FR2970966A1 - Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques - Google Patents

Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques Download PDF

Info

Publication number
FR2970966A1
FR2970966A1 FR1150784A FR1150784A FR2970966A1 FR 2970966 A1 FR2970966 A1 FR 2970966A1 FR 1150784 A FR1150784 A FR 1150784A FR 1150784 A FR1150784 A FR 1150784A FR 2970966 A1 FR2970966 A1 FR 2970966A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
group
pyrrol
ylamino
trifluoroethyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR1150784A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2970966B1 (fr
Inventor
Maurice Medebielle
Jean-Philippe Bouillon
Stephane Picot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INST NAT SCIENCES APPLIQ
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Universite de Rouen
Hospices Civils de Lyon HCL
Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
Original Assignee
INST NAT SCIENCES APPLIQ
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Universite de Rouen
Hospices Civils de Lyon HCL
Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by INST NAT SCIENCES APPLIQ, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL, Universite de Rouen, Hospices Civils de Lyon HCL, Institut National des Sciences Appliquees de Lyon filed Critical INST NAT SCIENCES APPLIQ
Priority to FR1150784A priority Critical patent/FR2970966B1/fr
Priority to PCT/FR2012/050200 priority patent/WO2012104538A1/fr
Publication of FR2970966A1 publication Critical patent/FR2970966A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2970966B1 publication Critical patent/FR2970966B1/fr
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle R , R , R , R , R' , R , R , R , X, Y, A, R , R , R et R sont tels que définis à la revendication 1, sous la forme de racémique, d'isomère pur ou de mélange d'isomères en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables, et leur utilisation en tant que médicament, notamment pour le traitement du paludisme.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,5-dihydropyrrol-2-one, leur application dans le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires ou fongiques. Le paludisme (ou malaria), causé par des parasites du genre Plasmodium est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde. Le Plasmodium appartient à la famille des apicomplexes qui comprend de très nombreuses espèces de parasites de l'homme ou des animaux dont Toxoplasma gondii, responsable de la toxoplasmose, Leishmania spp, responsables des différentes formes de leishmanioses, Trypanosoma spp, responsables des trypanomoses africaines et américaines, Babesia spp responsable de la pyroplasmose chez les animaux et des babésioses humaines, et le Neospora responsable de la néosporose animale et humaine, et tous les protozoaires. Le paludisme est véhiculé par un moustique femelle du genre Anophèle, ce qui a conduit, à l'utilisation intensive d'insecticides, tel que le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), pour réduire les zones endémiques. Cette utilisation intensive d'insecticides a favorisé l'apparition de souches de moustiques résistantes. Très tôt, des traitements thérapeutiques ont également été proposés : l'écorce de quinquina dont le principe actif, la quinine, a été isolée en 1820, le bleu de méthylène en 1891, la pamaquine, la mépacrine et en 1946, la chloroquine de formule : N(CH2CH3)2 HN Cl r N Mais, dès les années 1980, des cas de résistance à la chloroquine ont été constatés. D'autres molécules telles que la pyriméthamine, la niéfloquine, et surtout les dérivés de l'artémisinine, ont été développées. Mais là encore des phénomènes de résistance sont apparus pour la plupart de ces médicaments. Actuellement, seuls l'artémisinine et ses dérivés n'ont encore donné lieu à aucune résistance importante de la part du parasite, mais des baisses d'efficacité ont été constatées au Cambodge à partir de 2009. L'OMS préconise donc une utilisation de ces molécules en combinaison avec d'autres composés afin d'éviter l'apparition ou l'extension de nouveaux phénomènes de résistance. Il est donc indispensable de trouver de nouvelles molécules possédant des structures originales qui pourraient agir sur de nouvelles cibles biologiques et ainsi permettre de palier la restriction de la pharmacopée encore efficace causée par l'extension des phénomènes de résistance. Ces nouvelles molécules pourraient être utilisées soit en monothérapie, soit en combinaison avec les dérivés de l'artémisinine. Surtout, les nouveaux médicaments utiles pour l'avenir devraient échapper aux mécanismes actuellement connus de résistance, qui partagent pour la plupart d'être médiés par des mutations ou des amplifications de gènes du parasite. Ces modifications génétiques provoquent soit des modifications des pompes à protons favorisant l'extrusion des drogues, soit des modifications des cibles connues des médicaments. Il est reconnu aujourd'hui (Muregi FW Curr Drug Discov Technol. 2010;7:280-316) que le design de nouvelles molécules doit se faire avec l'objectif d'échapper aux mécanismes de résistance. Il est donc indispensable d'obtenir des drogues aussi actives sur des clones de parasites connus pour être sensibles, que sur des clones de parasites connus pour être résistants. Cette notion est absente des nouveaux composés dérivés de la chloroquine récemment développés. On peut citer les documents K. Kaur et al. Bioorg. Med. Chem. 2009 (17) 3229-3256, V. V. Kouznetsov et al. Fur.
J. Med. Chem. 2009 (44) 3091-3113, M. Schlitzer, Arch. Pharm. Chem. Life. Sci. 2008 (341) 149-163 et M. Schlitzer, ChemMedChem 2007 (2) 944-986. On peut citer également C. C. Musonda. et al. dans Bioorg. Med. Chem. 2006 (14), 5605-5615, , V. R. Solomon et al. J. Med. Chem. 2007 (50), 394-398 qui, de plus, offrent des possibilités limitées en termes de diversité chimique, compte tenu du manque de disponibilité de l'un des réactifs utilisés dans les synthèses (réactif isonitrile dans le cas de C. C. Musonda et al. et un réactif thiol dans le cas de V. R. Solomon et al.).
Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux composés pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telles que la toxoplasmose, et tous les protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux, mais également les champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci. Contrairement aux composés de l'art antérieur, l'activité des composés selon l'invention vis-à-vis de Plasmodium in vitro, a été démontré à la fois : a/ en utilisant une technique de mesure de la sensibilité in vitro reconnue et avec un protocole validé par la participation à un programme de contrôle de qualité (Bacon et al. Malaria Journal, 2007, (6)120), b/ en utilisant des clones de parasites dont l'origine est connue et la pureté attestée par l'obtention auprès d'un organisme international tel que le CDC d'Atlanta, c/ en référant les résultats obtenus par rapport aux résultats obtenus avec les produits de référence en fonction de l'état de l'art (Bacon et al. Malaria Journal, 2007 (6) 120). d/ en comparant systématiquement les valeurs obtenues avec un ou plusieurs clones de parasites sensibles à la chloroquine (référence permanente) à celles obtenues avec un ou plusieurs clones de parasites résistants à la chloroquine, qui constituent des critères indispensables aujourd'hui. Les composés selon l'invention, contrairement à ceux précédemment décrits dans la littérature, se sont montrés actifs in-vitro, vis-à-vis de clones de Plasmodium falciparum à sensibilité différente vis-à-vis de la chloroquine, avec pour la plupart des très bons indexes de résistance. L'invention concerne des composés de formule (I) : o R11-N A N R9 .,,R2a R5 Rs Re R~ Y R2b Rio R3 R4 R'3 (I) dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -0(CI-C6)alkyle ou -S(CI-C6)alkyle, - R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3, -CH(OH)CF3, -CH2CF3, -COCF2Z1 avec Zl qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, ou bien R2a représente un groupe -CO(CF2)mCF3 avec m qui est égal à 1, 2,3,4ou5, - R2b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(CI-C6)alkyle ou - S(C1-C6)alkyle, - soit R3 représente un groupe -CF3, -CF2H, -(CF2)ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)12CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe - CF2H ou -(CF2)' 3CF3 avec n3 qui est égal à 1, 2 ou 3, - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe - 0(Cx-C6)alkyle, -OC(0)0(CI-C6)alkyle, -0(CH2)0NRaRb avec o = 1, 2, 3, 4 ou 5 et Ra et Rb identiques ou différents qui représentent un (Cl-C6)alkyle, ou bien R4 représente un groupe -S(CI-C4)alkyle, ou un groupe -S-CH2-aryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou un groupe -S-CH2- hetéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué, - R5 représente un groupe -OH, un groupe -O(CI-C6)alkyle, -000(Cl-C6)alkyle, -OCH2C(0)O(CI-C6)alkyle, -OCOCF3, -OCOaryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou -OCOhétéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué, - R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe aryle non substitué ou substitué, un groupe hétéroaryle non substitué ou substitué, un groupe - CH2-0-R7 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui est égal à 0, 1 ou 2 et R7 qui représente un groupe aryle ou hétéroaryle non substitué ou substitué, - X et Y sont définis comme suit : soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3i -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3i -CO(CF2)rCF3 avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z3 avec Z3 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, - A représente : - une liaison directe, - -CH2-(CH2)p-CH2- ou -CH(CH3)-(CH2)p CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 10 ou 5, - -CH2-C6H14-CH2-, - une pipérazine, - un ferrocène, - pipérazine-(CH2)mi avec ml qui est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, 15 - -(CH2)m2-pipérazine-(CH2)m3 avec m2 et m3, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, - ferrocène-(CH2)m4 avec m4 qui est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, - -(CH2)m5-ferrocène-(CH2)m6 avec m5 et m6, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, 20 - un groupe aryle substitué par trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes méthoxy, - -aryle-(CH2)m7 avec m7 qui est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, - -(CH2)m8-aryle-(CH2)m9 avec m8 et m9, identiques ou différents, 25 qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4. - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ou -COZ1 avec Z1 qui représente un groupe CH3, CF3r CF2C1, CF2Br, CF2H, , 0-méthyle, 0-éthyle, CN, amide, 0-aryle, 0-hétéroaryle, S(0)5aryle ou S(0)Shétéroaryle avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle 30 peuvent non substitués ou substitués, - R9 et R10, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -O(C1-C4)alkyle, - R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou aryle 5 non substitué ou substitué, sous la forme d'isomère pur ou de mélange d'isomères en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention répondent à la formule (Ia) : 2b 10 Rio (Ia) dans laquelle Ri, R2a, R2b, R3, R'3, R4, R5, R6, X, Y, A, R9, R9, R10 et Ril sont tels que définis pour (I). Selon un mode de réalisation particulier, dans les composés de formule (I) ou (Ia) : 15 - RI représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes -O(C1-C6)alkyle et -S(C1-C6)alkyle dans lesquels le groupe alkyle est linéaire, - R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3i -CH(OH)CF3, - CH2CF3i -COCF2Z1 avec Zl qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou 20 brome, ou bien R2a représente un groupe -CO(CF2)mCF3 avec m qui est égal à 1, 2,3,4ou5, - R2b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -O(CI-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire, et notamment un groupe méthoxy ou éthoxy, 25 - soit R3 représente un groupe -CF3i -CF2H, -(CF2),il-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un 0 Ri 1 N A -N j X~~lR2a R5 1I atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe -CF2H ou -(CF2)r3CF3 avec n3 qui est égal à 1, 2 ou 3, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(C1-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3r -CH2CH3, - (CH2)2CH31 -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, - OCH2CH31 -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -SCH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle, - R5 représente un groupe -OH, -OCH3r -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - O(CH2)3CH3i -OCOCH3, -OCOIBu, -OCOPh, ou -OCOCF3, ou - 15 OCH2C(0)(OCH2CH3), - R6 représente un groupe -(Cl-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH3)2 ou à -C(CH3)3, ou bien R6 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3r 20 -O(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R6 représente un groupe naphtyle non substitué, ou un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle, 2- ou 3-furoyle, 2-, 3-thiophényle, ou un groupe -CH2-0-R7 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, 25 brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, - X et Y sont définis comme suit : soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3i 30 -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3r -CO(CF21-CF3 avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z3 avec Z3 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, - A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)p-CH2- ou -CH(CH3)-(CH2)p-CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, ou -COZI avec Z1 qui représente un groupe CH3, CF3, CF2H, , 0-méthyle, 0-éthyle, CN, amide, 0-aryle, 0-hétéroaryle, S(0)saryle ou S(0)Shétéroaryle avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent être non substitués ou substitués, - R9 et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -OCH3, -OC12CH3, -0(012)2013, - Rn représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2CH3r -(CH2)2CH3 ou phényle. Selon un autre mode de réalisation particulier, dans les composés de formule (I) ou (Ia) : - Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un 20 groupe choisi parmi les groupes méthoxy, éthoxy, -SCH3 et -SCH2CH3i - R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3i - R2b représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthoxy ou éthoxy - R3i R'3 et R4 représentent avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un groupe : 25 * -CHR3R4 avec R3 qui représente un groupe -CF3, -CF2H, - (CF2)ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal â 1, 2 ou 3 et R4 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(Ci-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, - CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH31 -CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente 30 un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -O(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -5-CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle, * -CR4=CF2, ou -CR4=CF(RF) avec RF qui représente un groupe -CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal â 1, 2 ou 3 et R4 qui représente un groupe -S(C1-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et - C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe --OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -S-CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4- pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle, - R5 représente un groupe -OH, -OCH3, -OCH2CH3r -O(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, -OCOCH3, -OCOtBu, -OCOPh, ou -OCOCF3, ou OCH2C(0)(OCH2CH3), - R6 représente un groupe -(CI-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond â -CH(CH3)2 ou à -C(CH3)3i ou bien R6 représente un groupe -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R, représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, - OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R6 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R6 représente un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle, - Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3i -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, - A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)p CH2- ou -CH(CH3)-(CH2)p-CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, - R6, R9 R16 et Rii représentent un atome d'hydrogène. Selon des modes de réalisation particuliers, les composés de formule (I) ou (Ia), présentent une caractéristique ci-dessous ou une combinaison des caractéristiques ci-dessous, lorsqu'elles ne s'excluent pas l'une l'autre : R3 représente un groupe -CF3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou groupe -SCH2CH3r - RS représente un groupe -OH et R6 représente un groupe -CH3 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0 ou 2 et R, qui représente un groupe phényle non substitué ou substitué en para par un atome de chlore ou de brome, R2a = R2b = R9 = Rio =H ou bien R2b = R9 = Rio =H, R2a = -COCF3, Ri = H ou de préférence CI, - X=CHetY=N, - Rii=H, A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)p-CH2- avec p = 1, 2 ou 4, - Ra = H.
