DE2357591C3 - 1 -(4-SuIf amoyIphenyI)-3-phenylimidazolidinone und -dione - Google Patents

1 -(4-SuIf amoyIphenyI)-3-phenylimidazolidinone und -dione

Info

Publication number
DE2357591C3
DE2357591C3 DE2357591A DE2357591A DE2357591C3 DE 2357591 C3 DE2357591 C3 DE 2357591C3 DE 2357591 A DE2357591 A DE 2357591A DE 2357591 A DE2357591 A DE 2357591A DE 2357591 C3 DE2357591 C3 DE 2357591C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
sulfamoylphenyl
compound
acetamide
found
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2357591A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2357591A1 (de
DE2357591B2 (de
Inventor
Rolf Wilhelm Luzern Pfirrmann (Schweiz)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ED GEISTLICH SOEHNE AG fur CHEMISCHE INDUSTRIE WOLHUSEN (SCHWEIZ)
Original Assignee
ED GEISTLICH SOEHNE AG fur CHEMISCHE INDUSTRIE WOLHUSEN (SCHWEIZ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ED GEISTLICH SOEHNE AG fur CHEMISCHE INDUSTRIE WOLHUSEN (SCHWEIZ) filed Critical ED GEISTLICH SOEHNE AG fur CHEMISCHE INDUSTRIE WOLHUSEN (SCHWEIZ)
Publication of DE2357591A1 publication Critical patent/DE2357591A1/de
Publication of DE2357591B2 publication Critical patent/DE2357591B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2357591C3 publication Critical patent/DE2357591C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

NII
(III)
Die Erfindung betrifft l-(4-SulfamoylphenyI)-3-phenyl-imidazolidinone und -dione, die zur Anwendung bei der Behandlung von Epilepsie geeignet sind, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Im allgemeinen ist die Hauptmenge der erhältlichen antiepileptischen Drogen entweder gegen Grand Maloder Petit Mal-Epilepsie, jedoch nicht gegen beide Formen wirksam. Es wurde nun gefunden, daß gewisse Sulfamoylphenyl-imidazolidinone und -dione, die nachfolgend genauer beschrieben werden, eine gute Wirksamkeit sowohl beim Elektroschocktest als auch beim Pentamethylentetrazolschocktest aufweisen, was eine Wirksamkeit sowohl gegen Grand- und Petit Mal-Formen der Epilepsie anzeigt, und daß sie wesentlich besser toleriert werden als andere bisher vorgeschlagene Imidazolin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen l-(4-Sulfamoylphenyl)-3-phenyl-imidazolidinone und -dione entsprechen der allgemeinen Formel I
SO2NH2
worin R, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird mit
a) Formaldehyd oder einer polymeren Form davon unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 Wasserstoffatome darstellen, oder
b) einem reaktiven Kohlensäurederivat unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder
eine Halogensulfonylverbindung der allgemeinen Formel V
1*4
R,
O N R2
SO2HaI
(V)
R,
SO2NII,
V) in der R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Ri und R2 je ein Wasserstoffatom oder zusammen ein Sauerstoffatom und Ri und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
Wie vorstehend erwähnt, besitzen die erfindungsge-
Vj mäßen Verbindungen eine interessante Wirksamkeit sowohl gegen die Grand Mal- und Petit Mal-Formen der Epilepsie. Diese Wirkung wird besonders durch den Elektroschocktest und den Pentamethylentetrazolschocktest angezeigt. Es sei erwähnt, daß die Toxizität
bo der Verbindungen, worin Ri und R2 eine Oxogruppe darstellen, wesentlich geringer ist als die der entsprechenden Hydantoine, die keine Suifamoylphenylgruppe aufweisen, und tatsächlich zeichnen sich al'ie Verbindungen dadurch aus, daß sie sehr hohe LDso-Werte
b5 aufweisen, die häufig über 7500 mg/kg liegen. Die Aktivitäten und Toxizitäten für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle
Beispiel Toxizität LDso, mg/kg Elektroschock ED50 LD50 Pentamethylen-
Maus — 10 Tage mg/kg Elektroschock ED50 tetrazolschock
(wenn nicht anders ED50, mg/kg
angegeben) Maus Ratte Maus Maus
1 >7500 10 10
3 2 Tage > 7500 5-10 5
10 Tage 2500-5000
6 2 Tage > 5000 10 5
10 Tage < 5000
7 >5000 10
4 2 Tage 7000 10 2
10 Tage > 5000
2,5 1 Tage > 7000 3,6
10 Tage 3800
Diphenyl- 2 Tage 360 5,3
hydantoin 10 Tage 360
5-10
2,5-5
>750 50
250-1000(10Tg.) 50
-500 50
>500 50
>500 100
1055 (10 Tage)
68 inaktiv unter 200;
bei 200 zu toxisch
für aussage
kräftige Tests,
infolgedessen
inaktiv
Es ist ersichtlich, daß das Verhältnis von LD50/ED50 für die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders günstig liegt. Die Verbindung 1 -^-Chlor^-sulfamoyl- jo phenyl)-3-phenyl-imidazolidin-5-on zeigt praktisch keine sedative Wirkung bis zu 500 mg/kg.
Aus dieser Zusammenstellung geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem bekannten Diphenylhydantoin entweder beim Elektroschocktest, der » für die Grand Mal-Aktivität charakteristisch ist, oder beim Pentamethylentetrazolschocktest, der für die Petit Mal-Aktivität bezeichnend ist oder hinsichtlich beider Wirkungen überlegen sind. Das bekannte Phenytoin ist zwar beim Elektroschocktest ziemlich aktiv, es ist aber außerordentlich toxisch. Das Verhältnis LD50/ED50 zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beim Cardiazolschock-Test ist Diphenylhydantoin völlig inaktiv. Mit Dosen unter 200 mg/kg wurde 4r> praktisch kein Schutz erzielt und Dosen über 200 mg/kg und darüber können nicht angewandt werden, da Diphenylhydantoin zu toxisch ist.
Die Versuchsergebenisse stimmen völlig mit den bekannten Tatsachen überein, daß nämlich Diphenylhydantoin nur für Grand Mal-Epilepsie anwendbar ist, jedoch bei Petit Mal-Attacken unbrauchbar ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen sind sowohl bei der Behandlung von Grand Mal- und/oder auch Petit Mal-Epilepsie anwendbar. τ>
Ferner sind aus der DE-OS 2139 072 N-(4-Sulfamoylphenyl)-pyrrolidin-2-one bekannt, die ebenfalls eine gute antiepileptische Wirkung besitzen. Diese Verbindungen besitzen jedoch eine starke diur-etische Wirkung, was zwar manchmal erwünscht sein kann, jedoch keineswegs immer erwünscht ist. Im Gegensatz dazu haben die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder keine oder eine nur ganz schwache diuretische Wirkung und können daher verabreicht werden, wenn bei der Einnahme eine diuretische Wirkung nicht erwünscht ist.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten enthalten.
So können die Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Pastillen, Suppositorien, Ampullen zur Injektion oder Lösungen aufweisen.
Die Träger oder Exzipienten in solchen Zusammensetzungen können beispielsweise solche sein, die üblich für diese Formen sind und körnen Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles pyrogenfreies Wasser oder Suspendiermittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel oder geschmackgebende Mittel einschließen.
Bevorzugt sind Dosiseinheitsformen wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, und vorzugsweise enthält jede Einheit 10 bis 1000 mg der aktiven Substanzen, besonders bevorzugt 100 bis 300 mg.
Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise die aktive Substanz in einer Konzentration von 0,10 bis 80,0 Gew.-%.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geschaffen. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III
O N Il (IU)
SO2NII2
worin R, R3 und R4 wie vorstehend für Formel I definiert sind, in an sich bekannter Weise umgesetzt mit
a) Formaldehyd oder einer polymeren Form davon unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 Wasserstoffatome darstellen, oder
b) einem reaktiven Kohlensäurederivat unter Bildung einer Verbindung der Fonvd I, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden. Die Umsetzung kann einstufig oder unter Isolierung von Zwischenprodukten durchgeführt werden.
Die Umsetzung mit Formaldehyd wird zweckmäßig in einem inerten polaren Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer hohen Dielektrizitätskonstante durchgeführt, beispielsweise einem niedrig-Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol; einem Dialkylamid, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; einem Äther, z. B. Dioxan oder T. H. F.; einem Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid; Nitrobenzol oder Wasser; oder einer Mischung davon. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums. Im allgemeinen ist eineTemperatur von 50 bis 1500C, besonders 80 bis 100° C, geeignet.
