlorid.
Pp. 276°C (Z.). ν
Analog Beispiel 7 wurde folgende Verbindung mit Chloräthylisothiocyanat
über den entsprechenden Thioharnstoff hergestellt:
r -r 2-(2-Thiazolin-2-yl-amino)-1H-2,3-dihydro-benzo jdejisochinolin.
Fp. (Base) 188-190 0C.
Fp. (Hydrochlorid): 236-237° C.
Fp. (Hydrochlorid): 236-237° C.
Beispiel 9
Herstellung von Tabletten
Herstellung von Tabletten
Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen.
Sie können zur Behandlung hypotoner Zustände in einer Dosis, von 1 bis 2 Tabletten zweimal täglich verwendet
werden.
BAD ORIGiNAL
2-(2-Imidazolin-2-yl-amino) -
IH-2,S-dihydro-e-chlorbenzo£dej
isochinolin
Lactose
Maisstärke
Mikrokristalline Cellulose
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
hochdisperses Siliziumdioxid O, 5 mg
10 70 |
mg mg |
10 | mg |
8 | mg |
1 | mg |
0,5 | mg |
Beispiel 10 ;
Herstellung von Ampullen
Herstellung von Ampullen
Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen.
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt. Sie
können zur Behandlung hypotoner Zustände in einer Dosis von 1 bis 2 Ampullen zweimal täglich verwendet
werden. '
Natriumchlorid 18 mg
dest. Wasser ad 2,0 ml
2-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-
1H-2,3-dihydro-6-chlor-
benzo£de]isochinolin 5 mg
Claims (6)
1. Substituierte lH-Benzo [de]isochinoline der
allgemeinen Formel I
(D
in der die Reste
2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
12
R und R zusammen eine Äthylengruppe,
R und R zusammen eine Äthylengruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Iminogruppe
oder eine Methylengruppe und
η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze
.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin X
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel II
3121062
(II)
1 2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenalkylisocyanaten oder Halogenalkylisothiocyanaten der allgemeinen Formel III
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenalkylisocyanaten oder Halogenalkylisothiocyanaten der allgemeinen Formel III
X = C = N -(CHJ -Y 2. η
(III)
umsetzt, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und η die obengenannte Bedeutung hat und Y ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom ist, und die zunächst entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel" IV
N-NH-C-NH-(CH ) -Y (IV)
■ ι C. W
1 2
in der R , R , Χ, η und Y die angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der Formel I cyclisiert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin X die Methylengruppe
bedeute, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
N-NH,
(II)
1 2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Iminoäthern der allgemeinen Formel V
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Iminoäthern der allgemeinen Formel V
N^ .CH.
(V)
OR"
umsetzt, in der η die vorstehende Bedeutung hat und R eine niedere Alkylgruppe ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin X die
Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
(H)
N-NH2
1 2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben. mit Benzoylisothiocyanat zu den entsprechenden Behzoylthioharnstoffen
und durch Abspalten des Benzoylrests zu den entsprechenden Thioharnstoffen umsetzt, die
durch Alkylierung in die S-Alkylisothiuronium-Salze der
allgemeinen Formel VI
SR4
N-NH ^ (VT)
N-NH ^ (VT)
überführt werden, in der R eine niedere Alkylgruppe
1 2 und A ein Anion bedeutet sowie R und R die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, und diese Verbindungen mit 1,2 - Diaminoäthan oder 1,3-Diaminopropan umsetzt.
5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch
1 oder deren physiologisch verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel
enthält.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen als Antihypotonxca.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813121082 DE3121082A1 (de) | 1981-05-27 | 1981-05-27 | Substituierte 1h-benzo(de)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE8282102756T DE3261340D1 (en) | 1981-04-09 | 1982-04-01 | Substituted benzo(de)isoquinolines, processes for their preparation, and their application as pharmaceutical preparations |
AT82102756T ATE10493T1 (de) | 1981-04-09 | 1982-04-01 | Substituierte benzo(de)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
EP82102756A EP0062844B1 (de) | 1981-04-09 | 1982-04-01 | Substituierte Benzo(de)isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813121082 DE3121082A1 (de) | 1981-05-27 | 1981-05-27 | Substituierte 1h-benzo(de)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3121082A1 true DE3121082A1 (de) | 1982-12-16 |
Family
ID=6133332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813121082 Withdrawn DE3121082A1 (de) | 1981-04-09 | 1981-05-27 | Substituierte 1h-benzo(de)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3121082A1 (de) |
-
1981
- 1981-05-27 DE DE19813121082 patent/DE3121082A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |