JP3056788B2 - ホスホジエステラーゼｉｖの阻害化合物および阻害方法 - Google Patents

ホスホジエステラーゼｉｖの阻害化合物および阻害方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 喘息は、多発生の炎症および免疫細胞、スパスモーゲ
ン、炎症性メディエーター、サイトカインおよび成長因
子の共同作用を含む複合疾患である。最近の診療におい
ては、喘息の治療に対して、主に４種類に大別される化
合物が用いられる。すなわち、気管支拡張薬（たとえ
ば、β−アドレナリン受容体作動薬）、抗炎症薬（たと
えば、コルチコステロイド）、抗アレルギー予防薬（た
とえば、クロモリンナトリウム）および、気管支拡張作
用および抗炎症作用の両方を備えもつキサンチン（たと
えばテオフィリン）の４種類である。
テオフィリンは喘息の治療に最初に選択する薬として
好ましく用いられてきた。テオフィリンは、その直接的
な気管支拡張作用が広く知られてきたが、現在ではテオ
フィリンの治療上の価値は、抗炎症作用にも由来すると
考えられている。その作用はメカニズムはまだ明らかに
なっていない。しかしながら、その細胞活性のうちのい
くつか、すなわち、サイクリックヌクレオチドホスホジ
エステラーゼの阻害、アデノシン受容体に対する拮抗、
カテコールアミン放出の促進およびサプレッサ−Ｔ−リ
ンパ球の数および活性を増加する能力のような細胞活性
が、その抗喘息薬としての活性にとって重要であると考
えられている。これらのすべてが実際にその活性に寄与
し得るが、この中で、PDE阻害作用のみが、抗炎症およ
び気管支拡張の両方の作用を説明できると考えられる。
しかしながら、テオフィリンは、治療指数が狭く、解決
困難であると考えられる広い範囲の都合の悪い副作用を
有することが知られている。
上で述べた作用の中で、テオフィリンのサイクリック
ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する作用が、
最近注目を集めている。サイクリックヌクレオチドホス
ホジエステラーゼ（PDE）は抗喘息薬の分子ターゲット
として注目されている。多数のホルモン、神経伝達物質
およびオータコイドに対する細胞の機能的反応を仲介す
る二次メッセンジャーとして、サイクリック３′,5′−
アデノシン一リン酸（cAMP）およびサイクリック３′,
5′−グアノシン一リン酸（cGMP）が知られている。ホ
スホジエステラーゼの阻害および喘息の病理生理学で鍵
となる細胞における細胞内アデノシン３′,5′−一リン
酸（cAMP）またはグアノシン３′,5′−一リン酸（cGM
P）の増加の結果、少なくとも二つの治療上重要な効果
が生じ得る。これらは、平滑筋の弛緩（気管支の拡張を
起こす）および抗炎症作用である。
細胞における分布が異なる多数の異なったPEDイソ酵
素が存在することが知られるようになってきた。一つの
イソ酵素または他のイソ酵素に対して著しい選択性を有
するさまざまな阻害剤が合成されてきた。
イソ酵素選択的阻害剤の構造活性相関（SAR）につい
て、たとえば、Theodore J.Torphyら、「喘息の治療の
ための新規なホスホジエステラーゼ阻害剤」、Drug New
s＆Prospectives,6（４）1993年５月、203−214のペー
ジの論文において詳しく論じられている。PDE酵素は、c
AMPまたはcGMPの加水分解に対する特異性、カルシウ
ム、カルモジュリンまたはcGMPによる制御に対する感受
性、およびさまざまな化合物による選択的な阻害によっ
て、５つの群に分けることができる。PDE IはCa2+/カル
モジュリンにより促進される。PDE IIはcGMP−促進性
で、心臓および副腎に見いだされる。PDE IIIはcGMP−
阻害性で、この酵素の阻害により正の変力作用が生じ
る。PDE IVはcAMP特異性で、この酵素の阻害は気道の弛
緩、抗炎症および抗うつ作用を引き起こす。PDE Vは血
管平滑筋におけるcGMP含有量の制御に重要な役割を果た
すと考えられるので、PDE V阻害剤は心血管活性を有す
ると思われる。
非常に多くの構造活性相関の研究により、PDE IIIを
阻害する化合物が得られたが、PDE IV阻害剤の構造上の
クラスの数は比較的限られている。次のような構造式を
有するロリプラム（rolipram）： および次のような構造式を有するRO−20−1724: の類似物が研究されている。
ロリプラムは、初めはその抗うつ薬としての活性のた
めに研究されていたが、PDE IV酵素を選択的に阻害する
ことが明らかになったので、この化合物はPDE酵素のサ
ブタイプの分類のための基準試薬となった。PDE IV阻害
剤は治療薬として大きな可能性を有すると考えられる。
初期の研究では、中枢神経系治療の終点としてのうつ病
および炎症に焦点が当てられていたが、次いで、痴呆や
喘息のような関連した疾病にまでその研究の範囲が広が
った。ロリプラム、RO20−1724および他のPDE IV阻害剤
は、試験管内で、（１）マスト細胞、好塩基球、単球お
よび好酸球におけるメディエーターの合成／放出、
（２）好中球および好酸球における呼吸バースト、走化
性および脱顆粒、および（３）リンパ球におけるマイト
ジェン依存性の成長および分化を阻害することが示され
た（カルシウム−ホスホジエステラーゼ酵素のPDE IV
群、John A.Lowe,IIIら、Drugs of the Future 1992,17
（９）:799−807）。
PDE IVは（おそらくPDE V）も、喘息の主な炎症性細
胞、たとえば、好酸球、好中球、Ｔ−リンパ球、マクロ
ファージおよび内皮細胞のすべてに存在している。その
阻害により、細胞活性化のダウンレギュレーションおよ
び気管と気管支の平滑筋細胞の弛緩が引き起こされる。
他方、心筋に存在するPDE IIIを阻害すると、心収縮の
強度および速度の両方が増加する。これは抗炎症薬の有
害な副作用である。非選択的PDE阻害剤であるテオフィ
リンは、PDE IIIおよびPDE IVの両方を阻害し、その結
果として望ましい抗喘息効果と、望ましくない心血管の
刺激の両方を引き起こす。よく知られているPDEイソ酵
素間での差異を利用すれば、テオフィリン治療において
生じる多くの副作用をなくし、抗炎症作用および気管支
拡張作用を共存させることも可能になってくる。多くの
西側諸国でのこの10年間にわたる喘息の罹患率および死
亡率の増加により、この病気の炎症性およびステロイド
吸入の利点についての臨床的な重要性が注目を集めた。
気管支拡張作用および抗炎症作用の両方を有する薬物の
開発がもっとも有益であると考えられる。
選択的PDE IV阻害剤は、テオフィリンに比べて副作用
が少なく、より効果的であると思われる。この仮説は臨
床的に支持された。
そこで、より選択的で改良されたPDE IV阻害作用を有
する新規化合物を見いだす試みがなされた。
本発明の目的および概要 したがって、本発明の第一の目的は、PDE IV阻害剤と
して効果を有する新規化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、PDE III阻害作用が低
く、PDE IV阻害剤としては効果の高い新規化合物を提供
することである。
さらに、本発明の目的は、ロリプラムまたは他の既知
の化合物と比べてより優れたPDE IV阻害効果を有する新
規化合物を提供することである。
さらに、本発明の目的は、既知の化学化合物と比較し
て実質上同等ないしは優れたPDE IV阻害効果を有し、そ
の阻害効果に関して驚異的に大きい選択性を示すような
新規化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、PDE IVの阻害を必要とす
る患者の治療法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、腫瘍壊死因子を含むサイ
トカインの生理的レベルが異常に高いことにより生じる
病状を治療するための新規化合物を提供することであ
る。
本発明のもう一つの目的は、この発明の新規化合物の
合成法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、喘息、アレルギー、炎
症、うつ病、痴呆およびサイトカインの生理的レベルの
異常な高さにより生じる病状からなる群から選択される
疾病に罹っている哺乳類の治療を提供することである。
上記および他の目的を達成するために、本発明は、主
に次の一般式の化合物からなる： 式中、 X1およびX2は、同一でも異なっていてもよく、それぞ
れＯまたはＳである。
R1およびR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ、飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖の１から12の
炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキル部分に３
から７の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシク
ロアルキル−アルキル基、または、好ましくは６から10
の炭素原子を有するアリールもしくはアリールアルキル
基であり、前記の基は１から３の炭素原子をもつ低級ア
ルキル基、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、
アルコキシカルボニル、カルボキサミドまたは置換ある
いは無置換のアミノ基で置換されていてもよく、または
１個以上の窒素、酵素および／または硫黄を環中に含む
複素環基であり、または、R1およびR2のうちの一方が水
素で他方が上に述べたような炭化水素基をあらわす。
R3は水素、ハロゲンまたは、飽和または不飽和、直鎖
からは分枝鎖の１から12の炭素原子を有するアルキル
基、シクロアルキル部分に３から７の炭素原子を有する
シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基、ま
たは、好ましくは６から10の炭素原子を有するアリール
またはアラルキル基で、前記の基は１個以上のハロゲン
原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキ
シル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カルボ
キサミドまたは置換あるいは無置換のアミノ基で置換さ
れていてもよく、または１またはそれ以上の窒素、酵素
または硫黄を環中に含む複素環基である。
Ｚは結合または、１から３の炭素原子からなり、その
うち一つの炭素原子が窒素、酵素または硫黄で置き換え
られていてもよい架橋基（リンケージ）である。架橋基
の炭素原子は飽和または不飽和でもよく、また、ハロゲ
ン原子（たとえば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、１
から３の炭素原子をもつ低級アルキル基、ヒドロキシル
基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシ基、カルボ
ニル基、アルコキシカルボニル基、または置換または無
置換のアミノ基から選択される置換基で１個以上で置換
されていてもよい。
R4は５員環の複素環基で１個以上の窒素、酵素および
／または硫黄原子を含む。複素環基は無置換でも、１個
以上のハロゲン原子、C1-4アルキルヒドロキシル基、シ
アノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1-4アルコキシカ
ルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル、ア
ミド、カルボキサミド、または、置換あるいは無置換の
アミノ基により置換されていてもよい。この複素環基は
また、アルキル基、シクロアルキル部分に３から７の炭
素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキル−
アルキル基、好ましくは約６から約10の炭素原子を有す
るアリールまたはアリールアルキル基、または窒素、酵
素または硫黄を環内に含む複素環基で置換されていても
よく、さらにこれらの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、シアノ基、カルボキシル基、C1-4アルコキシ
基、アルコキシカルボニル、カルボキサミドまたは置換
あるいは無置換のアミノ基、または、１個以上の１から
３の炭素原子をもつ低級アルキル基により置換されてい
てもよいが、R4は４−イミダゾリノンまたは４−ピロリ
ジノン以外のものである。
「低級アルキル」という用語は、本発明の目的のため
に、直鎖または分枝鎖の１から３の炭素原子をもつ基と
定義される。
詳細な説明 本発明の化合物は、添付した実施例に示されるよう
に、ヒトおよび他の哺乳類のPDE IVの仲介または阻害に
効果を及ぼす。さらに、これらの化合物は選択的なPDE
IV阻害剤であって、気管支拡張作用および抗炎症作用の
両方を有するが、PDE IIIの阻害により引き起こされる
有害な心血管への刺激は実質的には伴わない。これらの
化合物の多くはテオフィリンと比較して実質的に同等ま
たはより優れたPDE IV阻害効果を有する。
さらに、本発明は、必要に応じて本発明の化合物を哺
乳類に有効量投与することからなるアレルギー性および
炎症性疾患の治療法に関するものである。
本発明はまた、PDE IVの阻害の必要に応じて、上記し
た本発明の化合物を哺乳類に有効量投与することからな
る、哺乳類、特にヒトのPDE IVの酵素的または触媒的な
活性を仲介または阻害する方法に関するものである。
本発明の化合物について、生理的に有害な過剰の腫瘍
壊死死因（TNF）によって生じる病状の治療のような、
ヒトまたは他の哺乳類の上記以外の病状の治療への利用
法が見いだされる可能性がある。TNFは、単球、マクロ
ファージおよびＴ−リンパ球を活性化する。この活性化
はヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の進行および、TNF
およびTNFにより調節される他のサイトカインの生産に
関係した他の病状と関連している。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は次の一
般式で示される。
式中、 R2は水素、または１−12炭素原子の分枝鎖または直鎖
アルキル、好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメ
チルまたはエチルであり、R1は１個以上のハロゲンで置
換されていてもよい１−12炭素原子のアルキル、または
３−６炭素原子のシクロアルキル、好ましくは次の構造
式で示されるような、R5により置換されていてもよいシ
クロペンチルである。
ここで、R5は水素、または約１から約６の炭素原子を
有する飽和または不飽和の直鎖低級アルキル基で、１個
以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニト
ロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカル
ボニル、カルボキサミドまたは置換または無置換のアミ
ノ基により置換されていてもよい； R3は水素、低級アルキルまたはハロゲンである； Ｚは結合、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2NH
−、−CH2N（Me）−、−NHCH2−、−NH−、−CH2CONH
−、−NHCH2CO−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2COCH2
−、−CH（CH3）−、−CH＝、および、−HC＝CH−から
選択されたリンケージである； X1およびX2は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
０またはＳである； R4は先に述べたように無置換または置換されたピラゾ
ール、イミダゾール、またはトリアゾールである。
好ましい実施態様の一つとして、R4は次のような構造
をもつ置換ピラゾールである。
ここで、R6は約１から約３の炭素原子をもつ置換また
は無置換の低級アルキルである。
本発明の特に好ましい態様において、本化合物は次式
を有する： 式中、X1およびX2は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれがＯまたはＳであり； R1は炭素原子数１〜12のアルキルまたは炭素原子数３
〜６のシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１個
以上のアルキル基または１個以上のハロゲンで置換され
ていてもよく； R2は水素または炭素原子数１〜12のアルキルであり； R3は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり； Ｚは結合、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2NH
−、−NHCH2、−NH−、−CH2N（Me）−、−CH2CONH−、
−NHCH2CO−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2COCH2−、
−CH（CH3）−、−CH＝、および−HC＝CH−から選ばれ
るリンケージであり；そして R7はＣまたはCH2Cである。
本発明の一つの好ましい化合物は３−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒ
ドロキシメチルピラゾールである。
いくつかの好ましい態様において、本発明の化合物
は、本発明の好ましい化合物である３−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒ
ドロキシメチルピラゾールについて下記に示す２段階法
により製造される。
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアル
デヒドと３−アミノ−４−ピラゾールカルボン酸とをナ
トリウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合させる
と、48％の収率で３−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジルアミノ）−４−ピラゾールカルボン
酸が得られる。テトラヒドロフラン溶液中で過剰のボラ
ン−テトラヒドロフラン複合体で処理すると、40％の収
率で３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンジルアミノ）−４−ヒドロキシメチルピラゾール（実
施例１）が得られる。
R4がイミダゾール、トリアゾールまたはピラゾールで
ある他の態様において、本化合物は３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシベンズアルデヒドとアミノ複素環
とをナトリウムシアノボロハイドライドを用いて還元的
に縮合することにより合成できる。この反応を以下に示
す。
本発明の化合物は非常に有効なPDE IV阻害剤であるこ
とが判明し、事実、その阻害作用はテオフィリンの阻害
作用よりも驚いたことに著しく強いものである。
こうして、PDE IVの50％阻害（IC50）をもたらす３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ）−４−ヒドロキシメチルピラゾールの濃度は16nM
（0.016μＭ）であるが、同一のアッセイで試験したと
きのロリプラム（rolipram）のIC50は4.5μＭであっ
た。歴史的には、ロリプラムのIC50は3.5μＭであると
される。いずれの場合にも、本発明の実施例１の化合物
は、ロリプラムと比べたとき、PDE IV阻害剤として数百
倍有効であることが明らかである。
比較すると、本発明の実施例１の化合物のPDE III阻
害作用は、ロリプラムのそれの10倍以内であるので、PD
E IV阻害作用における増加パーセントに関して、本発明
の化合物はロリプラムよりもPDE IV阻害剤としてきわめ
て選択的であることが明らかである。
したがって、本発明の化合物はPDE IV阻害を必要とし
ているだれにでも投与できる。投与は経口的、局所的
に、座剤、吸入剤もしくは吸入剤により、または非経口
的に行うことができる。
本発明はまた、前記化合物の全ての薬学的に許容され
る塩を包含する。当業者であれば、ここに請求した化合
物の酸付加塩を、種々の公知方法により本化合物と適当
な酸との反応により製造できることを理解するだろう。
また、種々の公知方法を使って、本化合物と適当な塩基
との反応によりアルカリおよびアルカリ土類金属塩を製
造できる。例えば、本化合物と水素化ナトリウムとの反
応により本発明化合物のナトリウム塩を製造できる。
各種の経口剤形が用いられ、例えば、錠剤、ゲルカッ
プ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、粉剤などの固体剤形、および乳濁剤、溶液剤、懸濁
剤などの液体剤形がある。本発明の化合物は単独で投与
するか、または、当業者には公知の種々の製剤学的に許
容される担体および賦形剤（懸濁化剤、可溶化剤、結合
剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、滑沢剤などを含むが、こ
れらに限らない）と組み合わせる。
本発明の化合物を経口錠剤中に配合する場合、かかる
錠剤は圧縮するか、錠剤をすり砕くか、腸溶錠、糖衣錠
またはフィルムコーティング錠にするか、多重圧縮する
か、多層にすることができる。液体の経口剤形として
は、適当な溶剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、
甘味剤、着色剤、矯味・矯臭剤を含む水性または非水性
の溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、非泡起性顆粒から用時調製
される溶液剤および／または懸濁剤が挙げられる。本発
明の化合物を非経口的に注入しようとする場合、それら
は例えば等張無菌溶液の形であり得る。また、本発明の
化合物を吸入で投与しようとする場合は、乾燥エアロゾ
ル剤に製剤化したり、水性または部分的に水性の溶液剤
に製剤化することができる。
さらに、本発明の化合物を経口剤形中に配合する場
合、胃腸管内での本化合物の即時放出、あるいは胃腸管
からの制御および／または持続放出を可能にする剤形に
することができる。多種多様な制御および／または持続
放出製剤が当業者には公知であり、本発明の製剤と関連
させた使用が意図される。制御および／または持続放出
は、例えば、経口剤形をコーティングするか、制御およ
び／または持続放出マトリックス中に本発明化合物を配
合することにより得られる。
経口剤形を処方するために使用できる製剤学的に許容
される担体および賦形剤の特定の例は、Handbook of Ph
armaceutical Excipients,American Pharmaceutical As
sociation（1986）に記述されており、その内容を参考
としてここに組み入れる。固体の経口剤形を作るための
技術および組成物は、Marcel Dekker,Inc.発行のPharma
ceutical Dosage Forms:Tablets（Lieberman,Lachman a
nd Schwartz編）第２版に記述されており、その内容を
参考としてここに組み入れる。錠剤（圧縮および成
形）、カプセル剤（硬質および軟質ゼラチン）および丸
剤を製造するための技術および組成物は、Remington′s
Pharmaceutical Sciences（Arthur Osol編）,1553−15
93（1980）に記述されており、その内容を参考としてこ
こに組み入れる。液体の経口剤形を製造するための技術
および組成物は、Marcel Dekker,Inc.発行のPharmaceut
ical Dosage Forms:Disperse Systems,（Lieberman,Rie
ger and Banker編）に記述されており、その内容を参考
としてここに組み入れる。
本発明の化合物を注入による非経口投与（例えば、連
続注入またはボーラス注射）用に配合する場合は、その
非経口投与製剤は油性または水性ビヒクルを用いた懸濁
剤、溶液剤、乳濁剤の形であってよく、さらに、かかる
製剤は安定化剤、懸濁化剤、分散剤などの製剤上必要な
添加剤を含むことができる。本発明の化合物は注射可能
な製剤として用時調製される粉剤の形であってもよい。
本発明化合物の投与量は、とりわけ、治療すべき苦
痛、症状の重症度、投与経路、投与回数、有害な副作用
の存在、用いる個々の化合物に左右される。
本発明のPDE IV阻害化合物は、以下の実施例（ウシ気
管平滑筋から単離したPDE IVを阻害する本化合物の能力
を示す）で説明する技法を用いてそのPDE IV阻害作用に
ついて試験される。
好ましい実施態様の説明 以下の実施例は本発明の様々な面を例示するものであ
って、いかなる場合も請求の範囲を制限するものと解釈
すべきでない。
実施例１ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−４−ヒドロキシメチルピラゾール 上記の化合物は以下に説明する２段階法で製造した： A:3−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベ
ンジルアミノ）−４−ピラゾールカルボン酸 メタノール400ml中の３−アミノ−４−ピラゾールカ
ルボン酸（3.56g,28mmol）の懸濁液と３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（5.06g,23mm
ol）をナトリウムシアノボロハイドライド1.85g（純度9
5％,28mmol）と一緒に室温で16時間攪拌した。メタノー
ルを減圧下で蒸発させ、残留物を15％水酸化ナトリウム
100ml中に取り上げ、100mlずつのエーテルで２回抽出し
た。水層の5N塩酸でpH5に酸性化し、100mlずつの酢酸エ
チルで２回抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテルですり砕いて３
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル
アミノ）−４−ピラゾールカルボン酸3.7g（48.7％）を
得た。メタノールから再結晶後に、純粋な３−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−
４−ピラゾールカルボン酸は融点134〜136℃を示した。
B:3−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジルアミノ）−４−ヒドロキシメチルピラゾール 純粋な３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジルアミノ）−４−ピラゾールカルボン酸（化合
物３）（1.32g,4.0mmol）をTHF 50mlに溶解し、窒素下
で−15℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン（1M
溶液30ml,30mmol）を30分かけて加え、得られた溶液を
室温で72時間攪拌した。この反応混合物にメタノール30
mlを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノ
ール160mlで処理し、再度蒸発させた。粗生成物を10％
水性アンモニア30mlと若干量のブラインで処理し、次に
50mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させ
ると、粗製の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシメチルピラゾ
ール1.1gが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーシリカゲル30gでフラッシュクロマトグラフィーにか
けて精製した。酢酸エチル／ヘキサン（1:4）で溶出す
ると少量の物質が得られたが、これは捨てた。酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:1）60mlで溶出したところ、３−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミ
ノ）−４−ヒドロキシメチルピラゾール600mgが得ら
れ、これをトルエン2mlから再結晶して純粋な３−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミ
ノ）−４−ヒドロキシメチルピラゾール（化合物４）50
0mg、融点129〜130℃、を得た。
実施例２ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−４−ピラゾールカルボキサミド ３−アミノ−４−ピラゾールカルボキサミド半硫酸塩
（0.005mol）の攪拌懸濁液に水酸化カリウム（KOH）0.1
4g、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド（0.88g,0.004mol）、および95％ナトリウムシ
アノボロハイドライド（0.33g,0.004mol）を加えた。室
温で24時間攪拌を続け、その後KOH（0.56g）を加え、溶
媒を減圧下で蒸発させた。残留物をブライン50mlで処理
し、50mlずつの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル
を減圧下で蒸発させ、残留物をエーテルですり砕いて粗
製の標題化合物0.4gを得た。アセトン15mlから結晶化さ
せると、純粋な標題化合物0.25g（15％）、融点128〜13
0℃、が得られた。
実施例３ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−1,2,4−トリアゾール ３−アミノ−1,2,4−トリアゾール（1.5g,0.018mo
l）、1N HCl（7.5ml）およびメタノール50mlの攪拌溶液
に、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド（3.3g,0.015mol）とナトリウムシアノボロハ
イドライド（0.945g,0.015mol）を加えた。ゆっくり沈
殿を生じさせ、20時間後沈殿を濾取し、メタノール（13
5ml）から再結晶して標題化合物1.0g（0.0034mol,23
％）、融点203〜204℃、を得た。
実施例４ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−ピラゾール メタノール50mlと1N水性HCl7.5mlに溶解した３−アミ
ノピラゾール（1.5g,0.018mol）の溶液に、３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（3.3
g,0.015mol）と95％ナトリウムシアノボロハイドライド
（1.0g,0.015mol）を加えた。この溶液を室温で20時間
攪拌し、その後濃塩酸（HCl）を加えてpH2にした。溶媒
を減圧下で蒸発させ、残留物を50mlずつのエーテルで２
回抽出した。エーテル抽出物を捨て、水性溶液を5N NaO
H水溶液でpH10にした。この混合物を50mlずつの酢酸エ
チルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥
し（MgSO4）、蒸発させた。固体残留物をエーテルです
り砕いて純粋な標題化合物（1.3g,30％）、融点106〜11
0℃、得た。
実施例５ ５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−1,2,3−トリアゾール メタノール100mlと1N HCl 15mlに溶解した５−アミノ
−1,2,3−トリアゾール（3.0g,0.036mol）の攪拌溶液
に、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド（6.6g,0.30mol）とナトリウムシアノボロハイ
ドライド（1.89g,0.030mol）を加えた。この反応混合物
を室温で64時間攪拌し、その後濃HClでpH2に酸性化し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（100ml）で
処理し、100mlずつの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸
エチル抽出物を合わせ、50mlずつの3N HClで２回抽出
し、その後捨てた。水性抽出物をもとの水層と合わせ、
水酸化カリウムペレットでpH12に塩基性化した。このア
ルカリ性溶液を100mlずつの酢酸エチルで２回抽出し
た。酢酸エチル抽出物を合わせ、蒸発させて固体を得、
これを酢酸エチルから結晶化させると、標題化合物2.9g
（34％）、融点113〜114℃、が２回の収穫で得られた。
実施例６ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）イミダゾール メタノール100ml中の２−アミノイミダゾール硫酸塩
（5.67g,0.043mol）の攪拌懸濁液を固体のKOH（0.65g,
0.011mol）で処理し、続いて３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシベンズアルデヒド（7.26g,0.033mol）で
処理した。この混合物にメタノール（30ml）中の95％ナ
トリウムシアノボロハイドライド（2.2g,0.33mol）の溶
液を30分かけて滴下した。この反応混合物を室温で64時
間攪拌し、その後固体のKOH（2.45g,0.055mol）を加え
た。KOHが溶解した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下
で蒸発させた。残留物を飽和NaClで処理し、50mlずつの
酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わ
せ、5N水性HClで２回抽出した。酢酸エチルを蒸発させ
ると、未反応の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒド5.5gが得られた。水性HCl抽出物を
固体KOHでpH12に塩基性化し、50mlずつの酢酸エチルで
２回抽出した。酢酸エチルを蒸発させると、褐色の油2.
4gが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーシリ
カゲル40gでフラッシュクロマトグラフィーにかけて精
製した。塩化メチレン−メタノール混合物で溶出する
と、標題化合物1.8gが５％メタノール−塩化メチレンで
溶出された。この1.8gの物質をエタノール50ml中のピク
リン酸（5g,0.021mol）の溶液で処理した。ピクレート
（1.9g）を集め、エタノール25mlから再結晶して純粋な
ピクレート1.7gを得た。ピクレート（1.5g）を酢酸エチ
ル200mlに溶解し、25mlずつの2N水性LiOHで５回抽出し
た。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留物（0.9g）をシリ
カゲル40gでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メ
タノール−塩化メチレン混合物で溶出して物質0.5gを
得、これを酢酸エチル15mlから結晶化させると、純粋な
標題化合物0.3g（３％）、融点114〜115℃、が得られ
た。
実施例７ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−４−ピラゾールカルボン酸 メタノール400ml中の３−アミノピラゾール−４−カ
ルボン酸（3.56g,0.023mol）の懸濁液に３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（5.06g,0.
023mol）と95％ナトリウムシアノボロハイドライド（1.
85g,0.028mol）を加えた。この反応混合物を16時間攪拌
した後、メタノールを減圧下で蒸発させた。残留物を15
％水性NaOH 100mlで処理し、100mlずつのエーテルで２
回抽出した。水層を5N水性HClでpH5に酸性化し、100ml
ずつの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を
減圧下で蒸発させ、残留物をエーテルですり砕いて、メ
タノールからの再結晶後に標題化合物3.7g（49％）、融
点134〜136℃、を得た。
実施例８ ５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザ
ル）ヒダントイン 乾燥アセトニトリル（100ml）中の５−ヒダントイル
ホスホン酸ジエチル（10g,42.3mmol）の攪拌溶液に、室
温で、乾燥アセトニトリル（75ml）中の３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（8g,36.3m
mol）の溶液を30分かけて滴下した。得られた混合物を
室温で一夜攪拌し、その後揮発物を真空除去した。残留
物を0.05N HCl（120ml）で希釈し、沈殿を濾過により集
めた。この物質を塩化メチレン／メタノール／ジエチル
エーテルで再結晶すると、標題化合物が薄黄色固体（8.
54g）、融点220〜222℃、として得られた。1 H NMR（CDCl3;250MHz）δ7.72（brs,1H）,7.66（brs,1
H）,6.90（m,3H）,6.66（s,1H）,4.79（m,1H）,3.88
（s,3H）,1.84（m,6H）,1.62（m,2H）． 実施例９ ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−メチル−ピラゾール−３−オン A.（Ｅ）／（Ｚ）２−アセチル−３−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペン
酸エチル ベンゼン（60ml）中の３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンズアルデヒド（4.0g,22.69mmol）とアセ
ト酢酸エチル（2.95g,22.67mmol）の攪拌溶液にピペリ
ジン（104mg,1.22mmol）と氷酢酸（286mg,4.76mmol）を
一度に加えた。この溶液を85℃で３時間還流し、その間
水を連続的に除去した。追加のピペリジン（208mg,2.44
mmol）と氷酢酸（858mg,14.28mmol）を加え、還流をさ
らに５時間続けた。この混合物を室温まで冷却し、ジエ
チルエーテル（300ml）で希釈した。有機物を５％水性H
Cl（100ml）と水（２×100ml）で順次洗った。得られた
エーテル性抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して濃
橙色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィ
ー（SiO2;酢酸エチル／ヘキサン（3:7））で精製して標
題化合物を橙色の油（983mg）として得た。1 H（CDCl3;250MHz）δ7.57and7.46（2s,1H）,6.92（m,3
H）,6.92（m,3H）,4.70（m,1H）,4.34and4.26（2q,2
H）,3.87and3.86（2s,3H）,2.39and2.37（2s,3H）,1.87
（m,6H）,1.62（m,2H）,1.31（t,3H）． B.2−アセチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−プロパン酸エチル パラジウム／活性炭（10％パラジウム,25mg）を含む
酢酸エチル（20ml）中の（Ｅ）／（Ｚ）２−アセチル−
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−プロペン酸エチル（745mg,2.24mmol）の溶液
を室温にて40p.s.i.で５時間水素化した。この混合物を
セライトを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２
×25ml）で洗った。濾液を真空濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィー（SiO2;酢酸エチル／ヘキサン（3:7））
で精製して標題化合物を薄黄色の油（585mg）として得
た。
Rf（SiO2;酢酸エチル／ヘキサン（3:7））0.45 C.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−オン 無水エタノール（10ml）中の２−アセチル−３−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−プ
ロパン酸エチル（585mg,1.74mmol）の０℃の攪拌溶液に
ヒドラジン一水和物（87mg,1.74mmol）を一度に加え
た。この溶液を０℃で45分攪拌した後、80℃で３時間還
流した。室温に冷却後、反応混合物を真空濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2;塩化メチレン／エタ
ノール／アンモニア（4:1:0.1））で精製して標題化合
物を白色固体（343mg）、融点186〜187℃、として得
た。1 H NMR（CD3OD;250MHz）δ6.78（m,3H）,4.73（m,1H）,
3.76（s,3H）,3.56（s,2H）,2.03（s,3H）,1.80h（m,6
H）,1.59（m,2H）． 実施例10 ４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
−フェニル）エチル］−５−メチル−ピラゾール−３−
オン A.N−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−エ
ンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の（Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ホスホン酸ジエチル
（2.60g,10.90mmol）の−78℃の攪拌溶液にリチウムジ
イソプロピルアミド（1.5Mシクロヘキサン溶液,7.33ml,
11mmol）を３分にわたり滴下した。この溶液を−78℃で
30分攪拌し、その後乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中
の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド（1.5g,6,81mmol）を一度に添加した。この反応
を室温まで温めて一夜攪拌した。その後反応混合物を水
（25ml）で希釈し、テトラヒドロフランを真空除去し
た。水性残留物をブライン（25ml）で希釈し、塩化メチ
レン（３×60ml）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Na
2SO4）、真空濃縮して黄色の液体を得た。この液体をフ
ラッシュクロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン／酢酸エ
チル（65:35））で精製して標題化合物を薄黄色の液体
（1.986g）として得た。
Rf（SiO2;酢酸エチル／ヘキサン（35:65））0.15 B.（Ｅ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−ブテン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中のＮ−メトキシ−
Ｎ−メチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−プロプ−２−エンアミド（1.986g,
6.50mmol）の−78℃の攪拌溶液にメチルリチウム（1.4M
ヘキサン溶液,10.20ml,14.3mmol）を３分にわたり滴下
した。この溶液を０℃で１時間攪拌し、その後反応混合
物を０℃で５％HCl/メタノール（20ml）で希釈した後、
ブライン（35ml）と等容量ずつの塩化メチレンおよびジ
エチルエーテル（100ml）とに分配した。有機層を乾燥
し（Na2SO4）、真空濃縮して薄黄色の油を得た。この油
をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル／
ヘキサン（35:65））で精製して標題化合物を無色の油
（1.642g）として得た。1 H NMR（CDCl3;250MHz）δ7.43（d,J＝16.2Hz,1H）,7.0
8（m,2H）,6,85（d,1H）,6.57（d,J＝16.2Hz,1H）,4.78
（m,1H）,3.87（s,3H）,2.36（s,3H）,1.89（m,6H）,1.
62（m,2H）． C.［［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−２−ペンテン−２−イル］オキシ］トリ
ブチルシラン ０℃で乾燥テトラヒドロフラン（10ml）に溶解したヨ
ウ化第一銅（1.15g,6.045mmol）の攪拌溶液にメチルリ
チウム（1.4Mヘキサン溶液,8.635ml,12.09mmol）を３分
にわたり滴下した。この溶液を０℃で30分間攪拌した
後、−78℃に冷却して乾燥テトラヒドロフラン（5ml）
中のクロロトリブチルシラン（3.54g,15.07mmol）を加
えたが、反応混合物の温度が−60℃より高くならないよ
うにした。添加完了後反応混合物を−78℃で10分攪拌
し、乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の（Ｅ）−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３−ブテン−２−オン（787mg,3.02mmol）を３分にわ
たり滴下した。この溶液を−78℃で45分攪拌し、飽和Na
HCO3水溶液（25ml）と水（20ml）を加えて−78℃で反応
を止めた。
室温まで温めた後、沈殿を濾過により除き、濾液をペ
ンタン（３×70ml）で抽出した。有機層を水（20ml）と
ブライン（20ml）で洗い、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮
して油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO2;1）ヘキサン、２）ヘキサン／酢酸エチル（9:
1））で精製すると、標題化合物（トリブチルシラン／
クロロトリブチルシランが混入していた）が無色の油
（3.33g）として得られた。
Rf（SiO2;ヘキサン／酢酸エチル（9:1））0.42 D.2−アセチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−ブタン酸メチル ０℃で乾燥テトラヒドロフラン（10ml）に溶解した、
上に詳述したとおりに製造した［［４−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ペンテン
−２−イル］オキシ］トリブチルシラン（3.38g,約3.0m
molの目的化合物と8.0mmolのクロロトリブチルシラン／
トリブチルシランを含む）の攪拌溶液に、メチルリチウ
ム（1.4Mジエチルエーテル溶液,9.37ml,13.12mmol）を
３分にわたり滴下した。得られた透明な溶液の室温で18
時間攪拌した後、−78℃に冷却した。乾燥テトラヒドロ
フラン（3ml）中のヘキサメチルホスホラミド（537mg,
3.0mmol）およびメチルシアノホルメート（280mg,3.3mm
ol）を加え、この混合物を−78℃で30分攪拌した。０℃
に温めた後、反応混合物を水（40ml）とジエチルエーテ
ル（100ml）とに分配した。有機層をブライン（30ml）
で洗い、乾燥し（Na2SO4）、真空蒸発させて油を得た。
この油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2;ヘキサ
ン／酢酸エチル（85:15））で精製すると、標題化合物
が無色の油（362mg）として得られた。
Rf（SiO2;酢酸エチル／ヘキサン（1:4））0.26および0.
22異性体混合物 E.4−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ−フェニル）エチル］−５−メチル−ピラゾール−
３−オン ０℃で無水エタノール（10ml）中に溶解した２−アセ
チル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−ブタン酸メチル（362mg,1.08mmol）の攪拌
溶液にヒドラジン一水和物（54mg,1.08mmol）を一度に
加えた。この溶液を０℃で45分攪拌した後、80℃で３時
間還流した。追加のヒドラジン一水和物（15.6mg,3.1×
10-4mol）を加え、還流をさらに３時間続けた。室温に
冷却後、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（SiO2;塩化メチレン／エタノール／アンモ
ニア（97.5:2.5:0.25））で精製して標題化合物を白色
固体（76mg）として得た。1 H（CDCl3;250MHz）δ6.80（m,3H）,4.72（m,1H）,3.93
（q,1H）,3.79（s,3H）,2.00（s,3H）,183（m,6H）,1.6
0（d,3H）,1.57（m,2H）． 実施例11 ５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザ
ル）ヒダントイン パラジウム／活性炭（５％Pd,200mg）を含むエタノー
ル／塩化メチレン（（3:1）50ml）中の３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシベンザル）ヒダントイ
ン（1g,3.30mmol）の溶液を室温にて40p.s.i.で６時間
水素化した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾
過ケーキを塩化メチレン（２×40ml）で洗った。濾液を
真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2;塩
化メチレン／エタノール／アンモニア（96:4:0.4））で
精製して標題化合物を白色固体（578mg）、融点151〜15
3℃、として得た。1 H NMR（CDCl3;250MHz）δ8.41（brs,1H）,6.74（m,3
H）,5.79（brs,1H）,4.73（brs,1H）,4.24（dd,1H）,3.
80（s,3H）,2.98（AB system2xdd,2H）,1.83（m,6H）,
1.59（m,2H）． 実施例12 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル 注入器ポンプと3N酢酸−メタノール溶液を満たした注
入器を設置した、pHスタットを備えた攪拌型反応容器内
で、メタノール（400ml）に溶解した３−アミノピラゾ
ール−４−カルボン酸エチル（70g,0.45mol）および３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒ
ド（100g,0.45mol）の溶液を、ナトリウムシアノボロハ
イドライド（19.0g,0.30mol）と酢酸ナトリウム（2.0g,
0.024mol）で処理した。pHスタットはpH7は維持するよ
うに設定した。反応の進行とともに酢酸溶液を添加し
た。24時間後、酢酸溶液169mlを加えたところ、反応混
合物中にはTLC（シリカゲル,10％メタノール／塩化メチ
レン）によりアルデヒドがまったく検出されなかった。
この反応混合物に３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンズアルデヒド（19.0g,0.086mol）を加えた。30
時間後、合計で216mlの酢酸溶液を加えたことになり、
この反応混合物に３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンズアルデヒド（16g,0.072mol）を加えた。48時
間後、263mlの酢酸溶液を加えたことになり、この反応
混合物に追加の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒド（29g,0.13mol）を加えた。76時間
後、320mlの酢酸溶液を消費したことになり、この反応
混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水（400ml）と
酢酸エチル（400ml）とに分配して、酢酸エチルを減圧
下で蒸発させて粗生成物240gを得た。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーシリカゲル900gでフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、メタノール−塩化メチレン混
合溶媒で溶出した。純粋な塩化メチレンで溶出すると、
副生成物の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンジルアルコールが得られた。１〜25％のメタノール−
塩化メチレンで溶出すると、ほぼ純粋な３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）ピラ
ゾール−４−カルボン酸エチル91g（42％）が得られ
た。この３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル
の一部（29g）をメチルｔ−ブチルエーテルから再結晶
すると、純粋な３−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシベンジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸
エチル16.8g、融点102〜104℃、が得られた。
実施例13 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−４−シアノピラゾール メタノール（70ml）に溶解した３−アミノ−４−シア
ノピラゾール（5.0g,0.16mol）、３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンズアルデヒド（10.0g,0.045mo
l）および酢酸ナトリウム（0.2g,2.4mol）の溶液を、注
入器ポンプと3N酢酸−メタノール溶液を満たした注入器
を設置した、pHスタットを備えた攪拌型反応フラスコに
入れた。pHスタットはpH7を維持するように設定した。2
4時間後、さらに３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンズアルデヒド（7.0g,0.031mol）を加えて反応
を続行した。48時間後、さらに３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシベンズアルデヒド（4.0g,9.00mmol）
とナトリウムシアノボロハイドライド（0.5g,7.9mmol）
を加え、反応を続けた。72時間後、さらにナトリウムシ
アノボロハイドライド（0.5g,7.9mmol）を加え、96時間
後反応を停止させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を
酢酸エチル（75ml）と水（50ml）とに分配した。酢酸エ
チル層を水（２×50ml）で洗い、蒸発させた。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル200gでクロ
マトグラフィーにかけた。２％メタノール／塩化メチレ
ンで溶出すると、３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンジルアルコールを含むいくらかの不純物が除去
された。メタノール濃度を次第に増加させてメタノール
／塩化メチレン混合溶媒で連続的に溶出すると、ほぼ純
粋な標題化合物8g（56％）が得られた。メタノールから
の再結晶により純粋な３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシベンジルアミノ）−４−シアノピラゾー
ル、融点159〜160℃、を得た。
実施例14 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−４−メチルピラゾール ０℃でTHF（50ml）に溶解した３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾール
−４−カルボン酸エチル（実施例12から）（5.4g,0.015
mol）の攪拌溶液をナトリウムビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムハイドライド（0.03mol,3.4Mトルエ
ン溶液9ml）で処理した。３時間後、さらに9mlのナトリ
ウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイド
ライド（0.03mol）を加えた。この反応混合物を室温で
一夜攪拌した後、メタノール（20ml）を加えた。反応混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出物を水で洗い、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキ
サンでこすって結晶化させた。メチルｔ−ブチルエーテ
ルから２回結晶化させた後に純粋な標題化合物（1.7g,3
8％）、融点76〜77℃、が得られた。
実施例15 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−４−メトキシメチルピラゾール メタノール（100ml）に溶解した３−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒ
ドロキシメチルピラゾール（1.0g,3.15mmol）とｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（0.2g,1.0mmol）の溶液を室
温に10分間維持した。この反応混合物を1N水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、室温で減圧下に蒸発させた。残留
物を水（50ml）と酢酸エチル（50ml）とに分配した。層
を分離し、水層を酢酸エチル（10ml）で抽出した。酢酸
エチル層を合わせ、水で洗い、減圧下に蒸発させた。残
留物を少量の塩化メチレンに取り上げ、Chromatotron上
の4mmシリカゲルディスクにアプライした。525mlの塩化
メチレンと275mlの１％メタノール／塩化メチレンで溶
出していくつかの不純物を除いた。75mlの１％メタノー
ル／塩化メチレンで連続的に溶出すると、純粋な３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ）−４−メトキシメチルピラゾール380mg（36
％）、融点112〜115℃、が得られた。
実施例16 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル−１−エテン−２−イル）ピラゾール−４−カルボン
酸エチル 以下に示す４段階法を用いて標題化合物を製造した。
A.5−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−３−オキソ−５−ヒドロキシペンタン酸エチ
ル 機械的攪拌装置を備えた３つ口フラスコに窒素下で水
素化ナトリウム（60％水素化ナトリウム−鉱油6.0g,0.1
5mol）を入れ、ヘキサンで２回洗った。THF（200ml）を
加え、混合物を氷浴で冷却した。アセト酢酸エチル（1
7.6g,0.135mol）を滴下し、この混合物を滴下後10分攪
拌した。ブチルリチウム（0.35mol,1.6Mヘキサン溶液84
ml）を滴下して橙色の溶液を得た。THF（100ml）に溶解
した３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド（29.6g,0.135mol）の溶液を滴下した。10分
後、冷却溶液を濃塩酸（26ml,0.29mol）、水（65ml）お
よびエーテル（500ml）で処理した。エーテル層を分離
し、飽和ブライン（３×300ml）で洗った。エーテルを
蒸発させて粗製の標題化合物46.5gを得た。粗生成物を
少量の30％塩化メチレン／ヘキサンに溶解し、フラッシ
ュクロマトグラフィーシリカゲル400gでクロマトグラフ
ィーにかけて精製した。塩化メチレン／ヘキサン混合溶
媒で溶出すると、出発アルデヒド9gが得られた。１％メ
タノール／塩化メチレンで溶出すると、５−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキ
ソ−５−ヒドロキシペンタン酸エチル（25.0g,53％）が
油として得られた。
B.5−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−３−オキソ−４−ペンテン酸エチル 蒸気浴上で温めたｐ−トルエンスルホン酸一水和物
（0.13g,0.68mmol）の溶液に５−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−５−ヒ
ドロキシペンタン酸エチル（13.5g,0.039mmol）を加え
た。５分後、溶液を冷却し、フラッシュクロマトグラフ
ィーシリカゲル（130g）でクロマトグラフィーにかけて
精製した。塩化メチレン／ヘキサン混合溶媒で溶出する
と、純粋な５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−３−オキソ−４−ペンテン酸エチル3.