Das Kohlensäurederivat ist vorzugsweise ein niedrig-Alkyl-chlorameisensäure-ester. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, entweder unter Rückfluß oder in einem Autoklaven bei höheren Temperaturen, z.B. bis zu 150°C durchgeführt. Unter milderen Bedingungen kann ein Zwischenprodukt der Formel IV
R.»
CX)OR5
O N H
A
H I R
1
\ :
\
SO, ,NH,
(IV)
erhalten werden, worin R, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und R5 eine niedrig-Alkylgruppe darstellt, wobei die Reaktion vorzugsweise in einem Oberschuß des Chloratneisensäureesters bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird. Das Zwischenprodukt der Formel IV kann anschließend unter Bildung der entsprechenden N-Carboxylverbindung hydrolysiert werden, die anschließend cyclisiert werden kann, z. B. bei einer mäßig erhöhten Temperatur. Alternativ kann die Verbindung der Formel III direkt in einer Stufe unter Anwendung heftigerer Bedingungen cyclisiert werden.
Das Λ-Aflninoacetamid-Ausgangsmaterial, d.h. die Verbindung der Formel III, kann durch Umsetzung von Anilin mit einem entsprechenden Λ-Halogen-N-substituierten-Ac^tamid hergestellt werden.
Beispielsweise kann Anilin mit einem 2-Chlor-N-(4-sulfam^ylphenyl)-acetamid umgesetzt werden. Vorzugsweise ist eine Base anwesend, um den entwickelten Chlorwasserstoff zu bilden, diese ist zweckmäßig ein Überschuß des Anilins. Das a-Halogenacetamid WiM zweckmäßig durch Umsetzung eines Λ-Halogenai/ttylhaIogenids mit einem 4-Sulfamoylanilin hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Imidazolidinonverbindungen können auch aus entsprechenden Verbindungen her-
gestellt werden, die keine Sulfamoylgruppe aufweisen, durch Reaktion mit Reagentien zur Einführung einer Sulfamoylgruppe. So kann eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
SO2HaI
worin R, Ri, R2, R3 und R* wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom, z. B. Chlor, ist, mit Ammoniak umgesetzt werden. Die Gruppe — SO2Hal kann beispielsweise durch Diazotieren de? entsprechenden Amins der allgemeinen Formel VI
(Vl)
NH2
worin R, Ri, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, und Behandlung mit Schwefeldioxid in Anwesenheit eines Kupfer-il-halogenids hergestellt werden. Das Amin der Formel V kann durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt werden, die
•15 ihrerseits durch eine Reaktion hergestellt wird, die der des Zwischenprodukts der Formel IV unter Verwendung des erforderlichen 4-NitroanaIogen ähnlich ist.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in "C angegeben; die Schmelzpunkte sind für Beispiele angegeben, die aus Äthylacetat umkristallisiert sind, sofern nicht anders angegeben.
Beispiel 1
-(2-Fluor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylimidazolidin-5-on
a) 2-Chlor-N-(2-fluor-4-sulfamoylphenyl)-acetamid
7,6 g 2-Fluor-4-sulfamoyl-anilin und 12,0 g a-Chloracetylchlorid wurden 60 Min. unter Rückfluß miteinander erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde in einem Mörser mit Eis/Wasser gemahlen und filtriert (8,3 g). Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man beige Nadeln vom F. 185—187°.
C8H8ClFN2O3S (266,7):
Berechnet: C 36,0, H 3,10, N 10,5%;
gefunden: C 36,07, H 3,12, N 10,48%.
b) 2-PhenyIamino-N-(2-fluor-4-suIfamoylphenyl)-acetamid
21,0 g 2-ChIor-N-(2-fIuor-4-suIfamoylphenyl)-acetamid und 17,6 g Anilin wurden zusammen 60 Minuten auf einem Wasserbad erwärmt (90°). Die Mischung wurde zu Äthylacetat und Wasser gefügt und geschüttelt. Das Produkt wurde durch Verdampfen isoliert; 29 g, F. 197-198° C.