Les composés dans lesquels RZa=H se sont montrés plus actifs que ceux dans lesquels Red= -COCF3 et sont donc préférés. Les composés ci-dessous sont des exemples de composés selon l'invention : - 1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-iH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.1) 0 ÇF3 HN -1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.2) (I.2) -5({4-bromophénylthio)méthyl)-1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl) -5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-iH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.3) O CF3 et Br (I3) -1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-( (4-bromophénylsulfonyl)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H) -one, 10 composé (I.4) et Br (I.4) -1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl) -3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.5) CI (I.5) -1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl) -3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-iH-pyrroi-2(5H)-one, composé (I.6) Q CF3 HN N~ Q CI (I.6) -5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)he) ryl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.7) CI Cl (I.7) -5-((4-chlorophénylthio)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl) -5-10 hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.8) O CF3 et Cl (1.8) -1-(3-(7-Chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-iH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.9) 0 CH3 et N (I.9) 1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)butyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.10) O CF3 r/1-SCH2CH3 H N I HO~ CH 3 CI v N (1.10) -1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-methyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.11) 0 CF3 SCH2CH3 CI N (I.11) -5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino) butyl)- 5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-iH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.12) CI 5 10 -1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-IH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.13) ci -5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-1-(4-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl) quinoléin-4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.14) F 15 20 -5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-1-(4-(7-chloro-3-(2,2, 2-trifluoroacétyl)quinoléin-4-ylam ino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.15) 25 30 ci F -5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-1-(4-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl) quinoléin-4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.16) F F
F F N -5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-1-(6-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl) quinoléin-
4-ylamino)hexyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé
(1.17) F 20 -5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(6-(3-(2,2, 2-trifluoroacétyl)quinoléin-4-ylamino)hexyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.18) 25 30 -1-(3-(7-méthoxyquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl) -3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-iH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.19) oMe (I.19) -1-(3-(7-méthoxyquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.20) CI O-O oMe (I.20) -5-((4-méthoxyphénylthio)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl) -10 5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.21) CF3 OMe (I.21) -5-((4-bromophénylthio)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl) -5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.22) ci ~- Br (112) 15 -5-((4-méthoxyphénylsulfonyl)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino) hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.23) CI rr Cl oMe (I.23) -5-((4-bromophénylsulfonyl)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino) hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.24) Br (1.24) -1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5-(phénylthiométhyl) -3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.25)
0 cF3 HN~~N
MeO 'S CI (1.25) -1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5-
10 (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-iH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.26) (I.26) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylthiométhyl)-4-(2,2, 2-trifluoroéthyl)-iH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (I.27) CI +r
CI et (I.27) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylsulfonylméthyl)-4-(2, 2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (I.28) (I.28) -Ethyl 2-(1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylthiométhyl)-4- (2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (I.29) o (I.29) - (1-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-(phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-(2-hydroxy-(carboéthoxy)méthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, 10 composé (I.30) o s ci v N CO2Et p (I.30) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,2- (trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.31) 0 HN CF3 Ac0 cl a 15 CI (I.31) -5-(4-bromophényl)-1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1- (éthylthio-2,2,2-(trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.32) et (1.32) -1-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,2- (trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.33) et v N (I.33) -5-(4-bromophényl)-1-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(1- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.34) et N Br (I.34) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,2- (triflluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-1H-pyrrol-2(5H)-one (I.35) (I.35) et -1-(6-(7-chloroquinoléi ne-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5- (pyridin-2-yl)-iH-pyrrol-2(5H)-one (I.36) Cl N (1.36) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,3,3,3- (pentafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.37) CH3 Ci N (1.37) -1-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,3,3,3-lfl (pentafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.38) (1.38) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,3,3- (trifluoroprop-l-enyl)-5-hydroxy-5-méthyl-1H-pyrrol-2(5H>one (I.39) O SCH2CH3 HN~~N HO CH3 15 N (1.39) -1-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,3,3- (trifluoroprop-l-enyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.40) CI N (I.40) -3-(1-(benzylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-1-(3- (7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-méthyi-lH-pyrrol-2(5H) -one (I.41) HO CH3 et v N (I.41) -3-(1-(benzylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-i-(6- (7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H) -one (I.42) 10 et N (I.42) -5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one (I.43) OMe (I.43) 15 -5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one (I.44)5 oMe (I.44) -5-((4-chlorophénylthio)méthyl)-5-hydroxy-l-(4- (6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl) -1H-pyrrol-2(5H)-one (I.45) et OMe (I.45) -5-((4-chlorophénylsulfonyi)méthyl)-5-hydroxy-l-(4- (6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl) -lH-pyrrol-2(5H)-one (I.46) et OMe (1.46) sous la forme de racémique, d'isomère pur ou de mélange d'isomères en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables. 15 Les composés selon l'invention présentent une structure originale et offrent, compte tenu de leur voie de synthèse, une diversité chimique importante. La présente invention a également pour objet les composés tels que définis précédemment, pour leur utilisation en tant que médicament, et, en 20 particulier, pour leur utilisation en tant que médicament pour le traitement 10 du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telles que la toxoplasmose, et ou les maladies parasitaires dues à l'un quelconque des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux ou à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci. Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé tel que précédemment défini, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, font également partie intégrante de l'invention.
La description ci-après permet de mieux comprendre l'invention. En préliminaire, un certain nombre de définitions est rappelé. Par groupe alkyle, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, on entend une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple de groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, nommés (C1- C6)alkyle, on peut citer, notamment, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, tert-butyle, sec-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Par groupe aryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un groupe phényle, cinnamyle ou naphtyle. Le phényle est le groupe aryle particulièrement préféré. Par groupe hétéroaryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 chainons, et comprenant au moins un groupe aromatique et au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, azote ou soufre intégré au sein du carbocycle. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-ou 3-furoyle, 2- ou 3-thiophényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, pyridazinyle, indolyle. Lorsqu'il est indiqué qu'un groupe est substitué, cela signifie qu'il est susbtitué par un ou plusieurs substituants, notamment choisis parmi les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, les groupes cyano, alkyle, trifluoroalkyle, trifluorométhyle, alcényle, alcényle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alcoxy, aryloxy. Les termes utilisés pour la définition de ces substituants sont ceux usuellement reconnus par l'homme du métier. Le terme « traitement » désigne toute mesure thérapeutique prophylactique ou suppressive d'une maladie ou désordre conduisant à un effet clinique souhaitable ou à tout effet bénéfique, incluant notamment la suppression ou la diminution d'un ou plusieurs symptômes, la régression, le ralentissement ou la cessation de la progression de la maladie ou du désordre qui y est associé.
Par « quantité thérapeutiquement efficace », on désigne toute quantité d'une composition qui améliore un ou plusieurs des paramètres caractéristiques de l'affection traitée. Les composés utilisés dans le cadre de l'invention sont préparés selon des techniques classiques. Ifs peuvent, notamment être obtenus selon des 15 procédés analogues à ceux utilisés dans les exemples. Les réactifs de départ sont disponibles dans le commerce ou facilement accessibles. Les molécules de formule (I) sont donc d'accès chimique relativement simple, et peuvent être obtenues à un relativement faible coût de préparation. 20 Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés au cours des synthèses, soit sous forme permanente soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection 25 sont effectuées selon des techniques bien connues de l'Homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 2006 et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, 30 Georg Thieme Verlag. Les sels des composés selon Iinvention sont préparés selon des techniques bien connues de l'Homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides ou des bases, en fonction des substituants présents. Ces acides ou bases peuvent être choisis parmi les acides et bases minéraux et organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphorsulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalénesulfonate, le para-toluënesulfonate, le mésylate, le bésylate, l'isotionate. En tant que base appropriée, on peut citer : la lysine, l'arginine, la méglumine, la bénéthamine, la benzathine et celles qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium. Comme composés sous forme hydratée, on peut citer, à titre d'exemple, les semi-hydrates, monohydrates et polyhydrates. Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, ce qui est notamment le cas, en fonction de la nature de R$ et R6 d'une part, et R3, R'3 et R4 d'autre part, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Les différents composés selon l'invention peuvent donc se trouver sous toutes les formes isomériques possibles, éventuellement en mélange selon toutes proportions, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement. Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention comportant un carbone CR3R'3R4 asymétrique se trouvent sous une forme racémique, les formes R et S se trouvant en proportions sensiblement égales. Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule (I) de l'invention peuvent se trouver sous forme optiquement pure ou sous une forme enrichie en un diastéréoisomére ou énantiomère, avec un excès diastéréoisomérique ou énantiomérique supérieur à 80 %, notamment appartenant à la gamme 80-950/0.
Les composés (I) sont isolés sous forme d'isomères purs ou sous une forme enrichie en un diastéréoisomère ou énantiomère par les techniques classiques de séparation : on pourra utiliser, par exemple des recristallisations fractionnées d'un sel du racémique avec un acide ou une base optiquement active dont le principe est bien connu ou les techniques classiques de chromatographies sur phase chirale ou non chirale. Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques. Dans le cadre de l'invention, l'activité des composés de formule (I) a été testée in-vitro, vis-à-vis de clones de Plasmodium falciparum à sensibilité différente vis-à-vis de la chloroquine. D'une manière générale, les composés selon l'invention présentent, sur le test détaillé dans les exemples, une concentration inhibitrice 50% (CI5o) variant de 1 à 2000 nM et en particulier de 1 à 800 nM et ce quel que soit les clones W2 (chloroquino résistant), Dd2 (chloroquino résistant) et 3D7 (chloroquino sensible). Les résultats présentés dans les exemples montrent que certains des composés selon l'invention ont le même niveau d'activité que la chloroquine. Les composés de formule (I) ne sont pas cytotoxiques. De par leur activité, les composés de formule (I) et (Ia) précédemment décrits, quelque soit leur forme isomérique, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destinés à traiter le paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes telles que la toxoplasmose, ou encore des maladies parasitaires dues à des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux et à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques administrables aux animaux et, en particulier à l'homme, contenant une dose efficace d'un composé de formule (I) et (Ia), sous la forme de racémique, d'un isomère pur ou d'un mélange d'isomères en toute proportion, ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou des excipients convenables selon notamment la Pharmacopée Européenne 7eme édition. L'invention concerne donc les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'invention, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet un médicament comprenant un composé selon l'invention et un dérivé de l'artémisinine, pour une administration, simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes telles que la toxoplasmose, ou encore des maladies parasitaires dues à des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux et à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci. Les excipients présents dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, intracartilage, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I) et (la), sous la forme d'un racémique, d'un isomère pur ou d'un mélange d'isomères en toute proportion, ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des maladies ci- dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intra nasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intra cartilage ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, patches ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet souhaité, la dose de principe actif varie, par exemple, entre 0,001 et 25 mg par kg de poids du corps et par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) et (Ia), sous la forme d'un racémique, d'un isomère pur ou d'un mélange d'isomères en toute proportion, ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates, peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. D'une façon générale, les mêmes variantes que celles indiquées 30 précédemment pour les composés (I) sont applicables mutatis mutandis aux médicaments, compositions et utilisations mettant en oeuvre ces composés.
Les exemples ci-après permettent d'illustrer l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif. A/Protocole général de synthèse des composés (I.1) â (I.8) de formule :
0 ~c ÇF3 HN p HO CI v N La nature du substituant R6 et la valeur de p étant données dans le TABLEAU 1 ci-dessous.
TABLEAU 1 Composé p R6 I.1 1 -CH2-S-Ph I.2 1 -CHZ-S(0)2-Ph I.3 1 -CH2-S-C6H4-p-Br I.4 1 -CH2-S(0)2-C6H4-p-Br I.5 2 -CHZ-S-Ph I.6 4 -CHZ-S-Ph I.7 4 -CH2-S(0)2-C6H4-P-a I.8 4 -CH2-S-C6H4-p-a Ces composés sont préparés conformément au SCHEMA 2 ci-après. R6 30 SCNEMA 2 + H2NI~NH2
p=1,2,4 CI q = 0,2
Ar = Ph, p-CIC61-14, p-BrCsH4 Rs CI CI Cl N avec R6 =-CH2S(0)gAr, Ar = Ph, p-CIC6H4, p-BrC6H4 Composés (1.1) à (1.8) S Y o=S=o Y 7 (p=1) 8 (p=2) 9 (p=4) CF3 -1 HN rNH2 CI Y = H 1, Y=CI:3, Y=Br:5. Y=H:2, Y=CI:4, Y=Br:8. Protocoles de synthèse des composés (I.1) à (I.8) Les y-lactones 1, 3 [J.P. Bouillon, V. Kikelj, B. Tinant, D. Harakat, C. Portella, Synthesis, 2006, 1050-1056] ou 2, 4 [J.P. Bouillon, Y. Shermolovich, S. Mykaylychenko, D. Harakat, B. Tinant, J. Fluorine Chem., 2007, 931-937] ou 5, 6 (0,126 mmol) sont dissoutes dans 20 ml de THF sous atmosphère d'azote. L'amine 7, 8 ou 9 [C. C. Musonda, D. Taylor, J. Lehman, J. Gut, P.J.
Rosenthal, K. Chibale, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3901-3905 ; V. R. Solomon, W. Hui, K. Srivastava, S. K. Puri, S. B. Katti, S, J. Med. Chem. 2007, 50, 394-398 ; J. K. Natarajan, J. N. Alumasa, K. Yearick, K. A. Ekoue-Kovi, L. B. Casabianca, A. C. Dios, C. Wolf, P. D. Roepe, J. Med. Chem. 2008, 51, 3466-3479] (0,252 mmol, 2 équivalents) est alors ajoutée. La réaction est laissée sous agitation pendant 6 heures à température ambiante (pour les lactones 2, 4 et 6) ou 20-36 heures au reflux (jusqu'à ce que la conversion n'augmente plus, pour les lactones 1, 3 et 5). Une fois la réaction terminée (contrôle en RMN 19F du brut réactionnel), le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice et éventuellement recristallisé.
