DE2447947A1 - Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE
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8 München so 8. Oktober 1974
Anwaltsakte-Hr. :- 25 423
John Wyeth & Brother Limited
T a ρ 1 ο w / Großbritannien
"Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische
Zubereitungen, welche diese Indolderivate enthalten.
X/R
509816/1194
Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen der allgemeinen Formel I
NRCXNHR
\_J
(D
und Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze derselben, worin der Rest R V/asserstoff oder ein niederes Alkyl,
der Rest R Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl-niederes-
2
alkyl oder Aroyl, der Rest R V/asserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, der Rest R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, Aryl-niederes-alkoxy, Hydroxy oder niederes Alkyl, der Rest R Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl-niederes-alkyl, Aryl (einschließlich heterocyclisches Aryl), oder Acyl, A einen Alkylen-, Mono- oder Diketo- oder Hydroxy-alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
alkyl oder Aroyl, der Rest R V/asserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, der Rest R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, Aryl-niederes-alkoxy, Hydroxy oder niederes Alkyl, der Rest R Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl-niederes-alkyl, Aryl (einschließlich heterocyclisches Aryl), oder Acyl, A einen Alkylen-, Mono- oder Diketo- oder Hydroxy-alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
Der Ausdruck "niederes" in Verbindung mit Alkyl- und Alkoxyresten,
wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß der Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Gewöhnlich werden
solche Reste bevorzugt, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
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2U7947
Die Alkylenreste A können geradkettig oder verzweigtkettig sein und es wird, wenn A verzweigtkettig ist, ein geradkettiges
Alkylen mit bis zu"4 Kohlenstoffatomen in der Kette vorgezogen, und wobei die Kette 1 Methylrest trägt. Der
Rest A kann beispielsweise -CHp-,'-CH-CHp-, -CH2CH2CH2-,
-CH CH2CH2CH2-, -CH-CH2-Z-CO(CH2),- oder -CHOHCCH^, sein,
jedoch ist er vorzugsweise -CH2-CH2-.
1 2 ^ Beispiele von niederen Alkylresten für R, R , R , R^ oder
R sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl und
ρ Isobutyl. Beispiele von Arylresten für R und für den Arylteil
von R-, R- und R -Resten sind Phenyl und substituiertes Phenyl.
Wenn der Rest R. ein Heteroarylrest ist, kann er ein Indolylrest,
z.B. 3~Indolyl, ein Thienylrest, z.B. 2-Thienyl,, ein Purylrest, z.B. 2-Fury1 und ein Pyridylrest, z.B. 2- und
3-Pyridyl sein.
Substituierte Phenylreste, die für die Reste R oder R ,
oder als der Arylteil von entweder diesen Resten oder der -—"
1 3
Reste R und R^ brauchbar sind, umfassen ein Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ' ausgewählt aus Halogen, wie beispielsweise Chlor, Fluor oder
Reste R und R^ brauchbar sind, umfassen ein Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ' ausgewählt aus Halogen, wie beispielsweise Chlor, Fluor oder
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Brom, Alkoxy, wie beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, Alkyl, wie beispielsweise Methyl oder Äthyl, Alkylendioxy,
wie beispielsweise Methylendioxy und Äthylendioxy, Nitro,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, z.B. Alkanoylamino,
Hydroxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, niederes-Trihalogen
alkyl, z.B. Trifluormethyl, Mercapto, Methylthio, Methansulf
onyl, Phenyl und Phenyl, das durch irgendwelche der in Verbindung mit dem substituierten Phenylrest erwähnten Substituenten
substituiert ist.
Der Aroylrest R ist vorzugsweise Benzoyl oder substituiertes
Benzoyl, z.B. Halogenbenzoyl.
Niedere Alkoxyreste für R^ schließen Methoxy, Ä'thoxy,
Propoxy und Butoxy ein.
h
Cycloalkylreste für R sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und
Cycloalkylreste für R sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und
Cycloheptyl.
Der Acylrest R kann Aroyl, z.B. Benzoyl oder substituiertes
Benzoyl, z.B. Halogenbenzoyl, Alkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, oder Cycloalkanoyl, z.B. Cyclohexanoyl, sein.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sol-
12 ^ ehe, in welchen die Reste R , R und R^ Wasserstoff sind,
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solche in welchen der Rest R , Phenyl, 2-Trifluormethylphenyl
und Benzoyl, solche in welchen der Rest R Wasserstoff oder Methyl und solche in welchen A -CELCHL- ist.
Spezifische bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
l-Phenyl-3-[l-(2-[indolyl]äthyl)-piperid-4-yl]-harnstoff,
l-[l-(2-[3-Indolyl]äthyl)-piperid-4-yl]-3-[2-trifluormethylphenyl]-harnstoff,
1-Benzoy1-3-[1-(2-[3-indolyl]äthyl)-piperid-4-yl]-harnstoff,
1-Phenyl-3[1-(2-E3-indolyl]äthyl)-piperid-4-yl]-thioharnstoff,
und
l-[l-(2-[3-Indolyl]äthyl)-piperid-i|-yl]-l-methyl-3-pheT·
nyl-harnstoff
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung
liegen, schließen aus anorganischen und organischen Säuren gebildete Salze ein, insbesondere pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalze, wie beispielsweise Sulfate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Nitrate,' Phosphate,
Sulfonate (wie zum Beispiel das Methansulfonat und p-Toluolsulfonat),
Acetate, Maleate, Pumarate, Tartrate und Pormiate.