5g（27％）が得られた。
C.5−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−３−オキソ−２−エトキシメチレン−４−ペ
ンテン酸エチル ５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−３−オキソ−４−ペンテン酸エチル（2.2g,6.8
mmol）と酢酸ジエトキシメチル（1.1g,6.8mmol）の溶液
を160℃で１時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン
に取り上げ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った。塩化
メチレンを減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロ
マトグラフィーシリカゲル15gでフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけて精製した。塩化メチレン／ヘキサン混
合溶媒で溶出すると、いくらかの出発物質と副生成物が
除去された。純粋な塩化メチレンで溶出すると、５−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−エトキシメチレン−４−ペンテン酸
エチル1.1（42％）が得られた。
D.3−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル−エテン−２−イル）ピラゾール−４−カルボン
酸エチル エタノール（10ml）中の５−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−エト
キシメチレン−４−ペンテン酸エチル（1.1g,2.6mmol）
の溶液を無水ヒドラジン（0.1g,3.1mmol）で処理した。
一夜静置した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィーシリカゲル10gでフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて精製した。塩化メチレンで
溶出すると、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル−エテン−２−イル）ピラゾール−４−
カルボン酸エチル（0.5g,54％）が得られた。エーテル
／ヘキサンからの結晶化により純粋な標題化合物、融点
97〜100℃、が得られた。
実施例17 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル−１−エテン−２−イル）ピラゾール−４−メタノー
ル THF（50ml）に溶解した３−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル−１−エテン−２−イル）
ピラゾール−４−カルボン酸エチル（実施例16から）
（0.5g,1.4mmol）の溶液を水素化アルミニウムリチウム
（0.16g,2.1mmol）と共に一夜攪拌した。次に、反応混
合物を順次水（0.5ml）、15％水酸化ナトリウム水溶液
（0.5ml）および水（1.5ml）で処理した。無機物質を濾
過し、塩化メチレンで洗った。エーテル溶液と塩化メチ
レン溶液を合わせ、水で洗い、蒸発させた、粗生成物を
塩化メチレンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー
シリカゲル4.5gでフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て精製した。塩化メチレン／メタノール混合溶媒で溶出
すると、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル−１−エテン−２−イル）ピラゾール−４−
カルビノール（0.30g,68％）が得られた。トルエンから
の結晶化により純粋な標題化合物、融点121〜123℃、を
得た。
実施例18 ３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）エチル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル 酢酸エチル（50ml）に溶解した３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル−１−エチレン−２
−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（実施例1
6）（1.1g,3.1mmol）の溶液を10％ Pd/炭素触媒0.5gに
より20psiで水素化した。24時間後、触媒を濾過し、こ
の溶液を新たな10％Pb/炭素触媒0.5gで再度水素化し
た。水素の取り込みが止んだら、触媒を濾過し、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル20gでフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて精製した。塩化メ
チレンおよび0.25％エタノール／塩化メチレンで溶出し
ていくらかの不純物を除いた。２％エタノール／塩化メ
チレンで溶出すると、３−［２−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）エチル］ピラゾール−
４−カルボン酸エチル（0.70g,63％）が得られた。エー
テル／ヘキサンからの結晶化により純粋な標題化合物、
融点80〜82℃、を得た。
実施例19 ３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）エチル］ピラゾール−４−メタノール ３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）エチル］ピラゾール−４−カルボン酸エチ
ル（実施例18から）（0.40g,1.1mmol）の溶液を水素化
アルミニウムリチウム（0.18g,4.7mmol）と共に一夜攪
拌した。THF（25ml）を加えて１時間攪拌した。次に、
反応混合物を水（0.2ml）、15％水酸化ナトリウム水溶
液（0.2ml）および水（0.6ml）で順次処理した。無機物
質を濾過し、塩化メチレンで洗った。有機溶液を合わ
せ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーシリカゲル3.5gでフラッシュクロマトグラ
フィーにかけて精製した。塩化メチレンおよび１％メタ
ノール／塩化メチレンで溶出していくらかの不純物を除
いた。２％メタノール／塩化メチレンで溶出すると、３
−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）エチル］ピラゾール カルビノール0.21g（60
％）が得られた。エーテル／ヘキサンからの結晶化によ
り純粋な標題化合物、融点88〜91℃、を得た。
実施例20 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール 水（8ml）に溶解したNaOAc（1.52,18mmol）の溶液に
1,1−ジブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトン（2.95g,
1.64ml,10.9mmol）を加えた。この溶液を80℃で45分加
熱した。０℃に冷却した溶液に、３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンズアルデヒド（2g,9.07mmol）
とメタノール（34mol）を加え、続いて濃NH4OH（11ml）
を加えた。均質な反応混合物が得られ、これを室温で一
夜攪拌した。揮発物を真空除去し、フラッシュクロマト
グラフィー（SiO2;EtOAc:ヘキサン（3:7））により２−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−４−トリフルオロメチル−イミダゾール（1.728g,58
％）が白色固体、融点157〜159℃、として得られた。
δＨ（250MHz;CDCl3）1.45−1.9（8H,m,4 x CH2）,3.85
（3H,s,OMe）,4.7（1H,m,CH）,6.8（1H,d,ArH）,7.3（1
H,d,ArH）,7.4（2H,m,ArH）,10.3（1H,s,NH） 実施例21 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−イミダゾール−４−カルボン酸 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール（688m
g,2.11mmol）および1N NaOH（25ml）を90℃で２時間加
熱した。その後反応混合物をc.CHlの添加により酸性に
し、沈殿を濾過により集め、フィルターをエタノール
（5ml）とエーテル（５×20ml）で洗い、真空乾燥し
て、２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−
イミダゾール−４−カルボン酸（356mg,56％）を薄褐色
の固体、融点206〜208℃、として得た。
δＨ（250MHz;d4,MeOH）1.7（2H,m,CH2）,1.8−2.0（6
H,m,3xCH2）,3.9（3H,s,OMe）,4.9（1H,m,CH）,7.1（1
H,d,ArH）,7.6（2H,m,ArH）,8.0（1H,s,ArH）． 実施例22 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−イミダゾール−４−ホルムアミド A:2−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−シアノイミダゾール ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−トリフルオロメチル−イミダゾール（1.04
g,3.18mmol）と５％水酸化アンモニウム水溶液（300m
l）の混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を冷却
し、酢酸を用いて注意しながら中和した。この混合物を
塩化メチレン（３×150ml）で抽出し、揮発物を真空除
去して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（SiO2;EtOAc:ヘキサン（2:3））により２−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−シア
ノイミダゾール（320mg,35％）を薄黄色の固体として得
た。
B:2−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−イミダゾール−４−ホルムアミド ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−シアノイミダゾール（320mg,1.18mmol）と
c.HCl（25ml）の混合物を50℃で一夜加熱した。次に反
応を０℃に冷却し、c.NH4OHで中和し、酢酸エチル（５
×80ml）で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、
揮発物を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（SiO2;CH2Cl2からCH2Cl2:EtOH（7:3）（１％NH3））に
より２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−イミダゾール−４−ホルムアミド（110mg,40
％）を白色の固体として得た。
C:2−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−イミダゾール−４−ホルムアミド DMF（10ml）中の２−（３−ヒドロキシ−４−メトキ
シフェニル）−イミダゾール−４−ホルムアミド（110m
g,0.47mmol）、臭化シクロペンチル（60μl,0.56mmol）
およびK2CO3（162mg,1.2mmol）を70℃で一夜加熱した。
追加量の臭化シクロペンチル（60μl,0.56mmol）および
K2CO3（162mg,1.2mmol）を加え、反応混合物を室温まで
冷却し、水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（２×100m
l）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（30ml）で
洗ってNa2SO4で乾燥し、揮発物を真空除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:EtOH（9:1）
（１％NH3））により２−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−イミダゾール−４−ホルム
アミド（43mg）を白色の固体として得た（分解＞195
℃）。
δＨ（250MHz;d4,MeOH）1.65（2H,m,CH2）,1.7−2.0（6
H,m,3xCH2）,3.9（3H,s,OMe）,7.0（1H,d,ArH）,7.5（2
H,m,ArH）,7.7（1H,s,ArH）． 実施例23 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−イミダゾール−４−カルボン酸−2,6−ジメチル
フェニルアミド ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−イミダゾール−４−カルボン酸（400mg,1.32mm
ol）およびDMF（１滴）を含むSOCl2（10ml）の混合物を
２時間加熱還流した。揮発物を真空除去し、残留物にト
ルエン（25ml）を加え、溶媒を蒸発させた。この手順を
繰り返して溶存している気体副生成物を除去した。残留
物をTHF（10ml）に溶解し、これをTHF（30ml）に溶解し
た2,6−ジメチルアニリン（510μl,4.14mmol）の塩の溶
液〔THF（15ml）中のアニリン溶液をTHF（15ml）中のNa
H（167mg,4.14mmol）の懸濁液に室温で加えて調製し
た〕に０℃で10分にわたり滴下した。得られた溶液を室
温で48時間攪拌し、1N HCl（20ml）で希釈し、混合物を
塩化メチレン（２×50ml）で抽出した。有機層を合わ
せ、Na2SO4で乾燥し、揮発物を真空除去した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:EtOH（97:3））に
より、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−イミダゾール−４−カルボン酸−2,6−ジ
メチルフェニルアミド（80mg,15％）を薄黄色の固体、
