JP2003081945A

JP2003081945A - 有害微生物の防除活性を有する新規キノリン系化合物

Info

Publication number: JP2003081945A
Application number: JP2001278927A
Authority: JP
Inventors: Etsuji Okada; 悦治岡田; Takuo Ashida; 拓郎芦田; Norihisa Ota; 規央太田; Tsuneo Ichiba; 常男市場
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2001-09-13
Filing date: 2001-09-13
Publication date: 2003-03-19

Abstract

(57)【要約】【課題】病原体の耐性の問題が深刻化する中で、抗微
生物活性を有する、新規構造の化合物を提供すること。【解決手段】以下の式（Ｉ）：【化１】（Ｉ）〔式中、Ｘ¹は同一または異なるハロゲンを表
し、ｎは１以上４以下の整数を、Ｘ²およびＸ³は、独立
して水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されて
いてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい
アリールを表すが、ただし、Ｘ²およびＸ³のうち、少な
くとも一方はハロゲンを表し、X⁴は酸素または硫黄を表
し、Ｒは水素、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいチオール基または置換されていてもよい
ヒドロキシ基を表す〕で示される、化合物またはその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規の３−ハロゲノ
メチルカルボニル−ハロゲンノキノリン−４−イル−ア
ミン類、アルコール類、エーテル類、チオール類および
チオエーテル類等およびそれらを有効成分とする殺有害
微生物剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、各種の殺微生物薬剤に対する対象
微生物の耐性獲得が大きな問題となり、既知薬剤の無効
化に伴う新規の殺微生物活性剤骨格創出のための取り組
みが必要とされている。そして、この目的に対する種々
のアプローチが試みられているのは周知のところであ
る。

【０００３】例えば、植物の病原菌対策が深刻化してい
る。その中で、キュウリべと病の病原菌（Pseudoperono
spora cubensis）、ブドウべと病の病原菌（Plasmopara
Viticola）、ジャガイモ疫病の病原菌（Phytophtora i
nfestans）が属する卵菌綱による病害は、世界的にみて
も各種野菜類、畑作物類、果樹類などに甚大な被害をも
たらす最重要病害の一つである。これらの病害は、比較
的冷涼で多湿条件で大発生する。例えば、ジャガイモの
疫病は、一度発生すると極めて短時間に圃場全体に蔓延
し、ジャガイモに壊滅的な被害を及ぼす。また、キュウ
リべと病菌は、キュウリの他すべてのウリ科作物に重大
な被害を及ぼす。ブドウべと病もまた、欧州、日本な
ど、世界中のブドウ栽培農家にとって最も獲得しやすい
病原菌である。現在、べと病または疫病に関して従来承
認されている市販殺菌剤（例えば、メタキシル、オキサ
ディキシルなどのアシルアラニン系薬剤）、および１９
９９年から２０００年にかけて承認されたアゾキシスト
ロピンまたはクレソキシムメチルなどのストロビルリン
系薬剤などは、その多くが発売後１〜２年で耐性菌が発
生し、その防除効果が低下し、深刻な問題となってい
る。べと病または疫病の防除には、作用機序の異なる数
種の薬剤をローテーションしながら耐性菌に対応してい
るのが現状である。したがって、既存の薬剤とは作用機
序の異なる薬剤が熱望されている。

【０００４】また、マラリアも従来より深刻な問題とな
っている。マラリアは、マラリア原虫（Plasmodium)が
引き起こす伝染病であり、ハマダラ蚊により媒介され
る。ヒトマラリアは、三日熱マラリア、四日熱マラリ
ア、熱帯熱マラリアおよび卵型マラリアの４種があり、
それぞれ、P.vivax、P.malariae、P.falciparum、およ
びP.ovaleがが原因病原体である。この中で、熱帯熱マ
ラリアは、重症な合併症を起こしやすく死亡率が高い。
マラリアの症状としては、発熱、脾種、貧血が主で、他
に、肝腫、消化器障害、脳障害が挙げられる。

【０００５】マラリアの治療剤は、古くからキニーネが
用いられており、他にクロロキン、キナクリンなども用
いられてきている。

【０００６】抗マラリア活性を有することが知られてい
るその他の化合物としては、イソメタミジウム（ｉｓｏ
ｍｅｔａｍｉｄｉｕｍ）があり、この化合物は、抗マラ
リア活性に重要な作用を有するヒスタミンＮ−メチルト
ランスフェラーゼおよびジアミンオキシダーゼの阻害活
性を有することが知られる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．第３３巻第９号、ｐｐ１５４７−５３、１
９８４、Ｄ．Ｓ．Ｄｕｃｈら）。

【０００７】また、ベレニル（Ｂｅｒｅｎｉｌ）がクロ
ロキンの１２５倍の抗マラリア活性を有することも知ら
れている（Ｚ．Ｔｒｏｐｅｎｍｅ．Ｐａｒａｓｉｔｏ
ｌ．第２２巻３号、ｐｐ．２４３−９、１９７１、Ｒ．
Ｈｅｉｓｃｈｋｅｉｌら）。

【０００８】このようにいくつかの抗マラリア剤が知ら
れているが、近年抗マラリア剤耐性下部の出現、感染地
域への旅行者の増加、地球温暖化のため、日本を含めた
温帯地域がマラリアの感染地域となるなど、世界的に問
題となりつつあり、新たな抗マラリア剤が熱望されてい
る。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】このように、病原体の
耐性の問題が深刻化する中で、抗微生物活性を有する、
新規構造の化合物を提供することが本発明の課題であ
る。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明は、優れた有害微生物防除活性を有する化合
物を提供する。

【００１１】本発明は以下を提供する。

【００１２】（１）以下の式（Ｉ）：

【００１３】

【化２】（Ｉ）〔式中、Ｘ¹は同一または異なるハロゲンを表し、ｎは
１以上４以下の整数を、Ｘ²およびＸ³は、独立して水
素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよい低級アルケニル、置換されていても
よい低級アルキニルまたは置換されていてもよいアリー
ルを表すが、ただし、Ｘ²およびＸ³のうち、少なくとも
一方はハロゲンを表し、X⁴は酸素または硫黄を表し、Ｒ
は水素、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよいチオール基または置換されていてもよいヒドロ
キシ基を表す〕で示される、化合物、その塩またはそれ
らの溶媒和物。

【００１４】（２）Ｘ²およびＸ³の少なくとも一方が
フッ素である、項目１の化合物、その塩またはそれらの
溶媒和物。

【００１５】（３）Ｘ²およびＸ³がともにフッ素であ
る、項目１の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