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• Die quartären Ammoniumsalze umfassen solche, die mit Alkylhalogeniden
(z.B. Methylbromid oder -Chlorid) und Aralkylhalogeniden
(z.B. Benzylbromid oder -Chlorid) gebildet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen pharmakologische Aktivität, wie beispielsweise eine Wirkung auf das
kardiovaskuläre System (insbesondere hypotensive und/oder anti-hypertens'ive Aktivität).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer Reihe von Verfahrenswegen durch Aufbau des Moleküls aus
geeigneten Ausgangsmaterialien in·bekannter Weise hergestellt werden. Derartige Verfahren, die für die Herstellung
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I anwendbar sind, werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt das Umsetzen einer Verbindung
der allgemeinen Formel II
NRH
ΓΧ
(π)
509816/1194 - J '
1 ? 7
(worin die Reste R, R , R , R^ und A die gleiche Bedeutung
wie in Formel I besitzen) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHb
R4N=C=X ' (HIb)
worin der Rest R die gleiche Bedeutung wie in Formel I mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt und der Rest X Sauerstoff
oder Schwefel ist. Wenn der Rest X Sauerstoff ist, stellt die Verbindung IHb ein Isocyanat (R NCO, III) dar
und wenn der Rest X Schwefel ist, ist die Verbindung IHb ein Isothiocyanat (R NCS, lila).
Wenn A eine Carbonylgruppe enthält, sollte diese Reaktion
unter milden Bedingungen durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Reaktion zwischen dem Amin II (wenn R Wasserstoff
ist.) und der Carbonylgruppe eines anderen Moleküls des Amins II unter Bildung einer Schiff1sehen Base
zu vermeiden. Dies gilt nicht, wenn die Carbonylgruppe dem Piperidin-Stickstoff benachbart ist, da sie sich dann nicht
wie eine Ketongruppe verhält. Gewöhnlich findet die Reaktion zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I
bei Raumtemperatur statt.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, in welcher
der Rest Rr ,Wasserstoff ist, können nach Verfahren hergestellt
werden, die in der Britischen Patentschrift.1 218
509816/1194 " 8 "
beschrieben werden. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, in welcher der Rest R niederes Alkyl ist, können
durch Alkylieren der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher der Rest R Wasserstoff ist,
oder nach Verfahren, die den in der Patentschrift 1 218 570
beschriebenen analog sind, hergestellt v/erden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest R Wasserstoff ist, können durch Hydrolyse der entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest
l< "
R' Acyl, z.B. Aroyl ist, hergestellt werden.
Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt das Umsetzen einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV
(IV)
12 3
worin die Reste R , R , R und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, und der Rest Y ein Halogenatom oder ein äquivalentes, ersetzbares Atom oder Radikal ist, zum Beispiel ein organisches Sulfonylradikal, wie beispielsweise ein Tosylradikal, mit einer Verbindung
worin die Reste R , R , R und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, und der Rest Y ein Halogenatom oder ein äquivalentes, ersetzbares Atom oder Radikal ist, zum Beispiel ein organisches Sulfonylradikal, wie beispielsweise ein Tosylradikal, mit einer Verbindung
509816/1194 " 9 "
der allgemeinen Formel V
NRCXNHR4
worin die Reste R, R und X die gleiche Bedeutung wie in
der allgemeinen Formel I besitzen.
Verbindungen de*r allgemeinen Formel IV können gemäß der
Beschreibung der Britischen Patentschrift 1 218 570 hergestellt
werden. Verbindungen der allgemeinen Formel V können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
NCX
(VII)
(in welcher die Reste R1^ R2 S R*, X und A die gleiche Be- .
deutung w.ie in der allgemeinen Formel .1 besitzen) mit einem
Amin der allgemeinen. Formel X
R4NH2 ' (X)
509816/1194 ~ 10 ~
. in welcher der Rest R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I mit Ausnahme von Wasserstoff und Acyl
besitzt.