C14H14FN3O3S (323,34):
Berechnet: C 52,45, H 4,34, N 13,00%;
gefunden: C 52,02, H 4,44, N 12,92%.
c) 1 -(2-Fluor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylimidazolidin-5-on
9,6 g 2-Phenylamino-N-(2-fluor-4-sulfamoylphenyl)-acetamid wurden in 140 ml Äthanol gelöst, und 1,5 g Paraformaldehyd in 285 ml Wasser wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 4 Sld. unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und filtriert, wobei man 3 g der Titelverbindung vom F. 210-213° erhielt.
C15Hi4FN3O3S (335,35):
Berechnet: C 53,68, H 4,22, N 12,6%;
gefunden: C 53,54, H 4,32, N 12,29%.
Beispiel 2
l-(2-Chlor-4-suIfamoylphenyl)-3-phenylimidazolidin-5-on
a) 2-Chlor-N-(2-chIor-4-sulfamoylphenyl)-acetamid
50 g 2-Chlor-4-sulfamoylanilin und 24 ml a-Chloracetylchlorid wurden 45 Min. zusammen unter Rückfluß erwärmt und das Produkt wie in Beispiel l(a) aufgearbeitet; 59,5 g, F. 162-164°.
C8H8Cl2N2O3S (283,15):
Berechnet:
C 33,95. H 2,84, N 9.90, S 11,33, Cl 25,06%;
gefunden:
C 33.72, H 2,88, N 9,89, S 11,28, Cl 25,08%.
b) 2-Phenylamino-N-(2-chlor-4-suIfamoylphenyl)-
acetamid
28,3 g 2-Chlor-N-(2-chlor-4-sulfamoyIphenyl)-acetamid (0,1 Mol) und 18,6 g Anilin (0,2 MoI) wurden zusammen 30 Min. auf einem Wasserbad (30°) erwärmt. Die Mischung wurde wie in Beispiel l(b) aufgearbeitet; 20,8 g, F. 185-186°.
Q4Hi4CIN3O3S (339,81):
Berechnet: C 49,45, H 3,85, N 12,36%;
gefunden: C 49,47, H 4,10, N 12,42%.
Beispiel 3
l-(2-Brom-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylimidazolidin-5-on
a) 2-Chlor-N-(2-brom-4-sulfamoylphenyl)-acetamid
20,0 g 2-Brom-4-sulfamoylanilin und 25,0 g a-Chlor-
acetylchlorid wurden zusammen 60 Min. unter Rückfluß erwärmt, und das Produkt wurde wie in Beispiel l(a) aufgearbeitet, wobei man 20,5 g weiße Nadeln vom
F. 174-175° erhielt.
C8H8BrCIN2O3S (327,57):
Berechnet: C 29,4, H 2,46, N 8,57%;
gefunden: C 29,49, H 2,55. N 8,67%.
b) 2-Phenylamino-N-(2-brom-4-suIfamoyIphenyl)-acetamid
16,4 g 2-Chlor-N-(2-brom-4-sulfamoylphenyl)-acetamid und 9,0 g Anilin wurden zusammen 60 Min. auf einem Wasserbad auf 90° erwärmt, und das Produkt wurde wie in Beispiel l(b) unter Bildung von 15,5 g beigefarbener Kristalle vom F. 179—181° aufgearbeitet.
C14H14BrN3O3S (384,25):
Berechnet: C 43,68. H 3,67, N 10,90%;
gefunden: C 43,72, H 3,70, N 10,90%.
c) 1 -(2-Brom-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylimidazoIidin-5-on
19.2 g 2-Phenylamino-N-(2-brom-4-sulfamoylphenyl)-acetamid wurden in 200 mg Äthanol gelöst und 2,2 g Paraformaldehyd in 420 ml Wasser zugesetzt. Die
j5 Mischung wurde 2 Std. unter Rückfluß erwärmt und gekühlt. Das Produkt wurde anschließend wie in Beispiel 2(c) aufgearbeitet; 9,3 g, F. 193-200°.
C15H14BrN3O3S (396,26):
Berechnet: C 45,48, H 3,56, N 10,62%;
gefunden: C 45,42, H 3.67, N 10,61%.