【００１６】（４）Ｘ¹の少なくとも１つが塩素であ
る、項目１の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

【００１７】（５）ｎが１である、項目１に記載の化
合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

【００１８】（６）Ｘ¹が塩素であり、ｎが１であ
り、かつ、Ｘ¹の置換位置がキノリン環上７−位であ
る、項目1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒
和物。

【００１９】（７） X⁴がOである、項目１に記載の化
合物またはその塩。

【００２０】（８） Rが置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいチオ基または置換されていて
もよいオキシ基を表す、項目１に記載の化合物またはそ
の塩。

【００２１】（９）Ｒが非置換アミノ、置換されてい
てもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいジ
低級アルキルアミノ、置換されていてもよいアリールア
ミノ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチ
オ、置換されていてもよいアリールチオ、ヒドロキシ、
置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていて
もよいアリールオキシからなる群より選ばれる基であ
る、項目１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒
和物。

【００２２】（１０）Ｒが非置換アミノ、ジメチルア
ミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、１−メ
チルヘキシルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、３−ジメチル
アミノプロピルアミノ、４−ジエチルアミノ−１−メチ
ルブチルアミノまたはｐ−メトキシフェニルアミノ、ベ
ンジルチオ、ｐ−ニトロフェニルチオ、ｎ−ブトキシ、
ｐ−メトキシフェニルオキシである項目９に記載の化合
物、その塩またはそれらの溶媒和物。

【００２３】（１１）項目１〜１０のいずれか１項に
記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成
分として含有する、医薬または農薬。

【００２４】（１２）有害微生物を殺傷または不活化
するために使用されるされる、項目１１に記載の医薬ま
たは農薬。

【００２５】（１３）前記有害微生物が原虫である、
項目１２に記載の医薬または農薬。

【００２６】（１４）前記有害微生物が植物病原性菌
である、項目１２に記載の農薬。

【００２７】（１５）前記有害微生物が原虫および植
物病原性菌である、項目１１に記載の医薬または農薬。

【００２８】（１６）抗マラリア剤である、項目１１
に記載の医薬。

【００２９】（１７）卵菌綱植物病原性菌による病害
の処置剤である、項目１１に記載の農薬。

【００３０】（１８）前記卵菌綱植物病原性菌による
病害がキュウリべと病および／またはジャガイモ疫病で
ある、項目１７に記載の農薬。

【００３１】（１９）前記卵菌綱植物病原性菌による
病害が、キュウリべと病である、項目１７に記載の農
薬。

【００３２】

【発明の実施の形態】本発明者らは、鋭意研究した結
果、ある種の３−ハロゲノメチルカルボニル−ハロゲノ
キノリン−４−イル−アミン類、アルコール類、エーテ
ル類、チオール類およびチオエーテル類に望ましい有害
微生物防除効果を見出し、本発明を完成した。

【００３３】すなわち、本発明は式（ＩＡ）：

【００３４】

【化３】（ＩＡ）で示される化合物またはその塩類を提供するものであ
る。

【００３５】式（ＩＡ）において、各置換基は以下のと
おりである。

【００３６】Ｘ¹は、任意の置換基であり得る。Ｘ¹は、
好ましくは、少なくとも１つが同一または異なるハロゲ
ンである。より好ましくは、Ｘ¹は、すべてが同一また
は異なるハロゲンである。

【００３７】ｎは、１以上４以下の整数である。最も好
ましくは、ｎは１である。

【００３８】Ｘ²およびＸ³は、独立して、任意の置換基
であり得る。好ましくは、Ｘ²およびＸ³は、独立して、
水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、
置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていて
もよい低級アルキニルまたは置換されていてもよいアリ
ールを表すが、ただし、Ｘ²およびＸ³のうち、少なくと
も一方はハロゲンを表す。

【００３９】X⁴は、水素または任意の置換基であり得
る。Ｘ⁴への結合は単結合または二重結合であり得る。
好ましくはＸ⁴への結合は二重結合であり得る。好まし
くは、Ｘ⁴は、ヘテロ原子置換基であり得、そしてより
好ましくは、酸素または硫黄である。最も好ましくは、
Ｘ⁴は、酸素である。

【００４０】Ｘ⁵は、水素または任意の置換基であり得
る。ただし、Ｘ⁵からは、ヒドロキシが除かれ得る。好
ましくはＸ⁵は、水素であるが、水素以外の置換基もま
た好ましくあり得る。

【００４１】Ｒは、水素または任意の置換基であり得
る。好ましくは、Ｒは、水素または任意のヘテロ原子置
換基であり得る。Ｒはより好ましくは、水素、置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオ基ま
たは置換されていてもよいオキシ基であり得る。

【００４２】上記一般式（ＩA）で示される化合物は、
対象範囲の広い殺有害微生物剤として適用できる有用な
新規化合物群である。

【００４３】一般式（ＩA）で示される本発明化合物群
に類似の既知化合物としては、キノリン−４−イルアル
コールの互変異性体（４−ケト異性体）である７−クロ
ロ−６−フルオロ−３−トリクロロアセチル−４（１
Ｈ）−キノリノンがスペイン国特許２０３９３０１にて
報告されている。この化合物については、フルオロキノ
ロン系抗菌剤として汎用されている化合物群の製造中間
体としての有用性が示されている。しかし、本発明とは
異なり、抗マラリア活性も、抗植物病原体活性も示され
ていない。

【００４４】また、（１Ｈ）−キノリンの２−位にオキ
ソ基（２−ヒドロキシキノリン化合物の２−ケト異性
体）を有する３−ハロゲノメチルカルボニル−ハロゲノ
キノリン化合物についての殺菌、殺虫活性に関する報告
がＷＯ９２／１７４５２においてなされている。しか
し、このような２−オキソ−（１Ｈ）−キノリン類は、
２−位炭素の酸化数、ケト−エノールの互変異性化とい
う特徴に鑑みて、２−位非置換のキノリンシステムとは
化学構造上、同一に分類され得ない。

【００４５】以下に、本発明の好ましい実施形態である
一般式化合物（Ｉ）に関してＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、ｎお
よびＲのより具体的な例を示し、本発明について説明す
る。

【００４６】本発明において、一般式化合物（Ｉ）中、
Ｘ¹は同一または異なるハロゲンを表し、フッ素、塩
素、臭素あるいはヨウ素等が挙げられ、特にＸ¹として
は塩素が好ましい置換基であり得る。Ｘ¹はキノリン環
上の５−、６−、７−および／または８−位に位置する
置換基であり、特に好適な位置は７−位である。

【００４７】Ｘ²およびＸ³は、独立して水素、ハロゲ
ン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい
てもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級ア
ルキニルまたは置換されていてもよいアリールを表す
が、ただし、Ｘ²およびＸ³のうち、少なくとも一方はハ
ロゲンを表す。ここで、ハロゲンとしてはフッ素、塩
素、臭素あるいはヨウ素等が挙げられる。Ｘ²およびＸ³
としてはフッ素が好ましい置換基である。

【００４８】X⁴は、二価の基であり、好ましくは、酸素
または硫黄であり得る。より好ましくはX⁴は、酸素であ
る。

【００４９】一般式化合物（Ｉ）中、ｎは１−４の整数
であり、すなわち環上におけるＸ¹の個数は１−４より
選ばれ得る。特に好ましくは１置換である。なお、複数
個のＸ¹が環上に存在する場合、そのＸ¹の種類は同一か
または異なっていてもよい。

【００５０】一般式化合物（Ｉ）中、Ｒは、水素、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオ
基または置換されていてもよいオキシ基であり、置換さ
れていてもよいアミノ基とは、非置換であるか１個また
は２個の置換基を有するアミノ基であり、置換基を有す
るアミノ基である場合、この置換基としては置換されて
いてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ア
ルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルあるい
は置換されていてもよいアリールを挙げることができ
る。置換されていてもよいチオ基としては、メルカプト
基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換さ
れていてもよい低級アルケニルチオ基、置換されていて
もよい低級アルキニルチオ基あるいは置換されていても
よいアリールチオ基を挙げることができる。置換されて
いてもよいオキシ基としては、ヒドロキシ基、置換され
ていてもよい低級アルキルオキシ基、置換されていても
よい低級アルケニルオキシ基、置換されていてもよい低
級アルキニルオキシ基あるいは置換されていてもよいア
リールオキシ基を挙げることができる。Ｒの特に好まし
い例としては、無置換アミノ基、ジメチルアミノ基、ｎ
−ブチルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、１−メチル
ヘキシルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、３−ジメチル
アミノプロピルアミノ基、４−ジエチルアミノ−１−メ
チルブチルアミノ基あるいはｐ−メトキシフェニルアミ
ノ基などのアミノ基、ベンジルチオ基あるいはｐ−ニト
ロフェニルチオ基などのチオ基、ｎ−ブトキシ基あるい
はｐ−メトキシフェニルオキシ基などのオキシ基を挙げ
ることができる。

【００５１】本明細書中において、置換されていてもよ
い低級アルキルとは、炭素原子上のいずれかひとつ以上
の位置において、フェニル、ナフチルあるいはピリジル
等のアリール基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等の
ハロゲン、非置換であるか１個または２個の置換基を有
するアミノ基、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アラルキ
ルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシまたは
アリールオキシ等のオキシ基、メルカプト、アルキルチ
オ、アラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ
またはアリールチオ等のチオ基、オキソ基、チオキソ
基、シアノ基、カルボキシ基あるいはニトロ基等の官能
基を保持していてもよい、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ルあるいはｎ−ブチル等のＣ１−Ｃ８直鎖状アルキル、
ｉ−プロピル、２−ブチル、ｉ−ブチルあるいはｔ−ブ
チル等の分岐状アルキル、またはシクロプロピル、シク
ロブチルあるいはシクロペンチル等のＣ３−Ｃ８環状ア
ルキルであり、この低級アルキルがアリール置換基を有
している場合にはさらにその環式基上にフッ素、塩素、
臭素またはヨウ素等のハロゲン、非置換であるか１個ま
たは２個の置換基を有するアミノ基、ヒドロキシ、アル
キルオキシ、アラルキルオキシ、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシまたはアリールオキシ等のオキシ基、メ
ルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルケニル
チオ、アルキニルチオまたはアリールチオ等のチオ基、
オキソ、チオキソ、シアノ、カルボキシあるいはニトロ
等の官能基を保持していてもよい。

【００５２】置換されていてもよい低級アルケニルと
は、炭素原子上のいずれかひとつ以上の位置において、
フェニル、ナフチルあるいはピリジル等のアリール基、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン、非置換
であるか１個または２個の置換基を有するアミノ基、ヒ
ドロキシ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アルケ
ニルオキシ、アルキニルオキシまたはアリールオキシ等
のオキシ基、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチ
オ、アルケニルチオ、アルキニルチオまたはアリールチ
オ等のチオ基、オキソ基、チオキソ基、シアノ基、カル
ボキシ基あるいはニトロ基等の官能基を保持していても
よい、ビニル、２−ブテニル、あるいは１，３−ブタジ
エニル等のＣ２−Ｃ８直鎖状アルケニル、プレニル、２
−ブテン−２−イルあるいは１，３−ブタジエン−２−
イル等の分岐状アルケニル、またはシクロプロペニル、
シクロブテニルあるいはシクロペンタジエニル等のＣ３
−Ｃ８環状アルケニルであり、この低級アルケニルがア
リール置換基を有している場合にはさらにその環式基上
にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン、非置
換であるか１個または２個の置換基を有するアミノ基、
ヒドロキシ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アル
ケニルオキシ、アルキニルオキシまたはアリールオキシ
等のオキシ基、メルカプト、アルキルチオ、アラルキル
チオ、アルケニルチオ、アルキニルチオまたはアリール
チオ等のチオ基、オキソ、チオキソ、シアノ、カルボキ
シあるいはニトロ等の官能基を保持していてもよい。

【００５３】置換されていてもよい低級アルキニルと
は、炭素原子上のいずれかひとつ以上の位置において、
フェニル、ナフチルあるいはピリジル等のアリール基、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン、非置換
であるか１個または２個の置換基を有するアミノ基、ヒ
ドロキシ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アルケ
ニルオキシ、アルキニルオキシまたはアリールオキシ等
のオキシ基、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチ
オ、アルケニルチオ、アルキニルチオまたはアリールチ
オ等のチオ基、オキソ基、チオキソ基、シアノ基、カル
ボキシ基あるいはニトロ基等の官能基を保持していても
よい、エチニル、２−プロピニル、２−ペンテン−４−
イニルあるいは３−ペンテン−１−イニル等のＣ２−Ｃ
８直鎖状アルキニル、２−ペンテン−４−イン−２−イ
ル、１，３−ヘプタジエン−５−イン−２−イルあるい
は１，３−ヘプタジエン−５−イン−３−イル等の分岐
状アルキニルであり、この低級アルキニルがアリール置
換基を有している場合にはさらにその環式基上にフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン、非置換であ
るか１個または２個の置換基を有するアミノ基、ヒドロ
キシ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アルケニル
オキシ、アルキニルオキシまたはアリールオキシ等のオ
キシ基、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、
アルケニルチオ、アルキニルチオまたはアリールチオ等
のチオ基、オキソ、チオキソ、シアノ、カルボキシある
いはニトロ等の官能基を保持していてもよい。

【００５４】置換されていてもよいアリールとは、環上
のいずれかひとつ以上の位置において、前記の置換され
ていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ
ルあるいは置換されていてもよいアルキニル、フェニ
ル、ナフチルあるいはピリジル等のアリール基、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン、非置換であ
るか１個または２個の置換基を有するアミノ基、ヒドロ
キシ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アルケニル
オキシ、アルキニルオキシまたはアリールオキシ等のオ
キシ基、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、
アルケニルチオ、アルキニルチオまたはアリールチオ等
のチオ基、オキソ基、チオキソ基、シアノ基、カルボキ
シ基あるいはニトロ基等の官能基を保持していてもよい
フェニル、ナフチル、アントリルあるいはフェナントリ
ル等の炭素環式アリールであるかまたはピリジル、ピリ
ミジニル、キノリルあるいはイソキノリル等のヘテロ環
式アリールであり、このアリールがアリール置換基を有
している場合にはさらにその環式基上にフッ素、塩素、
臭素またはヨウ素等のハロゲン、非置換であるか１個ま
たは２個の置換基を有するアミノ基、ヒドロキシ、アル
キルオキシ、アラルキルオキシ、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシまたはアリールオキシ等のオキシ基、メ
ルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルケニル
チオ、アルキニルチオまたはアリールチオ等のチオ基、
オキソ、チオキソ、シアノ、カルボキシあるいはニトロ
等の官能基を保持していてもよい。

【００５５】化合物（１Ａ）または（１）の製薬上許容
されるし落としては、無機塩基、アンモニア、有機塩
基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン
などにより形成される塩または分子内塩が例示される。
そのような無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ
など）、アルカリ土類金属（Ｃａ、Ｍｇなど）、有機塩
基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、コ
リン、プロカイン、エタノールアミンなどが例示され
る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などが例示されるが、それらに限定されない。塩
酸塩が好ましい。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、マ
レイン酸、シュウ酸などが挙げられるがそれらに限定さ
れない。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニ
ン、オルニチン、ヒスチジンなどが例示されるがそれら
に限定されない。化合物（ＩＡ）および（Ｉ）はまた、
水またはアルコールなどの溶媒和物であってもよい。

【００５６】プロドラッグは、化学的または代謝的に分
解することができる基を有する本発明化合物の誘導体で
あり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビ
ボにおいて薬学的に活性な本発明の化合物となる化合物
である。適切なプロドラッグ誘導体を選択する方法およ
び製造する方法は、例えば、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒ
ｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ
1985などに記載されている。

【００５７】本化合物がカルボキシル基を有する場合、
もとになる酸性化合物と適切なアルコールとを反応させ
ることによって製造されるエステル誘導体、またはもと
になる酸性化合物と適切なアミンとを反応させることに
よって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが
例示され、例えば、メチルエステル、エチルエステル、
ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブ
チルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル
エステル、モルホリノエステルなどが挙げられるがそれ
らに限定されない。

【００５８】本化合物がヒドロキシ基を有する場合は、
例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適切なアシル
はライドまたは適切な酸無水物とを反応させることによ
って製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッ
グが例示され、例えば、−ＯＣＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣＯ（ｔ
−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ₁₅Ｈ₃₁、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮ
ａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯＯＮａ、−ＯＣ
ＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₃、−ＯＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂₀Ｃ
Ｈ₃、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₃などが挙げられる
がそれらに限定されない。

【００５９】本発明化合物は以下のようにして合成する
ことができる。

【００６０】方法１：以下の反応式（１）に示した方法
により３−無置換キノリンをアシル化することにより合
成できる。反応式１の方法は４−ジメチルアミノキノリ
ンの１−トリフルオロアセチル−４−ジメチルアミノピ
リジニウムトリフルオロアセタートによる３−トリフル
オロアセチル化の方法（ケミストリー・レターズ、Ｐ．
５０、２０００、岡田ら）を適応することにより実施さ
れる。

【００６１】反応式（１）：

【００６２】

【化４】この式において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、ｎおよびＲは上述の
通りである。

【００６３】Ｌ−ＣＯＣＦ（Ｘ²）（Ｘ³）中、Ｌは適当
な脱離基を示し、有機化学上利用可能なものであればい
ずれのものであってもかまわない。Ｌ−ＣＯＣＦ
（Ｘ²）（Ｘ³）の例としては酸無水物、酸ハロゲン化
物、活性アミドなどが挙げられ、より具体的なＬとして
は−ＯＣＯＣＦ（Ｘ²）（Ｘ³）、塩素、臭素、ヨウ素、
メタンスルホニルオキシなどが好適に用いられる。また
Ｂｓは塩基であり、Ｌ−ＣＯＣＦ（Ｘ²）（Ｘ³）との付
加体を形成するものであればよい。例えば、ピリジン、
ピコリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどが本反
応においては好適に用いられる。

【００６４】上記反応試剤の使用量に関する限定はな
く、反応基質（ＩＩ−ａ）に対して１当量以上であれば
かまわない。また、Ｌ−ＣＯＣＦ（Ｘ²）（Ｘ³）とＢｓ
は個別に反応系へ投入してもかまわないし、別途の調製
槽にて混合させた後に投入してもよい。アシル化試剤と
塩基試剤との付加体を効率よく発生させてアシル化変換
率を安定化させるためには前記文献（ケミストリー・レ
ターズ、Ｐ．５０、２０００、岡田ら）に記載されたよ
うに、塩基（Ｂｓ）とアシル化試剤（Ｌ−ＣＯＣＦ（Ｘ
²）（Ｘ³））との付加物を適当な溶媒中にて発生させ、
引き続くアシル化反応に用いる方法が好ましい。

【００６５】この反応は、通常適当な非プロトン性溶媒
を用いて実施される。例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンあるいはメシチレン等の芳香族系溶媒、アセトニ
トリルあるいはブチロニトリル等のニトリル系溶媒、ヘ
キサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素
系溶媒、ジクロロメタンあるいはクロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルあるいはジイ
ソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、テトラヒドロ
フランあるいはジオキサン等の環状エーテル系溶媒など
が好適に用いられる。

