JPH09503771A - 治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式 （Ｉ）： で示される化合物、この場合、該化合物の製薬学的に認容性の塩および該化合物の立体異性体を包含するものであり、式中、Ｒ₁は、Ｈを表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されている次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル基を表し；Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈを表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されている次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基を表し；Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すかまたはＲ₄およびＲ₅がこれらと結合している炭素原子と一緒になってＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキリデン基（但し、それぞれのアルキル基またはシクロアルキリデン基は、場合によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルの１つまたはそれ以上によって置換されている）を表し；Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基を表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されており；かつこの場合、任意の窒素原子が、場合によっては、１つまたはそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されている次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフイニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、カルバモイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルカルバモイル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノ基の１つを表すものであり；発作、神経の障害、例えばてんかんおよび／または神経の損傷が存在する状態、例えば卒中、脳の外傷、頭部の創傷および出血の治療および／または予防に有用である。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈がＨであり；Ｒ₅がメチル基であるかまたはＲ₆およびＲ₇が双方ともＨであるかまたはＲ₆が４−クロロであり、Ｒ₇がＨまたは２−クロロである式（Ｉ）のラセミ体化合物は、公知である。また、式（Ｉ）の化合物の製造法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 治療剤 本発明は、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの誘導体、該誘 導体を含有する治療剤組成物および発作、神経の障害、例えばてんかんおよび／ または神経の損傷が存在する状態、例えば卒中、脳の外傷、頭部の創傷および出 血の治療および／または予防における該治療剤組成物の使用に関するものである 。 特に、本発明は、発作、神経の障害、例えばてんかんおよび／または神経の損 傷が存在する状態、例えば卒中、脳の外傷、頭部の創傷および出血の治療および ／または予防において有用である式Ｉ： 〔式中、 Ｒ₁は、Ｈを表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ またはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されている次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカ ノイル基を表し、 Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈを表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シ アノ、ヒドロキシまたはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されている次 の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル基またはＣ₁〜Ｃ₆アル キルスルホニル基を表し、 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すかまたはＲ₄およびＲ₅ がこれらと結合している炭素原子と一緒になってＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキリデン基 （但し、それぞれのアルキル基またはシクロアルキリデン基は、場合によっては 、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルの１つま たはそれ以上によって置換されている）を表し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト 基、シアノ基を表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキ シまたはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されており；かつこの場合、 任意の窒素原子が、場合によっては、１つまたはそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキルに よって置換されている次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルスルフィニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、カルバモイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキ ルカルバモイル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノ基の１つを表す〕 で示される化合物を提供するものであり、この場合、該化合物の製薬学的に認容 性の塩および該化合物の立体異性体を含めるものである。 本明細書中で記載された全ての基は、３個またはそれ以上の原子の連鎖を有し 、基の中の連鎖が直鎖状または分枝鎖状であってもよいような基のことである。 例えばアルキル基は、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基を含めたプロピル基 およびｎ−ブチル基、第二ブチル基、イソブチル基および第三ブチル基を含めた ブチル基を表すものである。炭素原子の総数は、本明細書中では、特定の置換基 について記載されるものであり、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキル基は、炭素原子１〜６ 個を有するアルキル基を表すものである。本明細書中で使用される‘ハロゲン原 子’という語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を表すもの である。本明細書中で使用される‘場合によっては置換されている’という表現 は、すぐ後に、１つまたはそれ以上の置換基が列挙されていない場合には、場合 によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキ ルの１つまたはそれ以上に よって置換されていることを意味するものである。フェニル環置換基Ｒ₆、Ｒ₇お よびＲ₈がＨ以外である場合には、該置換基は、環中で炭素原子に結合されてい る任意のＨを代替してもよく、かつ例えば２、３、４、５および／または６位の ３つまでの環の任意の位置を占めていてもよい。 式ＩまたはＩＩの製薬学的に認容性の化合物は、製薬学的有効量で動物に投与 した場合には、非毒性でありおよび／または処置すべき動物における限定作用と 関連し、治療および／または治療すべき状態の性質に照らして認容性であり、本 明細書中に記載された本発明の医薬調剤を調製するのに適当な製薬学的担持剤お よび／または希釈剤と相容性であるような化合物からなるものである。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈が全てＨであり、 Ｒ₅がメチル基であるかまたは Ｒ₆およびＲ₇が双方ともＨであるかまたは Ｒ₆が４−クロロ基であり、Ｒ₇がＨまたは２−クロロ基であるような式Ｉのラセ ミ体の化合物は、公知である。 従って、本発明は、式ＩＩ： 〔式中、 Ｒ₁は、Ｈを表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ またはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されている次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル基を表し、 Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈを表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シ アノ、ヒドロキシまたはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されている次 の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル基またはＣ₁〜Ｃ₆アル キルスルホニル基を表し、 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すかまたはＲ₄およびＲ₅ がこれらと結合している炭素原子と一緒になってＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキリデン基 （但し、それぞれのアルキル基またはシクロアルキリデン基は、場合によっては 、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルの１つま たはそれ以上によって置換されている）を表し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト 基、シアノ基を表すかまたは場合によっては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキ シまたはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されており；かつこの場合、 任意の窒素原子が、場合によっては、１つまたはそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキルに よって置換されている次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスル フィニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミ ノ基、スルファモイル基、カルバモイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルカルバモイル基ま たはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノ基の１つを表し、 但し、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈は、全てＨであり、 Ｒ₅は、メチル基であるかまたは Ｒ₆およびＲ₇が、、双方ともＨであるかまたは Ｒ₆が４−クロロ基であり、Ｒ₇は、Ｈまたは２−クロロ基であり、 式ＩＩの化合物はラセミ体ではないものとする〕 で示される新規化合物を提供するものであり、この場合、該化合物の製薬学的に 認容性の塩および該化合物の立体異性体を含めるものである。 式ＩまたはＩＩの有利な化合物は、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が、独立に、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表し 、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基を表すかまたは場 合によっては、１つまたはそれ以上のハロゲン原子によっって置換された次の基 ：Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキ ルスルホニル基の１つを表すようなものである。 式ＩまたはＩＩの特に有利な化合物は、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、独立に、Ｈまたはメチル基を表し、 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、Ｈ、メチル基またはエチル基を表し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ 基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基 、メチルチオ基、エチルチオ基、メチルスルフィニル基またはメチルスルホニル 基を表すようなものである。 式ＩまたはＩＩの詳細な化合物は、 ７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジン； ７−１｛−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−｛１−［４−（エチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミ ジン； ７−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ −ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン；および ７−［１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジンで ある。 式ＩまたはＩＩの立体異性体の詳細な例は、 （＋）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； （−）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジンである。 式ＩまたはＩＩの一定の化合物は、有機または無機の酸および／または塩基と の式ＩまたはＩＩの塩を形成することがある。 製薬学的に認容性である式ＩまたはＩＩの特に適当な塩は、酸から形成されて もよいもの、例えば無機酸の塩（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素 酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸の塩）、有機酸の塩（例えば、マレイン酸 、酢酸、クエン酸、フマル酸、メチル硫酸および／またはドデカン酸の塩）およ び／または酸性アミノ酸の塩（例えば、グルタミン酸の塩）からなるものである 。この種の塩は、多価の酸 から形成された全ての製薬学的に認容性の塩（例えば、重炭酸塩および／または オルトリン酸塩）を含めるものである。 式ＩまたはＩＩのこの種の塩が、製薬学的に認容性である場合には、式Ｉまた はＩＩの相応する化合物の代わりに治療の際に使用することができることは評価 されることになる。この種の塩は、式ＩまたはＩＩの相応する塩と適当な酸また は塩基とを常法により反応させることによって製造することができる。 式ＩまたはＩＩの一定の化合物は、１つ以上の物理的形態（例えば、異なる結 晶形態）で存在することができ、かつ本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物および その混合物のそれぞれの物理的形態（例えば、それぞれの結晶形態）を含めるも のである。 また、式ＩまたはＩＩの一定の化合物は、溶媒（例えば、水和物）の形で存在 することができ、かつ本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物およびその混合物のそ れぞれの溶媒を含めるものである。溶媒和の程度は、不定比である。溶剤が水で ある場合には、水和物は、例えば半水和物、モノ水和物またはジ水和物であって もよい。 式ＩまたはＩＩの一定の化合物が、１つまたはそれ以上のキラル中心を有し、 かつ異なる光学活性形態で存在することができることは、当業者によって評価さ れることになる。従って、例えばＲ₄およびＲ₅が異な っている式ＩまたはＩＩの化合物は、不斉置換された炭素原子でキラル中心を有 している。式ＩまたはＩＩの化合物が、単独のキラル中心を有している場合には 、２つのエナンチオマーの形態で存在することができる。本発明は、式Ｉまたは ＩＩの化合物およびその混合物のそれぞれのエナンチオマーを含めるものである 。 前記エナンチオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。この 種の方法は、典型的には、次の任意の１つまたはそれ以上を含めるものである： 例えば結晶化によって分離することができるようなジアステレオ異性体の塩また は錯体の形成による分割； （例えば結晶化、ガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー によって）分離し、次に、分離された誘導体からの望ましいエナンチオマーを遊 離することができるようなジアステレオ異性体の誘導体または錯体の形成； エナンチオマー特異性の試薬を用いて反応させ（例えば、酵素エステル化、酸化 または還元）、次に、変性されたエナンチオマーおよび変性されていないエナン チオマーを分離することによる１つのエナンチオマーを選択的誘導； キラル環境（例えば、結合したキラル配位子を有するシリカゲルのようなキラル 支持体上および／またはキラル溶剤の存在下）でのガス−液体クロマトグラフィ ーまたは液体クロマトグラフィーの使用； 光学活性試薬、支持体、触媒、溶剤および／または酵素的プロセスを用いる特異 性エナンチオマー不斉合成；および １つのエナンチオマーから別のものへの非対称転換。 式ＩまたはＩＩの化合物が、１つ以上のキラル中心を有する場合には、これら の化合物は、ジアステレオ異性体の形態で存在することができる。このジアステ レオ異性体は、当業者に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィーまたは 結晶化によって分離することができ、かつ前記ジアステレオ異性体中の個々のエ ナンチオマーは、上記と同様にして分離することができる。本発明は、式Ｉまた はＩＩの化合物および該化合物の混合物のそれぞれのジアステレオ異性体を含め るものである。 有利に、活性成分が上記の分離方法によって転換される場合、もう１つの工程 が、転換生成物を変換して活性成分に戻すことを必要とすることができる。 式ＩまたはＩＩの一定の化合物は、異なる互変体の形態かまたは異なる幾何異 性体として存在することができ、かつ本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物および その混合物のそれぞれの互変体および／または幾何異性体を含めるものである。 式ＩまたはＩＩの一定の化合物は、分離することができるような異なる安定性 の配座形態で存在すること ができる。例えば、Ｒ₃、Ｒ₄および／またはＲ₅が粗大な基である場合には、立 体障害のために、１つまたはそれ以上の単結合の周囲を回転することを制限する ことができるかまたはＲ₄およびＲ₅およびこれらと結合している炭素原子がシク ロアルキリデン基を表す場合には、環が１つ以上の安定性の配座で存在すること ができる。不斉単結合の周囲を回転することを制限することに起因する捻れ不斉 は、例えば立体障害または環の歪みを惹起し、異なる配座異性体を分離できるよ うにする。本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物および該化合物の混合物のそれぞ れの配座異性体を含めるものである。 式ＩまたはＩＩの一定の化合物は、双極性イオンの形態で存在するものであり 、かつ本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物および該化合物の混合物のそれぞれの 双極性イオンの形態を含めるものである。 また、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物の治療学的有効量と、製薬学的に認 容性の希釈剤または担持剤を一緒に含有する医薬調剤に関連するものである。こ の種の医薬調剤は、疾病、障害および／または本明細書中に記載された状態の治 療および／または予防に使用することができる。 本発明の有利な医薬調剤は、本明細書中に記載された式ＩまたはＩＩの有利な 化合物および／または特に有利な化合物からなるものである。本発明の医薬調剤 中に導入することができる詳細な化合物は、本明細書中に例示された化合物であ る。 本明細書中で使用されている場合には、“活性化合物”という語は、式Ｉまた は式ＩＩの１つまたはそれ以上の化合物または該化合物の混合物を意味するもの である。 治療の際に使用される場合には、該活性化合物は、経口、直腸、腸管外または 局所的に投与することができる。従って、本発明の治療用組成物は、投与のこの 種の方法のための公知の医薬調剤の任意の形態であることができる。該組成物は 、活性化合物の放出を制御するため、例えば迅速に放出させるかまたは持続的に 放出させるために、当業者に公知の方法で調製することができる。この種の組成 物中で使用するのに適当な製薬学的に認容性の担持剤は、製薬学の従来技術で十 分に知られている。該組成物は、活性化合物約０．１重量％〜約９９重量％を含 有し、かつ一般に、単位用量形で調製されている。有利に、活性化合物の単位用 量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。前記組成物の調製の際に使用される賦 形剤は、薬剤師の技術において公知の賦形剤である。 本発明の有利な組成物は、この種の投与のための公知の製薬学的形態で経口に より投与される。経口投与に適する用量形は、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、顆粒 剤、粉末剤、押出し品、エリキシル剤、シロップ剤、 溶液および／または懸濁液（例えば、水性媒体および／または油性媒体中）から なるものである。 固体の経口用量形、例えば錠剤は、活性化合物と、以下の成分の１つまたはそ れ以上および／またはその混合物とを混合することによって調製することができ る： 不活性希釈剤（例えば、乳糖、粉末糖、製薬学的等級の澱粉、カオリン、マンニ トール、リン酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウム）； 崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、 セルロース、木材製品、アルギン酸、グアールガム、シトラスパルプ（citrus p ulp）、カルボキシメチルセルロースおよび／またはラウリル硫酸ナトリウム） ； 滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸 ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンおよび／またはポリエチレングリコール ）； 結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン、糖類（例えば、蔗糖、糖蜜および／または乳 糖）および／または天然ゴムおよび／または合成ゴム（例えば、アカシア、アル ギン酸ナトリウム、トチャカ（Irish moss）のエキス、カルボキシメチルセルロ ース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワック ス、微晶質セルロースおよび／またはポリビニルピロ リドン））； 着色剤（例えば、常用の製薬学的に認容性の染料）； 甘味料および／または香味料； 防腐剤； 溶解させるために、固体の用量形を水に添加した場合に発泡するような１つまた はそれ以上の製薬学的に認容性のカップル（couple）（例えば、酸および炭酸塩 および／または重炭酸塩からなるもの）；および 錠剤成形のような公知の方法によって経口用量形を製造できるようにするための 従来技術で公知の他の場合による成分。 固体の経口用量形は、活性化合物の放出を持続させるために、当業者に公知の 方法で調製することができる。本発明の組成物からなる腸溶性の被覆をされた固 体の経口用量形は、活性化合物の性質に応じて有利である。種々の材料、例えば セラックおよび／または糖類は、被覆として存在することができるか、さもなけ れば経口用量形の物理的形態を変更することができる。例えば、錠剤または丸薬 剤は、望ましい場合には、自体公知の方法、例えば酢酸フタル酸セルロースおよ び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの使用によって腸溶 性の被覆が施されていてもよい。 活性化合物からなるカプセル剤および／またはキャプレット剤（caplet）（例 えば、硬質または軟質ゼラ チンカプセル）（脂肪油のような賦形剤が添加されているかまたは添加されてい ない）は、常用の手段によって調製することができ、かつ望ましい場合には、公 知の方法で、腸溶性の被覆を施すことができる。カプセル剤および／またはキャ プレット剤の含量は、活性化合物の放出を持続させるための公知の方法を用いて 調製することができる。 本発明の組成物からなる液体の経口用量形は、エリキシル剤、懸濁液および／ またはシロップ剤（例えば、非毒性懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース）の存在下に水性媒体中の活性化合物を含有する水性懸濁液および ／または適当な植物油（例えば、落花生油および／またはヒマワリ油）中の活性 化合物を含有する油性懸濁液）であってもよい。また、液体の経口用量形は、１ つまたはそれ以上の甘味料、香味料、防腐剤および／またはこれらの混合物を含 有していてもよい。 活性化合物は、付加的な賦形剤を含有するかまたは含有しない顆粒剤および／ または粉末剤に調製することもできる。該顆粒剤および／または粉末剤は、患者 によって直接接種されてもよいかまたは接種の前に適当な液体担持剤（例えば、 水）に添加されてもよい。該顆粒剤および／または粉末剤は、液体媒体中への分 散を促進するために崩壊剤（例えば、酸および炭酸塩および／または重炭酸塩か ら形成された製薬学的認容 性の発泡カップル）を含有していてもよい。 有利に、上記のそれぞれの経口用量形は、活性化合物約１ｍｇ〜約１０００ｍ ｇ、更に有利に約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇ）を含有することができる。 本発明の組成物は、直腸により、この種の投与のための公知の製薬学的形態（ 例えば、硬質の脂肪、半合成グリセリド、ココアバターおよび／またはポリエチ レングリコールベースを含有する坐剤）で投与することができる。 また、本発明の組成物は、腸管外により（例えば、静脈注射によって）、この 種の投与のための公知の製薬学的形態（例えば、水性媒体および／または油性媒 体中の殺菌懸濁液および／または適当な溶剤中の殺菌溶液）で投与することがで きる。 本発明の医薬調剤は、局所的に投与することができ、この場合、該組成物は、 活性化合物が分散されており、それによって、化合物を経皮的に投与するために 、活性化合物を皮膚と接触させておくようなマトリクスを含有している。 局所的調製剤からなる活性化合物の含量は、活性化合物の製薬学的有効量が、 局所的調製剤が皮膚の上に存在するように意図されている期間内に搬送されるよ うな量でなければならない。 適当な経皮組成物は、局所的ビヒクル中の活性化合物、ジメチルスルホキシド および／またはプロピレングリコールのような有用な経皮促進剤と一緒に混合す るかまたは分散させることによって調製することができる。この局所的ビヒクル は、製薬学的に認容性のフォーム剤、ペースト剤、膏薬、ローション剤、クリー ム剤、軟膏剤、乳濁液および／またはゲルベース；および／またはスプレーの形 での使用に適する組成物である。また、局所的ビヒクルは、パップ（cataplasms ）、湿布、絆創膏および／または含浸した包帯のような局所的デリバリー・デバ イス（delivery devices）を表すこともできる。 適当なクリーム剤は、活性化合物をペトロラタムおよび／または軽質液体パラ フィン（light liquid paraffin）の中へ導入することによって調製することが でき、次に、これは、界面活性剤を用いて水性媒体中に分散される。軟膏剤は、 活性化合物と鉱油、ペトロラタムおよび／またはワックス（例えば、パラフィン ワックスおよび／または蜜蝋）と混合させることによって調整することができる 。ゲル剤は、活性化合物とゲル化剤（例えば、塩基性化されたカルボマー（Carb omer）ＢＰ）とを水の存在下に混合することによって調製することができる。ク リア・ゲル剤（clear gel）は、清澄剤（例えば、変性アルコール（例えば変性 エタノール））を含有していてもよい。 また、局所的投与のための本発明の有利な医薬調剤は、濃化剤を含有していて よいおよび／または更に、活性化合物と相容性であるようなｐＨ調整剤を含有し ていてもよい。有利に、ｐＨ調整剤は、存在する場合には、濃化剤を活性化する のに十分であり、かつ組成物のｐＨを、該ｐＨ調整剤が皮膚を損傷しないような 製薬学的および化粧品化学的に認容性の範囲内に保持するような程度の量で存在 している。更に有利に、該組成物のｐＨは、約５．０〜約９．０である。 局所的投与のための本発明の医薬調剤が乳濁液である場合には、この種の乳濁 液は、水中油滴型または油中水滴型乳濁液であってもよい。この種の乳濁液の油 相は、以下の成分の１つまたはそれ以上を含有していてよい：炭化水素油、ワッ クス、天然油、シリコーン油、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよび／または これらの混合物。本発明の医薬調剤は、油中水滴型または水中油滴型乳濁液中で の使用のための乳化剤および乳化剤の混合物を使用することによって調製するこ とができ、かつ局所的医薬調剤中での使用のために認容性である乳濁液である。 この種の乳化剤は、当業者によく知られている任意の適当な１つまたはそれ以上 の乳化剤および／またはその混合物からなるものであってもよい。 局所的投与のための本発明の医薬調剤が、乳濁液でない場合には、乳化成分ま たは界面活性剤は、局所的 に使用される場合の医薬調剤中のより優れた治療学的活性を増進するための界面 活性剤としてなおも存在していてよい。 付加的に、局所的投与のための本発明の医薬調剤は、当業者によく知られてい る他の１つまたはそれ以上の成分、例えば次のもの：乳濁液安定剤、乳濁液安定 化塩、金属イオン封鎖剤、緩和剤、湿潤剤、加湿剤、薄膜形成剤、香料、防腐剤 、着色剤および／またはこれらの混合物を含有していてもよい。 また、活性化合物は、外部の供給源から（例えば、静脈注入）かまたは体内に 埋設された活性化合物の供給源から連続注入によって投与することもできる。内 部の供給源は、貯蔵器から活性化合物が連続的に放出される（例えば、浸透によ って）ような注入すべき活性化合物を内容物とするものである埋設された貯蔵器 またはインプラントを含めるものである。インプラントは、注入すべき活性化合 物の製薬学的に認容性の溶剤中の懸濁液または溶液のような液体（例えば、油中 のドデカン酸塩および／またはエステルのような極僅かにしか水に溶けない誘導 体の形）であってもよい。また、インプラントは、注入すべき活性化合物のため の移植された担持剤の形態（例えば、合成樹脂および／または蝋状の物質）での 固体であってもよい。この担持剤は、全ての活性化合物を含有する単独の母材（ single body）または搬送すべき活性化合物の一部を含 有するいくつかの母材が集まったものであってもよい。内部の供給源の中に存在 する活性化合物の量は、活性化合物の治療学的有効量が長期間に亘って搬出され るような量でなければならない。 いくつかの調製剤の場合、活性化合物または活性化合物を含有する医薬調剤を 、例えば液体エネルギー微粉砕によって得られるような極めて小さな寸法の粒子 の形で使用することは有用である。 本明細書中で記載された本発明の組成物の場合、活性化合物は、望ましい場合 には、他の相容性の薬理学的有効成分と結合していてもよい。 本発明の１つの実施態様は、動物の治療方法における、活性化合物および／ま たは活性化合物の治療学的有効量を含有する１つまたはそれ以上の医薬調剤の使 用からなる。本明細書中で使用されている動物という語は、人間を含めているも のとして理解されるものである。本明細書中で記載された治療のための好ましい 患者は、哺乳動物、更に有利にヒトを含めるものである。 式ＩまたはＩＩの化合物は、発作、神経の障害、例えばてんかんおよび／また は神経の損傷が存在する状態、例えば卒中、脳の外傷、頭部の創傷および出血の 治療、予防および／または抑制のための医薬品としての治療学的使用のために記 載されている。式Ｉの開示された範囲内での化合物の治療学的活性は、標準実験 動物における種々の生体内薬理学的試験を用いて証明された。この種の試験は、 以下に記載されたマウスの場合の抗痙攣活性の試験を含めるものである。 本明細書中で使用されている治療という語は、処置および／または活性化合物 および活性化合物の治療学的有効量を含有する１つまたはそれ以上の医薬調剤の 予防的使用の双方を含めるものである。例えば、本発明の場合、活性化合物の予 防的使用は、ヒトを含めた動物における発作および／または神経の障害、例えば てんかんの兆候の予防および／または神経の損傷が存在する状態、例えば卒中、 脳の外傷、頭部の創傷および出血に対する保護のための神経保護剤としての使用 からなるものである。 従って、本発明のもう１つの実施態様は、活性化合物の治療学的有効量および ／または活性化合物の治療学的有効量を含有する１つまたはそれ以上の医薬調剤 を、治療を必要とする患者に投与することからなる、ヒトを含めた動物における 発作、神経の障害、例えばてんかんおよび神経の損傷が存在する状態、例えば卒 中、脳の外傷、頭部の創傷および出血の治療法および／または予防法を提供する ものである。 活性化合物の作用の正確なメカニズムは、現在のところ未知であるが、本明細 書中で概説された状態における活性化合物の薬理学的活性は、神経伝達物質のγ −アミノ酪酸（ＧＡＢＡ−Ａ）の伝達を強化できるこ とおよび／またはニューロンの中のカリウムイオン（Ｋ⁺）チャンネルを活性化 できることから起因すると信じられている。従って、本発明の別の実施態様は、 本明細書中に記載されているような治療法からなるものであり、この場合、活性 化合物は、ＧＡＢＡ−Ａ伝達の強化剤および／またはニューロンのＫ⁺チャンネ ルの活性剤である。しかしながら、本発明は、該活性化合物がかかる薬理学的活 性を有していることに制限されると見なされるべきものではない。 上記により概説された治療法において投与された活性化合物の正確な量は、多 数の要因（例えば、患者の症状の重さ、年齢および／または病歴）に左右され、 しばしば、投与する薬剤師、医師および／または獣医の適切な裁量にまかされて いるが、ヒトに投与するための活性化合物の適当な一日量は、一般に、約１ｍｇ 〜約１０００ｍｇ、更に有利に約５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、一日に、１回の 用量かあるいは１またはそれ以上の回数に分けられた用量で与えられる。経口投 与は、有利である。 この活性化合物は、ヒトを含める動物における発作、神経の障害、例えばてん かんおよび／または神経の損傷が存在する状態、例えば卒中、脳の外傷、頭部の 創傷および出血の治療および／または予防における活性を有する１つまたはそれ 以上の別の化合物を用いる補助的治療の際に使用することができる。活性化合物 および／または活性化合物の治療学的有効量を含有する１つまたはそれ以上の医 薬調剤は、局所的治療効果および／または全身的治療効果をもたらすために使用 することができる。 更に、本発明のもう１つの実施態様は、医薬品の調製の際の活性化合物の使用 を提供するものである。有利に、該医薬品は、ヒトを含める動物の発作、神経の 障害、例えばてんかんおよび神経の損傷が存在する状態、例えば卒中、脳の外傷 、頭部の創傷および出血の治療および／または予防の場合に有用である。 式ＩまたはＩＩの化合物の製造法は、以下に記載される。この方法は、本発明 のもう１つの実施態様をなすものである。 式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＩＩＩ： で示される化合物と、式ＩＶ： 〔式中、Ｙは、適当な脱離基、例えばＣｌ、−Ｎ（Ｍｅ）₂またはアルコキシ基 である〕 で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。 式ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｖ： 〔式中、Ｚは、適当な脱離基、例えばＢｒまたはＣｌである〕 で示される化合物と、式ＶＩ： で示される陰イオンとを反応させることによって製造することができる。 Ｙが−Ｎ（Ｍｅ）₂である式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩ： で示される化合物と、式ＶＩＩＩ： 〔式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は、独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す〕かまたはＲ₂が Ｈである場合には、式：Ｍｅ₂ＮＣＨ＝ＮＣＨ＝ＮＭｅ₂Ｃｌ‘ゴールドの試薬（ Gold’s reagent）’とを反応させることによって製造することができる。 式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物と、式ＩＸ： で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。 Ｙが−Ｎ（Ｍｅ）₂である式ＩＸの化合物は、式：ＺＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＣＨ₂Ｒ₃で 示される化合物と、式ＶＩＩＩの化合物とを反応させるかまたはＲ₂がＨである 場合には、ゴールドの試薬と反応させることによって製造することができる。 Ｚがハロゲン原子である式Ｖの化合物は、式Ｘ： で示される化合物と、ハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドとを反応 させることによって製造することができる。 式Ｘの化合物は、式ＩＩＩの化合物と、式ＸＩ： で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。 Ｙが−Ｎ（Ｍｅ）₂である式ＸＩの化合物は、式：ＣＨＲ₄Ｒ₅ＣＯＣＨ₂Ｒ₃で 示される化合物と、式ＶＩＩＩの化合物とを反応させるかまたはＲ₂がＨである 場合には、ゴールドの試薬と反応させることによって製造することができる。 Ｒ₁がＨ以外である式Ｘの化合物は、式ＸＩＩ： で示される化合物と、式：Ｒ_IＣＮ→Ｏで示される化合物とを反応させることに よって中間生成物を形成させ、かつ適当な酸性触媒を用いて該中間生成物を環化 することによって製造することができる。 式Ｘの化合物は、式ＸＩＩＩ： で示される化合物と、式：Ｒ₁ＣＯ₂Ｈで示されるカルボキシル酸とを反応させる かまたはＲ₁₁がメチル基またはエチル基である式：Ｒ₁Ｃ（ＯＲ₁₁）₃で示される 化合物とを反応させることによって製造することができる。 Ｒ₃がＨである式Ｘの化合物は、式ＸＩＶ： で示される酸を、例えば熱および／または適当な酸性触媒を用いて脱カルボキシ レート化することによって製造することができる。 式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶ： 〔式中、Ｒ₁₂は、場合によっては置換されたアルキル基または場合によっては置 換されたアリール基である〕で示されるエステルを加水分解することによって製 造することができる。 式ＸＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物と、式ＸＶＩ： で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。 Ｙが−Ｎ（Ｍｅ）₂である式ＸＶＩの化合物は、式： ＣＨＲ₄Ｒ₅ＣＯＣＨＲ₃ＣＯ₂Ｒ₁₂で示される化合物と、式ＶＩＩＩの化合物とを 反応させるかまたはＲ₂がＨである場合には、ゴールドの試薬と反応させること によって製造することができる。 式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩ： で示されるアルコールと、式ＸＶＩＩＩ： で示されるフェノールとを、例えば‘ミツノブ’反応の場合には、トリフェニル ホスフィンを有するジエチルアゾジカルボキシレートであるようなカップリング 剤の存在下にカップリングさせることによって製造することができる。 Ｒ₄およびＲ₅が異なる場合には、立体特異性の‘ミツノブ’反応は、式Ｉまた はＩＩの化合物の単独エナンチオマーにいたる方法を提供するものである。 Ｚがハロゲン原子である式Ｖの化合物は、式ＸＶＩＩのアルコールと、ハロゲ ン化剤、例えば塩化チオニル；または臭素を有するトリフェニルホスフィンとを 反応させることによって製造することができる。 Ｒ₅がＨである式ＸＶＩＩのアルコールは、式ＸＩＸ： で示される化合物、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元するか または場合によっては、キラル還元剤を用いて式ＸＶＩＩのアルコールの単独エ ナンチオマーを生じさせることによって製造することができる。 式ＸＩＸの化合物は、開裂剤を用いて、式ＸＸ： 〔式中、Ｌ₁およびＬ₂は、アルコキシ基またはアルキルチオ基であるかまたはこ れらと結合している炭素原子と一緒になってジオキソラン、ジオキサン、ジチオ ランまたはジチアン環を表す〕 で示される化合物を開裂させることによって製造することができる。式ＸＸの化 合物がジチオランまたはジチアンである場合には、開裂剤は、Ｎ−クロロスクシ ンイミドを有する硝酸銀であってもよいか；またはセリウムアンモニウム硝酸塩 であってもよい。Ｌ₁および Ｌ₂が双方ともメトキシ基である場合には、開裂剤は、Aldrich Chemicals社から 市販により入手可能な適当なAmberlyst（登録商標）イオン交換樹脂であっても よい。 Ｒ₅がＨである式Ｘの化合物は、式ＸＩＸの化合物を還元することによって製 造することができる。 式ＸＸの化合物は、式ＩＩＩの化合物と、式ＸＸＩ： で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。 Ｙが−Ｎ（Ｍｅ）₂である式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩ： で示される化合物と、式ＶＩＩＩの化合物とを反応させるかまたはＲ₂がＨであ る場合には、ゴールドの試薬と反応させることによって製造することができる。 式ＸＶＩＩのアルコールは、式Ｖの化合物と、ヒドロキシドイオンと反応させ ることによって、例えば適当なアルカリ金属を用いて製造することができる。 式ＸＶＩＩのアルコールは、式ＸＸＩＩＩ： 〔式中、Ｒ₁₃は、場合によっては置換されたアルキル基であるかまたは場合によ っては置換されたアリール基である〕 で示される化合物を、例えば炭酸カリウムを用いて加水分解することによって製 造することができる。加水分解は、式ＸＶＩＩのアルコールの単独エナンチオマ ーを生じる条件下に、例えば適当な加水分解酵素を使用することによって行うこ とができる。 式ＸＸＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物と、任意のアシル酸塩基（例えば、酢 酸塩または安息香酸塩）であってもよいか；またはキラル基（例えば、マンデル 酸塩［ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＯ₂ ^-］）であってもよい式：Ｒ₁₃ＣＯ₂ ^-で示されるカ ルボキシレート陰イオンとを反応させることによって製造することができる。Ｒ₁₃ ＣＯ₂ ^-の単独エナンチオマーが、Ｒ₄およびＲ₅が異なる式ＸＸＩＩＩの化合物 を製造するために使用される場合には、ジアステレオマーのエステルの混合物を 形成することができ、該混合物は、分離することができ（例えば、選択性の再結 晶化によって）、かつ望まし いジアステレオ異性体を加水分解して、式ＸＶＩＩのアルコールの単独エナンチ オマーを生じる。 式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物と、式：Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｈで示され るカルボン酸とを、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド； またはジエチルアゾジカルボキシレートを有するトリフェニルホスフィンの存在 下に反応させることによって製造することができる。 式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物と、式ＸＸＩＶ： で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。 Ｙが−Ｎ（Ｍｅ）₂である式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＶ： で示される化合物と、式ＶＩＩＩの化合物とを反応させるかまたはＲ₂がＨであ る場合には、ゴールドの試薬と反応させることによって製造することができる。 式ＸＸＶの化合物は、式ＸＸＶＩ： で示される化合物と、式：Ｒ₁₃ＣＯ₂ ^-で示される陰イオンとを反応させることに よって製造することができる。 Ｒ₁がＨ以外である式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩ： で示される化合物と、式：Ｒ₁ＣＮ→Ｏで示される化合物とを反応させて、中間 生成物を形成させ、かつ適当な酸性触媒を用いて該中間生成物を環化することに よって製造することができる。Ｒ₆、Ｒ₇および／またはＲ₈の少なくとも１つが 、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基から選択されている式Ｉ またはＩＩの化合物は、Ｒ₆、Ｒ₇および／またはＲ₈がアルキルチオ基である式 ＩまたはＩＩの化合物を、例えば過酢酸または３−クロロ過安息香酸を用いて酸 化させることによって製造することができる。 Ｒ₃がＨである式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ： で示される酸を、例えば熱および／または適当な酸性触媒を用いて脱カルボキシ レート化することによって製造することができる。 Ｒ₄およびＲ₅が異なる場合には、これは、式ＩまたはＩＩの化合物の単独エナ ンチオマーにいたる方法を提供するものである。 式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＸ： 〔式中、Ｒ₁₄は、場合によっては置換されたアルキル基または場合によっては置 換されたアリール基である〕 で示されるエステルを加水分解することによって製造 することができる。 式ＸＸＩＸの化合物は、式ＩＩＩの化合物と式ＸＸＸ： で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。 式ＸＸＸの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と、式ＸＸＸＩ： で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。 Ｒ₃がＨである式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩ： 〔式中、Ｗは、適当な脱離基、例えばハロゲン原子である〕 で示される化合物を、還元剤を用いて還元することによって製造することができ る。Ｗがハロゲン原子である場合には、還元剤は、場合によっては触媒、例えば パラジウムの存在下に水素であってもよい。 Ｒ₄およびＲ₅が異なる場合には、これは、式ＩまたはＩＩの化合物の単独エナ ンチオマーにいたる方法を提供するものである。 Ｗがハロゲン原子である式ＸＸＸＩＩの化合物は、Ｗがヒドロキシ基である式 ＸＸＸＩＩの化合物と、ハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリルとを反応させるこ とによって製造することができる。 Ｒ₃がＨであり、Ｗがヒドロキシ基である式ＸＸＸＩＩの化合物は、式ＩＩＩ の化合物と、式ＸＸＸＩの化合物とを反応させることによって製造することがで きる。 式ＩまたはＩＩの化合物の抗痙攣活性を、以下の薬理学的試験によって証明し た。 第一の試験は、（＋）−ビククリンの投与によって 、マウスにおいて誘発されたミオクローヌス発作に拮抗する式ＩまたはＩＩの化 合物の能力を観察することを伴うものであった（Buckett W.R.；J.Pharmacol.Me th.；１９８１年；５；第３５〜４１頁を見よ）。ビククリンは、選択性γ−ア ミノ酪酸−Ａ（ＧＡＢＡ−Ａ）受容体拮抗剤であり、静脈投与した場合に、独特 の痙攣性症候群を誘発する。この症候群は、ＧＡＢＡ神経伝達を強化するのに公 知の抗てんかん剤によって抑止することができる。以下に、この試験は、‘ＢＩ ＣＭ’と呼称される。 ＢＩＣＭ試験の際に、２５〜３０ｇの範囲の体重の雌のマウスの群を使用した 。試験の２時間前に、食物を回収したが、しかし、マウスを、継続して水に自由 に接するようにした。マウスを、対照群と、式ＩまたはＩＩの化合物を投与する 試験群との２つの群に分けた。対照群には、１％のメチルセルロース水溶液のビ ヒクルを１ｍｌ／ｋｇの経口用量を摂取させた。試験群には、試験開始のために １００ｍｇ／ｋｇの用量かまたは十分な化合物が入手可能な場合には、ＥＤ₅₀を 決定する用量の範囲で、メチルセルロースビヒクルの同じ用量中に懸濁した式Ｉ またはＩＩの化合物を経口により摂取させた（以下を見よ）。全ての薬剤の投与 後１時間で、０．５５ｍｇ／ｋｇの用量での（＋）−ビククリンを、双方の群の 全てのマウスに尾の血管の中へ静脈投与した。（＋）−ビククリンのかかる用量 は、通常、マウスにおける発作を誘発することが期待されるものであった。 この後２分間、マウスのそれぞれの群を観察し、痙攣を起こしたそれぞれの群 のマウスの数を記録し、これにより、発作が抑制された試験群のマウスのパーセ ンテージを定めた。