Wenn der Rest A eine Carbonylgruppe enthält, sollte man dafür Sorge tragen, daß eine Reaktion zwischen dem Amin X
und de.r Carbonylgruppe vermieden wird, ausgenommen dann, wenn die Carbonylgruppe dem Piperidin-Stickstoff benachbart
ist. Verbindungen der allgemeinen Formel VII (worin weder der Rest A noch der Rest R eine Hydroxygruppe enthält und
der Rest X Schwefel ist) können durch Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel II, worin der Rest R Wasserstoff ist,
entweder mit a) Thiophosgen und anschließend Calciumoxid, oder b) Schwefelkohlenstoff, gefolgt von Ammoniak, unter
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
NH CSSNH4
(IX)
hergestellt werden9 die dann mit einem Schwermetallsalz 3
worin M ein zweiwertiges Schwermetall und. BpSwei einwertige
•oder ein zweiwertige® Aoioss bedeutens behandelt wird. Beispiele
für MB2 sind CuSO11^ PbCO33 FeSO11 und
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Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin der Rest X
Sauerstoff und weder der Rest A noch der Rest R-3 eine Hydroxygruppe
enthalten, können durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel H9 worin der Rest R Wässerstoff
ist, mit Phosgen, gefolgt von einer Behandlung des Produktes mit Calciumoxid gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema, hergestellt werden:
+ CDCl,
(VII)
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in welcher die Kette A eine oder mehrere Carbonylfunktionen
enthält, dann kann diese Kette selektiv reduziert werden, z.B. mit einem Alkalimetallborhydrid, ausgenommen
dann, wenn die Carbonylgruppe dem Piperidin-Stickstoff ber nachbart ist. So kann der COCHp-Rest mit Natriumborhydrid
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- 12 -
unter Bildung des -CH(OH)CH?~Restes reduziert werden. Wenn
der Rest X Sauerstoff ist, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher A eine oder mehrere Carbonylfunktionen
enthält, mittels eines Hydridübertragungsmittels (insbesondere Lithiumaluminiumhydrid) reduziert werden. So
kann der Oxalylrest COCO unter milden Bedingungen zum -CH(OH)CHp-ReSt oder unter drastischeren Bedingungen zum
-CH CHp-Rest reduziert werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt das Reduzieren einer entsprechenden
Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VIa
(Vl)
NRCXNHR
(VIa)
worin die Reste R, R , R , R^, R und A die gleiche Bedeutung
wie in der allgemeinen Formel I besitzen und Χγ ein
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13 -
Anion, z.B. ein Halogenidion ist.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIa kann mit einem
Alkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid unter Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VI reduziert
werden. Verbindungen der allgemeinen Formel VIa oder VI (worin X Sauerstoff ist) können auch durch katalytische
Hydrierung, z.B. in Anwesenheit von Raney-Nickel oder einem
Platin-Katalysator zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest X Sauerstoff und A
ein Alkylenrest ist, umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIa
OH
(Ulla)
12 ~">
in welcher die Reste R , R und R^ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und A ein Alkylen-, rest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, wie sie oben definiert ist und worin der Rest X Sauerstoff bedeutet.
in welcher die Reste R , R und R^ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und A ein Alkylen-, rest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, wie sie oben definiert ist und worin der Rest X Sauerstoff bedeutet.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, durchgeführt. Es wird
gewöhnlich ein organisches Lösungsmittel, das unter den Reaktions.bedingungen inert ist, angewandt, beispielsweise Xylol,
Toluol oder Benzol. Vorzugsweise wird die Reaktion durch Erhitzen der Reakt ions teilnehmer unter Rückfluß in e'inem
organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, beispielsweise in Xylol, durchgeführt und das während
der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Falls erforderlich, können reaktionsfähige Substituenten-Gruppen
während der Reaktion blockiert' und später wieder freigesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest X Sauerstoff ist, können ferner auch durch Behandeln einer
Verbindung der allgemeinen Formel VIII
0.
NRCONHR
(um)
.worin die Reste R, R1, R2, R3, R und A die gleiche Bedeutung
wie in der allgemeinen Formel I besitsen und der Rest
R^ ein Arylmethy!radikal und XJ ein Anion, z.B. ein HaIo-
- 15 -
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genidion ist, unter milden Bedingungen, wie beispielsweise solchen, um die Gruppe R^ zu entfernen, hergestellt werden.
Vorzugsweise wird die Gruppe R-3 durch Hydrogenolyse unter Standardbedingungen, z.B. unter Verwendung eines geeigneten
Katalysators, wie beispielsweise eines Pallädium-auf-Kohle-Katalysators,
eines Platin-Katalysators oder eines Nickel-Katalysators, entfernt . In dieser Reaktion kann ebenso ein
Mono- oder Diketo-niedrig-alkylenrest A zu einem entsprechenden Hydroxy-niedrig -alkylenrest A reduziert werden.
Wenn die Keto-Verbindung gewünscht wird, kann sie durch Oxydation des Endproduktes erhalten werden.
Anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in welcher der Rest R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
kann irgendein beliebiges anderes Ausgangsmaterial, worin der Rest R·3 eine organische Gruppe ist, die unter milden Bedingungen
leicht entfernt werden kann, eingesetzt werden.
Andere Bedingungen, die zur Entfernung der Gruppe R·3 wirksam
sind, bestehen in einer Behandlung mit Säure, z.B. mit Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure zur Entfernung einer
Trity!gruppe oder in der Behandlung mit Alkalimetall in
flössigem Ammoniak.