Beispiel 4
l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylimidazolidin-2,5-dion
a) 2-(N-Methoxycarbonyl-phenylamino)-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyI)-acetamid
11,3 g 2-Phenylamino-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyI)-
c) 1 -(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylimidazolidin-5-on
34,0 g 2-Phenylarnino-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-acetamid wurden in 300 ml Äthanol gelöst und 6,0 g Paraformaldehyd in 600 ml Wasser zugesetzt Die Mischung wurde 4 Std. unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und wie in Beispiel l(c) aufgearbeitet; 20 g, F. 206°.
Cj5H14ClN3O3S (350,82):
Berechnet: C 513Z H 3,72, N 11,97%;
gefunden: C 51,28, H 3,84, N 11,87%.
wurden zusammen 30 Min. auf 100° erwärmt Der überschüssige Chlorameisensäuremethylester wurde anschließend abdestilliert, und die Mischung wurde wie in Beispiel l(a) unter Bildung von 8,7 g weißer Kristalle vom F. 196—198" aufgearbeitet
C16H16ClN3O5S (397,85):
Berechnet: C 48,28, H 4,05, N 10,56%;
gefunden: C 48,22, H 4,04, N 10,56%.
b) 2-(N-Carboxy-phenylamino)-N-(2-chlor-4-sulfamoylpheny])-acetamid
15 g 2-(N-Methoxycarbonyl-phenylamino)-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-acetamid wurden in 40 ml b5 50%iger wäßriger KOH gelöst
Die Mischung wurde anschließend gekühlt und mit konzentnerter HCl angesäuert Die Mischung wurde anschließend auf einem Wasserbad kurzzeitig erwärmt
filtriert und der Rückstand beliebig mit Wasser gewaschen; 11,0 g. F. 179—182° (durch Umkristallisieren aus Äthylacetat).
C15HmCIN3O5S (383,8):
Berechnet: C 46,91, H 3,68, N 10,94%;
gefunden: C 46,80, H 3,71, N 10,87%.
c) 1 -(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylimidazolidin-2,5-dion
5.0 g 2-(N-Carboxy-phenylamino)-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-acetamid wurden in 20 ml Essigsäureanhydrid 2 Std. auf 80° erwärmt. Das Anhydrid wurde anschließend abdestilliert und der Rückstand mit Waiser digeriert, abfiitriert und erneut mit Wasser gewaschen; 3,5 g, F. 241-243° bei Umkristallisation aus Äthylacetat.
C15H12CIN3O4S (365,8):
Berechnet: C 49,22, H 3,30, N 11,48%;
gefunden: C 49,04, H 3,41, N 11,32%.
Beispiel 5
l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenylimidazolidin-5-on
0,8 g 2-Phenylamino-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-acetamid wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und 100 g Paraformaldehyd in 5 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde 24 Sld. bei 80° gehalten, und anschließend wurde das DMF verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 500 mg des Produkts vom F. 204° erhielt; Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 2 (c) = 206°. Das Produkt erwies sich durch Dünnschichtchromatographie (Kieselgel F254, Merck; Benzol: Methanol 16:1) und IR-Spektrum als identisch mit dem Produkt von Beispiel 2 (C).
Beispiel 6
l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyI)-3-phenyl-4-methyl-imidazolidin-5-on
a) 2-Brom-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-propionamid
4.1 g 2-Chlor-4-sulfamoylanilin und 4,3 g Λ-Brompropionylbromid wurden 30 Min. auf 190° C (ölbad) erwärmt; Ausbeute 3,2 g, F. 172-174° C.
C9H10BrCIN2O3S (341,6):
Berechnet: C 31,61, H 2,96, N 8,19%;
gefunden: C 31,73, H 2,99, N 8,22%.
b) 2-Anilino-N-(2-chIor-4-sulfamoylphenyl)-
propionamid
17,5 g 2-Brom-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-propionamid und 9,6 g Anilin wurden 20 Min. bei einer Badtemperatur von 150°C erwärmt Es wurde wie vorstehend aufgearbeitet; Ausbeute 16,0 g, F. 180—182°C.
C15H16ClN3O3S (353,8):
Berechnet: C 50,89, H 4,56, N 11,87%;
gefunden: C 50,96, H 4,63, N 11,77%.
c) l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenyl-
4-methyl-imidazoIidin-5-on
3,5 g 2-Anilino-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-propionamid wurden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 0,7 g p-Formaldehyd wie vorstehend umgesetzt, Ausbeute 1,8 g, F. 202° C.