5-((4-Chlorophény0sulfonylméth ylène)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-5H-furan 2-10 one 4 Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 60/40, v/v, Rf = 0,35). Rendement 650/0. Solide. Tf : 128-130°C. RMN 1H (CDCI3, ô ppm) : 3,28 (q, 2H, 33H,F = 10,0 Hz, CH2CF3) ; 6,20 (s, 1H, =CH) ; 7,31 (se, 1H, =CH) ; 7,56 (d, 2H, 3JH,H = 8,3 Hz, CI-C6H4) ; 8,01 (d, 15 2H, 3JH,H = 8,3 Hz, CI-C6H4). RMN 19F (CDCI3, b ppm) : -65,2 (t, 3JF,H = 10,0 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CDCI3, b ppm) : 30,4 (q, 23c,F = 32,9 Hz, CH2CF3) ; 113,1 (s, =CH) ; 124,2 (q, 13c,F = 277,2 Hz, CF?) ; 128,6 (q, 33c,F = 2,8 Hz, CCH2CF3) ; 129,28 (s, 2 x CH CI-C6H4) ; 129,72 (s, 2 x CH CI-C6H4) ; 139,0 (s, Cq) ; 140,1 (s, =CHS02) ; 141,1 (s, Cq) ; 152,7 (s, Cq, CCHS02) ; 166,0 (s, 20 Cq, CO). IR (KBr, cm-1): 3029, 2958, 1654, 1627, 1452, 1321. SM (ESI+) : m/z = 375 [M+Na], 377 [M+Na+37CI]. SMHR : calculé pour : C13H8CIF304SNa m/z 374,9682, mesuré 374,9669 5-((4-8romophényl)sulfanylméthyléne)-3-(2,2,2-tritluoroéthyl) -5H-furan-2-25 one 5 Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 94/6, v/v, Rf = 0,38). Rendement 27 %. Solide (à confirmer). RMN 1H (CDC13, b ppm) : 3,25 (qd, 2H, 3JH,F = 10,3 Hz, 4JH,H = 1,0 Hz, CH~CF3) ; 6,22 (m, 1H, =CH) ; 7,31 (m, 1H, =CH); 7,35 (dm, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, Br- 30 C6H4) ; 7,53 (dm, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, Br-C6H4). RMN 19F (CDCI3, b ppm) : - 65,7 (t, 3JF,H = 10,3 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CDCI3, a ppm) : 30,0 (q, 2Jc,F = 32,4 Hz, CH2CF3) ; 114,3 (s, =CH) ; 120,8 (q, 33c,F = 3,3 Hz, CCH2CF3) ; 122,7 (s, Cq) ; 124,8 (q, 13c,F = 276,6 Hz, CF3) ; 132,0 (s, 2 x CH Br-C6H4) ; 132,2 (s, Cq) ; 132,6 (s, 2 x CH Br-C6H4) ; 138,7 (s, =CH) ; 145,4 (s, Cq, CCHS) ; 168,5 (s, Cq, CO). SM (ESI") : m/z = 362 [M-1], 365 [M-1+S113r].
SMHR : calculé pour C13HBBrF3O2SNa m/z 386,9278, mesuré 386,9284. 5-«4-Bromophényl)sulfonylméthylène)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-5H-furan-2- one 6 Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 70/30, v/v, Rf = 0,48). Rendement 67 %. RMN 1H (CDCl3, b ppm) : 3,29 (qd, 2H, 3JH,F = 11,7 Hz, 4JH,H = 1,3 Hz, CH2CF3) ; 6,20 (m, 1H, =CH) ; 7,32 (m, 1H, =CH); 7,74 (dm, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, Br-C6H4) ; 7,94 (dm, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, Br-C6H4). RMN 19F (CDCI3, S ppm) : -65,2 (t, 3JF,H = 11,7 Hz, CH2CF3). SM (EST-) : m/z = 395 [M-1] , 397 [M-1+$1Br]. RMN 13C (CDC13, b ppm) : 30,4 (q, 23c,F = 32,9 Hz, CH2CF3) ; 113,0 (s, =CH) ; 124,2 (q, 1Jc,F = 277,2 Hz, CF3) ; 128,5 (q, 33c,F = 3,3 Hz, CCH2CF3) ; 129,7 (s, 2 x CH Br-C6H4) ; 132,7 (s, 2 x CH Br-C6H4) ; 139,5 (s, Cq) ; 140,2 (s, =CHSO2) ; 152,7 (s, Cq) ; 166,0 (s, Cq) ; 169,7 (s, Cq, CO). SM (ESI") : m/z = 395 [M-1], 397 [M-1+81Br]. SMHR : calculé pour C13HBBrF3O4SNa m/z 418,9176, mesuré 418,9181.
Composé (1.1): 1-(3-(7-chloroquinoléin-4-y/amino)propyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl) -3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt).
Rendement: 66 %. Solide. Tf : 180 °C. RMN 1H (CD3OD, ô ppm): 2,03 (m, 2H, NCH2CH2), 3,1-3,3 (m, 3H, CH2CF3 + NCHAHB), 3,42 (d, %,H = 13,9 Hz, 1H, CHAHBS), 3,3-3,5 (m, 3H, NCH2 + NCHAHB), 3,52 (d, 2JH,H = 13,9 Hz, 1H, CHAHBS), 6,52 (d, 33H,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine), 6,84 (s, 1H, =CH lactame), 7,1-7,3 (m, 5H Ph), 7,42 (dd, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 2,2 Hz, 1H quinoléine), 7,78 (d, 4JH,H = 2,2 Hz, 1H quinoléine), 8,10 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine), 8,32 (d, 3JH,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCl3 b ppm) : -65,1 (t, 3JH,F = 11,6 Hz). RMN 13C (CD30D, S ppm): 28,3 (s, NCH2CH2), 30,3 (q, 2Jc,F = 31,5 Hz, CH2CF3), 37,5 (s, CH2), 40,9 (s, CH2), 41,4 (s, CH2), 92,3 (s, Cq, COH), 99,7 (s, CH quinoléine), 118,8 (s, Cq quinoléine), 124,3 (s, CH quinoléine), 126,1 (s, CH quinoléine), 126,9 (q, 13c,F = 276,1 Hz, CF3), 127,5 (s, CH quinoléine), 127,8 (s, CH Ph), 130,1 (s, 2 x CH Ph), 130,3 (q, 33c,F = 3,3 Hz, CCH2CF3), 131,4 (s, 2 x CH Ph), 136,4 (s, Cq quinoléine), 137,1 (s, Cq, Ph), 147,8 (s, =CH lactame), 149,6 (s, Cq quinoléine), 152,4 (s, CH quinoléine), 152,6 (s, Cq quinoléine), 171,0 (s, Cq, CO). IR (KBr, cm-1): 3401, 2925, 1678, 1590, 1458, 1370, 1269, 1139. SM (ESI+): m/z = 524 [M+2+H], 522 [M+H]. SMHR: calculé pour C25H23CIF3N302S m/z 522,1230, mesuré 522,1235.
Composé (1.2): 1-(3-(7-chloroquinoléin-4 ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2, 2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt). Rendement: 64 %. Solide. Tf : 151-153 °C. RMN 1H (CDC13, 8 ppm): 1,90 (m, 2H, NCH2CH2), 2,9-3,2 (m, 5H, CH2CF3 + CHAHBNCO + CH2NH), 3,37 (d, 2JH,H = 14,4 Hz, 1H, CHAHBS02), 3,5 (m, 1H, CHAHBNCO), 3,88 (d, 2JH,H = 14,4 Hz, 1H, CHAHBS02), 5,83 (d, 3JH,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine), 6,0 (se, 1H, OH ou NH); 7,15 (d, 3JH,H= 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H, =CH lactame), 7,45 - 7,55 (m, 4H, 2 x CH Ph + 2H quinoléine), 7,62 (t, 3JH,H = 7,4 Hz, 1H, CH Ph), 7,74 (d, 3JH,H =5,6 Hz, 1H quinoléine), 7,87 (d, 33H,H =8,1 Hz, 2H, 2 x CH Ph). RMN 19F (CDCI3, b ppm): -65,0 (t, 3JH,F = 10,3 Hz). RMN 13C (CD3000D3, b ppm): 28,1 (s, NCH2CH2), 30,0 (q, 2Jc,F = 31,3 Hz, CH2CF3), 37,0 (s, CH2N), 40,9 (s, CH2N), 61,0 (s, 0HbS02), 88,5 (s, Cq, COH), 99,6 (s, CH quinoléine), 118,4 (s, Cq quinoléine), 123,9 (s, CH quinoléine), 125,4 (s, CH quinoléine), 126,6 (q, 13c,F = 275,8 Hz, CF3), 128,3 (s, CH quinoléine), 129,1 (s, 2 x CH Ph), 129,3 (m, Cq, CCH2CF3), 130,0 (s, 2 x CH Ph), 134,5 (s, CH Ph), 135,1 (s, Cq quinoléine), 141,8 (s, Cq Ph), 146,1 (s, =CH lactame), 149,7 (s, Cq quinoléine), 151,3 (s, Cq quinoléine), 152,1 (s, CH quinoléine), 169,2 (s, Cq, CO). IR (KBr, cm-1): 3338, 3081, 2929, 1692, 1585, 1448, 1366, 1143. SM (ESI+): m/z = 556 [M+2+H], 554 [M+H]. SMHR: calculé pour C25H24CIF3N304S m/z554,1128, mesuré 554,1133. Composé (I.3) : 5((4-6romophénylthio)méthyl)-1-(3-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)propyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : méthanol/acétate d'éthyle (10/90), v/v) puis recristallisation dans un mélange CHCI3/MeOH. Rendement: 47 %. Solide. Tf : 147-149°C. RMN 1H (CD30D, 8 ppm) : 2,03 (m, 2H, NCH2CH2) ; 3,2-3,6 (m, 7H, HNCH2CH2CH2N + CH2CF3 + SCHAH6) ; 3,52 (d, 2JH,H = 13,8 Hz, 1H, SCHAHB) ; 6,54 (d, 3JH,H = 5,8 Hz, 1H, quinoléine) ; 6,87 (m, 1H, =CH lactame) ; 7,21 (dm, 3JH,H = 8,5 Hz, 2H, Br-C6H4) ; 7,37 (dm, 3JH,H = 8,5 Hz, 2H, Br-C6H4) ; 7,44 (dd, 3JH,H = 9,0 Hz, 43H,H = 2,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,79 (d, 43H,H = 2,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,11 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,33 (d, 3JH,H = 5,8 Hz, 1H, quinoléine).
RMN 19F (CD30D, 8 ppm) : -64,6 (t, 3JF,H = 10,7 Hz, CH2CF3). RMN 13C (DMSO-d6, 8 ppm) : 27,3 (s, CH2CH2N) ; 29,0 (q, 23c,F = 30,3 Hz, CH2CF3) ; 36,5 (s, CH2) ; 38,6 (s, CH2) ; 40,4 (s, CH2) ; 90,1 (s, Cq, HO-C) ; 98,9 (s, CH quinoléine) ; 117,6 (s, Cq) ; 119, 2 (s, Cq) ; 124,2 (s, CH quinoléine) ; 124,4 (s, CH quinoléine) ; 125,9 (q, 13c,F = 276,8 Hz, CF3) ; 127,5 (s, CH quinoléine) ; 128,5 (q, 33c,F = 3,3 Hz, Cq, CCH2CF3) ; 130,7 (s, 2xCH, C6H4-Br) ; 131,9 (s, 2xCH, C6H4-Br) ; 133,8 (s, Cq) ; 135,8 (s, Cq) ; 146,0 (s, =CH lactame) ; 149,2 (s, Cq) ; 150,3 (s, Cq) ; 152,0 (s, CH quinoléine) ; 168,4 (s, Cq, C=O). SM (ESI+): m/z = 600 [M (79Br, 35CI) + H], 602 [M ($1Br, 35CI ou 79Br, 37a) + H], 604 [M ($1Br, 37a) + H]. SMHR: calculé pour C25H23BrCIF3N302S m/z 600,0335, mesuré 600,0324. Composé (I.4) : 1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- ((4-6romophénylsulfonyl)méthyl)-3-(2,2,2-tritluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : méthanol/acétate d'éthyle (10/90), v/v). Rendement: 62 %. Solide. Tf : â compléter °C. RMN 1H (CD30D, 8 ppm) : 1,9-2,1 (m, 2H, NCH2CH2) ; 3,2-3,5 (m, 6H, HNCH2CH2CH2N + CHzCF3) ; 3,71 (d, 2JH,H = 14,7 Hz, 1H, SO2CHAH6) ; 4,07 (d, 2JH,H = 14,7 Hz, 1H, SO2CHAHB) ; 6,53 (d, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,34 (s, 1H, =CH lactame) ; 7,44 (dd, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 2,3 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,65-7,75 (m, 4H, Br-C6H4) ; 7,80 (d, 4JH,H = 2,3 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,10 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H, quinoléine), 8,34 (d, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H, quinoléine). RMN 19F (CD3OD, S ppm) : -64,4 (t, 3JF,H = 10,8 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD3OD + DMSO-d6, S ppm) : 28,3 (s, CH2, CH2CH2N) ; 30,4 (q, 23c,F = 31,3 Hz, CH2CF3) ; 37,6 (s, CH2N ou CH2NH) ; 41,5 (s, CH2N ou CH2NH) ; 61,1 (s, CH2SO2) ; 88,7 (s, Cq, HO-C) ; 99,9 (s, CH quinoléine) ; 118,7 (s, Cq) ; 124,7 (s, CH quinoléine) ; 126,1 (s, CH quinoléine) ; 127,0 (q, 1Jc,F = 276,4 Hz, CF3) ; 127,4 (s, CH quinoléine) ; 129,7 (s, Cq) ; 131,2 (s, 2xCH, C6H4-Br) ; 132,5 (q, 33c,F = 6,0 Hz, Cq, CCH2CF3) ; 133,5 (s, 2xCH, C6H4-Br) ; 136,2 (s, Cq) ; 141,0 (s, Cq) ; 146,6 (s, =CH lactame) ; 149,2 (s, Cq) ; 152,3 (s, CH quinoléine) ; 152,5 (s, Cq) ; 169,8 (s, Cq, C=0). SM (ESI*): m/z = 632 [M + H + 79Br], 634 [M + H + BIBr]. SMHR: calculé pour C25H23BrCIF3N3O4S m/z632,0233, mesuré 632,0227. Composé (I.5) : 1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)6uty1)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-3- (2,2, 2-trifluoroéthyl)-M-pyrrol 2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / McOH : 90/10, v/v, Rf = 0,34) suivi d'une recristallisation (CH2C12/Pentane). Rendement 69%. Solide. Tf : 158-159°C. RMN 1H (CDCI3r b ppm) : 1,5-1,7 (m, 4H, HNCH2CH2CH2 ); 2,8 (m, 2H, CHAHBN); 3,0-3,3 (m, 4H, HNCH2 + CH2CF3); 3,39 (d, 1H, 2JH,H = 13,7 Hz, CHAHBS ); 3,5 (m, 1H, CHAHBN ); 3,6 (d, 1H, 23H,H = 13,9 Hz, CHAHBS); 5,93 (d, 1H, 3JH,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine); 6,85 (se, 1H, =CH lactame); 7,14 (dd, 3JH,H = 7,1 Hz, 4JH,H = 1,9 Hz, 1H quinoléine); 7,2-7,4 (m, 5H Ph); 7,45 (d, 31.0 = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 7,71 (d, 4JH,H = 1,9 Hz, 1H quinoléine); 7,98 (d, 3JH,H = 5,5 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDC13i b ppm) : -65,1 (t, 3JH,F = 10,0 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD3OD, ô ppm) : 26,9 (s, CH2); 27,5 (s, CH2); 30,3 (q, %,F = 31,5 Hz, CH2CF3); 39,7 (s, CH2); 41,0 (s, CH2); 43,6 (s, CH2); 92,2 (s, Cq, CDH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, 13c,F = 276,0 Hz, CH2CF3); 127,3 (s, CH quinoléine ou CH Ph ); 127,8 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 130,0 (s, 2xCH Ph); 130,2 (q, 3Jc,F = 2,7 Hz, CCH2CF3); 132,3 (s, 2xCH Ph); 136,4 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 137,2 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 147,5 (s, =CH lactame); 149,3 (s, Cq quinoléine); 152,0 (s, CH quinoléine); 152,8 (s, Cq quinoléine); 170,7 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm-1) : 3370, 2928, 1679, 1654, 1585, 1260, 1139, 1104. SM (ESI» : m/z = 536 [M+1], 538 [M+1+3'CI]. SMHR : calculé pour : C26H25CIF3N302S m/z 536,1386; mesuré 536,1384. Composé (I.6) : 1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-3- (2,2,2-trifluoroéthyl)-1H pyrrol 2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / McOH : 90/10, v/v, Rf = 0,2) suivi d'une recristallisation (MeOH à chaud). Rendement 48%. Solide. Tf : 169-171°C. RMN 1H (CD30D, b ppm) : 1,3-1,5 (m, 4H, HNCH2CH2CH2CH2 ); 1,6-1,8 (m, 4H, HNCH2CH2 +CH2CH2N); 3,0-3,2 (m, 4H, HNCH2 + CH2CH2N); 3,2-3,3 (m, 2H, CH2CF3); 3,4 (m, 1H, CHAHBS); 3,48 (d, 1H, 23H,H = 13,9 Hz, CHAH8S ); 6,51 (d, 1H, 3JH,H = 5,8 Hz, 1H quinoléine); 6,77 (se, 1H, =CH lactame); 7,1-7,3 (m, 5H, Ph); 7,40 (dd, 4JH,H = 9,0 Hz, 1JH,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 7,77 (d, 43H,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 8,12 (d, 33H,H = 9,0 Hz 1H quinoléine); 8,33 (d, 3JH,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3, S ppm) : -64,6 (t, 33H,F = 10,3 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD30D, b ppm) : 27,6 (s, CH2); 27,9 (s, CH2); 29,1 (s, CH2); 29,7 (s, CH2 ); 30,3 (q, 2Jc,F = 31,6 Hz, CH2CF3); 39,9 (s, CH2); 41,0 (s, CH2); 43,6 (s, CH2); 92,2 (s, Cq, COH); 99,6 (CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, 1Jc,F = 276,0 Hz, CH2CF3); 127,3 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 127,8 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 130,1 (s, 2xCH Ph); 130,3 (q, 3Jc,F = 3,3 Hz, CCH2CF3); 132,3 (s, 2xCH Ph); 136,4 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 137,3 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 147,4 (s, =CH lactame); 149,4 (s, Cq quinoléine); 152,1 (s, CH quinoléine); 152,9 (s, Cq quinoléine); 170,5 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm-') : 3361, 2934, 1690, 1582, 1541, 1453, 1334, 1259, 1133. SM(ESI+) : m/z = 564 [M+1], 566 [M+1+37CI]. SMHR : calculé pour : C28H29CIF3N302S m/z 564,1699; mesuré 564,1691. Composé (I.7) : 5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-I-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino) hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-tritluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / McOH : 10 90/10, v/v, Rf = 0,38) suivi d'une recristallisation (CHCI3 â chaud). Rendement 47%. Solide. Tf : 107-110°C. RMN 1H (CDCI3, ô ppm) : 1,2-1,3 (m, 4H, HNCH2CH2CH2CH2); 1,5-1,7 (m, 4H, HNCH2CH2 +CH2CH2N); 3,0-3,2 (m, 5H, HNCH2 + CH2CH2N + CHAHBCF3); 3,33 (d, 2H, 2JH,H = 14,5 Hz, CHAHBS02); 3,4-3,5 (m, 1H, CHAHBCF3); 3,91 (d, 1H, 23H,H =14,5 Hz, 15 CHAH6S02); 5,50 (se, 1H, OH); 6,21 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine); 7,2 (m, 1H quinoléine) 7,49 (se, 1H, =CH lactame); 7,57 (d, 2H, 3JH,H = 8,6 Hz, 2H CI-Ph); 7,7-7,8 (m, 2H quinoléine); 7,92 (d, 2H, 33H,H = 8,6 Hz, 2H CI-Ph); 8,12 (d, 3JH,H = 5,6 Hz 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3, ô ppm) : -65,0 (t, 3JH,F = 10,6 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD30D, ô ppm) : 27,7 (s, CH2); 27,9 20 (s, CH2); 29,2 (s, CH2); 29,7 (s, CH2); 30,4 (q, 23c,F = 31,8 Hz, CH~CF3); 40,2 (s, CH2NH ou CH2N); 44,0 (s, CH2NH ou CH2N); 61,4 (s, CH2S02); 88,9 (s, Cq, CDH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, 1]C,F = 274,8 Hz, CH2CF3); 127,4 (se, CH quinoléine); 130,0 (me, Cq, CCH2CF3); 130,5 (s, 2xCH Ph); 25 131,2 (s, 2xCH Ph); 136,4 (se, Cq quinoléine); 140,5 (s, Cq CI-Ph, CCI); 141,5 (s, Cq CI-Ph); 146,7 (s, =CH lactame); 149,5 (s, Cq quinoléine); 152,2 (s, CH quinoléine); 152,9 (s, Cq quinoléine); 169,9 (s, Cq CO lactame). SM(ESI+) : m/z = 630 [M+1], 632 [M+1+37C1]. SMHR : calculé pour : C28H28C12F3N304S m/z630,1208; mesuré 630,1208. 30 Composé (I.8) : 5-((4-chlorophénylthio)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-y/amino)hexyl) -5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHC13 / McOH : 90/10, Rf = 0,37). Rendement 62%. Solide. Tf : 183-185°C. RMN 1H (CDCI3r ô ppm) : 1,3-1,5 (m, 4H, HNCH2CH2CH2CH2); 1,6-1,7 (m, 4H, HNCH2CH2 +CH2CH2N); 3,0-3,2 (m, 5H, HNCH2 + CH2CH2N + CHAHBCF3); 3,32 (d, 1H, 2JH,H = 13,7 Hz, CHAHBS); 3,4 (m, 1H, CHAHbCF3); 3,53 (d, 1H, 2JH,H =13,7 Hz, CHAHBS); 5,50 (se, 1H, OH); 6,24 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine); 6,81 (se, 1H, =CH lactame ); 7,2 (m, 1H quinoléine); 7,2-7,3 (m, 4H CI-Ph); 7,73 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 7,84 (d, 1H, %,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 8,19 (d, 3JH,H = 5,6 Hz 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3i b ppm) : -65,0 (t, 3JH,F = 10,6 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD3OD, b ppm) : 27,7 (s, CH2); 27,9 (s, CH2); 29,2 (s, CH2); 29,7 (s, CH2); 30,3 (q, 23c,F = 31,5 Hz, CH2CF3); 40,0 (s, CH2); 41,0 (s, CH2); 43,9 (s, CH2 ); 92,1 (s, Cq, COH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, 13C,F = 275,7 Hz, CH2CF3); 127,3 (s, CH quinoléine); 130,1 (s, 2xCH CI-Ph); 130,5 (q, 3Jc,F = 2,9 Hz, CCH2CF3); 132,7 (s, 2xCH CI-Ph); 133,7 (s, Cq CI-Ph, CU); 136,2 (s, Cq quinoléine); 136,5 (s, Cq CI-Ph); 147,3 (s, =CH lactame); 149,3 (s, Cq quinoléine); 152,1 (s, CH quinoléine); 153,0 (s, Cq quinoléine); 170,4 (s, Cq CO lactame). SM(ESI+) : mir = 598 [M+1], 600 [M+1+37CI]. SMHR : calculé pour : C281-128Cl2F3N3O2S m/z 598,1310 ; mesuré 598,1312. 39 B/Protocole de synthèse des composés (I.9) à (I.11) de formule : (I.9)p= 1;(I.10)p=2; (I.11)p=4 Les composés (I.9) à (I.11) sont préparés conformément au SCHEMA 3 ci-dessous. SCHEMA 3 i-Pr2NH H3C~0CF3 HN p NH2 7 (p=1) 8 (p=2) 9 (p=4) Cl H3C 10 11 HN P HO SC HO Fi2CFi3 CH3 Cl 10 La diisopropylamine (134 pL, 0,964 mmol) est ajoutée à la solution de y- cétothioester 10 P.-P. Bouillon, B. Tinant, J.-M. Nuzillard, C. Portella, Synthesis, 2004, 711-721 ; ].P. Bouillon, V. Kikelj, B. Tinant, D. Harakat, C. Portella, Synthesis, 2006, 1050-1056] (120 mg, 0,482 mmol) dans l'éther 15 diéthylique (3 mL). Le mélange est agité pendant 15 h à température ambiante. La formation du furane 11 intermédiaire est contrôlée en RMN 19F, ensuite l'amine 7 (170 mg, 0,723 mmol) ou 8 (187 mg, 0,723 mmol), ou 9 (200 mg, 0,723 mmol) est ajoutée. L'addition de -10 gouttes de McOH est nécessaire pour solubiliser l'amine. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 7 h à température ambiante. La fin de la réaction est contrôlée par RMN 19F.
Les solvants sont évaporés sous vide puis le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / McOH).
Composé (I.9) : 1-(3-(7-Chloroquinoléin-4 ylamino)propy0-3-(1-(éthylthio)-5 2,2,2-tritluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-1 H-pyrrol-2(5H)-one. Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / McOH : 95/5, v/v, Rf = 0,32) puis recristallisation dans éther de pétrole / CH2C12. Rendement 36% (pour les deux étapes â partir du composé 10; mélange -52/48 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. IR (KBr, cm"): 10 3383, 3070, 2935, 1686, 1585, 1453, 1254, 1147. SM (ESI»: m/z = 474 [M+1], 476 [M+1+37C1]. SMHR: calculé pour C211-124CIF3N302S m/z 474,1230, mesuré 474,1233. Diastéréoisomère majoritaire : RMN 1H (CDCI3, i5 ppm): 1,26 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, CH4H2), 1,62 (s, 3H, C(OH)CH3), 1,9-2,1 (m, 2H, CH2CH2N), 2,7-2,9 15 (m, 2H, CH2S), 3,0-3,8 (m, 4H, NCH2CH2CH2N), 4,28 (m, 1H, ChCF3), 6,06 (d, 33H,H = 5,8 Hz, 1H), 6,4-6,6 (me, 1H, OH ou NH), 6,99 (se, 1H, =CH lactame), 7,2 (m, 1H), 7,61 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, 43H,H = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, 3JH,H = 5,8 Hz, 1H). RMN 19F (CDCI3, b ppm): -69,1 (d, 3JH F = 8,8 Hz). RMN 13C (CDCI3, 5 ppm): 14,3 (s, CH.3CH2S), 22,8 (s, CH2CH2N), 20 23,7 (s, CH.3C(OH)), 27,4 (s, CH2S), 36,1 (s, CH2N), 40,3 (s, CH2N), 41,5 (m, ChCF3), 89,0 (s, Cq, C(OH)), 98,3 (s, CH), 110,0 (s, CO, 117,0 (s, Cq), 115-125 (CF3, non visible), 122,4 (s, CH), 125,7 (s, CH), 126,2 (s, CH), 130,6 (s, Cq, CCHCF3), 135,9 (s, Cq), 146,7 (s, =CH lactame), 149,7 (s, CH), 151,0 (s, Cq), 168,0 (s, Cq, C=0). 25 Diastéréoisomère minoritaire (données sélectionnées) : RMN 1H (CDCI3, b ppm): 1,34 (t, 33H,H = 7,4 Hz, 3H, CH3CH2), 1,63 (s, 3H, C(OH)CH3), 1,9-2,1 (m, 2H, CH2CH2N), 2,7-2,9 (m, 2H, CH2S), 3,0-3,8 (m, 4H, NCH2CH2CH2N), 4,28 (m, 1H, ChCF3), 6,04 (d, 31.0 = 5,8 Hz, 1H), 6,4-6,6 (me, 1H, OH ou NH), 6,99 (se, 1H, =CH lactame), 7,2 (m, 1H), 7,56 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H), 30 7,81 (d, 4JH,H = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, 33H,H = 5,8 Hz, 1H). RMN 19F (CDCI3, b ppm): -68,7 (d, 3JH,F = 8,8 Hz). RMN 13C (CDCI3, b ppm): 14,2 (s, CH,3CH2S), 22,8 (s, CH2CH2N), 23,7 (s, CH3C(OH)), 27,4 (s, CH2S), 36,1 (s, CH2N), 40,3 (s, CH2N), 41,5 (m, ChCF3), 89,2 (s, Cq, C(OH)), 98,3 (s, CH), 110,0 (s, Cq), 117,0 (s, Cq), 115-125 (CF3i non visible), 122,4 (s, CH), 125,7 (s, CH), 126,2 (s, CH), 130,6 (s, Cq, CCHCF3), 135,9 (s, Cq), 146,9 (s, =CH lactame), 149,7 (s, CH), 151,0 (s, Cq), 168,0 (s, Cq, C=O).