Beispiele für die Gruppen R^ in den Ausgangsmaterialien der ·
- 16 509816/1194
24479A7
allgemeinen Formel VIII sind Arylmethyl-Reste, wie beispielsweise Benzyl, Diphenyl, Trityl oder Naphthylmethyl, wobei
Benzyl bevorzugt wird.
Ein Verfahren zur .Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin der Rest R Wasserstoff und der Rest X Sauerstoff ist, umfaß das Umsetzen einer Verbindung
der allgemeinen Formel II mit Nitroharnstoff (H-NCONH.NO«).
Sobald eine Verbindung der allgemeinen Formel I einmal hergestellt
worden ist, können, falls erforderlich, ein oder mehrere Substituenten in dem Molekül in einen anderen Substituenten
innerhalb ihrer im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen überführt werden.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, worin der Rest R eine niedere Alkoxygruppe oder eine
Aryl-niedere-alkoxygruppe darstellt, kann eine Hydrolyse
oder Dealkylierung zu der entsprechenden Hydroxylverbindung in bekannter Weise durchgeführt werden.
Falls erforderlich, können in irgendeiner der vorstehend beschriebenen
Reaktionen reaktionsfähige Substituentengruppen während einer Reaktion blockiert und in einer späteren Verfahrensstufe
demaskiert werden.
- 17 -
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Die vorliegende Erfindung schließt ferner auch pharmazeutische Zubereitungen ein, welche als aktiven Bestandteil
eine aktive Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I enthalten. Die aktive Verbindung kann, falls gewünscht,
in feinstgemahlenem Zustand vorliegen. Außer dem aktiven Bestandteil können die Zubereitungen ferner noch
einen nicht-toxischen Träger enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann irgendein beliebiger,
dem Fachmann bekannter Träger verwendet werden. In einer derartigen Zubereitung kann der Träger ein Feststoff,
eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Feste Zubereitungen schließen Pulver,
Tabletten und Kapseln ein. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ferner auch
noch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Solubilisiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten-zerteilende
Mittel wirken können. Der Träger kann ferner auch ein einkapselndes Material sein. In Pulvern ist der Träger ein fein
zerteilter Feststoff, der in Mischung mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil vorliegt. In Tabletten wird der aktive
Bestandteil in geeigneten Verhältnissen mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Bindeeigenschaften besitzt
und zu der gewünschten Form und Größe verpreßt. Die Pulver bzw. Puder und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99»
besonders bevorzugt 10 bis 80 % an aktivem Bestandteil.
- 18 .509816/1194
Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat,
Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formierung eines aktiven
Bestandteils mit einkapselndem Material als Träger zur Bildung einer Kapsel einschließen, in welcher der aktive Bestandteil
(mit oder ohne andere Träger) durch Träger umgeben ist, der auf diese Weise mit ihm in Verbindung steht. In
ähnlicher Weise sind auch Kachets einbezogen.
Sterile Zubereitungen in flüssiger Form umfassen sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere.
Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren, sterilen, flüssigen Träger, wie beispielsweise steriles
Wasser, steriles organisches Lösungsmittel oder eine Mischung von beiden, aufgelöst oder suspendiert werden. Vorzugsweise
ist ein flüssiger Träger für parenterale Injektion geeignet. Wenn der aktive Bestandteil in ausreichendem Maße
löslich ist, kann er in einer normalen Salzlösung als Träger aufgelöst werden; wenn er dafür zu stark unlöslich ist,
kann er oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wässeriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol-Lösungen,
aufgelöst werden. Wässeriges Propylenglykol, das von 10 bis 75 Gew.-? Glykol enthält, ist im allge-
.609816/1194
meinen geeignet. In anderen Fällen können Zubereitungen durch Dispergieren des fein-zerteilten aktiven Bestandteils
in wässeriger Stärke oder in Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder in einem geeigneten öl, zum Beispiel in Arachisöl,
hergestellt werden·. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können für intramuskuläre,
intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung bei
oraler Verabreichung aktiv und kann entweder in flüssiger oder in fester Form als Zubereitung verabreicht werden.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung in Einheit sdosis-Form vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung
in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen an aktiven Bestandteilen enthalten; die Einheitsdosis-Form
kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung spezifische Mengen der Zubereitungen enthält, zum Beispiel
verpackte Pulver oder Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosis-Form kann eine Kapsel, ein Kachet oder eine Tablette
selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl von irgendwelchen dieser Formen in einer verpackten Form sein. Die
Menge an aktivem Bestandteil in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann über einen Bereich von 5 mg oder weniger bis
500 oder mehr mg variiert oder eingestellt werden, gemäß dem besonderen Bedürfnis und der Aktivität des aktiven Bestand-
- 20 -
5 0 9 8 1 6 / 1 1 9 U
teils. Die Erfindung schließt ferner auch die Verbindungen in Abwesenheit eines Trägers ein, wo die Verbindungen in
Einheitsdosis-Form vorliegen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturwerte
sind in °C angegeben.