融点118〜122℃、として得た。
δＨ（250MHz;CDlC3）1.6（2H,m,CH2）,1.7−2.0（6H,
m,3xCH2）,2.3（6H,s,2xMe）,3.9（3H,s,OMe）,5.0（1
H,m,CH）,6.8（1H,d,ArH）,7.1（2H,d,ArH）,7.8−8.0
（3H,m,ArH）,8.5（1H,6s,NH）,10.3（1H,6s,NH）． 実施例24 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−イミダゾール−４−メタノール A:2−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−イミダゾール−４−メチルカルボキシレート ０℃で乾燥メタノール（2ml）に溶解した２−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−イミ
ダゾール−４−カルボン酸（0.5g,1.65mmol）の溶液に
塩化アセチル（0.8ml,11.2mmol）を加えた。この反応混
合物を室温で４日間攪拌し、次に揮発物を真空除去し
た。油状残留物を水（20ml）に溶解し、1N NaOHで塩基
性にし、塩化メチレン（３×50ml）で抽出した。有機層
を合わせ、Na2SO4で乾燥し、揮発物を真空除去した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc:ヘキサン
（4:1））により、２−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−イミダゾール−４−メチルカ
ルボキシレート（225mg,43％）を白色固体、融点165〜1
68℃、として得た。
B:2−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−イミダゾール−４−メタノール 乾燥THF（15ml）に溶解した２−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−イミダゾール−４
−メチルカルボキシレート（225mg,0.71mmol）の溶液
に、−40℃で攪拌しながら、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムの溶液（1M THF溶液,6.0ml,60mmol）を加えた。
1.5時間後、反応混合物を飽和NH4Cl（50ml）に注入し、
酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機層を合わ
せ、飽和NH4Cl（50ml）で洗い、Na2SO4で乾燥し、揮発
物を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Si
O2;CH2Cl2:EtOH（95:5）（１％ NH3））により、２−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−イミダゾール−４−メタノール（88mg,45％）を白色
固体、融点188〜190℃、として得た。
δＨ（250MHz;CDCl3）1.5（2H,m,CH2）,1.6−1.9（6H,
m,3 x CH2）,3.7（3H,s,OMe）,4.5（2H,s,CH2O）,4.7
（1H,,m,CH）,6.7（1H,d,ArH）,6.8（1H,s,ArH）,7.3
（1H,dd,ArH）,7.4（1H,d,ArH）． 実施例25 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−イミダゾール−４−カルボン酸 Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミド 定温でDMF（15ml）に溶解した２−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−イミダゾール−
４−カルボン酸（500mg,1.65mmol）の溶液にカルボニル
ジイミダゾール（295mg,1.8mmol）を加えた。この溶液
を30分攪拌し、次にエタノールアミン（180μl,1.8mmo
l）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（75m
l）を加え、混合物を酢酸エチル（２×75ml）で抽出し
た。有機層を合わせ、ブライン（40ml）で洗い、Na2SO4
で乾燥し、揮発物を真空除去した。フラッシュクロマト
グラフィー（SiO2;CH2Cl2:EtOH（95:5）（１％NH3））
により、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−イミダゾール−４−カルボン酸、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）アミド（247mg,43％）を白色
固体、融点206〜208℃、として得た。
δＨ（250MHz;d6,DMSO）1.6（2H,m,CH2）,1.65（4H,m,C
H2）,1.9（2H,m,CH2）,3.3（2H,m,NCH2）,3.3（1H,s,N
H）,3.5（2H,m,OCH2）,3.8（3H,s,OMe）,4.8（1H,m,C
H）,4.8（1H,s,OH）,7.0（1H,d,ArH）,7.5（1H,d,Ar
H）,7.7（1H,s,ArH）,7.85（1H,t,ArH）,12.8（1H,6s,N
H）． 実施例26 ４−（１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−２−フェニル−エチル）−５−メチル−ピ
ラゾール−３−オン A:エチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−２−アセチル−プロプ−２−エノエ
ート トルエン（350ml）中の３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシベンズアルデヒド（7g,31.8mmol）、アセ
ト酢酸エチル（4.13g,31.8mmol）、ピペリジン（275mg,
3.18mmol）および氷酢酸（100mg）の混合物をDean−Sta
rkトラップを用いて２日間加熱還流し、その間、一定の
間隔で追加のピペリジン（４×275mg）と氷酢酸（４×1
00mg）を添加した。その後反応混合物を水で希釈し、塩
化メチレン（３×150ml）で抽出し、Na2SO4で乾燥し、
揮発物を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（SiO2;EtOAc:ヘキサン（1:9））により、エチル−３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−２−アセチル−プロプ−２−エノエート（2g,19％）
を黄色の油として得た。
B:エチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−２−アセチル−４−フェニル−ブタ
ノエート 乾燥THF（10ml）中のヨウ化第一銅（1.15g,6.05mmo
l）を臭化ベンジルマグネシウム（2M THF溶液,6.05ml,1
2.1mmol）により０℃で３分間にわたり処理した。この
銅酸塩を０℃で30分攪拌し、次に−78℃に冷却した後、
反応温度を−60℃以下に保ちながらTHF（5ml）中のTMSC
l（3.28g,30.2mmol）を滴下した。この混合物を−60℃
以下でさらに10分攪拌し、続いてTHF（5ml）中のエチル
−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−アセチル−プロプ−２−エノエート（1g,
3.01mmol）を３分にわたって滴下した。この混合物を−
60℃以下で45分攪拌した後飽和NH4Cl（30ml）と水（20m
l）を加えた。混合物を室温まで温め、生じた沈殿を濾
過して除き、濾液を蒸発させ、残留物を塩化メチレン
（200ml）に溶解し、水（30ml）、1N HCl（50ml）およ
び水（30ml）で洗い、Na2SO4で乾燥し、揮発物を真空除
去した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc:
ヘキサン（1:9））により、エチル−３−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−アセチ
ル−４−フェニル−ブタノエート（1.19g,92％）を黄色
の油として得た。
C:4−（１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル））−２−フェニル−エチル）−５−メチ
ル−ピラゾール−３−オン ０℃でメタノールに溶解した３−エチル−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル））−２−ア
セチル−４−フェニル−ブタノエート（1.186g,2.8mmo
l）の溶液にヒドラジン一水和物（207mg,4.2mmol）を加
えた。この混合物を45分かけて室温に至らせ、その後一
夜加熱還流した。揮発物を真空除去し、フラッシュクロ
マトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:EtOH（95:5）（１％ N
H3））により、４−（１−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル））−２−フェニル−エチル）
−５−メチル−ピラゾール−３−オン（460mg,42％）を
薄黄色の固体、融点88〜90℃、として得た。
δＨ（250MHz;CDCl3）1.5（2H,m,CH2）,1.6−1.9（6H,
m,3xCH2）,1.9（3H,s,Me）,3.2−3.5（2H,m,ArCH2）,3.
8（3H,s,OMe）,3.85（1H,m,ArCH）,4.7（1H,m,CH）,6.7
（1H,d,ArH）,6.85（1H,dd,ArH）,7.0（1H,d,ArH）,7.2
（5H,m,ArH）． 実施例27 PDE IV、PDE IIIおよびPDE V阻害活性についてのプロ
トコールを以下で説明する。
III型ホスホジエステラーゼ酵素の単離法 III型PDEは、Weishaar,R.E.,Burrows,S,D.,Kobylarg,
D.C.,Quade,N.M.,Evans,D.B.,Biochem.Pharmacol.,35:7
87,1986に記載された方法と同様の方法を用いてヒト血
小板から単離する。簡単に述べると、１〜２単位の血小
板を等容量の緩衝液（2mM酢酸マグネシウム、1mMジチオ
トレイトールおよび5mM Na2EDTAを含む2mM Tris−HCl,p
H7.5）中に浮遊させる。この緩衝液にはプロテアーゼ阻
害剤のフェニルメチル−スルホニルフルオリド（PMSF）
も200μＭの最終濃度で加えてある。この浮遊液をポリ
トロンを使ってホモジナイズし、ホモジネートを100,00
0×ｇで60分遠心する。この方法と後続の全ての方法は
０〜４℃で行う。次に、４層のガーゼを通して上清を濾
過し、緩衝液Ｂ（1mM酢酸マグネシウム,1mMジチオトレ
イトールおよび200μM PMSFを含む20mM Tris−HCl,pH7.
5）で予め平衡化したDEAE−Trisacryl Mカラムにアプラ
イする。サンプルをアプライした後、カラムの数倍のベ
ッド容量の緩衝液Ｂで洗い、その後２つの連続直線NaCl
勾配（0.05−0.15M,全量300ml;0.15−0.40M,全量200m
l）を用いてカラムから異なる形のPDEを溶出する。5ml
画分を集め、サイクリックAMPおよびサイクリックGMP P
DE活性についてアッセイする。PDE III活性を含む画分
をプールし、4Lの緩衝液Ｂに対して一夜透析する。次
に、透析したPDE IIIをもとの容量の10％にまで濃縮
し、エチレングリコールモノエチルエーテルで50％に希
釈し、−20℃で保存する。一般的に、PDE IIIはその活
性をほとんどまたは全く失うことなく４週間まで保存す
ることができる。
III型PDE活性の測定 酵素活性は、Thompson,W.J.,Teraski,W.L.,Epstein,
P.N.,Strada,S.J.,Adv.Cyclic Nucleotide Res.10:69,1
979に記載されるとおりに、［3H］−サイクリックAMPの
加水分解を測定することにより評価する。このアッセイ
で用いるサイクリックAMPの濃度は0.2μＭであり、これ
はKm値に近似する。タンパク質の濃度は、インキュベー
ション期間中に利用可能な基質の15％以下が確実に加水
分解されるように調整する。
被験化合物は全てジメチルスルホキシド中に溶解する
（最終濃度2.5％）。ジメチルスルホキシドのこの濃度
は酵素活性を約10％だけ阻害する。
IV型ホスホジエステラーゼ酵素の単離法 IV型PDEは、Silver.P.J.,Hamel,L.T.,Perrone,M.H.,B
entley,R.G.,Bushover,C.R.,Evans,D.B.,Eur.J.Pharmac
ol.150:85,1988（１）に記載された方法と同様の方法を
用いてウシ気管平滑筋から単離する。簡単に述べると、
ウシ気管からの平滑筋を細かに切り刻み、10mM Tris−
アセテート（pH7.5）、2mM塩化マグネシウム、1mMジチ
オトレイトールおよび2,000単位/mlのアプロチニンを含
む10倍容量の抽出緩衝液中でポリトロンを使ってホモジ
ナイズする。この方法と後続の全ての方法は０〜４℃で
行う。ホモジネートを音波処理した後、48,000×ｇで30
分遠心する。得られた上清を、酢酸ナトリウムとジチオ
トレイトールで平衡化したDEAE Trisacryl Mカラムにア
プライする。サンプルをアプライした後、カラムを酢酸
ナトリウム／ジチオトレイトールで洗い、その後Tris−
HCl/NaClの直線勾配を用いてこのカラムから異なる形の
PDEを溶出する。IV型PDE含有画分を集め、透析し、もと
の容量の14％になるまで濃縮した。濃縮画分をエチレン
グリコールで50％に希釈し、−20℃で保存する。
IV型PDE活性の測定 酵素活性は、Thompson,W.J.,Teraski,W.L.,Epstein,
P.N.,Strada,S.J.,Adv.Cyclic Nucleotide Res.10:69,1
979に記載されるとおりに、［3H］−サイクリックAMPの
加水分解を測定することにより評価する。このアッセイ
で用いるサイクリックAMPの濃度は0.2μＭであり、これ
はKm値に近似する。タンパク質の濃度は、インキュベー
ション期間中に利用可能な基質の15％以下が確実に加水
分解されるように調整する。
被験化合物は全てジメチルスルホキシド中に溶解する
（最終濃度2.5％）。ジメチルスルホキシドのこの濃度
は酵素活性を約10％だけ阻害する。
Ｖ型ホスホジエステラーゼ酵素の単離法 酵素の単離法:V型PDEは、Weishaarら（Weishaar,R.