式ＩまたはＩＩの化合物の抗痙攣性の活性は高いものであり 、ＢＩＣＭ試験の際に記録されたパーセンテージは、高いものであった。１回以 上の用量で結果が得られる場合には、マウスの５０％（ＥＤ₅₀）で発作を抑制す る用量の値を、投与された式ＩまたはＩＩの化合物の用量に対して、発作が抑制 されたマウスのパーセンテージの回帰直線グラフから計算した。 抗痙攣活性の第二の試験は、最大電気シヨックによって誘発されたマウスにお ける発作の抑制に対する式ＩまたはＩＩの化合物の能力を観察することを伴うも のであった。以下に、この試験は、‘ＭＥＳＭ’と呼称される。 ＭＥＳＭ試験の際に、２５〜３０ｇの範囲の体重の雄のマウスの群を試験の開 始まで、食物および水に自由に接するようにした。このマウスを、対照群と、式 ＩまたはＩＩの化合物を投与する試験群との２つの群に分けた。対照群には、１ ％のメチルセルロース水溶液のビヒクルを１ｍｌ／ｋｇの経口用量を摂取させた 。試験群には、試験開始のために１００ｍｇ／ｋｇの 用量かまたは十分な化合物が入手可能な場合には、ＥＤ₅₀を決定する用量の範囲 で、メチルセルロースビヒクルの同じ用量中に懸濁した式ＩまたはＩＩの化合物 を経口により摂取させた（以下を見よ）。全ての薬剤の投与後１時間で、塩水で 湿らせたイヤー・クリップ電極を介して双方の群の全てのマウスに１．０秒間の 電気シヨックを加えた。この電気シヨックは、９９ｍＡの電圧、５０Ｈｚの電流 および０．４ｍｓのパルス幅であった。かかるショックは、通常、マウスにおけ る発作を誘発することが期待されるものであった。 この後２分間、マウスのそれぞれの群を観察し、後ろ脚の持続性の伸展を起こ したそれぞれの群のマウスの数を記録し、これにより、発作が抑制された試験群 のマウスのパーセンテージを定めた。式ＩまたはＩＩの化合物の抗痙攣性の活性 は高いものであり、ＭＥＳＭ試験の際に記録されたパーセンテージは、高いもの であった。 １回以上の用量で結果が得られる場合には、マウスの５０％（ＥＤ₅₀）で発作 を抑制する用量の値を、投与された式ＩまたはＩＩの化合物の用量に対して、発 作が抑制されたマウスのパーセンテージの回帰直線グラフから計算した。 以下の例１〜２５ａに記載された式ＩまたはＩＩの化合物は、ＢＩＣＭ試験お よび／またはＭＥＳＭ試験の少なくとも１つで抗痙攣性活性を有することが見出 されたものである。 本発明は、以下の実施例により説明されるが、本発明は、それによって制限さ れるものではない。各実施例の最終生成物は、以下の技術：元素分析；赤外線分 光分析；核磁気共鳴分光分析；ガス−液体クロマトグラフィー；および液体クロ マトグラフィーの１つまたはそれ以上を用いて特性決定された。温度は、摂氏で 記載されている。 例 １ ４−フルオロフェノール（１．１２ｇ）を、無水１，２−ジメトキシエタン（ ３５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４８ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。この 混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、無水１，２−ジメトキシエタン（８５ ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ ピリミジン（２．２７ｇ、以下の例６中で記載されているのと同様の方法で製造 した）の溶液を滴加した。この混合物を、室温で２４時間撹拌した。臭化ナトリ ウムを、濾過によってこの混合物から除去した。溶剤を濾液から蒸発させ、かつ 残分をジクロロメタンの中に溶解し、水酸化ナトリウムの５％の水溶液２００ｍ ｌで洗浄し、次に、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させた 。溶剤の蒸発により、粗製生成物が生じ、これを、石油エーテルおよび酢酸エチ ル（それぞれ６：４の比で）の混合物を溶離剤として使用して、シリカゲルによ るカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、酢酸エチルおよびヘキサン の混合物から再結晶させ、７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１ ，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジンを生じた。収量１．０３ｇ、 （融点１０６〜１０８℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、１３．９ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、２１．４ｍｇ ／ｋｇであった。 例 ２ ３−（４−クロロフェノキシ）−２−ブタノン（３４．５０ｇ）およびＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２０．７０ｇ）の混合物を、アル ゴン雰囲気下に、油浴中で１２０℃で１３時間加熱した。この反応で生じたメタ ノールを、減圧下に除去し、かつ残留油状物を、ｎ−ヘキサンを用いて粉砕した 。固体を濾過によって捕集し、かつ冷たいジエチルエーテルで洗浄して４−（４ −クロロフェノキシ）−１−（ジメチルアミノ）−１−ペンテン−３−オンを生 じた。収量３２．５０ｇ。 氷酢酸（５０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェノキシ）−１−（ジメチルアミ ノ）−１−ペンテン−３−オン（９．８０ｇ）の溶液を、氷酢酸（５０ｍｌ）中 の３−アミノ−１，２，４−トリアゾル（３．２５ｇ）の撹拌溶液に添加した。 この混合物を、還流下に５時間加熱し、次に、室温に冷却した。次に、この混合 物を、氷水３００ｍｌの中に注ぎ込み、かつトルエンを用いて抽出した。このト ルエン抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％の水溶液で洗浄し、次に、水で洗 浄し、次に、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶剤を、減圧下に蒸発させ た。残分を、冷たいジエチルエーテルを用いて粉砕し、固体を濾過によって捕集 し、かつ酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物から再結晶させ（沸点４０〜６ ０℃）、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量６．９１ｇ（融点１１１〜１１２℃ ）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、１２．７ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、６４．１ｍｇ ／ｋｇであった。 例 ３ 無水１，２−ジメトキシエタン中の４−ブロモフェノール（１．７３ｇ）の溶 液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０． ４８ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次に、 １，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチル）−１，２ ，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２．２７ｇ、以下の例６中で記 載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。この反応混合物を 、室温で１時間３０分間撹拌した。臭化ナトリウムを、濾過によってこの混合物 から除去した。溶剤をこの混合物から蒸発させ、残分をジクロロメタンの中に溶 解し、かつ水酸化ナトリウムの５％の水溶液２００ｍｌで洗浄し、次に、水で洗 浄した。有機層を、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤の蒸発により、粗 製生成物が生じ、これを、酢酸エチルおよび石油エーテル（それぞれ４：６の比 で）の混合物を溶離剤として使用して、シリカゲルによりカラムクロマトグラフ ィーによって精製し、次に、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶させ 、７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量２．２８ｇ（融点１２１〜１２４℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、１８．９ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、７３．７ｍｇ ／ｋｇであった。 例 ４ 無水１，２−ジメトキシエタン中の４−シアノフェノール（１．１９ｇ）の溶 液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０． ４８ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次に、 無水１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチル）−１ ，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２．２７ｇ、以下の例６中 で記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。この反応混合 物を、室温で一晩撹拌した。臭化ナトリウムを、濾過によってこの混合物から除 去した。溶剤をこの混合物から蒸発させ、残分を、ジクロロメタンの中に溶解し 、かつ水酸化ナトリウムの５％の水溶液２００ｍｌで洗浄し、次に、水で洗浄し た。有機層を、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤の蒸発により、粗製生 成物が生じ、これを、酢酸エチルおよび石油エーテル（それぞれ６；４の比で） の混合物を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー によって精製し、次に、酢酸エチルからの再結晶によって、７−［１−（４−シ アノフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン を生じた。収量１．０７ｇ（融点１６３〜１６４℃）。 この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験で、発作を免れたパーセンテージは 、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で６０％であった。 例 ５ ４−トリフルオロメチルフェノール（１．６２ｇ） を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４ ８ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、無 水１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチル）−１， ２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２．２７ｇ、以下の例６中で 記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。この混合物を、 室温で２４時間撹拌した。臭化ナトリウムを、濾過によってこの混合物から除去 した。溶剤を、濾液から蒸発させ、残分を、ジクロロメタンの中に溶解し、かつ 水酸化ナトリウムの５％の水溶液で洗浄し、次に、水で洗浄した。有機層を、硫 酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤の蒸発により、粗製生成物が生じ、これ を、石油エーテルおよび酢酸エチル（それぞれ６：４の比で）の混合物を溶離剤 として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、 次に、ヘキサンから再結晶させ、７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキ シ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジンを生じた。 収量１．１ｇ（融点１００〜１０２℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、２９．８ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、５２．１ｍｇ ／ｋｇであった。 例 ６ 酢酸（２２５ｍｌ）中の３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１１．７４ ｇ）および１−クロロ−１−ペンテン−３−オン（１６．５ｇ）の混合物を、還 流下に４５分間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷の上に注ぎ込み、かつジ クロロメタンを用いて抽出した。有機層を乾燥させ、かつ溶剤を減圧下に蒸発さ せて、７−エチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた 。収量１１．７２ｇ。 ７−エチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（１０．５ ｇ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．６３ｇ）と、ジベンゾイルペルオキ シド（０．３ｇ）とテトラクロロメタン（２７０ｍｌ）との混合物を、還流下に 撹拌しながら５時間加熱した。この混合物を濾過し、かつこの濾液から溶剤の蒸 発によって粗製生成物を得た。これを、テトラクロロメタンからの再結晶によっ て精製して、７−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ ］ピリミジンを生じた。収量１０．８ｇ。 無水１，２−ジメトキシエタン中の４−メトキシフェノール（１．２４ｇ）の 溶液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０ ．４８ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次に 、無水１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチル）− １，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．２７ｇ）の溶液を滴加 した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、濾過し、かつ溶剤を、減圧下に濾 液から蒸発させた。この残分を、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物を溶離 剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に、酢酸エ チルおよびヘキサンの混合物からの再結晶によって、７−［１−（４−メトキシ フェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生 じた。収量１．６７ｇ（融点１１２〜１１４℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、９３．３ｍｇ／ｋｇ であった。 例 ７ 無水１，２−ジメトキシエタン中の４−トリフルオロメトキシフェノール（１ ．７８ｇ）の溶液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナ トリウム（０．４８ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間 撹拌し、次に、無水１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロ モエチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２．２７ｇ 、上記の例６中で記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した 。この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。臭素化ナトリウムを、濾過によっ てこの混合物から除去した。