B e i s ρ i e JL 1
l-Phenyl-3-[l-(2-[3-indolyl]äthyl-piperid-^-yl3-harnstoff
Zu einer Lösung von 3-[2-(4-Aminopiperidyl)äthyl]indolhydrat (I»31 s) in warmem trockenen Benzol (125 ml) wurde Phenylisocyanat
(0,63 Zs 5 % Überschuß) in Benzol (25 ml) zugegeben.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und die Titelverbindung (1,74 g) abfiltriert. Diese Verbindung
wurde in das Hydrochlorid (1,39 g) in Äthanol-HCl/Äther
umgewandelt; Schmelzpunkt 214 bis 219°. Analyse für C22H26N21O. HCl. 1/2HgO:
Berechnet: C 64,77 %, H 6,92 %, N 13,74 %',
Gefunden : C 64,69, H 6,91 %> N 13,45 %.
Das Produkt zeigte eine sehr gute hypotensive Aktivität.
1- (4-Chlorphenyl)
-J,-
[ 1- (2- [ 3-indolyl] äthyl )piperid-4-yl ] -harnstoff
509816/1 194
Kondensation von 3-[2-(4-Aminopiperidy1)äthyl]indol,Hydrat
(1,05 g) und 4-Chlorphenylisocyanat (0,65 gj 5 % Überschuß)
in der Weise des Beispiels 1 lieferte die rohe Titelverbindung (1,55-g)j von der man ein reines Hydrochlorid-Hemihydra-t
(I3 1Il g, Schmelzpunkt 244,4° (Zers.)) durch Behandlung
mit äthanolischem HCl/Äther erhielt. Analyse für C„oHO[-ClN,.0.HCl. l/2H„0:
Berechnet: C 59,72 %, H 6,15 %, N 12,66 %; Gefunden : C 60,02 %, H 6,33 Jf, N 12,36 ^. Das Produkt zeigte eine antihypertensive Aktivität.
Berechnet: C 59,72 %, H 6,15 %, N 12,66 %; Gefunden : C 60,02 %, H 6,33 Jf, N 12,36 ^. Das Produkt zeigte eine antihypertensive Aktivität.
Beis'piel 3
1-[3,4-Dichlorpheny1]-3-[1-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-harnstoff
Kondensation von 3-[2-(4-Aminopiperidyl)äthyl]indol,Hydrat
(1,31 g) und 3,4-Dichlorphenylisocyanat (0,99 g, 5 % Überschuß)
in der Arbeitsweise des Beispiels 1 lieferte die rohe Titelverbindung (2,03 g), aus welcher man durch Behandlung
mit äthanolischem HCl/Äther ein reines Hydrochlorid (1,70 g, Schmelzpunkt 258,4° (Zers.)) erhielt.
Analyse für C22H24Cl2M11
Berechnet: C 56,48 Ji9 H 5,39 %, N 11,98 %; ·
Gefunden :' C 56,69 %, H 5,53 %, N 11,84 %.
Das Produkt zeigte hypotensive Aktivität.
- 22 -
509816/1194
Beispiel 4
1- [ 1- (2- [ 3-In'dolyl] äthyl )pi'perid- 4-yl] -3- [ 4-methoxypheny 1]
harnstoff
Kondensation von 3-[2-(4-Aminopiperidyl)äthyl]indol,Hydrat
(1,31 g) und 4-Methoxyphenylisocyanat (0,78 g, 5 % Überschuß) in der Arbeitsweise des Beispiels 1 lieferte das rohe Titelprodukt
. (1,86 g), von dem man durch Behandlung mit äthanolischer HCl/Äther ein reines Hydrochlorid,Hydrat (1,96 g,
Schmelzpunkt 220,4° (Zers.)) erhielt. Analyse für c 23H 28Nl(02lHC1'H20:
Berechnet: C 61,8l %, H 6,99 %, N 12,53 %i Gefunden: C 62,22 %, H 6,84 %, N 12,40 %. Das Produkt zeigte eine hypotensive Aktivität.
Berechnet: C 61,8l %, H 6,99 %, N 12,53 %i Gefunden: C 62,22 %, H 6,84 %, N 12,40 %. Das Produkt zeigte eine hypotensive Aktivität.
Beispiel 5 l-[l-(2-[3-Indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-3-[3-tolyl]harnstoff
Kondensation von 3-[2-(4-Aminopiperidyl)äthyl]indol,Hydrat (1j31 g) und 3-Tolylisocyanat (0,70 g, 5 % Überschuß) in der
Arbeitsweise von Beispiel 1 lieferte die rohe Titelverbindung (1,70 g), von der man durch Behandlung mit äthanolischem
•HCl/Äther ein reines Hydrochlorid (1,57 gj Schmelzpunkt
228,9° (Zers.)) erhielt.