C16H16ClN3O3S (365,8):
Berechnet: C 52,50, H 4,41, N 11,48%; gefunden: C 52,47, H 4,46, N 11,40%.
Beispiel 7
l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-3-phenyl-4,4-dimethyl-imidazolidin-5-on
a) <x-Brom-<x-methyI-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-
propionamid
10,3 g 2-Chlor-4-sulfamoylanilin werden m'.t 9,4 g 2-Brom-2-methylpropionylbromid nach der in Beispiel la beschriebenen Methode umgesetzt, und man erhält 4,9g des Produkts vom F=lo7-188°C, aus Allylacetat.
Analyse für C10H12BrClN2O3S (355,7):
Berechnet: C 33,74, H 3,40, N 7,87%; gefunden: C 33,68, H 3,41, N 7,85%.
b) a-Phenylamino-a-methyl-N-(2-chlor-4-sulfamoyl-
phenyl)-propionamid
35,5 g des gemäß a) erhaltenen Produkts und 18,6 g Anilin wurden wie in Beispiel Ib erhitzt. Ausbeute 20 g; aus Äther: F= 160 bis 161°C.
Analyse für C16H18ClN3O3S (367,83):
Berechnet: C 52,22, H 4,93, N 11,42%; jo gefunden: C 52,02, H 4,96, N 11,23%.
c) 1 -(2-Chlor-4-sulfamoyIphenyl)-3-phenyl-4,4-dimethyl-imidazolidin-5-on
7 g des Produkts gemäß b) wurden mit 1,4 g Paraj5 Formaldehyd in 200 ml Äthanol und 400 ml Wasser wie in Beispiel Ic beschrieben umgesetzt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 3,5 g mit einem Schmelzpunkt von 196—198°C, aus Äthylacetat.
A(l Analyse für C17H18N3O3ClS (379,8): Berechnet: C 53,73, H 4,93, N 11,06%; gefunden: C 53,94, H 4,93, N 10,66%.
Beispiel A Überzogene Tabletten
Es wurden überzogene Tabletten hergestellt, die folgende Bestandteile enthielten:
l-Phenyl-3-(2-chlor-4-sulfamoyl- 200 mg
phenyl)-imidazoIidin-4-on
Siliciumdioxid 125,0 mg
Mikrokristalline Cellulose 200,0 mg
Schmier- bzw. Gleitmittel 18,0 mg
(Siliziumdioxid : Magnesium-
stearat:Talk, 10:10:80)
Magnesiumstearat U.S.P. 6,0 mg
Talk 16,7 mg
Der aktive Bestandteil wurde mit dem Exzipienten granuliert und zu Tablettenkernen gepreßt Diese Kerne wurden mit einem Methacrylatpolymeren versiegelt, mit einem üblichen Zuckerbezug überschichtet und wachspoliert
Beispiel B Kapseln
Übliche Gelatinekapseln wurden jeweils mit 100 mg l-Phenyl-3-(2-chlor-4-sulfamoyIphenyl)-hydantoin, vermischt mit üblichen Streckmitteln, gefüllt

Claims (3)

Patentansprüche:
1. l-(4-Sulfamoylphenyl)-3-phenyl-imidazolidinone und -dione der allgemeinen Formel I
R.,
(I)
SO1NH,
in der R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Ri und R2 je ein Wasserstoffatom oder zusammen ein Sauerstoffatom und R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
-N
worin R, Ri, Ri, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umgesetzt wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Exzipienten und/oder Hilfsstoff.