溶剤をこの混合物から蒸発させ、残分を、ジクロロ メタンの中に溶解し、かつ水酸化ナトリウムの５％の水溶液２００ｍｌで洗浄し 、次に、水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤の 蒸発により、粗製生成物が生じ、これを、石油エーテルおよび酢酸エチル（それ ぞれ６：４の比で）の混合物を溶離剤として使用して、シリカゲルによりカラム クロマトグラフィーによって精製し、次に、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物 からの再結晶によって、７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エ チル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量２． ６９ｇ（融点９１〜９３℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、１１．４ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、５２．８ｍｇ ／ｋｇであった。 例 ８ 無水１，２−ジメトキシエタン中の４−ヒドロキシアセトフェノン（１．３６ ｇ）の溶液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウ ム（０．４８ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し 、次に、無水１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチ ル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２．２７ｇ、上記 の例６中で記載されている のと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。この反応混合物を、室温で２４ 時間撹拌した。臭化ナトリウムを、濾過によってこの混合物から除去し、溶剤を 、この混合物から蒸発させ、残分を、ジクロロメタンの中に溶解し、かつ水酸化 ナトリウムの５％の水溶液２００ｍｌで洗浄し、次に、水で洗浄した。溶剤の蒸 発により、粗製生成物が生じ、これを、酢酸エチルからの再結晶によって、７− ［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５ −ａ］−ピリミジンが生じた。収量０．８７ｇ（融点１３６〜１３８℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、１０５．８ｍｇ／ｋ ｇであった。 例 ９ 無水１，２−ジメトキシエタン中の４−（メチルチオ）フェノール（２．８０ ｇ）の溶液を、無水１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウ ム（０．８７ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し 、次に、無水１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）中の７−（１−ブロモエ チル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（４．５４ｇ、上 記の例６中で記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。こ の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。臭化ナトリウムを、濾過によってこの混 合物から除去した。溶剤を 、この混合物から蒸発させ、残分を、ジクロロメタンの中に溶解し、かつ水素化 ナトリウムの５％の水溶液２００ｍｌで洗浄し、次に、水で洗浄した。有機層を 、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤の蒸発により、粗製生成物が生じ、 これを、酢酸エチルおよび石油エーテル（それぞれ４：６の比で）の混合物を溶 離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製 し、次に、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物からの再結晶によって、７−｛１ −［４−（メチルチオ）−フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量３．６６ｇ（融点８４〜８６℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験で、発作を免れたパーセンテージは 、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％であった。 例 １０ ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−クロロペル安息香酸（０．６３ｇ）の溶 液を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノ キシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（０．８ ９ｇ、例９中で記載されているのと同様の方法で製造した）の撹拌溶液に−７８ ℃で滴加した。この反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウ ムの１０％の水溶液で洗浄し、次に、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、かつ溶 剤を減圧下に蒸発させた。残分を、ジクロロメタンおよびエタノール（それぞれ ９５：５の比で）の混合物を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィ ーによって精製し、次に、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物からの再結晶によ って、７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４ −トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジンを生じた。 収量０．７６ｇ（融点８９〜１０２℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験で、発作を免れたパーセンテージは 、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で６０％であった。 例 １１ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の３−クロロペル安息香酸（２．１３ｇ）の溶 液を、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノ キシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（１．２ ｇ、例９中で記載されているのと同様の方法で製造した）の撹拌溶液に室温で滴 加した。この反応混合物を、３時間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウムの１０％ の水溶液で洗浄し、次に、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、かつ溶剤を減圧下 に蒸発させた。残分を、溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグ ラフィーによって精製し、次に、エタノールからの再結晶によって、７−［１− （４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−１， ２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジンを生じた。収量０．７２ｇ（融 点１６３〜１６４℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験で、発作を免れたパーセンテージは 、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で６０％であった。 例 １２ 無水１，２−ジメトキシエタン中の４−（エチルチオ）フェノール（１．５４ ｇ）の溶液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウ ム（０．４８ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し 、次に、無水１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチ ル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２．２７ｇ、上記 の例６中で記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。この 反応混合物を、室温で一晩撹拌した。臭化ナトリウムを、濾過によってこの混合 物から除去した。溶剤を、この混合物から蒸発させ、残分を、ジクロロメタンの 中に溶解し、かつ水酸化ナトリウムの５％の水溶液２００ｍｌで洗浄し、次に、 水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤の蒸発によ り、粗製生成物が生じ、これを、ジエチルエーテルおよび酢酸エチル（それぞれ ６：４の比で）の混合物を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロ マトグラフィーによって精製し、次に、酢酸エチルお よびヘキサンの混合物からの再結晶によって、７−１１−［４−（エチルチオ） フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生 じた。収量２．２８ｇ（融点６５〜６７℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、４８．９ｍｇ／ｋｇ であった。 例 １３ 無水１，２−ジメトキシエタン中の３−クロロフェノール（１．２８ｇ）の溶 液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０． ４８ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次に、 無水１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチル）−１ ，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２．２７ｇ、上記の例６中 で記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。この反応混合 物を、室温で一晩撹拌し、濾過し、かつ溶剤を減圧下に濾液から蒸発させた。残 分を、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物を溶離剤として使用するフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製して、７−［１−（３−クロロフェノキシ） エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量２ ．１１ｇ（融点１２４〜１２６℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験で、発作を免れたパーセンテージは 、１００ｍｇ／ｋｇの投与 量で７８％であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験で、発作を免れたパーセンテ ージは、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で６０％であった。 例 １４ 無水１，２−ジメトキシエタン中の２，４−ジフルオロフェノール（１．３０ ｇ）の溶液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウ ム（０．４８ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し 、次に、無水１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチ ル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２．２７ｇ、上記 の例６中で記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。この 反応混合物を、室温で一晩撹拌した。臭化ナトリウムを、濾過によってこの混合 物から除去した。溶剤を、この混合物から蒸発させ、残分を、ジクロロメタンの 中に溶解し、かつ水酸化ナトリウムの５％の水溶液２００ｍｌで洗浄し、次に、 水で洗浄した。溶剤の蒸発により、粗製生成物が生じ、これを、ジクロロメタン およびエタノール（それぞれ９７：３の比で）の混合物を溶離剤として使用して 、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、酢酸エチ ルおよびヘキサンの混合物からの再結晶によって、７−［１-（２，４−ジフル オロフェノキシ）エチル］ −１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量１．８ｇ（ 融点９６〜９７℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、３７．５ｍｇ／ｋｇ であった。 例 １５ ３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−ブタノン（４．６６ｇ）およびＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２．３８ｇ）の混合物を、 アルゴン雰囲気下に、油浴中で１２０℃で１１時間加熱した。この反応で生じた メタノールを減圧下に除去し、かつ残分をｎ−ヘキサンを用いて粉砕した。固体 を濾過によって捕集し、かつ冷たいジエチルエーテルで洗浄して、４−（２，４ −ジクロロフェノキシ）−１−（ジメチルアミノ）−１−ペンテン−３−オンが 生じた。収量４．０７ｇ。 氷酢酸（２５ｍｌ）中の４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−（ジメチ ルアミノ）−１−ペンテン−３−オン（２．９ｇ）の溶液を、同じく氷酢酸（２ ５ｍｌ）中の３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（０．９３ｇ）の撹拌溶液 に添加した。この混合物を、還流下に５時間撹拌し、次に、室温に冷却した。次 に、この混合物を、氷水２００ｍｌの中に注ぎ込み、かつトルエンを用いて抽出 した。このトルエン抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％の水溶液で洗浄し、 次に、水で洗浄し、次に、無水硫酸マグネシウムによ り乾燥させ、かつ溶剤を減圧下に蒸発させた。残分を、冷たいジエチルエーテル を用いて粉砕し、かつ固体を濾過によって捕集し、次に、酢酸エチルおよび石油 エーテルの混合物（沸点４０〜６０℃）からの再結晶によって、７−［１−（２ ，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ −ピリミジンを生じた。収量２．０２ｇ（融点１３７〜１３８℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、３９．７ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、１０９．７ｍ ｇ／ｋｇであった。 例 １６ 無水１，２−ジメトキシエタン中の３，４−ジクロロフェノール（１．２２ｇ ）の溶液を、無水１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム （０．３３ｇ）の撹拌懸濁液に緩徐に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、 次に、無水１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）中の７−（１−ブロモエチル ）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（１．６８ｇ、例６中 で記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を滴加した。この反応混合 物を、室温で一晩撹拌した。臭化ナトリウムを、濾過によってこの混合物から除 去し、溶剤を、この混合物から蒸発させ、残分を、ジクロロメタンの中に溶解し 、かつ水酸化ナトリウムの５％の水溶液で洗浄し、次に、水で洗浄した。