Analyse für Cp^HpgN^O.HCl:
Analyse für Cp^HpgN^O.HCl:
- 23 -
509816/1194
Berechnet: C 66,93.%, H 7,08 %, N 13,57 %;
Gefunden : C 67,01 %, H 7,21 %, N 13,66 %.
Das Produkt zeigte hypotensive Aktivität.
l-[l-(2-[3-Indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-3-[236-dimethylphenyl]-harnstoff
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 lieferten 4-Amino-l-[2~(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat
(1,307 g) und 2,6-Dimethylphenylisocyanat (0,688 g, 25 % Überschuß) die
Titelverbindung als Hydrochlorid (1,110 g, 52 %) Schmelzpunkt
329,7° (Zers.).
Analyse für C2ilH qN^O.HCl:
Analyse für C2ilH qN^O.HCl:
Berechnet: C 67,53 %, H 7,32 %, N 13,12 %;
Gefunden : C 67,55 %, H 7,50 %, N"12,63 ί.
Das Produkt zeigte in einem Standardtest-Verfahren hypotensive Aktivität.
l-[l-(2-[ 3-Indolyl]äthyl)piperid-4-yl3-3-[2-trifluormethylphenyl]harnstoff
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 lieferten 4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat (1,307 g)
- 2k -509816/ 1 1 94
2U7947
und 2-Trifluormethylphenylisocyanat (0,982 g, 5 % Überschuß)
die Titelverbindung als Hydrochlorid (1,835 S, 82 %)\ Schmelz
punkt 233,6° (Zers.).
Analyse für C H25N11(XHCl:
Analyse für C H25N11(XHCl:
Berechnet: C 59,18 %, H 5,61 %, N 12,00 %;
Gefunden : C 59,28 %, H 5,79 %>
N 11,66 %. Das Produkt zeigte in einem Standardtest-Verfahren eine
markante hypotensive Aktivität.
Beispiel 8 l-Benzoyl-3-[1-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]harnstoff
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 lieferten 4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat (1,307 g)
und Benzoylisocyanat (1,471 g) die Titelverbindung als Hydrochlorid (1,436 g, 63 JS)S Schmelzpunkt 248,0° (Zers.).
Analyse für C23H26N11O2
'Berechnet: C 64,73 '%, H 6,38 %9 N 13,12 %-t Gefunden : C 64,43 %, H 6,66 JS, N 13,11 JS. Das Produkt ist ein Zwischenprodukt für das nächste Beispiel und es zeigt gleichfalls eine markante hypotensive Aktivität und eine gute antihypertensive Aktivität.
'Berechnet: C 64,73 '%, H 6,38 %9 N 13,12 %-t Gefunden : C 64,43 %, H 6,66 JS, N 13,11 JS. Das Produkt ist ein Zwischenprodukt für das nächste Beispiel und es zeigt gleichfalls eine markante hypotensive Aktivität und eine gute antihypertensive Aktivität.
Beispiel 9 l-[l~(2-C3-Indolyl3äthyl)piperid-4-yl]harnstoff
- 25 ~ 509816/1 1 94
l~Benzoy1-3-[l-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]harnstoffhydrochlorid
(l,l80 g) wurde in 2n-Natriumhydroxid-Lösung
(20 ml) 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die Titelverbindung abfiltriert (0,678- g, 86 %); Schmelzpunkt 212,2° (Zers.)·
Analyse für C16H32N4O:
(20 ml) 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die Titelverbindung abfiltriert (0,678- g, 86 %); Schmelzpunkt 212,2° (Zers.)·
Analyse für C16H32N4O:
Berechnet: C 67,10 %s H 7,74 %, N 19,57 %;
Gefunden : C 67,56 %, H 7,74 %, N 19,35 %.
Das Produkt zeigte bei niedrigen Dosen in einem Standardtest-Verfahren hypotensive Wirkungen, jedoch von kurzer Dauer.
Es zeigte ferner auch eine anti-hypertensive Aktivität.
Gefunden : C 67,56 %, H 7,74 %, N 19,35 %.
Das Produkt zeigte bei niedrigen Dosen in einem Standardtest-Verfahren hypotensive Wirkungen, jedoch von kurzer Dauer.
Es zeigte ferner auch eine anti-hypertensive Aktivität.
Beispiel 10
1-Pheny1-3-[l-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]thioharnstoff
4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat (1,31 g,
0,005 Mol) wurde in Benzol (125 ml) aufgelöst und Phenylisothiocyanat (0,74 g, 0,0055 Hol) tropfenweise unter Rührung
zugegeben. Nach 24 Stunden wurde die Mischung filtriert und man erhielt die Titelverbindüng (freie Base) als weißen,
amorphen Peststoff (1,76 g). Dieser wurde in einer Mindestmenge an heißem Äthanol aufgelöst, mit gesättigter äthanolischer HCl angesäuert und anschließend zum Auskristallisieren beiseite gestellt. Filtration lieferte das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form von farblosen Prismen (1,75 g);
0,005 Mol) wurde in Benzol (125 ml) aufgelöst und Phenylisothiocyanat (0,74 g, 0,0055 Hol) tropfenweise unter Rührung
zugegeben. Nach 24 Stunden wurde die Mischung filtriert und man erhielt die Titelverbindüng (freie Base) als weißen,
amorphen Peststoff (1,76 g). Dieser wurde in einer Mindestmenge an heißem Äthanol aufgelöst, mit gesättigter äthanolischer HCl angesäuert und anschließend zum Auskristallisieren beiseite gestellt. Filtration lieferte das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form von farblosen Prismen (1,75 g);
- 26 5 0 9 8 16/1194
Schmelzpunkt 224,8°.