【００６６】反応時間の範囲は通常１時間から１２０時
間であり、反応温度の範囲は、好ましくは、−８０℃か
ら反応に使用する溶媒の沸点または３００℃までの範囲
である。

【００６７】上式（１）で示された反応終了後の反応液
は有機溶媒抽出、濃縮等の通常の後処理操作を行うこと
により本発明化合物を得ることができる。この化合物は
クロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の操作により精製
することもできる。

【００６８】なお、基質（ＩＩ−ａ）におけるＲはこの
反応の進行を阻害するものでなければ特に限定されない
が、非置換アミノ基、１個の置換基を有するアミノ基、
ヒドロキシ基、メルカプト基の場合には、ｔ−ブトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、クロロア
セチル基、ホルミル基、アセチル基あるいはトリメチル
シリル基などの適当な保護基を付けた形で反応させてア
シル体への転換を図り、アシル化反応が終了後に脱離さ
せてもよい。方法２：以下の反応式（２）に示した方法により３−ア
シル−４−（Ｒ’）キノリン誘導体を目的とする置換基
Ｒに対応するＲ−Ｈと反応することにより合成できる。
本反応は３−トリフルオロアセチル−４−アミノキノリ
ン類とアミン類との反応（ケミストリー・レターズ、
Ｐ．５０、２０００、岡田ら）において示された方法に
準じた方法である。

【００６９】反応式（２）

【００７０】

【化５】この式において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、ｎおよびＲは上述の
通りである。

【００７１】反応基質（Ｉ’）は、例えば前記の方法１
によって合成することができる。Ｒ’としては置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオ基ま
たは置換されていてもよいオキシ基から選ぶことがで
き、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基あるいはジ−
ｎ−ブチルアミノ基等の２置換アミノ基が好適である。

【００７２】上記反応試剤の使用量に関する限定はな
く、反応基質（Ｉ’）に対して１当量以上であればかま
わない。

【００７３】この反応は、通常適当な非プロトン性溶媒
もしくは非プロトン性−プロトン性混合溶媒を用いて実
施される。非プロトン性溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンあるいはメシチレン等の芳香族
系溶媒、アセトニトリルあるいはブチロニトリル等のニ
トリル系溶媒、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサ
ンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンあるいはクロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエー
テルあるいはジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶
媒、テトラヒドロフランあるいはジオキサン等の環状エ
ーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが好適に用いられ
る。アミノ酸をＲとして導入する場合には、入手可能な
市販のアミノ酸の多くが適当な酸の塩として提供されて
おり、本反応の実施のために中和剤と水またはアルコー
ル等の溶媒を必要とする場合がある。これらのプロトン
性溶媒は、前記の非プロトン性溶媒との均一系もしくは
不均一系反応として使用可能である。反応時間の範囲は
通常１時間から１２０時間であり、反応温度の範囲は、
好ましくは、−８０℃から反応に使用する溶媒の沸点ま
たは３００℃までの範囲である。

【００７４】上式（１）で示された反応終了後の反応液
は有機溶媒抽出、濃縮等の通常の後処理操作を行うこと
により本発明化合物を得ることができる。この化合物は
クロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の操作により精製
することもできる。

【００７５】一般式（ＩA）、特に式（I)で表される本
発明化合物は後記の試験例に示すように、殺有害微生物
作用を示し、特に傑出した抗マラリア活性および抗菌活
性を有することから、抗マラリア剤および農業用殺菌剤
として有用である。

【００７６】本発明化合物を抗マラリア剤として使用す
る場合は、例えば式（Ｉ−８）の化合物もしくはその塩
または溶媒和物を、通常の経口または非経口投与用の製
剤として製剤化して用いればよい。

【００７７】

【化６】経口投与製剤としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤等の固形剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等の液
体製剤等、種々の剤形が挙げられる。非経口投与製剤の
場合は、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射などの注射用
溶液または懸濁液として用いることが出来る。また、軟
膏などの経皮投与用製剤、坐剤等の非経口製剤として用
いることもできる。

【００７８】化合物（Ｉ）の投与量は、被験体の年齢、
体重、症状または投与方法などにより異なり、特に限定
されないが、通常成人１日あたり、経口投与の場合、
０．０１ｍｇ〜１００ｍｇであり、好ましくは、０．１
ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜
１０ｍｇなどであり得る。非経口投与の場合、０．０１
ｍｇ〜１００ｍｇであり、好ましくは、０．０１ｍｇ〜
１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍ
ｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇなどであり得る。

【００７９】また、本発明化合物を農業用殺菌剤として
使用する場合は、式（Ｉ−２）や（Ｉ−１３）の化合物
もしくはその塩または溶剤和物を、通常の茎葉散布剤ま
たは土壌処理剤として製剤化して用いる。

【００８０】

【化７】

【００８１】

【化８】茎葉散布剤としては、例えば水和剤、顆粒水和剤、粉
剤、フロアブル剤、液剤、水溶剤等が挙げられる。土壌
処理剤としては粒剤などの土壌混和剤として用いること
ができる。

【００８２】すなわち、本発明の化合物は、ヒトに対す
る有害微生物、家畜等の有用動物類に対する有害微生
物、および／または植物に対する有害微生物に対する殺
微生物活性機能を有する新規化合物であり、その殺マラ
リア原虫活性からも明らかなように、各種病原原虫の処
理剤として有用な新規化合物である。さらに、本発明の
化合物は抗細菌作用も有しており、特にある種の植物病
原菌（キュウリべと病菌）には既存薬オキサジクシルよ
り強度の活性を示しており、農作物の処理剤としての有
用性も高い新規化合物である。

【００８３】本発明の化合物は、原虫および細菌の両方
にわたって有効であることから、広スペクトルの抗菌物
質、駆虫物質、殺虫物質として有用であり得る。また、
この広スペクトルの性質は、さらなる広スペクトル抗菌
物質を探索するときのリード化合物としても有用であ
る。

【００８４】広スペクトルの抗菌物質は、特に、発展途
上国などにおいて、経済的な問題から、複数の薬剤を処
方することが困難な場合に、１剤のみで種々の伝染病を
処置することができる点で非常に有用であり、このよう
な効果は、本発明の化合物が登場する前には達成不可能
であった効果といえる。

【００８５】

【実施例】以下、合成例および試験例を挙げて、本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例のみに
限定されるものではない。当業者であれば、当該分野の
技術常識に鑑み、どのような改変も可能である。