有機層 を、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤の蒸発により、粗製生成物が生じ 、これを、酢酸エチルおよび石油エーテル（それぞれ４：６の比で）の混合物を 溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精 製し、次に、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物からの再結晶によって、７−［ １−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］ピリミジンを生じた。収量１．４５ｇ（融点１４６〜１４９℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験で、発作を免れたパーセンテージは 、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％であった。 例 １７ 無水１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中の２−クロロ−４−フルオロフ ェノール（０．６５ｇ）および水素化ナトリウム（２１０ｍｇ）の混合物を、室 温で３０分間撹拌した。１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）中の７−（１− ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（１ｇ、 例６中で記載されているのと同様の方法で製造した）の溶液を、撹拌混合物に滴 加した。この混合物を、室温で２１時間撹拌し、次に、濾過し、かつ溶剤を、減 圧下にこの濾液から蒸発させた。残分を、ジクロロメ タンの中に溶解し、水酸化ナトリウムの５％の水溶液で洗浄し、次に、水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶剤を、減圧下に蒸発させた。 固体残分を、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１の比で）の混合物を溶離剤 として使用して、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製 して、７−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量０．９９ｇ（融点８９ 〜９１℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験で、発作を免れたパーセンテージは 、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％であった。 この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、６６．０ｍｇ／ｋｇ であった。 例 １８ 氷酢酸（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェノキシ）−１−（ジメチルアミノ ）−１−ペンテン−３−オン（１．５８ｇ、上記の例２中で記載されたのと同様 の方法で製造した）の溶液を、氷酢酸（１０ｍｌ）中の３−アミノ−５−メチル −１，２，４−トリアゾール（０．６２ｇ）の撹拌溶液に添加した。この混合物 を、還流下に２時間３０分間加熱し、次に、室温に冷却した。次に、この混合物 を氷水（５０ｍｌ）の中に注ぎ込み、かつトルエンを用いて抽出した。このトル エン抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％の水溶液で洗浄し、次に、水で洗浄 し、次に、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶剤を、減圧下に蒸発さ せた。この残分を、冷たいジエチルエーテルを用いて粉砕し、固体を、濾過によ って捕集し、次に、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物からの再結晶によっ て（沸点４０〜６０℃）、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２− メチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量１． １３ｇ（融点１３８℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、７８．２ｍｇ／ｋｇ であった。 この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、１０７．７ｍｇ／ｋ ｇであった。 例 １９ １，４−ジクロロ−１−ブテン−３−オン（１０．９ｇ）（以下の例２０中で 記載された１−クロロ−４−メチル−１−ペンテン−３−オンの製造と同様の方 法で製造した）、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（６．５ｇ）および氷 酢酸を、還流下に１時間３０分間加熱した。この反応混合物を、氷の上に注ぎ込 み、かつジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾 燥させ、かつ溶剤を蒸発させて、固体を生じた。この粗製生成物を、ジクロロメ タンおよびエタノール（それぞれ９７：３の比で）の 混合物を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、 次に、テトラクロロメタンからの再結晶によって、７−クロロメチル−１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。 収量１０．１５ｇ。 ４−クロロフェノール（２．１８ｇ）、ナトリウムメトキシド（０．９２ｇ） および無水メタノール（１５０ｍｌ）を、還流下に撹拌しながら１時間加熱した 。溶剤を、減圧下に蒸発させた。７−クロロメチル−１，２，４−トリアゾロ［ １，５−ａ］ピリミジン（２．８ｇ）および無水１，２−ジメトキシエタン（１ ７０ｍｌ）を、この粗製反応混合物に添加した。この混合物を、還流下に撹拌し ながら１０時間加熱した。溶剤を、減圧下に蒸発させ、かつこの粗製生成物を、 溶離剤としての酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精 製して、７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］ピリミジンを生じた。収量０．２６ｇ（融点１９３〜１９４℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験で、発作を免れたパーセンテージは 、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で７０％であった。 例 ２０ 無水塩化アルミニウム（２７．２ｇ）を、０℃〜１５℃に外部冷却しながら、 無水トリクロロメタン（１ ００ｍｌ）中の２−メチルプロピオニルクロリド（２３．４ｇ）の撹拌溶液に添 加した。１時間に亘って、クロロエタン（２０ｇ）を、２４〜２６℃で保持した 前記混合物に導通させ、この後、更に４０分間撹拌を続けた。次に、この反応混 合物を、クラッシュアイスの上に注ぎ込み、有機層を分離し、硫酸マグネシウム により乾燥させ、かつ減圧下に蒸留して、１，１−ジクロロ−４−メチル−３− ペンタノンの無色の液体が得られた。収量２３ｇ。 １，１−ジクロロ−４−メチル−３−ペンタノン（１２．５３ｇ）を、炭酸水 素ナトリウム（６．２３ｇ）および水（３０ｍｌ）と混合した。この混合物を、 還流下に４時間加熱し、次に、冷却し、かつトリクロロメタンを用いて抽出した 。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下に蒸留して、１−クロロ− ４−メチル−１−ペンテン−３−オンの無色の液体が得られた。収量５．９３ｇ 。 １−クロロ−４−メチル−１−ペンテン−３−オン（５．８３ｇ）と、３−ア ミノ−１，２，４−トリアゾール（３．６９ｇ）と氷酢酸との混合物を、還流下 に１時間３０分間加熱した。この反応混合物を氷の上に注ぎ込み、かつジクロロ メタンを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶剤 を蒸発させて生成物を生じ、これを、石油エーテルから再結晶させて（沸点１０ ０〜１４０℃）、７−（１ −メチルエチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた 。収量４．１８ｇ。 テトラクロロメタン（１０５ｍｌ）中の、７−（１−メチルエチル）−１，２ ，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．１８ｇ）と、Ｎ−ブロモスク シンイミド（４．５９ｇ）と、過酸化ベンゾイル（７０ｍｇ）との混合物を撹拌 し、かつ還流下に１１時間加熱した。この混合物を濾過し、かつ溶剤を、この濾 液から除去して、７−（１−ブロモ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量２．９４ｇ。 ７−（１−ブロモ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５− ａ］ピリミジン（２．９５ｇ，上記と同様の方法で製造した）と、４−クロロフ ェノール（１．５６ｇ）と、重炭酸ナトリウム（１ｇ）、ニッケルアセチルアセ トン（５ｍｇ）と無水トルエン（８０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流下に ７日間加熱した。溶剤を蒸発させ、粗製生成物を、トルエンおよび酢酸エチル（ それぞれ５：１の比で）の混合物を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグ ラフィーによって精製し、次に、ｎ−ヘキサンからの再結晶によって、７−［１ −（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１，２，４−トリアゾロ［ １，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量０．６７ｇ（融点１３２〜１３５℃）。 この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、４５．０ｍｇ／ｋｇ であった。 例 ２１ アセトン（５０ｍｌ）中の３−クロロ−２−ペンタノン（１０ｇ）の溶液を、 アセトン（１００ｍｌ）中の４−クロロフェノール（１１ｇ）と、重炭酸カリウ ム（２０ｇ）とヨウ化カリウム（１ｇ）との撹拌混合物に滴加した。添加の終了 後に、この混合物を、還流下に６時間加熱した。次に、この混合物を濾過し、ア セトンで洗浄し、かつアセトンを減圧下に蒸発させた。残分を、エーテル（１５ ０ｍｌ）の中に溶解し、エーテルを含んだ混合物を、水酸化ナトリウムの１０％ の水溶液３００ｍｌで洗浄し、次に、水３００ｍｌで洗浄した。次に、この混合 物を、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤を蒸発させ、かつ残分を、減圧 下に蒸留して、３−（４−クロロフェノキシ）−２−ペンタノン（１０．９６ｇ ）を生じた。 ３−（４−クロロフェノキシ）−２−ペンタノン（１０．９６ｇ）とＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（６ｇ）との混合物を、アルゴン雰 囲気下に、油浴中で１２０℃で２４時間加熱した。この反応で生じたメタノール を、減圧下に除去し、かつ４−（４−クロロフェノキシ）−１−（ジメチルアミ ノ）−１−ヘキセン−３−オンの残留油状物（１２．７１ｇ）を、直接次の工程 に使用した。 氷酢酸（７５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェノキシ）−１−（ジメチルアミ ノ）−１−ヘキセン−３−オン（１２．６７ｇ）の溶液を、氷酢酸（７５ｍｌ） 中の３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（３．７８ｇ）の撹拌溶液に添加し た。この溶液を還流下に２時間加熱し、次に、水（２００ｍｌ）の中に注ぎ込ん だ。トルエンを用いる抽出後に、有機層を、炭酸水素ナトリウムの１０％の水溶 液で洗浄し、次に、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶 剤を減圧下に蒸発させた。この残分を、冷たいジエチルエーテルを用いて粉砕し 、かつ固体を、濾過によって捕集し、次に、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物 からの再結晶によって、７−［１−（４−クロロフェノキシプロピル）］−１， ２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量４．５４ｇ（融点 １０８〜１０９℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、３８．６ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、７９．４ｍｇ ／ｋｇであった。 例 ２２ ラセミ体の７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｇ、例１中で記載されたのと同様の方 法で製造した）を、その別個のエナンチオマーに分割 し、内法５０ｃｍ×１０ｃｍのキラルセル（タイプＯＤ）カラムによる高速液体 クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、イソヘキサンおよびイソプロパノー ルの１：１の混合物を用いて溶離して、（＋）−７−［１−（４−フルオロフェ ノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、第一 に溶離された画分として生じた。これは、９９％を上回る光学純度および＋１１ ６．５°の比旋光度［α］_D ^rt（Ｃ＝１；メタノール）を有していた。収量１０ ｇ（融点１００〜１０２℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、４８．３ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、５６．９ｍｇ ／ｋｇであった。 例 ２３ （−）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、ＨＰＬＣを用いて（上記の例２２中で記載 されたのと同様の方法で）、ラセミ体の７−［１−（４−フルオロフェノキシ） エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから第二に溶離さ れた画分として単離した。これは、９９％を上回る光学純度および−１１８．１ °の比旋光度［α］_D ^rt（Ｃ＝１；メタノール）を有していた。収量９．５ｇ（ 融点１００〜１０２℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、１２．７ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、７９．８ｍｇ ／ｋｇであった。 例 ２４ ラセミ体の７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５ｇ、例２中で記載されたのと同様の方法で 製造した）を、その別個のエナンチオマーに分割し、内法５０ｃｍ×１０ｃｍの キラルセル（タイプＯＤ）カラムによる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ ）によって、イソヘキサンおよびイソプロパノールの１：１の混合物を用いて溶 離して、（＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４− トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、第一に溶離された画分として生じた。 これは、９９％を上回る光学純度および＋１３３．７°の比旋光度［α］_D ^rt（ Ｃ＝１；メタノール）を有していた。収量１．８ｇ（融点９８〜９９℃）。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、２８．１ｍｇ／ｋｇ であった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、８０．８ｍｇ ／ｋｇであった。 以下の例２４ａおよび２４ｂは、（＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ ）エチル］−１，２，４− トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの別の製造法を記載するものである。 例 ２４ａ ７−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ ン（９．８ｇ、上記の例６中で記載されたのと同様の方法で製造した）、（Ｒ） −マンデル酸（３２．８ｇ）、トリエチルアミン（３０ｍｌ）およびジオキサン （５００ｍｌ）を一緒に混合し、蒸気浴により２時間３０分間加熱した。この混 合物を冷却し、かつ溶剤を減圧下に蒸発させた。