E.,Kobylarz−Singer,D.C.,Keiser,J.,Haleen,S.J.,Maj
or,T.C.,Rapundalo,S.,Peterson,J.T.,Panek,R.,Hypert
ension 15:528,1990）に記載された方法と同様の方法を
用いて単離する。簡単に述べると、１〜２単位の血小板
を等容量の緩衝液Ａ（2mM酢酸マグネシウム、1mMジチオ
トレイトールおよび5mM Na2EDTAを含む20Mm Tris−HCl,
pH7.5）中にポリトロンを使って懸濁させる。この緩衝
液にはプロテアーゼ阻害剤のフェニルメチル−スルホニ
ルフルオリド（PMSF）も200μＭの最終濃度で加えてあ
る。この方法と後続の全ての方法は０〜４℃で行う。次
に、ホモジネートを100,000×ｇで60分遠心する。その
後、上清を分離し、４層のガーゼを通して濾過し、DEAE
−Trisacryl Mカラムにアプライする。このカラムを数
倍のベッド容量の緩衝液Ｂ（2mM酢酸マグネシウム,1mM
ジチオトレイトールおよび200μM PMSFを含む20mM Tris
−HCl,pH7.5）で洗い、２つの連続NaCl直線勾配（0.05
−0.15M,全量300ml;0.15−0.40M,全量200ml）を用いて
溶出する。5ml画分を集め、サイクリックAMPおよびサイ
クリックGMP PDE活性についてアッセイする。PDE V活性
を含む画分をプールし、4Lの緩衝液Ｃ（2mM酢酸マグネ
シウムとプロテアーゼ阻害剤を含む20mM Tris−HCl,pH
7.5）に対して一夜透析する。次に、透析したPDE Vをも
との容量の10％にまで濃縮し、エチレングリコールモノ
エチルエーテルで50％に希釈し、−20℃で保存する。一
般的に、PDE Vはその活性をほとんどまたは全く失うこ
となく４週間まで保存することができる。
Ｖ型PDE活性の測定：酵素活性は、Thompsonら（Thomp
son,W.J.,Teraski,W.L.,Epstein,P.N.,Strada,S.J.,Ad
v.Cyclic Nucleotide Res.10:69,1979）に記載されると
おりに、［3H］−サイクリックGMPの加水分解を測定す
ることにより評価する。このアッセイで用いるサイクリ
ックGMPの濃度は0.2μＭであり、これはKm値に近似す
る。タンパク質の濃度は、インキュベーション期間中に
利用可能な基質の15％以下が確実に加水分解されるよう
に調整する。
被験化合物は全てジメチルスルホキシド中に溶解する
（最終濃度2.5％）。ジメチルスルホキシドのこの濃度
は酵素活性を約10％だけ阻害する。それぞれのアッセイ
で標準Ｖ型PDE阻害剤であるザプリナスト（zaprinast）
を検定する。
次の濃度範囲:0.1、１、10、100μＭ（ｎ＝１）にわ
たって化合物を試験し、５つの適当な濃度（ｎ＝２）を
用いてI50を決定する。
実施例28 上記の方法にしたがって、実施例１の化合物、つまり
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−４−ヒドロキシメチル−ピラゾール、のPD
E III、PDE IN、PDE V阻害およびロリプラムのPDE II
I、PDE IV阻害を試験し、比較する。結果を以下の表１
〜３に示す。
PDE IVの50％阻害をもたらす実施例１の化合物の濃度
（IC50）は0.016μＭであった。
この同じアッセイでPDE IVの50％阻害をもたらすロリ
プラムの濃度（IC50）は4.5μＭであった。
実施例29 この実施例では、上記実施例で製造した化合物を上に
示したとおりに調製し、実施例20に示した手順と同様に
して、III型およびIV型PDE活性について試験した。結果
を以下の表４に示す。
上記の結果から明らかなように、本発明の化合物は高
レベルのPDE IV阻害を示すと同時に、比較的低レベルの
PDE III阻害も示す。
本発明は特定の化合物の製造および使用に関して例示
されているが、本発明の改変および修飾が、本発明の精
神または範囲から逸脱することなく、なし得ることが明
らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｂ 231/14 231/14 231/20 231/20 Ｚ 233/64 １０１ 233/64 １０１ １０３ １０３ 233/78 233/78 233/88 233/88 233/90 233/90 (72)発明者 ドルビー，ロイド アメリカ合衆国 97401 オレゴン州 ユージーン，ロレラ 1180番地 (72)発明者 フリス，リチャード ダブリュ. イギリス国 シービー４ ３キューエッ クス ケンブリッジ ウエストフィール ド レーン，チャンベリン コート，フ ラット21番地 (56)参考文献 特開 昭63−22079（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−162956（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−211664（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／12461（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 231/38 A61K 31/415 A61K 31/4164 C07D 231/12 C07D 231/14 C07D 231/20 C07D 233/64 101 C07D 233/64 103 C07D 233/78 C07D 233/88 C07D 233/90 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： 〔式中、X1およびX2は同一でも異なっていてもよく、そ
    れぞれがＯまたはＳであり； R1およびR2は同一でも異なっていてもよく、それぞれが
    炭素原子数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基ま
    たはアルケニル基であるか、シクロアルキル部分が炭素
    原子数３〜７であるシクロアルキル基またはシクロアル
    キル−アルキル基であるか、あるいはR1およびR2の一方
    が水素で、他方が炭素原子数１〜12の直鎖もしくは分枝
    鎖のアルキル基またはアルケニル基であるか、シクロア
    ルキル部分が炭素原子数３〜７であるシクロアルキル基
    またはシクロアルキル−アルキル基を表し； R3は水素、ハロゲン、または炭素原子数１〜12の直鎖も
    しくは分枝鎖のアルキル基またはアルケニル基である
    か、シクロアルキル部分が炭素原子数３〜７であるシク
    ロアルキル基またはシクロアルキル−アルキル基であ
    り； Ｚは−CH2O−、−CH2NH−、−CH2N（Me）−、−NHCH
    2−、−CH2CONH−、−NHCH2CO−、−CH2CO−、−COCH2
    −および−CH2COCH2−から選ばれるリンケージであり、
    ここで炭素および／または窒素原子は低級アルキル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されてい
    てもよく； R4はピラゾールまたはピラゾロンであり；上記の複素環
    基は１個以上のハロゲン原子、C1-4アルキル基、ヒドロ
    キシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1-4
    アルキルエステル、アルコキシ基、アルコキシカルボニ
    ル、アミド、カルボキるシクロアルキルまたはシクロア
    ルキル−アルキル基、あるいは炭素原子数６〜10である
    アリールまたはアラルキル基で置換されていてもよく、
    さらに、上記のアルキル、シクロアルキル、シクロアル
    キル−アルキル、アリールおよびアリール−アルキル基
    はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキ
    シル基、C1-4アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カ
    ルボキサミド、置換または非置換のアミノ基、または１
    個以上の炭素原子数１〜３の低級アルキル基で置換され
    ていてもよい、ただし上記のピラゾールまたはピラゾロ
    ンは、アリールまたはアリール−アルキル基の窒素原子
    への置換はないものとする。〕で表される化合物、なら
    びにその医薬上許容される塩類。
  2. 【請求項２】下記式： 〔式中、X1およびX2は同一でも異なっていてもよく、そ
    れぞれがＯまたはＳであり； R1およびR2は同一でも異なっていてもよく、それぞれが
    炭素原子数１〜12の飽和または不飽和の直鎖もしくは分
    枝鎖のアルキル基、シクロアルキル部分が炭素原子数３
    〜10であるシクロアルキル基またはシクロアルキル−ア
    ルキル基であるか、またはR1およびR2の一方が水素で、
    他方が上記の炭化水素基を表し、ただし、R1およびR2の
    一方がシクロアルキル部分を有し； R3は水素、ハロゲン、または炭素原子数１〜12の飽和ま
    たは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、シクロ
    アルキル部分が炭素原子数３〜７であるシクロアルキル
    基またはシクロアルキル−アルキル基であり； Ｚは結合、−CH2−、−NH−、−CH2O−、−CH2CH2−、
    −CH2N（Me）−、−NHCH2−、−CH2CONH−、−NHCH2CO
    −、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2COCH2−、−CH（C
    H3）−および−CH＝から選ばれるリンケージであり、こ
    こで炭素および／または窒素原子は低級アルキル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていて
    もよく； R4はイミダゾールであって、１個以上のハロゲン原子、
    C1-4アルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル
    基、C1-4アルキルエステル、アルコキシ基、アルコキシ
    カルボニル、アミド、シクロアルキル部分が炭素原子数
    ３〜10であるシクロアルキルまたはシクロアルキル−ア
    ルキル基、炭素原子数６〜10のアラルキル基、または環
    中に酸素もしくは硫黄を含む非芳香族複素環基で置換さ
    れていてもよく、さらに、上記のアルキル、シクロアル
    キル、シクロアルキル−アルキル、アミノおよびアリー
    ル−アルキル基はヒドロキシル基、シアノ基、カルボキ
    シル基、C1-4アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カ
    ルボキサミド、置換または非置換のアミノ基、または１
    個以上の炭素原子数１〜３の低級アルキル基で置換され
    ていてもよい、ただしR4は４−イミダゾリノン以外のも
    のである〕。で表される化合物、ならびにその医薬上許
    容される塩類。
  3. 【請求項３】R1が炭素原子数３〜６のシクロアルキルで
    あり、R2が水素、または炭素原子数１〜12のアルキルで
    あり、そしてR3が水素、低級アルキルまたはハロゲンで
    ある、請求項１および２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2がメチルまたはエチルである、請求項３
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】X1およびX2がＯである、請求項１および２
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1がシクロペンチルであり、R2がメチルで
    ある、請求項１、２および５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが−CH（CH3）−および−CH＝から選ば
    れるリンケージである、請求項１および２に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｚが−CH2N（Me）−、−NHCH2−、−CH2CO
    NH−および−NHCH2CO−から選ばれるリンケージであ
    る、請求項１および２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
    トキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシメチルピラゾ
    ール； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
    ルアミノ）−４−メトキシメチルピラゾール； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
    ルアミノ）−４−ピラゾールカルボキサミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
    ルアミノ）ピラゾール； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
    ルアミノ）−４−ピラゾールカルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
    ルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル；および ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
    ルアミノ）−４−メチルピラゾール からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】２−（３−シクロペンチルオキシ−４−
    メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸；お
    よび ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）イミダゾール−４−メタノールからなる群から選ば
    れる、請求項２に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】請求項１または２の化合物と、１種以上
    の医薬上許容される賦型剤を含んでなる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】請求項９または10の化合物と、１種以上
    の医薬上許容される賦型剤を含んでなる医薬組成物。
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