【００８６】合成経路：図の経路に従って合成した。

【００８７】

【化９】（実施例１化合物（Ｉ−１）の合成）トリフルオロアセチル化（方法１）１．８６ｇの７−クロロ−４−ジメチルアミノキノリン
（ＩＩ）と、８．９９ｇの別途調製した４−ジメチルア
ミノピリジンの無水トリフルオロ酢酸付加物とを、１８
ｍｌのキシレン中、還流下で１８時間反応させた。反応
混合物より溶媒を減圧留去した後、残渣を５０ｍｌのジ
クロルメタンで抽出し、さらに５０ｍｌの飽和炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄後、有機層を濃縮乾固して黄色固体
を得た。この乾固物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４／１）溶離
層より、２．０８ｇの７−クロロ−３−トリフルオロア
セチル−４−ジメチルアミノキノリン（Ｉ−１）を黄橙
色結晶として得た。収率：７６％。融点：１０７℃（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル）。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣ
ｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：８．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，２−Ｈ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，５−Ｈ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，８−Ｈ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
９．０Ｈｚ，６−Ｈ）、３．１５（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ
₃）₂）。ＩＲ〔ν，ｃｍ^-1〕：１６９８（Ｃ＝Ｏ）。

【００８８】実施例２−９においては求核的Ｎ−Ｎ交換
反応（方法２）により目的とする各種のトリフルオロア
セチル置換キノリルアミン類を合成した。

【００８９】（実施例２化合物（Ｉ−２）の合成）１
５４ｍｇの７−クロロ−３−トリフルオロアセチル−４
−ジメチルアミノキノリン（Ｉ−１）と９２．７ｍｇの
２８％アンモニア水とを、３．８ｍｌのアセトニトリル
中、５０℃で１８時間反応させた。反応混合物より溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３／１）
溶離層より１１９ｍｇの４−アミノ−７−クロロ−３−
トリフルオロアセチルキノリン（Ｉ−２）を淡黄色結晶
として得た。収率：８５％。融点：２２５℃（ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル）。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣｌ₃／Ｃ
Ｄ₃ＣＮ；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：９．０２−６．８８
（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ₂）、８．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，２−Ｈ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，５−Ｈ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，８−Ｈ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
９．０Ｈｚ，６−Ｈ）、。ＩＲ〔ν，ｃｍ^-1〕：３３３
１（ＮＨ）、３１３６（ＮＨ）、１６４１（Ｃ＝Ｏ）。

【００９０】（実施例３化合物（Ｉ−３）の合成）実
施例２と同様の手順により、１６０ｍｇの化合物（Ｉ−
１）に対して１．１倍モル量のｎ−ブチルアミンを反応
させ、１７５ｍｇの４−（ｎ−ブチル）−７−クロロ−
３−トリフルオロアセチルキノリン（Ｉ−３）を合成し
た。収率：１００％。融点：９８℃（ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル）。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣｌ₃；ＴＭＳ），
ｐｐｍ〕：１０．８５−１０．３７（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ
Ｈ）、８．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２−
Ｈ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５−
Ｈ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８−
Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈ
ｚ，６−Ｈ）、４．００−３．７０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ
₂）、２．１１−０．７１（７Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃）。ＩＲ〔ν，ｃｍ^-1〕：１６３３（Ｃ＝Ｏ）。

【００９１】（実施例４化合物（Ｉ−４）の合成）実
施例２と同様の手順により、１６０ｍｇの化合物（Ｉ−
１）に対して３．０倍モル量のｉ−プロピルアミンを反
応させ、１６７ｍｇの７−クロロ−３−トリフルオロア
セチル−４−（ｉ−プロピルアミノ）キノリン（Ｉ−
４）を合成した。収率：１００％。融点：１１９℃（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル）。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣ
ｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：１０．９６−１０．４９
（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ，２
−Ｈ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５−
Ｈ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８−
Ｈ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈ
ｚ，６−Ｈ）、４．８０−４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₃）。ＩＲ〔ν，ｃｍ^-1〕：１６４７（Ｃ＝Ｏ）。

【００９２】（実施例５化合物（Ｉ−５）の合成）実
施例２と同様の手順により、１５１ｍｇの化合物（Ｉ−
１）に対して１．１倍モル量の１−メチルヘキシルアミ
ンを反応させ、１８６ｍｇの７−クロロ−３−トリフル
オロアセチル−４−（１−メチルヘキシルアミノ）キノ
リン（Ｉ−５）を合成した。収率：１００％。蒸留オー
ブン温度：１８０℃／３ｔｏｒｒ。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ
（ＣＤＣｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：１０．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、８．８８（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２−Ｈ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，５−Ｈ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，８−Ｈ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，９．０Ｈｚ，６−Ｈ）、４．６７−４．０３
（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ）、２．０３−０．８０（１４Ｈ，
ｍ）。ＩＲ〔ν，ｃｍ^-1〕：１６４７（Ｃ＝Ｏ）。

【００９３】（実施例６化合物（Ｉ−６）の合成）実
施例２と同様の手順により、２１２ｍｇの化合物（Ｉ−
１）に対して３．０倍モル量のｔ−ブチルアミンを反応
させ、１９５ｍｇの４−（ｔ−ブチル）−７−クロロ−
３−トリフルオロアセチルキノリン（Ｉ−６）を合成し
た。収率：８４％。融点：１４２℃（ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル）。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣｌ₃；ＴＭＳ），
ｐｐｍ〕：１０．４７−１０．１７（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ
Ｈ）、８．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２−
Ｈ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５−
Ｈ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８−
Ｈ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈ
ｚ，６−Ｈ）、１．５５（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃）₃）。Ｉ
Ｒ〔ν，ｃｍ^-1〕：１６５６（Ｃ＝Ｏ）。

【００９４】（実施例７化合物（Ｉ−７）の合成）実
施例２と同様の手順により、１５５ｍｇの化合物（Ｉ−
１）に対して１．１倍モル量の３−ジメチルアミノプロ
ピルアミンを反応させ、１８２ｍｇの７−クロロ−３−
トリフルオロアセチル−４−（３−ジメチルアミノプロ
ピルアミノ）キノリン（Ｉ−７）を合成した。収率：９
９％。融点：８９℃（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。¹
Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：１
０．７０−１０．５３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、８．８１
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２−Ｈ）、８．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５−Ｈ）、７．８０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８−Ｈ）、７．２７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，６−Ｈ）、４．０１−
３．７１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂）、２．３０（６Ｈ，
ｓ，Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２．６３−１．７０（４Ｈ，ｍ，
（ＣＨ₂）₂Ｎ）。ＩＲ〔ν，ｃｍ^-1〕：１６４６（Ｃ＝
Ｏ）。