固体残分を、酢酸エチル（４０ ０ｍｌ）の中に溶解し、次に、水（３００ｍｌ）で洗浄した。水性洗浄物を、酢 酸エチル（２００ｍｌ）を用いて抽出し、有機層を、水（２００ｍｌ）で洗浄し 、次に、トリエチルアミン（１０ｍｌ）で洗浄し、更に、水（１００ｍｌ）およ び塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ 、活性炭を用いて加熱し、濾過し、かつ溶剤をこの濾液から蒸発させて、２つの ジアステレオ異性体：（＋）−１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ リミジン−７−イル）エチル（Ｒ）−マンデル酸塩および（−）−１−（１，２ ，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル（Ｒ）−マンデ ル酸塩の混合物１０．７５ｇを生じた。 この２つのジアステレオ異性体の混合物（上記のよ うにして得られた）に、溶剤としての酢酸エチルを用いる分別晶出の工程を施し た。２つの画分、極性の小さいジアステレオ異性体の第一の画分（２．８ｇ）お よび極性の大きいジアステレオ異性体の第二の画分（３．３ｇ）が得られた。 極性の小さいジアステレオ異性体（０．７ｇ、上記のようにして得られた）、 炭酸カリウム（１．４ｇ）、水（１０ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ）を周 囲温度で２時間撹拌した。この溶液を水（１００ｍｌ）で希釈し、かつジクロロ メタンを用いて連続的に一晩抽出した。この抽出物を、硫酸マグネシウムにより 乾燥させ、かつ溶剤を蒸発させて、（＋）−１−（１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノールを生じた。収量０．２７ｇ． 無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の（＋）−１−（１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノール（０．２７ｇ）と、ジエ チルアゾジカルボキシレート（０．２９ｇ）と、トリフェニルホスフィン（０． ４４ｇ）と４−クロロフェノール（０．２２ｇ）との混合物を、周囲温度で２日 間撹拌した。更に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１５ｇ）およびトリ フェニルホスフィン（０．２２ｇ）をこの溶液に添加し、これを、反応が一晩、 終了するまで撹拌した。溶剤を、減圧下に除去し、かつ残分を、酢酸エチル（１ ００ｍｌ）の中に溶解した 。この溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）で洗浄し、次に、塩水（２ ０ｍｌ）で洗浄し、かつ溶剤を蒸発させた。残分を、トリエチルアミンおよび酢 酸エチル（それぞれ１：１００の比で）の混合物を溶離剤として使用して、シリ カゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（＋）−７−［ １−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５− ａ］ピリミジンを生じた。 収量０．３３ｇ。 例 ２４ｂ ３−クロロブタノン（１０．６ｇ）と、安息香酸（１５．０ｇ）と、トリエチ ルアミン（３０ｍｌ）とアセトニトリル（１００ｍｌ）との混合物を、還流下に １時間３０分間加熱した。この混合物を冷却し、濾過して、沈殿したトリエチル アミン塩酸塩を除去した。アセトニトリルを、減圧下にこの濾液から除去し、残 分を、酢酸エチルの中に溶解し、かつ水で洗浄した。有機抽出物を、硫酸マグネ シウムにより乾燥させ、活性炭により濾過し、かつ溶剤を、減圧下にこの濾液か ら除去して、３−ベンゾイルオキシブタン−２−オンの黄色い油状物を生じた。 収量１６．７ｇ。この油状物を、更に精製せずに直接次の工程に使用した。 ３−ベンゾイルオキシブタン−２−オン（１５．５ｇ）とジメチルホルムアミ ド ジメチルアセタール（１４．４ｇ）との混合物を、蒸気浴により２時間３０ 分間加熱した。溶剤を、減圧下にこの混合物から除去した。石油エーテル（沸点 ６０〜８０℃）を、残分に添加し、振盪し、かつエーテル層を不溶性の赤い油状 物から分離した。更に、石油エーテルを、振盪しながら油状物に添加し、過剰量 のエーテルを、減圧下に除去して、赤褐色の油状物を生じ、これを、特に一晩放 置して晶出させた。石油エーテルを添加し、固体を、濾過によって捕集し、かつ 石油エーテルで洗浄して、４−ベンゾイルオキシ−１−ジメチルアミノ−１−ペ ンテン−３−オンの黄色の結晶性の固体を生じた。収量５．６ｇ。この固体を、 更に精製せずに直接次の工程に使用した。 酢酸（２５ｍｌ）中のアミノトリアゾール（１．７８ｇ）および４−ベンゾイ ルオキシ−１−ジメチル−アミノ−１−ペンテン−３−オン（５．０ｇ）の混合 物を、還流下に１時間３０分間加熱した。この混合物を、氷の上に注ぎ込み、固 体の重炭酸ナトリウムを用いて中和し、かつ酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて 抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、かつ溶剤を、 減圧下にこの濾液から除去した。エーテルを固体残分に添加し、これを、濾過に よって捕集して、１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７ −イル）エチル安息香酸塩のパール褐色の固体を生じた。収量３．８ｇ。 １−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ ミジン−７−イル）エチル安息香酸塩（１ｇ）と、炭酸カリウム（２ｇ）と、メ タノール（２５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との混合物を、周囲温度で１時間３０分 間撹拌した。メタノールを、減圧下にこの混合物から除去し、次に、この混合物 を、塩水（２０ｍｌ）で希釈してから、ジクロロメタンを用いて一晩連続的に抽 出した。この抽出物を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶剤を、減圧下 に蒸発させて、１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７− イル）エタノールを生じた。収量０．３９ｇ。 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ ］ピリミジン−７−イル）エタノール（１ｇ、上記と同様の方法で製造した）を 、３０分間で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化チオニル（０．５ｍｌ）の 溶液に滴加し、還流下に加熱し、かつ更に２時間、加熱を継続した。更に、塩化 チオニル（０．５ｍｌ）を添加し、かつ一晩加熱を継続した。ジクロロメタンを 、蒸留によって除去し、かつ残分を、更にジクロロメタン（５０ｍｌ）の中に溶 解した。溶液を、水（２０ｍｌ）と１Ｍの重炭酸ナトリウム（３ｍｌ）との混合 物で洗浄し、かつ水性洗浄物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を用いて抽出した 。ジクロロメタン溶液をあわせ、塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム により乾燥させ、溶剤を、蒸発させて、明褐色の固体としての、７−（１−クロ ロエチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量 １．００ｇ。 トリエチルアミン（３．８１ｍｌ）を、無水アセトニトリル（５０ｍｌ、４Å のモレキュラーシーブにより乾燥させた）中のＲ−マンデル酸（４．１６ｇ）の 混合物に添加した。５分後に、この混合物を、７−（１−クロロエチル）−１， ２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．９０ｇ）に添加した。この 混合物を、還流下に一晩加熱し、かつ溶剤を減圧下に６０℃で蒸発させた。残分 を、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を用いて抽出した。酢酸エ チル層を、水（２０ｍｌ）と１Ｍの重炭酸ナトリウム（３ｍｌ）との混合物で洗 浄し、次に、塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を、硫酸マグネシウムによ り乾燥させ、かつ溶剤を、６０℃で減圧下に除去して、生成物として、２つのジ アステレオ異性体：（＋）−１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ ミジン−７−イル）エチル（Ｒ）−マンデル酸塩および（−）−１−（１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル（Ｒ）−マンデル 酸塩の混合物１．３３ｇを生じた。 極性の小さいジアステレオ異性体を、分別晶出によって単離し、上記の例２４ ａ中で記載されたのと同様の方法で、［（＋）−１−（１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノールを 介して］（＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４− トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに変換することもできる。 例 ２５ （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、ＨＰＬＣを用いて（上記の例２４中で記載さ れているのと同様の方法で）ラセミ体の７−［１−（４−クロロフェノキシ）エ チル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから第二に溶離され た画分として単離した。この画分は、９８％を上回る光学純度および−１３２． ６°の比旋光度［α］_D ^rtを有していた。収量１．９ｇ（融点９９〜１００℃） 。 この化合物についての上記のＢＩＣＭ試験でのＥＤ₅₀は、９．４ｍｇ／ｋｇで あった。 また、この化合物についての上記のＭＥＳＭ試験でのＥＤ₅₀は、７７．２ｍｇ ／ｋｇであった。 以下の例２５ａは、（−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］− １，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの別の製造法を記載するもの である。 例 ２５ａ （＋） １−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−７− イル）エチル（Ｒ）−マンデル 酸塩と（−）１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−７− イル）エチル（Ｒ）−マンデル酸塩との２つのジアステレオ異性体の混合物（１ ０．７５ｇ、例２４ａまたは２４ｂ中で記載されたのと同様の方法で製造した） の酢酸エチル中の溶液に、分別晶出を施し、２つの画分、極性に小さなジアステ レオ異性体の第一画分（２．８ｇ）と極性の大きなジアステレオ異性体の第二画 分（３．３ｇ）とを生じた。 極性の大きなジアステレオ異性体（０．７ｇ、上記の第二画分から得られた） 、炭酸カリウム（１．６１ｇ）、水（１０ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ） を、１時間３０分間撹拌し、かつメタノールを蒸発させた。この混合物を、水（ ５０ｍｌ）を用いて希釈し、次に、ジクロロメタンを用いて２時間連続的に抽出 した。この抽出物を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶剤を、蒸発させて、 （−）−１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル） エタノール（０．２８ｇ）を生じた。 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（−）−１−（１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノール（１．２７ｇ）と、ジエ チルアゾジカルボキシレート（０．４４ｇ）と、トリフェニルホスフィン（０． ６８ｇ）と４−クロロフェノール（０．２２ｇ）との混合物を、反応が終了する まで、周囲温度で一晩放置した。溶剤を、減圧下に除去し、かつ残分を酢酸エチ ル（１００ｍｌ）の中に溶解した。この溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム（４０ ｍｌ）で洗浄し、次に、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、かつ溶剤を蒸発させた。残 分を、トリエチルアミンおよび酢酸エチル（それぞれ１：１００の比で）の混合 物を溶離剤として使用して、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに よって精製して、（−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１， ２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生じた。収量０．２６ｇ。 製薬学的実施例 例 Ｕ 錠剤を、以下の成分から製造することができる。 重量％ 活性化合物 １０ 乳糖 １９０ トウモロコシ澱粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、乳糖および若干量の澱粉を、解凝集し、配合し、かつ生じたい混 合物を。エタノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて造粒することがで きる。乾燥粒状物を、ステアリン酸マグネシウムおよ び澱粉の残量を澱粉と配合することができる。次に、この混合物を、錠剤成形機 を用いて圧縮して、活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤にすることができる。 例 Ｖ 錠剤を、前記実施例の方法によって製造することができる。この錠剤を、溶剤 としてのエタノール：ジクロロメタン（容量比１：１）中のフタル酸酢酸セルロ ース２０％およびフタル酸ジエチル３％の溶液を用いて上方により、腸溶被覆す ることができる。 例 Ｗ カプセル剤の製造の際に、活性化合物１０重量部および乳糖２４０重量部を、 解凝集し、かつ配合することができる。この混合物を、それぞれのカプセルが活 性化合物１０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセルの中に充填することができる 。 例 Ｘ カプセル剤の製造の際に、活性化合物５０重量部、乳糖３００重量部およびス テアリン酸マグネシウム３重量部を、解凝集し、かつ配合することができる。こ の混合物を、それぞれのカプセルが活性化合物５０ｍｇを含有する硬質ゼラチン カプセルの中に充填することができる。 例 Ｙ 坐剤の製造の際に、活性化合物１００重量部を、坐剤ベースとしての半合成グ リセリド１３００重量部中 に導入し、かつこの混合物を、それぞれ、活性成分１００ｍｇを含有する坐剤に 変形することができる。 例 Ｚ 軟膏を、薬剤が均等に分散するまで十分に均質化することにより、白色軟質パ ラフィンのベース（９．９ｇ）へ活性成分０．１ｇを導入することによって変形 することができる。軟膏（１０ｇ）は、スクリューキャップの線の入った蓋を有 するアンバージャー（amber jars）の中に封入することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マリア イサベル フェルナンデス フェ ルナンデス スペイン国 エ―28006 マドリード ３ ―ベ―４ プランタ フアン ブラヴォ （番地なし）ブーツ ファルマスーティカ ルズ ソシエダド アノニマ内 (72)発明者 ブルース ジェレミー サージェント イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エイエイ セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー パブリッ ク リミテッド カンパニー内 【要約の続き】 ミノ基、スルファモイル基、カルバモイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキルカルバモイル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルア ミノ基の１つを表すものであり；発作、神経の障害、例 えばてんかんおよび／または神経の損傷が存在する状 態、例えば卒中、脳の外傷、頭部の創傷および出血の治 療および／または予防に有用である。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、 Ｒ₄およびＲ₈がＨであり；Ｒ₅がメチル基であるかまた はＲ₆およびＲ₇が双方ともＨであるかまたはＲ₆が４− クロロであり、Ｒ₇がＨまたは２−クロロである式 （Ｉ）のラセミ体化合物は、公知である。また、式 （Ｉ）の化合物の製造法が開示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式ＩＩ： 〔式中、 Ｒ₁は、Ｈを表すかまたはハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたはアミノの１ つまたはそれ以上によって置換されているかまたは置換されていない次の基：Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル基を表し 、 Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈを表すかまたはハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ またはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されているかまたは置換されて いない次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノ イル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル基またはＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルスルホニル基を表し、 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すかまたはＲ₄およびＲ₅ がこれらと結合している炭素原子と一緒になってＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキリデン基 （但し、それぞれのアルキル基またはシクロアルキリ デン基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル の１つまたはそれ以上によって置換されているかまたは置換されていない）を表 し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト 基、シアノ基を表すかまたはハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたはアミノの １つまたはそれ以上によって置換されているかまたは置換されておらず；かつこ の場合、任意の窒素原子は、１つまたはそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキルによって置 換されているかまたは置換されていない次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルカノイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基、カ ルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキルスルフィニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、カルバモイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル カルバモイル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノ基の１つを表す〕 で示される化合物、この場合、該化合物の製薬学的に認容性の塩および該化合物 の立体異性体を包含するものであり、 但し、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈が、全てＨである場合には、 Ｒ₅は、メチル基であるかまたは Ｒ₆およびＲ₇が、双方ともＨであるかまたは Ｒ₆は、４−クロロ基であり、Ｒ₇は、Ｈまたは２−クロロ基であり、 式ＩＩの化合物は、ラセミ体ではないものとする。 ２． Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル 基を表し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基または１つまたは それ以上のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていない次の基：Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイル基、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル スルホニル基を表す、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。 ３． Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈまたはメチル基を表し、 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、Ｈ、メチル基またはエチル基を表し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ 基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基 、メチルチオ基、エチルチオ基、メチルスルフィニル基またはメチルスルホニル 基を表す、請求項１または２に記載の式ＩＩの化合物。 ４． ７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジン； ７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチ ル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−｛１−［４−（エチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ −ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエ チル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン；および ７−［１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジンから選択されている、請求項１から４までのいずれか１ 項に記載の式ＩＩの化合物。 ５． （＋）−７−［１−（フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； （−）−７−［１−（フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］−ピリミジン； （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン から選択されている、請求項１から４までのいずれか１項に記載の式ＩＩの化合 物。 ６． 医薬調剤において、１つまたはそれ以上の式Ｉ： 〔式中、 Ｒ₁は、Ｈを表すかまたはハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたはアミノの１ つまたはそれ以上によって置換されているかまたは置換されていない次の基：Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル基を表し 、 Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈを表すかまたはハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ またはアミノの１つまたはそれ以上によって置換されているかまたは置換されて いない次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノ イル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル基またはＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルスルホニル基を表し、 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すかまたはＲ₄およびＲ₅ がこれらと結合している炭素原子と一緒になってＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキリデン基 （但し、それぞれのアルキル基またはシクロアルキリデン基は、ハロゲン原子、 シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルの１つまたはそれ以上によ って置換されているかまたは置換されていない）を表 し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト 基、シアノ基を表すかまたはハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたはアミノの １つまたはそれ以上によって置換されているかまたは置換されておらず；かつこ の場合、任意の窒素原子は、１つまたはそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキルによって置 換されているかまたは置換されていない次の基：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルカノイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基、カ ルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキルスルフィニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、カルバモイル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル カルバモイル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノ基の１つを表す〕 で示される化合物、この場合、該化合物の製薬学的に認容性の塩および該化合物 の立体異性体を包含するものとするの治療学的有効量、製薬学的に認容性の希釈 剤または担持剤を含有する医薬調剤。 ７． Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が、独立に、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル 基を表し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基を表すかまたは１ つまたはそれ以上のハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されてい な い次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイル 基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル基またはＣ₁〜Ｃ₄ アルキルスルホニル基の１つを表す、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の治療 学的有効量を含有する、請求項６に記載の医薬調剤。 ８． Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、独立に、Ｈまたはメチル基を表し、 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に、Ｈ、メチル基またはエチル基を表し、 Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立に、Ｈ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ 基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基 、メチルチオ基、エチルチオ基、メチルスルフィニル基またはメチルスルホニル 基を表す式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の製薬学的有効量を含有する、請求 項６または７に記載の医薬調剤。 ９． ７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１， ２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジン； ７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−｛１−［４−（エチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１， ５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（２クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ −ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］−ピリミジン から選択されている式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の製薬学的有効量を含有 する、請求項６から８までのいずれか１項に記載の医薬調剤。 10． （＋）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４ −トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； （−）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン； （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン； （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］−ピリミジン から選択されている式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の製薬学的有効量を含有 する請求項６から９までのいずれか１項に記載の医薬調剤。 11． ヒトを含めた動物の治療法での、請求項６から１０までのいずれか１項 に記載の医薬調剤の使用。 12． 発作、神経の障害、例えばてんかんおよび／または神経の損傷が存在す る状態の治療および／または予防からなる治療法における、請求項１１に記載の 医薬調剤の使用。 13． 神経の障害がてんかんであるおよび／または神経の損傷が存在する状態 が、卒中、脳の外傷、頭部の創傷および出血から選択されたものである、請求項 １２に記載の医薬調剤の使用。 14． ヒトを含めた動物の治療のための医薬品の製造の際の、請求項５に記載 された式Ｉの化合物の使用。 15． 医薬品が、ヒトを含めた動物の発作、神経の障 害および／または神経の損傷が存在する状態の治療および／または予防のために 有用である、請求項１４に記載の式Ｉの化合物の使用。 16． 神経の障害がてんかんであるおよび／または神経の損傷が存在する状態 が卒中、脳の外傷、頭部の創傷および出血から選択されている、請求項１４また は１５に記載の式Ｉの化合物の使用。 17． ヒトを含めた動物の発作、神経の障害および／または神経の損傷が存在 する状態を治療するための方法において、請求項５に記載されている式Ｉの化合 物および／または請求項５に記載されている医薬調剤の治療学的有効量の投与か らなることを特徴とする、ヒトを含めた動物の発作、神経の障害および／または 神経の損傷が存在する状態の治療法。 18． 神経の障害がてんかんであるおよび／または神経の損傷が存在する状態 が卒中、脳の外傷、頭部の創傷および出血から選択されている、請求項１７に記 載の治療法。 19． 式ＩＩの化合物の製造法において、 ａ） 式ＩＩＩ： で示される化合物と、式ＩＶ： 〔式中、Ｙは、適当な脱離基である〕 で示される化合物とを反応させ、 ｂ）式Ｖ： 〔式中、Ｚは、適当な脱離基である〕 で示される化合物と、式ＶＩ： で示される陰イオンとを反応させ、 ｃ）式ＸＶＩＩ： で示されるアルコールと、式ＸＶＩＩＩ： で示されるフェノールとを適当なカップリング助剤の存在下にカップリング させ、 ｄ）式ＸＸＶＩＩ： で示される化合物と、式：Ｒ₁ＣＮ→Ｏで示される化合物とを反応させて、 中間生成物を形成させ、かつこの中間生成物を適当な酸性触媒を用いて環化させ て、Ｒ₁がＨ以外である式ＩＩの化合物を製造する ことからなることを特徴とする、式ＩＩの化合物の製造法。