Composé (I.10): 1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)6uty1)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-M-pyrrol-2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / McOH (10/1), v/v, Rf = 0,4), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH2Cl2 / hexane. Rendement 25% (pour les deux étapes à partir du y-cétothioester; mélange (45/55) des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI+): m/z = 488 [M+1], 490 [M + H + 37CI], 470 [M+1-H2O]. SMHR: à compléter. Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (-35/65) non séparés. RMN 1H (CDCI3i b ppm): 1,22 (t, 3H, CH33CH2 dia. majo.), 1,32 (t, 3H, CH33CH2 dia. mino.), 1,61 (s, 2 x 3H, 2 x CH3), 1,68-1,87 (m, 2 x 2H, 2 x CH2), 2,69-2,83 (m, 2 x 2H, 2 x CH2CH3), 2,9-3,7 (m, 2 x 2H, 2 x CH2, NCH2 et NHCH2), 4,21-4,33 (m, 2 x 1H, 2 x ChCF3), 5,36 (se, 1H, OH ou NH dia. mino.), 5,47 (se, 1H, OH ou NH dia. majo.), 6,01 (d, 1H, 33H,H = 5,7 Hz, CH quine dia. mino.), 6,05 (d, 1H, 3]H,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. majo.), 6,97 (se, 1H, =CH lactame dia. majo.), 6,98 (se, 1H, =CH lactame dia. mino.), 7,19 (d, 2 x 1H, 33H,H = 9,0 Hz, 2 x CH quinol.), 7,56 (d, 1H, 33H,H = 9,0 Hz, CH quinol. dia. mino.), 7,59 (d, 1H, 3]H,H = 9,0 Hz, CH quinol. dia. majo.), 7,82 (s, 2 x 1H, 2 x CH quinol.), 8,15 (d, 1H, 33H,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. mino.), 8,17 (d, 1H, 3]H,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. majo.). RMN 19F (CDC13i b ppm): -69,0 (d, 3]F,H = 8,5 Hz, dia. majo.), -68,7 (d, 33F,H = 8,5 Hz, dia. mina.). RMN 13C (CD30D, b ppm): 14,5 (s, CH33CH2S dia. majo.), 14,7 (s, CH33CH2S dia. mino.), 23,7 (s, 2 x C(OH)CH3), 26,8 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 28,0 (s, CH2), 39,5 (s, CH2), 42,3 (q, 23c,F = 31,5 Hz, CI-CF3 dia. majo.), 42,4 (q, 2k,F = 31,5 Hz, ChCF3 dia. mino.), 43,6 (s, CH2), 89,8 (s, Cq, C(OH)CH3 dia. majo.), 89,9 (s, Cq, C(OH)CH3 dia. mino.), 99,6 (s, CH quinol.), 118,7 (s, Cq quinol.), 124,3 (s, CH quinoi.), 125,9 (s, CH quinol.), 127,4 (s, CH quinol.), 127,41 (q, 13c,F = 278,0 Hz, CF3 dia. majo.), 127,49 (q, 1JC,F = 278,0 Hz, CF3 dia. mino.), 131,6 (s, Cq, CCHCF3), 136,3 (s, Cq quinol.), 147,7 (s, =CH lactame dia. mino.), 148,1 (s, =CH lactame dia. majo.), 149,5 (s, Cq quinol.), 152,3 (s, CH quinol.), 152,7 (s, Cq quinol.), 168,78 (s, CO dia. majo.), 168,81 (s, CO dia. mino.).
Composé (1.11) : 1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl) 3-(1-(éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-methyl-IH pyrrol-2(5H)-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / McOH : 95/5, v/v, Rf = 0,27). Rendement 52% (pour les deux étapes â partir du composé 10; mélange ,.50/50 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. IR (KBr, cm-1) : 3341, 2929, 2854, 1690, 1581, 1450, 1249. SM (ESI+): m/z = 516 [M+1], 518 [M+1+37CI]. SMHR: calculé pour C24H30CIF3N3O2S m/z516,1699, mesuré 516,1684.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (,.50/50) non séparés. RMN 1H (CDC13, b ppm): 1,2-1,5 (m, 2 x 9H, 2 x «CI-12)3 + CH3)), 1,62 (s, 3H, CH33CH2 ter dia.), 1,63 (s, 31-1, CH,3CH2 2eme dia.), 1,6-1,8 (m, 2 x 2H, 2 x CH2), 2,6-2,8 (m, 2 x 2H, 2 x CH2CH3), 3,2-3,4 (m, 6H, NCH2 ou NHCH2), 3,5-3,6 (m, 2H, NCH2 ou NHCH2), 4,1-4,3 (m, 2 x 1H, 2 x ChCF3), 5,4-5,6 (me, 2 x 1H, OH ou NH), 6,31 (d, 1H, 33H,H = 5,5 Hz, CH quinol. ier dia.), 6,32 (d, 1H, 3JH,H = 5,5 Hz, CH quinol. 2eme dia.), 6,88 (se, 2 x 1H, 2 x =CH lactame), 7,30 (d, 2 x 1H, 3JH,H = 8,9 Hz, 2 x CH quinol.), 7,75 (d, 1H, 3JH,H = 8,9 Hz, CH quinol. ter dia.), 7,77 (d, 1H, 3JH,H = 8,9 Hz, CH quinol. 2ème dia.), 7,90 (m, 2 x 1H, 2 x CH quinol.), 8,36 (d, 2 x 1H, 3JH,H = 5,5 Hz, 2 x CH quinol.). RMN 19F (CDCI3i b ppm): -69,1 (d, 3JF,H = 8,8 Hz, ter dia.), -68,9 (d, 3JF,H = 8,8 Hz, 2ème dia.). RMN 13C (CD3OD + 3 gouttes DMSO-d6, b ppm): 14,7 (s, CH,3CH2S ter dia.), 14,9 (s, CH4H2S 2eme dia.), 24,0 (s, 2 x C(OH)CH.3), 27,7 (s, CH2), 27,86 (s, CH2), 27, 90 (s, CH2), 29,2 (s, CH2), 29, 92 (s, CH21er dia.), 29,94 (s, CH2 2eme dia.), 39, 60 (s, CH21er dia.), 39, 64 (s, CH22eme dia.), 42,2 (q, 2Jc,F = 31,3 Hz, ChCF3 ter dia.), 42,3 (q, 23c,F = 31,3 Hz, ChCF3 2eme dia.), 43,9 (s, CH2), 89,55 (s, Cq, C(OH)CH31er dia.), 89,66 (s, Cq, C(OH)CH3 2ème dia.), 99,7 (S, CH quinol.), 118,6 (s, Cq quinol.), 124,8 (s, CH quinol.), 126,0 (s, CH quinol.), 127,2 (s, CH quinol.), 127,45 (q, 13C,F = 277,1 Hz, CF3 ter dia.), 127,49 (q, 1Jc,F = 277,1 Hz, CF3 2ème dia.), 131,3 (m, Cq, CCHCF3), 136,2 (s, Cq quinol.), 147,7 (s, =CH lactame le dia.), 148,1 (s, =CH lactame 2ème dia.), 149,1 (s, Cq quinol.), 152,1 (s, CH quinol.), 152,8 (s, Cq quinol.), 168,27 (s, CO ter dia.), 168,30 (s, CO 2ème dia.).
Le protocole expérimental présenté pour la synthèse des composés (I.1) à (I.8) permet également de synthétiser les composés (I.12) et (I.13) en utilisant les laetones 2 et 4 et l'amine 8, et les composés (I.14) à (I.18) en utilisant les amines 12, 13 et 14 (Schéma 4). SCHEMA 4 COCF3 H2N " P NH2 0 NMe2 R~=H, Cl 17, 18 15,18 18 17 18 NMe2 NMe2 COCF3 COCF3
N Cl N N Cl v N N CI p=2:12 p=4;14 p=2:13 Composé (I.12) : 5-((4-chlorophény/sulfonyl)méthyl)-1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino) 6utyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one F5 F Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHC13 / McOH : 90/10, v/v, Rf = 0,42) suivi d'une recristallisation (CHCI3 â chaud). Rendement 36%. Solide. Tf : 127- 129°C. RMN 1H (CDCI3, S ppm) : 1,2-1,3 (m, ci 4H, HNCH2CH2CH2CH2); 1,6-1,7 (m, 4H, ci HNCH2CH2 + CH2CH2N); 2,9-3,0 (m, 1H, CHAHBCF3); 3,0-3,3 (me, 4H, HNCH2 + CH2CH2N); 3,39 (d, 2H, 2JH,H = 15,0 Hz, CHAHBS02); 3,5-3,6 (m, 1H, CHAHBCF3); 3,94 (d, 1H, 2JH,H = 15,0 Hz, 15 CHAHBSO2); 5,75 (se, 1H, OH); 5,91 (d, 1H, 3JH,H = 6,0 Hz, 1H quinoléine); 7,2 (dd, 3JHm = 9,0 Hz, 4JH,H = 1,8 Hz, 1H quinoléine); 7,50 (se, 1H, =CH lactame); 7,5-7,6 (m, 4H Ph); 7,9-8,0 (m, 3H, quinoléine). RMN 19F (CDCI3, Ô ppm) : -64,9 (t, 3JH,F = 10,7 Hz, CH2CF3). RMN 0C (CD3OD, ppm) : 26,8 (s, CH2); 27,5 (s, CH2); 30,4 (q, ZJc,F = 31,6 Hz, CH2CF3); 39,9 (s, CH2NH ou 20 CH2N); 43,6 (s, CH2NH ou CH2N); 61,3 (s, CH25O2); 88,9 (s, Cq, COH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,3 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, 1JC,F = 277,0 Hz, CH2CF3); 127,4 (s, CH quinoléine); 129,8 (me, Cq, CCH2CF3); 130,5 (s, 2xCH Ph); 131,1 (s, 2xCH Ph); 136,3 (s, Cq quinoléine); 140,4 (s, Cq Ph, CCI); 141,4 (s, Cq Ph); 146,7 25 (s, =CH lactame); 149,4 (s, Cq quinoléine); 152,2 (s, CH quinoléine); 152,7 (s, Cq quinoléine); 170,0 (s, Cq CO lactame). SM (ESI+) : m/z = 602 [M+1], 604 [M+1+37cu. HN Composé (I.13) : 1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)6uty1)-5 hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl) 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-IH-pyrrol 2(5H)-one F Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / McOH : 90/10, Rf = (MeOH/Pentane). Rendement 58%. Solide. Tf : 158-159°C. RMN 1H (CD30D, b ppm) : 1,7 ci (m, 4H, HNCH2CH2CI-H2 ); 3,1-3,4 (m, 6H, HNCHz + CHzCF3 + CH2CH2N); 3,71 (d, 1H, 2JH,H = 14,9 Hz, CHAHBS02); 4,05 (d, 1H, 2JH,H =14,7 Hz, CHAHeS02); 6,46 (d, 1H, 33H,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine); 7,23 (se, 1H, =CH lactame); 7,35 (d, 3JH,H 15 = 7,0 Hz, 1H quinoléine); 7,56 (t, 3JH,H = 7,4 Hz, 2H Ph); 7,67 (t, 33H,H = 7,4 Hz 1H Ph); 7,74 (se, 1H quinoléine); 7,86 (t, 3JH,H = 8,3 Hz, 2H Ph); 8,04 (d, 33H,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 8,29 (d, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3i b ppm) : -65,0 (t, 3JH,F = 10,3 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD30D, b ppm) : 26,8 (s, CH2); 27,4 (s, CH2); 30,3 (q, 2]c,F = 31,3 Hz, CH2CF3); 39,9 20 (s, CHzNH ou CH2N); 43,6 (s, CH2N ou CH2N H); 61,1 (s, CH2S02); 88,9 (s, Cq, COH); 99,7 (CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,7 (q, 13C,F = 275,9 Hz, CH2CF3); 127,2 (s, CH quinoléine); 129,3 (s, 2xCH Ph); 129,8 (q, 33c,F = 3,3 Hz, CCH2CF3); 130,3 (s, 2xCH Ph); 135,1 (s, CH Ph); 136,5 (s, Cq quinoléine); 25 141,6 (s, Cq Ph); 146,8 (s, =CH lactame); 149,2 (s, Cq quinoléine); 152,0 (s, CH quinoléine); 152,8 (s, Cq quinoléine); 170,0 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm-1) : 3392, 2937, 1701, 1505, 1449, 1368, 1255, 1146. SM(ESI+) : m/z = 568 [M+1], 570 [M+1+37CI]. SMHR : calculé pour : C26H25CIF3N304S m/z 568,1284; mesuré 568,1281. HN~ oH ,0 0,45) suivi d'une recristallisation es 30
Protocole de synthèse de l'amine 12. A une solution de 1,4-diaminobutane (1,34 g, 15,1 mmol) dans 24 ml de McCN est ajouté le composé 17 [E. Okada, T. Sakaemura, N. Shimomura, Chem. Lett. 2000, 50-52] (0,80 g, 3,0 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé â reflux pendant 1h. Après évaporation, 50 ml d'AcOEt sont ajoutés au résidu et la solution est lavée avec 50 ml d'H2O, séchée (Na2SO4), et évaporée pour donner 12. 4-(4 Aminobutylamino)-3-trifluoroacétyl-quinoléine 12 Rendement : 92%. Solide. Tf = 56-62 °C. RMN 1H (CDC13r b ppm): 1,4 (m, 2H, NH2), 1,55-1,65 (m, 2H, CH, H2N), 1,8-1,9 (m, 2H, CH2CH2N), 2,74 (t, 3JH,H = 7,0 Hz, 2H, NH2CH2), 3,93 (td, 3JH,H = 6,8 Hz, 3JH,NH = 4,9 Hz, CH2NHAr), 7,38 (ddd, 3JH,H = 7,0 Hz, 3JH,H = 7,0 Hz, 4JH,H = 1,4 Hz, 1H quinoléine), 7,69 (ddd, 33H,H = 7,0 Hz, 3JH,H = 7,0 Hz, 4JH,H = 1,3 Hz, 1H quinoléine), 7,88 (dd, 3JH,H = 8,5 Hz, 4JH,H = 1,2 Hz, 1H quinoléine), 8,23 (dm, 3JH,H = 8,5 Hz, 1H quinoléine), 8,85 (m, 1H quinoléine), 10,7 (s.e, 1H, CH2NHAr). RMN 19F (CDC13, b ppm): -68,68 (s). RMN 13C (CDCI3r ô ppm): 28,1 (s, CH2CH2N), 30,6 (s, CH2CH2N), 41,6 (s, CH2N), 48,9 (s, CH2N), 104,2 (s, Cq), 117,3 (q, 1Jc,F = 290,4 Hz, CF3), 119,2 (s, Cq), 125,0 (s, CH), 126,9 (s, CH), 130,1 (s, CH), 133,0 (s, CH), 150,3 (s, Cq), 151,7 (q, 4Jc,F = 5,5 Hz, NChCCOCF3), 158,7 (s, Cc), 179,9 (q, 23c,F = 34,4 Hz, Cq, COCF3). IR (KBr, cm-1): 3262, 2938, 1640, 1588, 1456, 1244, 1146. SM (ESI+): m/z = 312 [M+H]. SMHR : calculé pour C15H16F3N3O m/z312,1324, mesuré 312,1320.
Protocole de synthèse de l'amine 14 A une solution 17 (1,Og; 3,7 mmol) dans 25 ml de McCN (25ml) est ajouté goutte â goutte le 1,6-diaminohexane (2,2g; 18,6 mmol) en solution dans 5ml de McCN. Le milieu réactionnel est agité â température ambiante pendant 2h. Après évaporation, 50 mi d'AcOEt sont ajoutés au résidu. La solution est lavée avec 50 ml d' H2O, séchée (Na2SO4), et évaporée pour donner 14 pratiquement pur.
4-(4-aminohexylamino)-3-tritluoroacétyl-quinoléine 14 Rendement : 83%. Solide jaune. Tf = 50-52°C. RMN 1H (CDCI3, b ppm) : 1,4-1,6 (m, 8H, HNCH2CH2CH2CH2CH2 ); 2,7-2,8 (m, 2H, HNCH2); 3,94 (m, 2H, CH2NH2); 7,4 (m, 1H quinoléine); 7,7-7,8 (m, 1H quinoléine); 7,91 (dd, 1H quinoléine, 3JH,H = 8,4 Hz, 4JH,H = 1,9 Hz); 8,26 (d, 1H quinoléine, 3JH,H = 8,4 Hz); 8,88 (q, SJH,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 10,71 (se, 1H NH). RMN i9F (CDCI3, ô ppm) : -68,6 (d, SJH,F = 2,3 Hz, COCF3).RMN i3C (CDCI3, â ppm) : 26,5 (s, CH2); 26,7 (s, CH2); 30,7 (s, CH2); 33,4 (s, CH2); 42,0 (s, CH2NH); 49,1 (s, CH2N); 104,2 (s, Cq quinoléine); 117,4 (q, 13c,F = 289,5 Hz, COCF3); 118,8 (s, Cq quinoléine); 125,0 (s, CH quinoléine); 127,0 (s, CH quinoléine); 130,1 (s, CH quinoléine); 133,0 (s, CH quinoléine); 150,0 (s, Cq quinoléine); 151,7 (q, 43c,F = 5,3 Hz, CH quinoléine, NChCCOCF3); 158,7 (s, Cq quinoléine); 179,8 (q, 23c,F = 34,3 Hz, Cq, COCF3). SM (ESI» : m/z = 340 [M+1]. SMHR : calculé pour : C17H2OF3N30 m/z340,1637, mesuré 340,1636.
Protocole de synthèse de l'amine 16 [E. Okada et al. JP 2003081945]. A une solution de 4,7-dichloroquinoléine (1,98 g, 10 mmol) dans 40 ml de McCN est ajoutée 4,51 ml (50 mmol) d'une solution aqueuse à 50% de diméthylamine. Le mélange est alors chauffé à 50°C pendant 48 heures, puis est lavé avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extrait avec 50 ml de dichlorométhane et séché (Na2SO4). L'évaporation permet de récupérer 16 pratiquement pur.
Protocole de synthèse de l'amine 18 [E. Okada et al. JP 2003081945]. A une solution de 4-dimethylaminopyridine (0,31 g ; 2,54 mmol) dans 5 ml de xylène est ajouté l'anhydride trifluoroacétique (0,353 ml, 2,54 mmol) et la solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'amine 16 (0,175g ; 0,85 mmol) en solution dans 1,7 ml de xylène est alors ajoutée et le milieu réactionnel chauffé au reflux pendant 18 h. Après évaporation du solvant, 50 ml de dichlorométhane sont ajoutés, la solution lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturé de Na2CO3 et séchée sur Na2SO4.
L'évaporation laisse un résidu qui est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/AcOEt, 5/1, v/v) pour donner 18.
Protocole de synthèse de l'amine 13.
A une solution de composé 18 [E. Okada et al. JP 2003081945] (2,00 g, 6,6 mmol) dans 53 ml de McCN est ajouté goutte â goutte le 1,4-diaminobutane (2,94 g, 33,0 mmol). Le mélange réactionnel est agité â température ambiante pendant 2 h. Après évaporation des solvants sous vide, 100 ml d'AcOEt sont ajoutés au résidu. La solution est lavée avec 100 ml d'H2O, séchée (Na2SO4), et évaporée pour donner 13.
4-(4-Aminobutylamino)3-trifluoroacétyl-7-chloro-quinoléine 13 : Rendement: 76%. Solide. RMN 1H (CDCI3, b ppm): 1,5-1,7 (m, 4H, CH2CH2N + NH2), 1,8-2,0 (m, 2H, CH2CH2N), 2,80 (t, 3JH,H = 6,9 Hz, 2H, CH2NH2), 3,94 (td, 3JH,H = 6,8 Hz, 3JH,H = 6,8 Hz, 2H, CH2NH), 7,38 (dd, 33H,H = 9,1 Hz, 4JH,H = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, 4JH,H = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, 3JH,H = 9,1 Hz, 1H), 8,90 (q, SJH,F = 2,2 Hz, 1H), 10,75 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, b ppm): -68,77 (d, 5JH,F = 2,2 Hz). RMN 13C (CDCI3, b ppm): 28,1 (s, CH2CH2N), 30,6 (s, CH2CH2N), 41,5 (s, CH2N), 49,0 (s, CH2N), 104,4 (s, CO, 117,1 (s, CO, 117,2 (q, 1Jc,F = 290,2 Hz, CF3), 125,6 (s, CH), 128,1 (s, CH), 129,3 (s, CH), 139,2 (s, Cc), 151,2 (s, Cq), 152,8 (q, 43c,F = 5,5 Hz, NChCCOCF3), 158,2 (s, Cq), 180,0 (q, 23c,F = 34,6 Hz, Cq, OXF3). IR (KBr, cm-1): 3300-3200, 2942, 1644, 1612, 1585, 1456, 1174, 1141. SM (ESI+): m/z = 348 [M+H+37CI], 346 [M+H], 277, 275. SMHR: calculé pour C151-1i6CIF3N3O m/z 346,0934, mesuré 346,0945.
Composé (I.14): 5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-1-(4-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl) quinoléin-4-ylamino)6uty1) 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one F Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Et2O/CH2Cl2 1:2). Rendement: 73 %. Solide. RMN 1H (CDCI3, â ppm): 1,63 (me, 1H, t ~ 8- o OH), 1,1,9 (m, 4H, CH2CH2CH2N), 3,1-3,2 (m, HN' o 10j 3H, CH2CF3 + NCHAHB), 3,38 (d, 23H,H = 14,1 Hz, F F 1H, CHAHBSO2), 3,5-3,6 (m, 1H, NCHAHB), 3,85 F (d, 2]H,H = 14,1 Hz, 1H, CHAHBSO2), 3,9 (m, 2H, CH2N), 7,31 (s, =CH lactame), 7,41 (dd, 3JHm = 7,7 Hz, 3]H,H = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, 3JH,H = 8,1 Hz, 3]H,H = 7,2 Hz, 2H Ph), 7,73 (m, 2H arom), 7,89 (d, 15 33H,H = 8,9 Hz, 1H arom), 7,94 (d, 3JH,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 8,19 (d, 3JH,H = 8,5 Hz, 1H arom), 8,78 (m, 1H arom), 10,6 (s.e, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, b ppm): -68,6 (m, 3F, COCF3), -65,3 (t, 3]H,F = 11,6 Hz, 3F, CH2CF3). RMN 13C (CD3OD, b ppm): 26,9 (s, CH2CH2N), 28,9 (s, CH2CH2N), 30,4 (q, 23c,F = 31,6 Hz, CH2CF3), 39,5 (s, CH2N), 49,5 (s, CH2N), 61,0 (s, CH~SO2), 88,8 (s, Cq, 20 WH), 118,7 (q, 1]c,F = 288,0 Hz, CF3), 120,0 (s, Cq quinoléine), 120-125 (CF3i non visible), 126,8 (s, CH quinoléine), 128,8 (s, CH quinoléine), 129,3 (s, 2 x CH Ph), 129,6 (s, CH quinoléine), 129,8 (q, 33c,F = 3,3 Hz, Cq, CCH2CF3), 130,3 (s, 2 x CH Ph), 134,6 (s, CH), 135,0 (s, CH), 141,6 (s, Cq Ph), 146,8 (s, =CH lactame), 150,4 (s, Cq quinoléine), 152,1 (q, 43c,F = 4,9 25 Hz, NChCOCF3), 159,8 (s, Cq quinoléine), 170,0 (s, C=0 lactame), 180,4 (q, 2Jc,F = 34,4 Hz, COCF3). IR (KBr, cm-1): 3071, 2927, 1708, 1642, 1619, 1590, 1536, 1458, 1259, 1197, 1150. SM (ESI»: m/z = 630 [M+H], 535. SMHR: calculé pour C28H26F6N3O5S m/z630,1497, mesuré 630,1509.
F
Composé (I.15): 5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-1-(4-(7-chloro-3-(2,2, 2-trit7uoroacétyl)quinoléin-4-ylamino)6uty1)-3-(2,2,2-tritluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de F silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 50:50). Rendement: 48 %. Solide. Tf : 99-103°C. RMN 1H (CDCI3, b ppm): 1,8 (m, 4H, CH2CH2CH2N), 3,0-3,2 (m, 3H, CH2CF3 + NCHAHB), 3,38 (d, 2JH,H = 14,4 Hz, 1H, CHAHBS02), 3,5-3,6 (m, 1H, NCHAHB), 3,8-3,9 (m, 2H, CH2N), 3,89 (d, 2JH,H = 14,4 Hz, 1H, CHAHBS02), 6,1 (se, 1H, OH), 7,30 (dd, 3JH,H = 9,1 Hz, 43H,H = 2,1 Hz, 1H), 15 7,32 (se, 1H, =CH lactame), 7,58 (dd, 3JH,H = 7,9 Hz, 3JH,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 7,69 (t, 3JH,H = 7,3 Hz, 1H Ph), 7,74 (d, 4JH,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 7,92 (d, 3JH,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 8,04 (d, 3JH,H = 9,1 Hz, 1H quinoléine), 8,63 (q, 5JH,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 10,60 (s.e, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, b ppm): -68,7 (d, 53H,F = 2,1 Hz, 3F, COCF3), -65,3 (t, 3JH,F = 10,3 Hz, 3F, CH2CF3). 20 RMN 13C (CDCI3, b ppm): 26,2 (s, CH2CH2N), 28,1 (s, CH2CH2N), 29,8 (q, 2Jc,F = 31,8 Hz, CH2CF3), 38,6 (s, CH2N), 48,6 (s, CH2N), 61,4 (s, CH2.SO2), 87,8 (s, Cq, MN), 104,1 (s, Cq quinoléine), 116,9 (s, Cq quinoléine), 117,1 (q, 13c,F = 290,2 Hz, COCF3), 125,1 (q, 1Jc,F = 276,8 Hz, CH2CF3), 126,0 (s, CH quinoléine), 128,1 (s, 2 x CH Ph), 128,3 (s, CH quinoléine), 128,4 (s, CH 25 quinoléine), 129,3 (q, 33c,F = 2,8 Hz, Cq, CCH2CF3), 129,6 (s, 2 x CH Ph), 134,5 (s, CH arom), 139,6 (s, Cq arom), 139,9 (s, Cq arom), 144,5 (s, =CH lactame), 150,3 (s, Cq quinoléine), 152,2 (q, 4Jc,F = 5,5 Hz, NChCOCF3), 158,1 (s, Cq quinoléine), 168,1 (s, Cq, C=0 lactame), 179,8 (q, 2Jc,F = 34,6 Hz, COCF3). IR (KBr, cm-1): 3300-3100, 3078, 2925, 1709, 1645, 1585, 1456, 30 1312, 1259, 1148. SM (ESI+): m/z = 666 [M+H+37CI], 664 [M+H]. SMHR: calculé pour C2BH25CIF5N305S m/z664,1108, mesuré 664,1124.
Cl Composé (1.16) : 5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-1-(4-(3-(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléin-4-ylamino)6utyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one 6 Purification par chromatographie sur gel de silice F (éluant : AcOEt / éther de pétrole : 70/30, Rf = 0,36) suivi d'une recristallisation (CH2C12/EP). OH Rendement 30%. Solide marron. Tf : 148-149°C.
RMN 1H (CD30D, b ppm) : 1,8-1,9 (m, 4H,
HNCH2CHzCHz ); 3,0-3,2 (m, 3H, CH2CF3 +
CHAHBN); 3,35 (d, 1H, 2JH,H = 13,9 Hz, CHAHsS );
3,53 (d, 1H, 2JH,H = 13,9 Hz, CHAHBS); 3,55 (d, 1H, 2JH,H = 13,9 Hz, CHAHBN); 3,7-3,9 (m, 2H, HNCH2); 6,74 (se, 1H, =CH lactame); 7,2-7,4 (m, 6H, 5CH Ph + 1H quinoléine); 7,70 (dd, 1H, 3JH,H = 8,1
15 Hz, 3JH,H = 7,0 Hz , 1H quinoléine); 7,85 (d, 1H, 33H,H = 8,3 Hz, 1H quinoléine); 8,12 (d, 1H, 3JH,H = 8,3 Hz, 1H quinoléine); 8,70 (d, 5JH,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 10,6 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDC13i b ppm) : -68,6 (s, 3F, COCF3); -65,3 (t, 3F, 3JH,F = 10,3 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD30D, b ppm) : 26,9 (s, CH2); 29,0 (s, CH2); 30,3 (q, 2Jc,F = 31,5 Hz, CH2CF3); 39,3 (s,
20 CHzNH ou CH2S); 40,9 (s, CH2S ou CH2NH); 49,9 (s, CH2N); 92,2 (s, Cq, MH); 105,0 (s, Cq quinoléine); 118,7 (q, 13C,F = 289,8 Hz, COCF3); 120,0 (s, Cq quinoléine); 126,7 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, 13C,F = 276,0 Hz, CH2CF3); 127,8 (s, CH quinoléine); 128,7 (s, CH quinoléine); 129,6 (s, CH quinoléine); 130,1 (s, 2xCH Ph); 130,2 (q, 33c,F = 2,7 Hz, CCH2CF3); 132,3 (s, 2xCH Ph);
25 134,6 (s, CH Ph); 137,2 (s, Cq Ph); 147,5 (s, =CH lactame); 150,4 (s, Cq quinoléine); 152,1 (q, 43c,F = 5,5 Hz, CH quinoléine, NCKCOCF3); 159,9 (s, Cq quinoléine); 170,7 (s, Cq CO lactame); 180,3 (q, 2)c,F = 33,4 Hz, Cq, CCCF3). IR (KBr, cm-l) : 3428, 3078, 2926, 1708, 1638, 1591, 1542, 1459, 1260, 1192. SM(ESI» : m/z = 630 [M+1+MeOH], 598 [M+1], 580 [M+1-
30 H20]. SMHR : calculé pour : C28H25F6%03S m/z598,1599; mesuré 598,1582.
Composé (I.17) : 5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyO-1-(6-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl) quinoléin-4-ylamino)hexyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one s r (m, 2H, CHz ); 1,5-1,6 (m, 2H, CH2 ); 1,6-1,7 (m, 2H, CH2CH2NH); 1,8-1,9 (m, 2H, F HNCH2CH2); 3,0-3,1 (m, 3H, CH2N + F CHAHBCF3); 3,32 (d, 1H, 23H,H = 14,2 Hz, CHAHBS02); 3,4-3,5 (m, 1H, CHAHsCF3); 3,84 (d, 1H, 23H,H = 14,2 Hz, CHAHsS02); 3,9-4,0 (m, 2H, CH2NH); 4,9 (se, 1H, 15 OH); 7,3 (se, 1H, =CH lactame); 7,4-7,5 (m, 1H quinoléine); 7,6-7,7 (m, 1H quinoléine); 7,7-7,8 (m, 3H, 2H Ph + 1H quinoléine); 7,9-8,0 (m, 3H Ph); 8,25 (d, 3]c,H = 7,8 Hz, 1H quinoléine); 8,82 (m, 1H quinoléine); 10,7 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, S ppm) : -68,5 (d, 3F, 5]F,H = 2,3 Hz, COCF3); -65,1 (t, 33H,F = 10,5 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CDCI3, b ppm) : 26,3 (s, CHz); 26,7 (s, 20 CHz); 28,8 (s, CH2); 29,8 (q, 2]c,F = 31,8 Hz, CH2CF3); 30,5 (s, CHz); 39,2 (s, CH2NH); 49,1 (s, CH2N); 81,6 (s, CH2S02); 87,7 (s, Cq, COH); 104,1 (s, Cq quinoleine); 117,2 (q, 13c,F = 290,0 Hz, COCF3); 118,7 (s, Cq quinoléine); 125,1 (q, 1]c,F = 277,3 Hz, CH2CF3); 125,4 (s, CH quinoléine); 127,1 (s, CH quinoléine); 127,3 (s, 2xCH Ph); 129,3 (q, 3]c,F = 2,7 Hz, CCH2CF3); 129,3 (s, 25 CH quinoléine); 129,6 (s, 2xCH Ph); 133,4 (s, CH Ph); 134,4 (s, CH quinoléine); 139,9 (s, Cq Ph); 144,1 (s, =CH lactame); 149,6 (s, Cq quinoléine); 151,3 (q, CH quinoléine, 4]c,F = 5,3 Hz, NChCCOCF3); 158,8 (s, Cq quinoléine); 167,8 (s, Cq, CO lactame); 179,8 (q, 2k,F = 34,4 Hz, Cq, COCF3). SM(ESI+) : m/z 658 [M+1], 676 [M+H20], 690 [M+MeOH]. SMHR : 30 calculé pour : C3oH29F6N305S m/z658,1810; mesuré 658,1806. Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / McOH : 97/3, Rf = 0,35). Rendement 75%. Solide jaune. Tf : OH 174-176°C. RMN 1H (CDCI3 b ppm) : 1,3-1,4 Composé (I.18): 5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-1-(6-(3-(2,2, 2-trifluoroacétyl)quinoléin-4-ylamino)hexyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de F silice (éluant : CHCI3 / McOH : 97/3, Rf = 0,37). Rendement 51%. Solide jaune. Tf : 177-180°C. RMN 1H (CDCI3 8 ppm) : 1,3-1,4 (m, 2H, CH2 ); 1,5-1,6 (m, 2H, CH2 ); 1,6-1,7 (m, 2H, CHzCH2NH); 1,7-1,9 (m, 2H, HNCH2CH2); 3,0-3,2 (m, 3H, CH2N + CHAHBCF3); 3,30 (d, 1H, 2JH,H = 14,3 Hz, CHAHBS02); 3,4-3,5 (m, 1H, CHAHBCF3); 3,85 (d, 1H, 2JH,H =14,3 Hz, CHAHBS02); 3,9-4,0 (m, 2H, CH2NH); 4,9 (se, 1H, 15 OH); 7,4 (se, 1H, =CH lactame); 7,4-7,5 (m, 1H quinoléine); 7,5-7,6 (m, 2H, 2H CI-Ph); 7,8-7,9 (m, 3H, 2H CI-Ph + 1H quinoléine); 8,23 (d, 3JH,H = 7,9 Hz, 1H quinoléine); 8,78 (d, SJH,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 10,7 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, b ppm) : -68,5 (d, 3F, SJF,H = 2,1 Hz, COCF3); -65,2 (t, 33H,F = 10,5 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD30D, ô ppm) : 26,3 (s, CHz); 26,7 (s, 20 CHz); 28,8 (s, CHz); 29,7 (q, 23C,F = 31,8 Hz, CH2CF3); 30,4 (s, CH2); 39,1 (s, CH2NH); 49,0 (s, CH2N); 62,0 (s, CHzS02); 87,7 (s, Cq, COH); 104,0 (Cq quinoléine); 117,3 (q, 13C,F = 290,0 Hz, COCF3); 118,7 (s, Cq quinoléine); 125,1 (q, 13C,F = 276,7 Hz, CH2CF3); 125,4 (s, CH quinoléine); 127,1 (s, CH quinoléine); 129,1 (s, CH quinoléine); 129,3 (q, 33c,F = 2,7 Hz, CCH2CF3); 25 129,7 (s, 2xCH CI-Ph); 129,8 (s, 2xCH CI-Ph); 133,4 (s, CH quinoléine); 138,7 (s, Cq Ph); 141,0 (s, Cq, CI-Ph, CCI); 144,3 (s, =CH lactame); 149,3 (s, Cq quinoléine); 151,1 (q, CH quinoléine, 4k,F = 5,2 Hz, NChCCOCF3); 158,8 (s, Cq quinoléine); 167,8 (s, Cq, CO lactame); 179,8 (q, 2Jc,F = 34,4 Hz, Cq, COCF3). SM(ESI+) : m/z = 692 [M+1], 710 [M+H20], 724 [M+MeOH]. SMHR 30 : calculé pour : C301-129CIF6N305S m/z692,1421 ; mesuré 692,1421.
ClProtocole général des mesures des activités biologiques SYBR Green I : N',N'-dimethyl-N f4-[(E)-(3-méthyl-1,3-benzothiazol-2-ylidene)methyl]-1 phényl-quinoléin-1-ium Z yl]-N-propylpropane-1,3-diamine Les tests d'efficacité antiparasitaire sont réalisés in vitro. Les clones (W2 : chloroquino résistant, Dd2: chloroquino résistant et 3D7: chloroquino sensible) de Plasmodium falciparum ont été achetés auprès de MR4 (Malaria Reagents for Research, Atlanta, Etats-Unis) et choisis selon leur sensibilité ou résistance à la chloroquine. Les parasites ont maintenus en culture continue en présence de globules rouges humains de groupe A+, de RPMI 1640 complété en hypoxanthine et tamponné à pH=7,2, avec 10% d'ALBUMAX. Les parasites sont synchronisés en forme trophozoites jeunes juste avant le début du test. Une suspension homogène de globules rouges parasités à un hématocrite de 50/o et une parasitémie de 0,5% est déposée dans les puits d'une plaque de 96 puits dans un volume de 175 microlitres. Des dilutions d'ordre deux de la substance à tester sont préparées en volume de 25 microlitres et ajoutées dans les puits. La plaque est immédiatement incubée à 37°C, en atmosphère humide et pression de CO2 contrôlée à 5%. L'incubation est maintenue sans changement pendant 72 heures, puis la plaque est directement congelée à -20°C pendant au moins 1 heure. La plaque est ensuite rapidement décongelée, et 100 microlitres de chaque puits sont prélevés et transférés dans une plaque identique neuve. Une dilution de SybGreen réalisée en tampon de lyse est déposée dans chaque puits. Après agitation 10 minutes à l'obscurité, la lecture est réalisée grâce à un spectrofluorimètre. Les données sont transférées via un fichier Excel dans une base de donnée et analysées par rapport aux courbes standards et aux témoins de croissance parasitaires. Les dosages sont réalisés en triplicata et des contrôles de qualité sont inclus dans chaque plaque. Les résultats sont présentés dans le TABLEAU 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Composés W2 (CQR) - - - . - - . - Indexe de testés (CI50 en nM) - , - Résistance (CI50 Dd2/CI50 3D7) Choroquine 448 24 I.1 110±6 133 1.2 I.2 210±22 272±51 i 2.7 I.3 302 ± 43 I.4 81 D I.5 391 339 ± 13 1.2 I.6 391 410 i 1.2 I.7 391 304 ± 80 275 ± 6 1.4 1.1 I.8 391 506 499 ± 51 0.8 1.0 I.9 283 ± 8 155 141 2.0 1.1 I.10 226± 43 / 180 ± 28 1.2 / 1.11 413 / 377 1.1 / 56

Claims (20)

  1. REVENDICATIONS1 - Composés de formule : 0 (I) Rs R1~~Y R2b Rio R11- IN A -N X~ iR2a R5 R8 dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -0(CI-C6)alkyle ou -S(C1-C6)a1kyle, - R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3, -CH(OH)CF3i -CH2CF3i -COCF2Z1 avec Z1 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, ou bien R2a représente un groupe -CO(CF2)mCF3 avec m qui est égal â 1, 2, 3, 4 ou 5, - R2b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(CI-C6)alkyle ou - S(CI-C6)alkyle, - soit R3 représente un groupe -CF3i -CF2H, -(CF2)nI-H avec n1 qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe - CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal â 1, 2 ou 3, - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe - 0(CI-C6)alkyle, -OC(0)0(CI-C6)alkyle, -0(CH2)oNRaRb avec o = 1, 2, 3, 4 ou 5 et Ra et Rb identiques ou différents qui représentent un (CI-C6)alkyle, ou bien R4 représente un groupe -S(CI-C4)alkyle, ou un groupe -S-CH2-aryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou un groupe -S-CH2-hetéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué, - R5 représente un groupe -OH, un groupe -O(CI-C6)alkyle, -000(Ci- C6)alkyle, -0CH2C(0)O(CI-C6)alkyle, -OCOCF3i -OCOaryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou -OCOhétéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué, - R6 représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe aryle non substitué ou substitué, un groupe hétéroaryle non substitué ou substitué, un groupe - CH2-O-R7 ou -CH2-S(0)q-R,, avec q qui est égal à 0, 1 ou 2 et R, qui représente un groupe aryle ou hétéroaryle non substitué ou substitué, - X et Y sont définis comme suit : soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3, -CO(CF2),CF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3, -CO(CF21,CF3 avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z3 avec Z3 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, - A représente : - une liaison directe, --CH2-(CH2)p-CH2- ou -CH(CH3)-(CHz)p CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, - -CH
  2. 2-C6HIo-CHz-, - une pipérazine, - un ferrocéne, - pipérazine-(CH2)mI avec mi qui est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, - -(CH2)m2-pipérazine-(CH2)m3 avec m2 et m3, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, - ferrocëne-(CH2)'4 avec m4 qui est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, - -(CH2)m5-ferrocëne-(CH2)m6 avec m5 et m6, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, - un groupe aryle substitué par trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes méthoxy - aryle-(CH2)m, avec m7 qui est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, - -(CH2)m6-aryle-(CH2)m9 avec m8 et m9, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4. - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ou -COZ1 avec Zl qui représente un groupe CH3, CF3, CF2CI, CF2Br, CF2H, , 0-méthyle, 0-éthyle, CN, amide, 0-aryle, 0-hétéroaryle, S(0)saryle ou S(0)Shétéroaryle avec s qui est égal à d, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent non substitués ou substitués, - R9 et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -O(Cl-C4)alkyle, - Rii représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou aryle 10 non substitué ou substitué, 2 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (Ia) : R11-N A N" R' Ra Rs~/x~~Rza R5 R6 R1 Y Rzb R'0 (Ia) dans laquelle R1, R2a, R2b, R3r R'3, R4, R5, R6, X, Y, A, R8, R9, Rio et Rn sont 15 tels que définis à la revendication 1, sous la forme de racémique, d'isomère pur ou de mélange d'isomères en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables.
  3. 3 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en 20 ce que : - R1 représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes -O(Cr-C6)alkyle et -S(Cl-C6)alkyle dans lesquels le groupe alkyle est linéaire, - R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3i -CH(OH)CF3, 25 -CH2CF3r -COCF2Z1 avec Zl qui représente un atome d'hydrogène, chlore oubrome, ou bien R2a représente un groupe -CO(CF2)mCF3 avec m qui est égal à 1, 2,3,4ou5, - R2a représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(C1-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire, et notamment un groupe méthoxy ou 5 éthoxy, - soit R3 représente un groupe --CF3r -CF2H, -(CF2)ni-H avec n1 qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2i ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe 10 -CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal à 1, 2 ou 3, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(Ci-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3i -CH2CH3, - (CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes 15 naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3i - OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -SCH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou
  4. 4-pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle, 20 - R5 représente un groupe -OH, -OCH3i -OCH2CH3, -0P-12)2a-13 OU - 0(CH2)3CH3i -OCOCH3r -OCOtBu, -OCOPh, ou -OCOCF3, ou - OCH2C(0)(OCH2CH3), - R6 représente un groupe -(Ci-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH3)2 ou à -C(CH3)3i ou bien R6 représente un 25 groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3i -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R6 représente un groupe naphtyle non substitué, ou un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle, 2- ou 3-furoyle, 2-, 3-thiophényle, ou un groupe -CH2-0-R7 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui 30 représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3i -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, - X et Y sont définis comme suit : soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3i -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z3 avec Z3 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, - A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)p CHZ- ou --CH(CH3)-(CH2)p CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3i -CH2CH3, -(CH2)2CH3, ou -COZ1 avec Zl qui représente un groupe CH3r CF3, CF2H, , 0-méthyle, 0-éthyle, CN, amide, 0-aryle, 0-hétéroaryle, S(0)saryie ou S(0)shétéroaryle avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent être non substitués ou substitués, - R9 et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment 20 l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -OCH3i -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3i - Rn représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3i -CH2CH3r -(CH2)2CH3 ou phényle. 4 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en 25 ce que : - RI représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes méthoxy, éthoxy, -SCH3 et -SCH2CH3, - R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3r - R2b représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthoxy ou éthoxy 30 - R3, R'3 et R4 représentent avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un groupe : * -CHR3R4 avec R3 qui représente un groupe -CF3, -CF2H, - (CF2)n1-H avec nl qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R4 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(CI-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3r -(CH2)3CH3i - CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(012)3013, ou bien R4 représente un groupe -S-CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle, * -CR4=CF2i ou -CR4=CF(RF) avec RF qui représente un groupe - CFZH ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R4 qui représente un groupe -S(Cl-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3i -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3i ou bien R4 représente un groupe -S-CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4- pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle, R5 représente un groupe -OH, -OCH3i -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, -OCOCH3, -OCOtBu, -OCOPh, ou -OCOCF3, ou - OCH2C(0)(OCH2CH3), - R6 représente un groupe -(C1-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH3)2 ou à -C(CH3)3, ou bien R6 représente un groupe -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R, représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, - OCH2CH3, -O(CH2)2CH3 ou -O(CH2)3CH3r ou bien R6 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3 ou -O(CH2)3CH3, ou bien R6 représente un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle, - Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, - A représente un groupe divalent -CH2-(CH2) CH2- ou -CH(CH3)-(CH2)p CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, - R6, R9 Rlo et R11 représentent un atome d'hydrogène.
  5. 5 - Composés selon l'une des revendications précédentes R3 représente un groupe -CF3 et R'3 représente un atome d'hydrogène.
  6. 6 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou groupe -SCH2CH3.
  7. 7 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que RS représente un groupe -OH et R6 représente un groupe -CH3 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0 ou 2 et R, qui représente un groupe 20 phényle non substitué ou substitué en para par un atome de chlore ou brome.
  8. 8 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R2a=H.
  9. 9 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en 25 ce que R2a = R2b = R9 = Rla =H.
  10. 10 - Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que R2b = Rg = Rio =H et R2a=-COCF3.
  11. 11- Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que RI = H ou Cl. 30
  12. 12 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que X = CH et Y = N.
  13. 13 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que Rii = H.
  14. 14 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)p CH2- avec p = 1, 2 5 ou 4.
  15. 15 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R8 = H,
  16. 16 - Composé selon la revendication 1 choisi parmi : -1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl) -10 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.1) - 1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.2) -5((4-bromophénylthio)méthyl)-i-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)- 15 5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.3) -1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-( (4-bromophénylsulfonyl)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H) -one, composé (I.4) -1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl) -3- 20 (2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.5) - 1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-3- (2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.6) -5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino) hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, 25 composé (I.7) -5-((4-chlorophénylthio)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl) -5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.8) - 1-(3-(7-Chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.9) 30 -1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)butyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.10) - 1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.11) - 5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino) butyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.12) -1-(4-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.13) -5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-1-(4-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl) quinoléin-4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.14) -5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-1-(4-(7-chloro-3-(2,2, 2-trifluoroacétyl)quinoléin-4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl) -iH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.15) -5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-1-(4-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl) quinoléin-4- ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.16) - 5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-1-(6-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl) quinoléin-4-ylamino)hexyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.17) - 5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(6-(3-(2,2,2- trifluoroacétyl)qulnoléin-4-ylamino)hexyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl) -iH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.1$) -1-(3-(7-méthoxyquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl) -3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.19) -1-(3-(7-méthoxyquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.20) -5-((4-méthoxyphénylthio)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hend) -5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.21) -5-((4-bromophénylthio)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)hexyl) -5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.22)- 5-((4-méthoxyphénylsulfonyl)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4-ylamino) hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 H-pyrrol-2(5H)-one, composé (I.23) - 5-((4-bromophénylsulfonyl)méthyl)-1-(6-(7-chloroquinoléin-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.24) -1-(3-(7-chloroqui noléin-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5-(phénylthiométhyl)-3-(2,2, 2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.25) -1-(3-(7-chloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.26) - 1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylthiométhyl)-4-(2,2, 2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.27) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylsulfonylméthyl)-4- (2,2,2-trifluoroéthyl)-iH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.28) -Ethyl 2-(1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylthiométhyl)-4-(2,2, 2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.29) -Ethyl 2-(1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylsulfonylméthyl)-4- (2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.30) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-triflluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.31) - 5-(4-bromophényl)-1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3- (1-éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.32) -1-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)he)ryl)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.33) -5-(4-bromophényl)-1-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3- (1-éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.34) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,2- triflluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.35) -1-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2, 2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-1H-pyrrol-2(5H)-one (1.36) - 1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,3,3, 3-pentafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.37) -1-(6-(7-chloroquinoléi ne-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) -5-hydroxy-5-méthyl-iH-pyrrol-2(5H)-one (I.38) -1-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(1-(éthylthio)-2,3, 3-trifluoroprop-l-enyl)-5-hydroxy-5-méthyl-iH-pyrrol-2(5H)-one (I.39) - 1-(6-(7-chioroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(1-(éthylthio)-2,3, 3-trifluoroprop-l-enyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.40) - 3-(1-(benzylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-1-(3-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-méthyl-iH-pyrrol-2(5H)-one (I.41) -3-(1-(benzylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-i-(3- (7-chloroquinoléine-4-ylamino)he)ql)-5-hydroxy-5-méthyl-iH-pyrrol-2(5H) -one (I.42) - 5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5-(phénylthiométhyl) -3-2,2,2-triflluoroéthyl)- 1H-pyrrol-2(5H)-one (I.43) -5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5-(phénylsulfonyl) -3-2,2,2-triflluoroéthyl)- 1H-pyrrol-2(5H)-one (I.44) -5-((4-chlorophenylthio)méthyl)-5-hydroxy-l-(4- (6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5)-3-2,2,2-triflluoroéthyl)- 1H-pyrrol-2(5H)-one (I.45) - 5-((4-chlorophenylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8- ylamino)pentyl)-5)-3-2,2,2-trifiluoroéthyl)- 1H-pyrrol-2(5H)-one (i.46) sous la forme de racémique, d'isomère pur ou de mélange disomères en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables.
  17. 17 - Composés selon l'une des revendications 1 à 16, pour son utilisation 25 en tant que médicament.
  18. 18 - Composés selon l'une des revendications 1 à 17, pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement du paludisme ou d'une autre maladie parasitaire due à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telle que la toxoplasmose, ou de toute maladie parasitaire due 30 à des protozoaires pathogènes de l'homme ou des animaux ou à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci.
  19. 19 - Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 18, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  20. 20 - Médicament comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 18 et un dérivé de l'artémisinine, pour une administration, simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la prévention et/ou le traitement du paludisme ou d'une autre maladie parasitaire due à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telle que la toxoplasmose, ou de toute maladie parasitaire due à des protozoaires pathogènes de l'homme ou des animaux ou à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jüroveci.
FR1150784A 2011-02-01 2011-02-01 Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques Expired - Fee Related FR2970966B1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1150784A FR2970966B1 (fr) 2011-02-01 2011-02-01 Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques
PCT/FR2012/050200 WO2012104538A1 (fr) 2011-02-01 2012-01-31 Nouveaux dérivés de 1, 5 - dihydropyrrol - 2 - one utiles pour le traitement paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1150784A FR2970966B1 (fr) 2011-02-01 2011-02-01 Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2970966A1 true FR2970966A1 (fr) 2012-08-03
FR2970966B1 FR2970966B1 (fr) 2013-11-22

Family

ID=43797473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR1150784A Expired - Fee Related FR2970966B1 (fr) 2011-02-01 2011-02-01 Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2970966B1 (fr)
WO (1) WO2012104538A1 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014222637B2 (en) * 2013-02-28 2017-08-10 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003081945A (ja) 2001-09-13 2003-03-19 Shionogi & Co Ltd 有害微生物の防除活性を有する新規キノリン系化合物
EP2006287B1 (fr) 2006-02-27 2011-08-31 Nagoya City University Compose ayant une activite antimalarique et medicament antimalarique le contenant en tant que substance active

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHITALU C. MUSONDA ET AL: "Application of multicomponent reactions to antimalarial drug discovery. Part 2: New antiplasmodial and antitrypanosomal 4-aminoquinoline gamma- and delta-lactams via a 'catch and release' protocol", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 14, no. 16, 15 August 2006 (2006-08-15), pages 5605 - 5615, XP025133462, ISSN: 0968-0896, [retrieved on 20060815], DOI: DOI:10.1016/J.BMC.2006.04.035 *
NUNO VALE ET AL: "Anti-Pneumocystis carinii and antiplasmodial activities of primaquine-derived imidazolidin-4-ones", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 18, no. 2, 3 December 2007 (2007-12-03), pages 485 - 488, XP022424689, ISSN: 0960-894X, DOI: DOI:10.1016/J.BMCL.2007.11.105 *
VLADIMIR V. KOUZNETSOV AND ALICIA GOMEZ-BARRIO: "Recent developments in the design and synthesis of hybrid molecules based on aminoquinoline ring and their antiplasmodial evaluation", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 44, no. 8, 1 August 2009 (2009-08-01), pages 3091 - 3113, XP026108425, ISSN: 0223-5234, [retrieved on 20090303], DOI: DOI:10.1016/J.EJMECH.2009.02.024 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012104538A1 (fr) 2012-08-09
FR2970966B1 (fr) 2013-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2217455C (fr) Nouveaux derives substitues, de biphenyle ou de phenylpiridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
FR2669336A1 (fr) Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0373998B1 (fr) Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP7085686B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物
FR2993563A1 (fr) Derives de thiophenes utiles dans le traitement du diabete
CA2668196A1 (fr) Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0101381A1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines à activité anorexigène, un procédé de préparation et compositions pharmaceutiques
EP0302980A1 (fr) 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
EP2875026B1 (fr) Derive d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete
EP0080941A1 (fr) Nouvelles pyrimido quinoxalines et leurs sels, leur préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
EP0566446A1 (fr) Dérivés d'indane-1, 3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique
FR2902100A1 (fr) Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
FR2970966A1 (fr) Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques
CA1265803A (fr) Amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
CH659469A5 (fr) Derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant.
EP2953947A1 (fr) 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d'alzheimer
CH661514A5 (fr) Derives du thiadiazole-1,3,4, procede pour leur preparation et agents antiulcereux les contenant.
EP0234970B1 (fr) Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2602231A1 (fr) Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2615188A1 (fr) Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0101379B1 (fr) Benzamides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2462438A1 (fr) Nouveaux derives de la 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyridine-5(6h)-one, leur preparation et leur application comme medicaments
EP0395526B1 (fr) Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0196943A1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse

Effective date: 20161028