【００９５】（実施例８化合物（Ｉ−８）の合成）実
施例２と同様の手順により、３０３ｍｇの化合物（Ｉ−
１）に対して１．１倍モル量の４−ジエチルアミノ−１
−メチルブチルアミンを反応させ、３９５ｍｇの７−ク
ロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルア
ミノ）−３−トリフルオロアセチルキノリン（Ｉ−８）
を合成した。収率：９５％。蒸留オーブン温度：１７５
℃／３ｔｏｒｒ。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣｌ₃；ＴＭ
Ｓ），ｐｐｍ〕：１０．９０−１０．４７（１Ｈ，ｂ
ｒ，ＮＨ）、８．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２
−Ｈ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５−
Ｈ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８−
Ｈ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈ
ｚ，６−Ｈ）、４．７７−４．１６（１Ｈ，ｍ，ＮＣ
Ｈ）、２．６７−２．３０（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂）、
１．７３−１．４５（７Ｈ，ｍ，（ＣＨ₃）Ｃ（ＣＨ₂）
₂）、０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２（Ｃ
Ｈ₃））。ＩＲ〔ν，ｃｍ^-1〕：１６４６（Ｃ＝Ｏ）。

【００９６】（実施例９化合物（Ｉ−９）の合成）実
施例２と同様の手順により、１２１ｍｇの化合物（Ｉ−
１）に対して３．０倍モル量のｐ−アニシジンを反応さ
せ、１４０ｍｇの７−クロロ−３−トリフルオロアセチ
ル−４−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）キノリン（Ｉ
−９）を合成した。収率：９２％。融点：１３５℃（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル）。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣ
ｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：１１．９０−１１．６３
（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、９．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，２−Ｈ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，８−Ｈ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
５−Ｈ）、７．２５−６．８２（５Ｈ，ｍ，６−Ｈ／Ｃ
₆Ｈ₄）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）。ＩＲ〔ν，
ｃｍ^-1〕：１６４８（Ｃ＝Ｏ）。

【００９７】実施例１０および１１においては求核的Ｎ
−Ｓ交換反応（方法２）により目的とする各種のトリフ
ルオロアセチル置換キノリルアミン類を合成した。これ
らの結果は表１の通りである。

【００９８】（実施例１０化合物（Ｉ−１０）の合
成）１２１ｍｇの７−クロロ−３−トリフルオロアセチ
ル−４−ジメチルアミノキノリン（Ｉ−１）と０．０４
９ｍｌのベンジルメルカプタンとを、２．９ｍｌのアセ
トニトリル中、還流下で２４時間反応させた。反応混合
物より溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３９／１）溶離層より７２ｍｇの４−ベンジルチオ−
７−クロロ−３−トリフルオロアセチルキノリン（Ｉ−
１０）を黄色結晶として得た。収率：４７％。融点：１
０２℃（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。¹Ｈ−ＮＭＲ
〔δ（ＣＤＣｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：８．９３（１
Ｈ，ｓ，２−Ｈ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，５−Ｈ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
８−Ｈ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０
Ｈｚ，６−Ｈ）、７．３５−６．９０（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆
Ｈ₅）、４．０７（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ₂）。ＩＲ〔ν，ｃ
ｍ^-1〕：１７３７（Ｃ＝Ｏ）。

【００９９】（実施例１１化合物（Ｉ−１１）の合
成）実施例１１と同様の手順により、１５１ｍｇの化合
物（Ｉ−１）に対して３．０倍モル量のｐ−ニトロベン
ゼンチオールを反応させ、１３０ｍｇの７−クロロ−３
−トリフルオロアセチル−４−（ｐ−ニトロフェニルチ
オ）キノリン（Ｉ−１１）を油状物として得た。収率：
６３％。蒸留オーブン温度：２００℃／３ｔｏｒｒ。¹
Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：
９．１６（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ）、８．４３−７．１７
（７Ｈ，ｍ，５−Ｈ／６−Ｈ／８−Ｈ／Ｃ₆Ｈ₄）。ＩＲ
〔ν，ｃｍ^-1〕：１７３７（Ｃ＝Ｏ）。

【０１００】実施例１２および１３においては求核的Ｎ
−Ｏ交換反応（方法２）により目的とする各種のトリフ
ルオロアセチル置換キノリルアミン類を合成した。これ
らの結果は表１の通りである。

【０１０１】（実施例１２化合物（Ｉ−１２）の合
成）１２１ｍｇの７−クロロ−３−トリフルオロアセチ
ル−４−ジメチルアミノキノリン（Ｉ−１）と０．３６
６ｍｌのｎ−ブタノールとを、２．９ｍｌのキシレン
中、還流下で７２時間反応させた。反応混合物より溶媒
を減圧留去して濃縮残渣より析出物をろ取し、１２７ｍ
ｇの４−（ｎ−ブトキシ）−７−クロロ−３−トリフル
オロアセチルキノリン（Ｉ−１２）を白色結晶として得
た。収率：９６％。融点：８９℃（ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル）。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣｌ₃；ＴＭＳ），ｐ
ｐｍ〕：９．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２−
Ｈ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５−
Ｈ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８−
Ｈ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈ
ｚ，６−Ｈ）、４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
ＯＣＨ₂）、２．０４−０．８３（７Ｈ，ｍ，（ＣＨ₂）
₂ＣＨ₃）。

【０１０２】（実施例１３化合物（Ｉ−１３）の合
成）実施例１２と同様の手順により、１５１ｍｇの化合
物（Ｉ−１）に対して５．０倍モル量のｐ−メトキシフ
ェノールを反応させ、１３０ｍｇの７−クロロ−３−ト
リフルオロアセチル−４−（ｐ−メトキシフェノキシ）
キノリン（Ｉ−１３）を合成した。収率：６８％。蒸留
オーブン温度：１５０℃／３ｔｏｒｒ。¹Ｈ−ＮＭＲ
〔δ（ＣＤＣｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：９．１３（１
Ｈ，ｓ，２−Ｈ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，８−Ｈ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
５−Ｈ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０
Ｈｚ，６−Ｈ）、６．８３（４Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₄）、３．
７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）。

【０１０３】（参考例１）７−クロロ−４−ジメチルアミノキノリン（ＩＩ）の製
造１．９８ｇの４，７−ジクロロキノリンと４．５１ｇの
５０％ジメチルアミン水溶液とを、４０ｍｌのアセトニ
トリル中、５０℃で４８時間反応させた。反応混合物を
５０ｍｌのジクロルメタンにて抽出し、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液にて処理した後、溶媒を減圧留去して、１．
８５ｇの７−クロロ−４−ジメチルアミノキノリン（Ｉ
Ｉ）を得た。収率：９０％。¹Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ＣＤＣ
ｌ₃；ＴＭＳ），ｐｐｍ〕：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，２−Ｈ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，８−Ｈ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，５−Ｈ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
９．０Ｈｚ，６−Ｈ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ，３−Ｈ）、２．８４（６Ｈ，ｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃）₂）。

【０１０４】上記の実施例１−１３の合成結果を以下の
表に示した。

【０１０５】

【表１Ａ】

【０１０６】

【表１Ｂ】次に、本発明化合物の抗マラリア活性およびキュウリべ
と病防除効果について試験例を示す。

【０１０７】（試験例）（試験例１本発明化合物の抗マラリア活性試験）試験方法供試動物；ＩＣＲ４．５週齢マウス（雌、日本クレア）
を１群５匹として用いた。病原体；マウスマラリアＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｂｅｒ
ｇｈｅｉ（ＮＫ−６５株）を用い、感染量は感染赤血球
数として８．４×１０⁵／０．２ｍｌ／マウスを腹腔内
接種した。感染量は赤血球数および原虫の赤血球感染率
から計算した。

【０１０８】供試化合物；本発明の化合物は、投与容量
が体重１０ｇ当たり０．１ｍｌ（０．１ｍｌ／１０ｇｂ
ｗ）となるように５％ａｒａｂｉｃｇｕｍに懸濁・調
製した。ただしオイル状物質はコーンオイルに溶解し
た。投薬は感染２時間後および４８時間後の２回皮下投
与した。

【０１０９】結果；感染から１４日後の生存率、５０％
生存日数および赤血球感染率を表２に示した。

【０１１０】

【表２】（試験例２本発明化合物のキュウリべと病防除効果試
験）試験方法供試植物：直径９ｃｍのプラスチックカップに播種し、
２〜３週間育苗したキュウリ苗（品種：筑波白いぼ）の
第一本葉表面に本発明化合物の溶液または懸濁液を散布
した。病原菌の接種は、キュウリ葉上で生育させたキュ
ウリべと病菌（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ
ｃｕｂｅｎｓｉｓ）の遊走子嚢を採取し、遊走子嚢懸濁
液を１０⁵／ｍｌとなるよう調製し、これを被検化合物
を処理したキュウリ葉に滴下することによって行なっ
た。接種後は２０℃の湿室に１０日間保ち、接種部周辺
の病斑進展程度を調査し防除率を求めた。なお、対照薬
剤としてオキサジクシルを同様の方法で処理した。

【０１１１】結果；本発明化合物のキュウリべと病に対
する防除効果を表３に示した。

【０１１２】

【表３】

【０１１３】

【発明の効果】本発明により、マラリアおよび植物病原
菌の両方に有効である広スペクトルの化合物が提供さ
れ、そのような広スペクトルの医薬および農薬が提供さ
れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 33/06 Ａ６１Ｐ 33/06 33/10 33/10 Ｃ０７Ｄ 215/36 Ｃ０７Ｄ 215/36 215/42 215/42 (72)発明者太田規央大阪府大阪市福島区鷺洲５丁目12番４号塩野義製薬株式会社内 (72)発明者市場常男滋賀県甲賀郡甲賀町大字五反田1405番地塩野義製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C031 EA17 HA01 HA04 LA03 LA05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZB38 ZB39 4H011 AA01 BA01 BB09 BC18 DA02 DA13 DA15 DD03

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式（Ｉ）：【化１】（Ｉ）〔式中、Ｘ¹は同一または異なるハロゲンを表し、ｎは１以上４以下の整数を、Ｘ²およびＸ³は、独立して水素、ハロゲン、置換されて
いてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ア
ルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは
置換されていてもよいアリールを表すが、ただし、Ｘ²
およびＸ³のうち、少なくとも一方はハロゲンを表し、 X⁴は酸素または硫黄を表し、Ｒは水素、置換されていてもよいアミノ基、置換されて
いてもよいチオール基または置換されていてもよいヒド
ロキシ基を表す〕で示される、化合物、その塩またはそ
れらの溶媒和物。
【請求項２】Ｘ²およびＸ³の少なくとも一方がフッ素
である、請求項１の化合物、その塩またはそれらの溶媒
和物。
【請求項３】Ｘ²およびＸ³がともにフッ素である、請
求項１の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】Ｘ¹の少なくとも１つが塩素である、請
求項１の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】ｎが１である、請求項１に記載の化合
物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】Ｘ¹が塩素であり、ｎが１であり、か
つ、Ｘ¹の置換位置がキノリン環上７−位である、請求
項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】 X⁴がOである、請求項１に記載の化合物
またはその塩。
【請求項８】 Rが置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいチオ基または置換されていてもよい
オキシ基を表す、請求項１に記載の化合物またはその
塩。
【請求項９】Ｒが非置換アミノ、置換されていてもよ
い低級アルキルアミノ、置換されていてもよいジ低級ア
ルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、
メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換
されていてもよいアリールチオ、ヒドロキシ、置換され
ていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいア
リールオキシからなる群より選ばれる基である、請求項
１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】Ｒが非置換アミノ、ジメチルアミノ、
ｎ−ブチルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、１−メチルヘ
キシルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、３−ジメチルアミノ
プロピルアミノ、４−ジエチルアミノ−１−メチルブチ
ルアミノまたはｐ−メトキシフェニルアミノ、ベンジル
チオ、ｐ−ニトロフェニルチオ、ｎ−ブトキシ、ｐ−メ
トキシフェニルオキシである請求項９に記載の化合物、
その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】請求項１〜１０のいずれか１項に記載
の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分と
して含有する、医薬または農薬。
【請求項１２】有害微生物を殺傷または不活化するた
めに使用されるされる、請求項１１に記載の医薬または
農薬。
【請求項１３】前記有害微生物が原虫である、請求項
１２に記載の医薬または農薬。
【請求項１４】前記有害微生物が植物病原性菌であ
る、請求項１２に記載の農薬。
【請求項１５】前記有害微生物が原虫および植物病原
性菌である、請求項１１に記載の医薬または農薬。
【請求項１６】抗マラリア剤である、請求項１１に記
載の医薬。
【請求項１７】卵菌綱植物病原性菌による病害の処置
剤である、請求項１１に記載の農薬。
【請求項１８】前記卵菌綱植物病原性菌による病害が
キュウリべと病および／またはジャガイモ疫病である、
請求項１７に記載の農薬。
【請求項１９】前記卵菌綱植物病原性菌による病害
が、キュウリべと病である、請求項１７に記載の農薬。