Analyse für C22H26N4S.HCl:'
Analyse für C22H26N4S.HCl:'
Berechnet: C 63,67 %, H 6,56 %, N 13,50 %;
Gefunden : C 63,67 %, H 6,74 %, N 13,32 %. Das Produkt zeigte hypotensive und anti-hypertensive Aktivitäten.
Beispiel 11
l-(4-Chlorphenyl)-3[l-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl3-thioharnstoff
·
4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat wurde mit
4-Chlorphenylisothiocyanat in der im Beispiel 10 beschriebenen
Weise erhalten, wodurch man die Titelverbindung als Hydrochlorid erhielt.
l-[3,4-Dichlorphenyl]-3-[l-(2--[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-thioharnstoff
4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat wurde mit
3,4-Dichlorphenylisothiocyanat in der im Beispiel 10 beschriebenen
Weise behandelt. Man erhielt die Titelverbindung als Hydrochlorid.
- 27
509816/1194
•Beispiel 13
1- [ H-Methoxyphenyl] -3-DL- (2- [ 3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-thioharnstoff
4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat wurde mit
^-Methoxyphenylisothiocyanat in der gleichen Weise wie im
Beispiel 10 behandelt. Man erhielt die Titelverbindung als Hydrochlorid.
1-[3-ToIyI]-3-[1-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]thioharnstoff
4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat wurde mit
3-Tolylisothiocyanat in der gleichen Weise wie im Beispiel
10 behandelt. Man erhielt die Titelverbindung als Hydrochlorid.
1-[2-Trifluormethy!phenyl]-3-[1-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]thioharnstoff
4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat wurde mit
2-Trifluormethylphenylisothiocyanat in gleicher Weise wie im
Beispiel 10 behandelt. Man erhielt die Titelverbindung als Hydrochlorid.
509816/ 1 194
Beispiel 16 l-[l-(2-[3-Indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-3-cyclohexyl-harnstoff
4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin,Hydrat (1,307 g,
.0,005 Mol) in Benzol (50 ml) wurde mit Cyclohexylisocyanat (0,688 g, 0,0055 Mol) behandelt und die Mischung 18 Stunden
lang gerührt. Filtration lieferte die Titelverbindung in Form von farblosen Prismen (1,893 g); Schmelzpunkt 203,8°.
Analyse für C23H32N11O:
Berechnet: C 71,70 %, H 8,75 %, N 15,21 %\
Gefunden : C 71,74 %, H 9,05 %9 N 14,91 %.
Das Produkt zeigte hypotensive Aktivität.
l-[l-(2-[3-Indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-3-(3-trifluormethylphenyl)harnstoff
3-[2-(4-Aminopiperidy1)äthy1]indol,Hydrat (1,31 g, 0,005 Mol)
wurde mit m-Trifluormethylphenylisocyanat (1,03 g, 0,0055 Mol)
in gleicher VJeise wie im Beispiel 16 umgesetzt. Man erhielt das Hydrochlorid der Titelverbindung (0,87 g; Schmelzpunkt
200,0°).
Analyse für C23H25F3N11O^Cl:
Berechnet: C 59,11 %9 H 5,57 %s N 11,99 %',
Gefunden : C 59,51 %» H 5,84 %, N 11,95 %>
- 29 5 0 9 8 1 6 / 1 1 9 A
Das Produkt zeigte hypotensive Aktivität.
Beispiel 18
l-[l-(2-[3-Indolyl3äthyl)piperid-4-yl]-l-methyl-3-phenylharnstoff
3-[2-(4-Methylaminopiperidyl)äthyl]indol (1,28 g, 0,005 Mol)
und Phenylisocyanat (0,66 g, 0,0055 Mol) wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 16 kondensiert. Man erhielt die
Titelverbindung in Form ihres Hydrochloride (0,69 g); Schmelzpunkt 217,6°.
Analyse für C3 K28N^O.KCl.1/4H2O:
Berechnet: C 66,17 %, H 7,24 %, N 13,42 %; Gefunden : C 65,85 %, H 7,37 %, N 13,03 %. Das Produkt zeigte eine markante hypotensive Aktivität.
Analyse für C3 K28N^O.KCl.1/4H2O:
Berechnet: C 66,17 %, H 7,24 %, N 13,42 %; Gefunden : C 65,85 %, H 7,37 %, N 13,03 %. Das Produkt zeigte eine markante hypotensive Aktivität.
1-[1-(2-[3-Indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-l-methyl-3-phenylthioharnstoff
3-[2-(4-Methylaminopiperidyl)äthyl]indol (1,28 g, 0,005 Mol) wurde in trockenem Benzol (75 ml) gerührt und mit Phenylisathiocyanat
(0,74 g, 0,0055 Mol) behandelt. Das Rühren wurde 24 Stunden lang fortgesetzt und die Mischung eingedampft,
!•lan erhielt die Titelyerbindung, welche durch Zugabe von
- 30 509816/ 1 1 94
Chlorwasserstoff in Äthanol und Ausfällen mit Xther in das
Hydrochlorid -überführt wurde. Ausbeute 0,95 Z; Schmelzpunkt
193,7°.
Analyse für C23H28N4S1HCl:
Berechnet: C 64,39 %, H 6,81 %, N 13,06 %;
Gefunden : C 64,05 %f H 6,99 %, N 13,11 55.
Beispiel 20 l-Benzoyl-3-[l-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]thioharnstoff
Zu einer gerührten Lösung von Ammoniumthiocyanat (2,28 g) in
trockenem Aceton (20 ml) wurde eine Lösung von Benzoylchlorid
(4,22 g) in trockenem Aceton (20 ml) zugegeben. Diese Mischung vjurde bei 45° 5 Minuten lang gerührt und anschließend
mit einer Lösung von 3-[2-(4-Aminopiperidyl)äthyl]indol (7j84 g) in trockenem Aceton (30 ml) behandelt. Nach Erhitzen
am Rückfluß über einen- Zeitraum von 25 Minuten wurde die Mischung
abgekühlt, in Wasser (250 ml) gegossen und das ausgefällte Öl mit Chloroform aufgenommen. Eindampfen des getrockneten
(MgSO1+) Extraktes lieferte die Titelverbindung,
die aus A'thylalkohol-HCl/Diäthyläther als Hydrochlorid
(1,65 g) umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 212 bis 215°. •Analyse für C23H26N4OS.HCl.1/4H2O:
Berechnet: C 61,74 %, H 6,19 %, N 12,52 Z; Gefunden : C 61,70 5?, H 6,43 ^, N 12,14 %.
Berechnet: C 61,74 %, H 6,19 %, N 12,52 Z; Gefunden : C 61,70 5?, H 6,43 ^, N 12,14 %.
- 31 509816/1194
2A47947
Das Produkt zeigte.hypotensive Aktivität.
Beispiel 21 1-[1-(2-[3-Indolyl3äthyl)piperid-4-yl]thioharnstoff
l-benzoyl-3-[l-(2-[3-indolyl]äthyl)piperid-4-yl]thioharnstoff
(2j21 g) wurde, in V/asser (20 ml), das Natriumhydroxid (1,0 g)
enthielt, 5 Hinuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und ergab nach Filtration die Titelverbindung
(1,59 g)· Umkristallisation aus Äthylalkphol-HCl/Äther
lieferte das Hydrochlorid (1,467 g); Schmelzpunkt 228 bis
Analyse für C.^H-pN^S.HCl:
Berechnet: C 56,70 %, H 6,84 %, N 16,53 %i
Gefunden : C 56,78 %, H 7,20 %, N 16,42 %.
- 32 5098 1 6/ Ί194
Claims (10)
- 2A479A7Patentansprüche%-. Verbindung der allgemeinen Formel Iund Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze derselben, worin der Rest R Wasserstoff oder ein niederes Alkyl, der Rest R Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl-niederes-alkyl oder2
Aroyl, der Rest R Viasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, der Rest Fr Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, Aryl-niederesalkoxy, Hydroxy oder niederes Alkyl, der Rest R Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl-niederes-alkyl, Aryl (einschließlich heterocyclisches Aryl), oder Acyl, A einen Alkylen-, Mono- oder Diketo- oder Hydroxy-alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzoyl oder Cyclohexyl ist.
- 3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, d a -- 33 509816/1194durch gekennzeichnet, daß der Rest R Methyl ist.
- 4. 1-Pheny1-3-[1-(2-[indolyl]äthyl)piperid-4-yl]harnstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 5. l-[l-(2-[3-Indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-3-[2-trifluormethylphenyl]harristoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 6. l-Benzoyl-3-[l-(2-[3-inddlyl]äthyl)piperid-4-yl]harnstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 7. l-Phenyl-3-[l-(2-[3-indoIyI]äthyl)piperid-4-yl]thioharnstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 8. l-[l-(2-[3-Indolyl]äthyl)piperid-4-yl]-l-methyl-3-phenylharnstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine- 34 509 8 16/ 11 94Verbindung der allgemeinen Formel IIA Nin welcher die Reste R, R , -R , R^ und A die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHbr\=C=X (HIb)worin die Reste R und X die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, umsetzt, und gegebenenfalls das Produkt in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Ammonium salz umwandelt.
- 10. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.509816/1194
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