DE2357591A 1972-11-20 1973-11-19 1 -(4-SuIf amoyIphenyI)-3-phenylimidazolidinone und -dione Expired DE2357591C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5343772A GB1408010A (en) 1972-11-20 1972-11-20 Sulphamoylphenyl-imidazolidinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2357591A1 DE2357591A1 (de) 1974-05-22
DE2357591B2 DE2357591B2 (de) 1979-07-05
DE2357591C3 true DE2357591C3 (de) 1980-02-28

Family

ID=10467808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2357591A Expired DE2357591C3 (de) 1972-11-20 1973-11-19 1 -(4-SuIf amoyIphenyI)-3-phenylimidazolidinone und -dione

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3963706A (de)
JP (1) JPS541312B2 (de)
AR (1) AR211379Q (de)
AT (1) AT330766B (de)
AU (1) AU470359B2 (de)
BE (1) BE807490A (de)
CA (1) CA1021783A (de)
CH (3) CH603594A5 (de)
DE (1) DE2357591C3 (de)
DK (1) DK138645B (de)
ES (1) ES420661A1 (de)
FI (1) FI57934C (de)
FR (1) FR2206947B1 (de)
GB (1) GB1408010A (de)
HU (1) HU170143B (de)
IE (1) IE39319B1 (de)
IL (1) IL43652A (de)
NL (1) NL7315807A (de)
PL (1) PL97758B1 (de)
SE (1) SE417960B (de)
ZA (1) ZA738824B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100519525C (zh) * 1999-12-06 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 芳香砜类及其医疗用途
CA2393159C (en) * 1999-12-06 2010-04-20 Paul Calabresi Methods of treating tumors
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU52403A (sh) * 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
EP1450814B1 (de) 2001-10-01 2016-11-30 Geistlich Pharma AG Verfahren zur hemmung von metastasen
US20060293315A1 (en) * 2001-12-21 2006-12-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Intermediates of novel heterocyclic compounds having antibacterial activity and process for their preparation

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1472625A (de) * 1965-03-31 1967-05-24

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4993362A (de) 1974-09-05
DE2357591A1 (de) 1974-05-22
AU6266073A (en) 1975-05-22
JPS541312B2 (de) 1979-01-23
CA1021783A (en) 1977-11-29
CH605802A5 (de) 1978-10-13
ES420661A1 (es) 1976-04-01
IL43652A (en) 1977-10-31
BE807490A (fr) 1974-05-20
IE39319B1 (en) 1978-09-13
ATA968773A (de) 1975-10-15
AT330766B (de) 1976-07-26
SE417960B (sv) 1981-04-27
DE2357591B2 (de) 1979-07-05
DK138645B (da) 1978-10-09
NL7315807A (de) 1974-05-22
FI57934B (fi) 1980-07-31
FR2206947B1 (de) 1977-10-28
FR2206947A1 (de) 1974-06-14
AR211379Q (es) 1977-12-15
AU470359B2 (en) 1975-05-22
CH605808A5 (de) 1978-10-13
ZA738824B (en) 1974-09-25
IL43652A0 (en) 1974-03-14
PL97758B1 (pl) 1978-03-30
FI57934C (fi) 1980-11-10
CH603594A5 (de) 1978-08-31
IE39319L (en) 1974-05-20
GB1408010A (en) 1975-10-01
US3963706A (en) 1976-06-15
HU170143B (de) 1977-04-28
DK138645C (de) 1979-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2952279A1 (de) Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0053744A1 (de) Neue 8-Arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3247615A1 (de) Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2628189A1 (de) 3-phenylindoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2357591C3 (de) 1 -(4-SuIf amoyIphenyI)-3-phenylimidazolidinone und -dione
EP0163260A1 (de) Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2423847A1 (de) Neue sulfamoylbenzoesaeureamide
CH615914A5 (de)
EP0431371B1 (de) 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antikonvulsiva
DE2423759A1 (de) 2-(pyrrol-1-yl)-amino-4,5-dihydro1h-imidazol-derivate
DE1445675B2 (de) Pyridylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE2658558A1 (de) Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2131034A1 (de) Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
EP0020303B1 (de) Guanidine, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen
DE1913178A1 (de) 2-(alpha-Morpholinobenzyl)-anilide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1695092C3 (de) N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccin!mideund deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69719210T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2-amino-2-imidazolinen, guanidinen, und 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinen
EP0006451B1 (de) Neue Imidazo(1,2-a)imidazole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
EP0007438A1 (de) Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2811847A1 (de) Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DD146947A5 (de) Verfahren zur herstellung eines neuen substituierten 5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepins
DE3421386A1 (de) Neue n-pyrazolyl-1,2-benzothiazin-3-carboxamide und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0195939B1 (de) Imidazodiazepin-Derivate
DE2319281A1 (de) Diuretisches und antihypertensives mittel
DE2443057A1 (de) Imidazolidinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee