JP3439248B2 - 新規な血行促進のために使用する医薬 - Google Patents
新規な血行促進のために使用する医薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は、新規なピロール型化合物を有効
成分として含有する血行促進のために使用する医薬に関
するものである。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） 【化２】 【０００２】〔式中、Ｒ２は、ホルミル、メチル、クロ
ルの置換基を有しまたは有しないベンゾイル、ニトロフ
ェニル、ニトロベンジル、１−カルボニル−３−エトキ
シカルボニルプロピル、または２−メトキシ−３−メト
キシカルボニル−２−プロペニルである。但し、 （１）Ｒ２がホルミルである場合は、Ｒ１は、 （ｉ）３位にヒドロキシ、メルカプトもしくはクロルを
置換基として有し又は有しないプロピルであるか、又は （ｉｉ）メトキシ、エトキシカルボニルエチルもしくは
フェノキシを置換基として有するカルボニルであるか、
又は （ｉｉｉ）フェノキシカルボニルもしくはメトキシカル
ボニルを置換基として有するメチルであるか、又は （ｉｖ）２−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルであるか、又は （ｖ）クロルを置換基として有し又は有しないベンゾイ
ルであるか、又は （ｖｉ）２−ブテニルであるか、又は （ｖｉｉ）３−カルボキシプロピルであるか、又は （ｖｉｉｉ）トシルであり、Ｒ３及びＲ４は、水素原子
であり、Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシメチルであ
り、 （２）Ｒ２がメチルである場合は、Ｒ１は、水素原子で
あり、Ｒ３は、クロルを置換基として有し又は有しない
ベンゾイル、フェノキシカルボニル又は１−カルボニル
−３−エトキシカルボニルプロピルであり、Ｒ４は、水
素原子であるか、又はＲ３と同じでありＲ５は、メチル
であり、 （３）Ｒ２がクロルの置換基を有し又は有しないベンゾ
イル、ニトロベンジル、ニトロフェニル、１−カルボニ
ル−３−エトキシカルボニルプロピル又は２−メトキシ
−３−メトキシカルボニル−２−プロペニルである場合
は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、Ｒ
５は、水素原子であるか、又はＲ２と同じである。〕で
表されるピロール型化学構造を有する化合物を有効成分
として含有する血行促進のために使用する医薬に関する
ものである。 【０００３】 【背景技術】血行不良は人体において、末梢臓器及び組
織の機能低下、機能不全、壊死化の基因ともなり、又、
四肢の冷え、疼痛、頭髪の成育ならびに皮膚のうるおい
の低下などをもたらすものであり、中枢神経系において
は記憶力や思考力の低下等の原因ともなるものである。
血行不良を起すその原因としては、慢性心不全による血
液のうっ血、動脈硬化による血管内腔の硬化、狭窄、血
栓の形成、内因性又は外因性の交感神経興奮に基づく血
管の収縮等があげられている。種々の原因に基づく、血
行不良の状態を緩解するために血行促進剤は有用な役割
を果す。 【０００４】本発明者は、先に、トリカブトの根より得
られる非アコニチン型アルカロイド成分を含有する画分
に顕著な血行促進作用のあることを見出した（特願平４
−１２９２３５号）。その後、トリカブトの根に含有さ
れている非アコニチン型アルカロイド成分より一物質を
単離し、その化学構造を決定した。さらに、その化学構
造に基づき種々誘導体を合成して検討を重ねた結果、前
記の一般式（Ｉ）で表わされるピロール型化学構造を有
する化合物が血行促進作用を有することを見い出した。
本発明は、かかる知見に基づくものである。前記一般式
（Ｉ）で表される化合物が、血流増大作用を有すること
は知られていない。したがって、本発明は前記一般式
（Ｉ）で表される化合物を含有する新規な血行促進薬を
提供するものである。 【０００５】 【発明の開示】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、
市販のピロール又はピロール型化合物を用いて、通常化
学反応で用いられるアルキル化反応、アリール化反応及
びアシル化反応を行うことにより得ることができる。 【０００６】一般式（Ｉ）の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４及びＲ５で表わされる置換基が、種々の置換基を有
し又は有しない飽和又は不飽和のアルキルである化合物
は、ピロール型化合物を出発物質として、このものと通
常化学反応で用いられるアルキル化剤、例えば該当する
アルキルを有するハロゲン化アルキル等とを、適当なア
ルカリ、例えば炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液等を加え、必要に応じて、反応中に生じる酸
の吸収剤として例えばジメチルホルムアミド等を加え、
任意の適当な温度条件下にて撹拌することにより得るこ
とができる。 【０００７】一般式（Ｉ）の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４及びＲ５で表わされる置換基が、種々の置換基を有
し又は有しない脂肪族又は芳香族のアシルである化合物
は、ピロール型化合物を出発物質として、このものを適
当な溶媒、例えばピリジン、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン等に溶解し、これにアシル化剤、例えば酸塩化
物、あるいは酸無水物等を加え、適当な溶媒、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液等の存在下で、任意の適当な温度条件下におい
て撹拌することにより得ることができる。又、上記の反
応を種々組合せて行うことにより、一般式（Ｉ）で表わ
される化合物を得ることができる。 【０００８】又、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
は、前述の有機合成による手法の他、トリカブト属植物
の塊根から分離・精製し、単離することができる。例え
ば、トリカブトの根又はそれを加熱処理して毒性を減ら
した製剤の加工ブシ末（三和生薬製）の５０％エタノー
ルエキスを、ポリアミドカラム及びシリカゲルカラムを
用いて、分離・精製することにより、１−（３−カルボ
キシプロピル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシメチル
−ピロールを得ることができる。さらに、この分離・精
製過程の分画エキスは、一般式（Ｉ）で表される化合物
を含むものである。 【０００９】前記の式（Ｉ）で表されるピロール型化合
物は、本発明に係る血行促進のために使用する医薬の有
効成分として、原体のまま、あるいは適当な基剤を使用
して、その基剤に対し希釈して使用する。又、トリカブ
トの根から得られる画分で、上記式（Ｉ）の構造を有す
る化合物を含むものを有効成分として用いることができ
る。この血行促進のために使用する医薬の基剤として
は、化粧品、医薬品等の業界で通常用いられる任意所要
の担体、乳化剤、懸濁化剤、芳香剤等の添加剤が用いら
れ、慣用の方法で製剤化する。 【００１０】局所適用のための製剤としては、軟膏剤用
組成物あるいは硬膏剤用組成物あるいはハップ剤用組成
物あるいは化粧水あるいはクリーム等の形で提供され、
当該技術分野において周知の製剤用担体、例えばワセリ
ン、パラフィン、加水ラノリン、プラスチベース、カオ
リン、ベントナイト、タルク、ケイ酸アルミニウム、プ
ロピレングリコール、ソルビトール、親水ワセリン、マ
クロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラノリン、ゴム、グリ
セリン、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸
塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレンオキサイド、ミツロウ、カカオ脂、カルナバ
ロウ、ステアリルアルコール、オリブ油、ヒマシ油、エ
タノール、オレイン酸、セチルアルコール、アラビアゴ
ム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース等を含有していてもよい。これ等
外用剤に含有させる前記の式（Ｉ）の化合物含有量は約
０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜５％である。 【００１１】又、経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤あるいは直腸内投与用製剤であっても良い。こ
の場合の臨床投与量は、前記の式（Ｉ）の化合物とし
て、成人１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜８
００ｍｇ／日が考えられる。 【００１２】経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤等は慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷ
ん、ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を含有して
いてもよい。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。経口用液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シ
ロップ、エリキシル剤、その他であってもよい。 【００１３】直腸内投与のための製剤としては、坐剤用
組成物の形で提供され、当該技術分野において周知の製
剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、
ココナット油等を含有していてもよい。 【００１４】注射用製剤では、懸濁化剤、安定剤又は分
散剤のような各種の処方剤を含有していてもよく、滅菌
蒸留水、精油、例えばピーナッツ油、とうもろこし油あ
るいは非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール等を含有していてもよい。 【００１５】以下に、本発明に用いる前記の式（Ｉ）の
化合物の製造実施例、薬理作用試験、安全性試験及び処
方例について述べる。尚、以下の表中の化合物Ｎｏ．と
その化合物名の対照表を表１に示す。 【００１６】 【実施例】 〔実施例１〕２−ホルミルピロール９５ｍｇにヨウ化メ
チル１．４２ｇ及び炭酸カリウム１５０ｍｇを加え、４
時間加熱還流する。冷後、反応液をろ過した後、ろ液を
減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・
酢酸エチル＝９９：１）にて精製し、１−メチル−２−
ホルミルピロール４．２ｍｇ（無色針状晶）を得る。 【００１７】〔実施例２〕２−ホルミルピロール１０９
ｍｇにヨウ化ｎ−プロピル４．２５ｇ及び炭酸カリウム
１２５ｍｇを加え、６時間加熱還流する。冷後、反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９９：１）にて精
製し、１−プロピル−２−ホルミルピロール１３ｍｇ
（無色針状晶）を得る。 【００１８】〔実施例３〕２−ホルミルピロール１９０
ｍｇに３−ブロモ−１−プロパノール４８０ｍｇ及び炭
酸カリウム５５２ｍｇ及びジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）１ｍｌを加え、１４時間加熱還流する。冷後、反応
液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９：１）にて精製
し、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ホルミルピ
ロール７７ｍｇ（無色油状）を得る。 【００１９】〔実施例４〕２−ホルミルピロール１９０
ｍｇに３−クロロ−１−プロパンチオール１ｍｌ及び炭
酸カリウム５５２ｍｇを加え、１．５時間加熱還流す
る。冷後、反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン）にて精製し、Ｎ
−（３−メルカプトプロピル）−２−ホルミルピロール
４５ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２０】〔実施例５〕２−ホルミルピロール９５ｍ
ｇに１−ブロモ−３−クロロプロパン１．５７ｇ及び炭
酸カリウム２７６ｍｇを加え、２３時間加熱還流する。
冷後、反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９９：
１）にて精製し、Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ホ
ルミルピロール７５ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２１】〔実施例６〕２−ホルミルピロール９５ｍ
ｇに臭化ｐ−ニトロ−ベンジル６５０ｍｇ及び炭酸カリ
ウム２７６ｍｇ及びＤＭＦ１ｍｌを加え、１２時間加熱
還流する。冷後、反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃
縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチ
ル＝９９：１）にて精製し、Ｎ−（ｐ−ニトロ−ベンジ
ル）−２−ホルミルピロール１０５ｍｇ（淡黄色板状
晶）を得る。 【００２２】〔実施例７〕２−ホルミルピロール２８５
ｍｇにブロモ酢酸メチルエステル５０４ｍｇ及び炭酸カ
リウム７５０ｍｇを加え、１時間加熱還流する。冷後、
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
７５ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９６：４）に
て精製し、Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−ホ
ルミルピロール１５０ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２３】〔実施例８〕実施例７で得られるＮ−（メ
トキシカルボニルメチル）−２−ホルミルピロール１１
０ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解し、１０％炭酸水素カ
リウム５ｍｌを加えた後、１時間加熱還流する。冷後、
反応液に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌにて
３回洗浄する。水層に８５％リン酸を加えてｐＨ３．５
に調製した後、酢酸エチル１００ｍｌにて２回抽出す
る。抽出液を合わせ、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルにより再結晶し、Ｎ−（カルボキシ
メチル）−２−ホルミルピロール８９ｍｇ（無色針状
晶）を得る。 【００２４】〔実施例９〕フェノール５１５ｍｇをエー
テル５ｍｌに溶解し、室温にて撹拌しながら、１，２−
ジブロモ酢酸０．５ｍｌを滴加した後、０℃の条件下に
て、ピリジン／エーテル混液（４８８ｍｇ／２ｍｌ）２
ｍｌを滴加し、５分間撹拌する。反応終了後、エーテル
８０ｍｌを加え、水３０ｍｌにて３回洗浄する。エーテ
ル層を芒硝にて乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ベンゼン）にて精製し、２−ブロモ酢酸フ
ェニルエステル２１２ｍｇを得る。これに、２−ホルミ
ルピロール１００ｍｇ及び炭酸カリウム２７６ｍｇ及び
ＤＭＦ２ｍｌを加え、３０分間加熱還流する。冷後、反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３
０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９９：１）にて
精製し、Ｎ−（フェノキシカルボニルメチル）−２−ホ
ルミルピロール５ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２５】〔実施例１０〕２−ホルミルピロール７１
ｍｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌに溶解し、
０℃の条件下にて１５％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン
溶液３４５ｍｇを加え、５分間撹拌した後、クロロギ酸
メチル０．５ｍｌを加え５分間撹拌する。反応液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９７：３）にて精
製し、Ｎ−（メトキシカルボニル）−２−ホルミルピロ
ール２４ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２６】〔実施例１１〕２−ホルミルピロール７１
ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５％
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液３４５ｍｇを加え、
５分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル０．５ｍｌを加
え５分間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・
酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、Ｎ−（フェノキシ
カルボニル）−２−ホルミルピロール２９ｍｇ（無色油
状）を得る。 【００２７】〔実施例１２〕２−ホルミルピロール１９
０ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５
％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液９２６ｍｇを加
え、３０分間撹拌した後、臭化アセチル６００ｍｇを滴
加し、５分間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼ
ン・酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、Ｎ−アセチル
−２−ホルミルピロール１ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２８】〔実施例１３〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５％
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４６３ｍｇを加え、
３０分間撹拌した後、塩化ベンゾイル１５４ｍｇを滴加
し、５分間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン
・酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、Ｎ−ベンゾイル
−２−ホルミルピロール６３ｍｇ（無色針状晶）を得
る。 【００２９】〔実施例１４〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５％
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４６３ｍｇを加え、
３０分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
２１０ｍｇを加え、５分間撹拌する。反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶
離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、
Ｎ−トシル−２−ホルミルピロール８３ｍｇ（淡褐色針
状晶）を得る。 【００３０】〔実施例１５〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇに１−クロロ−２−ブテン１．２１１ｇ及び炭酸カ
リウム２７６ｍｇを加え、７時間加熱還流する。冷後、
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９９：１にて
精製し、Ｎ−（２−ブテニル）−２−ホルミルピロール
１４ｍｇ（無色油状）を得る。 【００３１】〔実施例１６〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５％
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４６３ｍｇを加え、
３０分間撹拌した後、塩化ｍ−クロロベンゾイル１８４
ｍｇを加え、５分間撹拌する。反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：
ベンゼン・酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、Ｎ−
（ｍ−クロロベンゾイル）−２−ホルミルピロール２６
ｍｇ（淡黄色針状晶）を得る。 【００３２】〔実施例１７〕２−ホルミルピロール１０
０ｍｇをＤＭＦ１ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロブロモベン
ゼン２３３ｍｇ及び炭酸カリウム２９０ｍｇを加え、１
５時間加熱還流する。冷後、反応液をろ過した後、ろ液
を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン
・酢酸エチル＝９９：１）にて精製し、Ｎ−（ｐ−ニト
ロフェニル）−２−ホルミルピロール６９ｍｇ（淡褐色
針状晶）を得る。 【００３３】〔実施例１８〕２−ホルミルピロール１０
３ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、−７０℃の条件下にて
１５％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液５１０ｍｇを
加え、５分間撹拌後、コハク酸モノエチルクロリド１７
８ｍｇを加え、−６０℃にて１時間撹拌する。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３
０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９５：５）にて
精製し、Ｎ−（１−カルボニル−３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−２−ホルミルピロール１２ｍｇ（無色油
状）を得る。 【００３４】〔実施例１９〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇに４−クロロ−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテン酸
メチル２．０２ｇ及び炭酸カリウム８２８ｍｇを加え、
１８時間加熱還流する。冷後、反応液をろ過した後、ろ
液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼ
ン・酢酸エチル＝９７：３）にて精製し、Ｎ−（２−メ
トキシ−３−メトキシカルボニル−２−プロペニル）−
２−ホルミルピロール１３７ｍｇ（無色油状）を得る。 【００３５】〔実施例２０〕ピロール１８５ｍｇに１−
クロロ−２−ブテン５０３ｍｇ及び炭酸カリウム６９１
ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌する。反応溶液をろ
過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：３０ｇ，溶離液：ｎ−ヘキサン・ベンゼン＝
３：１）にて精製し、２−（２−ブテニル）−ピロール
１７ｍｇ（無色針状晶）及び２，５−ジ−（２−ブテニ
ル）−ピロール３０ｍｇ（無色油状）を得る。 【００３６】〔実施例２１〕ピロール２７８ｍｇに４−
クロロ−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル１０２５ｍ
ｇ及び炭酸カリウム２．２ｇ及びＤＭＦ２ｍｌを加え、
６時間加熱還流する。冷後、反応液をろ過し、ろ液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ｎ−ヘキサン・ベンゼン＝３５：６５）に
て精製し、２−（２−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ル−２−プロペニル）−ピロール１３ｍｇ（無色油状）
を得る。続いてベンゼンにて溶出し、２，５−ジ−（２
−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−プロペニ
ル）−ピロール３３ｍｇ（淡黄色油状）を得る。 【００３７】〔実施例２２〕ピロール２６５ｍｇに塩化
ベンジル１．１４５ｇ及び炭酸カリウム１．２ｇを加
え、８０℃にて１時間撹拌する。反応溶液をろ過し、ろ
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：３０ｇ，溶離液：ｎ−ヘキサン・ベンゼン＝６：
４）にて精製し、２−ベンジルピロール３０ｍｇ（黄色
油状）を得る。 【００３８】〔実施例２３〕ピロール２００ｍｇにｐ−
ニトロ臭化ベンジル１２９６ｍｇ及び炭酸カリウム１．
３ｇ及びＤＭＦ２ｍｌを加え、時々撹拌しながら室温に
て１６８時間放置する。反応液をろ過し、ろ液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，
溶離液：ｎ−ヘキサン・ベンゼン＝６：４→２：８）に
て精製し、２−（ｐ−ニトロベンジル）−ピロール２ｍ
ｇ（淡黄色油状）及び２，５−ジ−（ｐ−ニトロベンジ
ル）−ピロール２５ｍｇ（黄褐色油状）を得る。 【００３９】〔実施例２４〕ピロール２８０ｍｇに塩化
ベンゾイル５８０ｍｇを加え、０℃にて撹拌しながらピ
リジン１ｍｌを徐々に滴加する。滴加終了後、反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３
０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９６：４→９
０：１０）にて精製し、２−ベンゾイルピロール２６ｍ
ｇ（無色針状晶）及び２，５−ジベンゾイルピロール７
８ｍｇ（黄赤褐色油状）を得る。 【００４０】〔実施例２５〕ピロール２９４ｍｇにｍ−
クロロ塩化ベンゾイル１１５０ｍｇを加え、０℃にて撹
拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴加する。滴加終了
後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９
６：４→９０：１０）にて精製し、２−（ｍ−クロロベ
ンゾイル）−ピロ−ル２４ｍｇ（無色針状晶）及び２，
５−ジ−（ｍ−クロロベンゾイル）−ピロール８０ｍｇ
（無色針状晶）を得る。 【００４１】〔実施例２６〕ピロール２９３ｍｇにコハ
ク酸モノエチルクロリド１０５０ｍｇを加え、０℃にて
撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴加する。滴加終
了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル
＝９０：１０→８２：１８）にて精製し、２−（１−カ
ルボニル−３−エトキシカルボニルプロピル）−ピロー
ル４５ｍｇ（褐色油状）及び２，５−ジ−（１−カルボ
ニル−３−エトキシカルボニルプロピル）−ピロール１
３８ｍｇ（褐色油状）を得る。 【００４２】〔実施例２７〕ピロール２８０ｍｇにｐ−
ニトロブロモベンゼン１２１２ｍｇ及びＤＭＦ５ｍｌ及
び炭酸カリウム２．２ｇを加え、１８時間加熱還流す
る。冷後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ｎ−
ヘキサン・ベンゼン＝７：３）にて精製し、２−（ｐ−
ニトロフェニル）−ピロール１３ｍｇ（淡黄色針状晶）
を得る。 【００４３】〔実施例２８〕ピロール２８５ｍｇに２−
臭化酢酸８８６ｍｇ及びＤＭＦ３ｍｌ及び炭酸カリウム
２．２ｇを加え、１８時間加熱還流する。冷後、反応液
をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル
＝９６：４）にて精製し、２−カルボキシメチルピロー
ル２ｍｇ（淡黄色油状）を得る。 【００４４】〔実施例２９〕２，５−ジメチルピロール
３８０ｍｇに塩化ベンゾイル８４２ｍｇを加え、室温に
て撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴加する。滴加
終了後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼ
ン・酢酸エチル＝９６：４→９４：６）にて精製し、３
−ベンゾイル−２，５−ジメチルピロール２４ｍｇ（黄
色油状）及び３，４−ジベンゾイル−２，５−ジメチル
ピロール３２ｍｇ（黄色油状）を得る。 【００４５】〔実施例３０〕２，５−ジメチルピロール
３９４ｍｇにｍ−クロロ塩化ベンゾイル１０８７ｍｇを
加え、室温にて撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴
加する。滴加終了後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶
離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９７：３→９５：５）に
て精製し，３−ｍ−クロロベンゾイル−２，５−ジメチ
ルピロール３０ｍｇ（褐色油状）及び３，４−ジ−ｍ−
クロロベンゾイル−２，５−ジメチルピロール８７ｍｇ
（褐色粉末）を得る。 【００４６】〔実施例３１〕２，５−ジメチルピロール
３６９ｍｇにコハク酸モノエチルクロリド９０８ｍｇを
加え、室温にて撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴
加する。滴加終了後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶
離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９３：７）にて精製し、
３，４−ジ−（１−カルボニル−３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−２，５−ジメチルピロール２３ｍｇ（褐
色油状）を得る。 【００４７】〔実施例３２〕２，５−ジメチルピロール
３５０ｍｇにクロロギ酸フェニル８６４ｍｇを加え、室
温にて撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴加する。
滴加終了後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベ
ンゼン・酢酸エチル＝９８：２→９７：３）にて精製
し、３−フェノキシカルボニル−２，５−ジメチルピロ
ール７５ｍｇ（淡黄色針状晶）及び３，４−ジフェノキ
シカルボニル−２，５−ジメチルピロール２５ｍｇ（褐
色針状晶）を得る。 【００４８】〔実施例３３〕２−ホルミルピロール１０
３ｍｇにピリジン２ｍｌを加え溶解し、これに酸化クロ
ム１２５ｍｇを加えた後、５０℃にて２時間撹拌する。
冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：３０ｇ，洗浄液：クロロホルム→溶離
液：メタノール）にて精製し、２−カルボキシピロール
７ｍｇ（無色針状晶）を得る。 【００４９】〔実施例３４〕２−ホルミルピロール９８
ｍｇをイソプロパノール３ｍｌに溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム５０ｍｌを加えた後、室温にて３０分間撹拌
する。反応液にアセトン３ｍｌ加えた後、これを減圧下
濃縮乾固する。残留物をアルミナカラムクロマトグラフ
ィー（アルミナ：３０ｇ，洗浄液：クロロホルム・メタ
ノール＝９９：１→溶離液：クロロホルム・メタノール
＝９９：３）にて精製し、２−ヒドロキシメチルピロー
ル４６ｍｇ（無色油状）を得る。 【００５０】〔実施例３５〕加工ブシ（三和生薬）７０
ｇにメタノール７００ｍｌを加え、１時間加熱還流した
後、吸引ろ過する。ろ液を減圧下濃縮乾固する。残留物
に水５０ｍｌを加え懸濁し、水にて活性炭を充填した活
性炭カラム（５０ｇ）にこの懸濁液を付し、水５００ｍ
ｌ及びメタノール５００ｍｌにて順次洗浄する。次に、
クロロホルム・メタノール（１：１）３００ｍｌにて溶
出し、溶出液を濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル：７５ｇ，溶離液：
クロロホルム・メタノール・水＝６０：３５：３）にて
精製し、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム・メタノール・水＝３０：１
０：１）にて精製し、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）
−２−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピロール１５ｍ
ｇ（無色粉末）を得る。 【００５１】〔実施例３６〕Ｄ−グルコース１．８ｇ及
び４−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）１．０３ｇをｐＨ
４．０のリン酸水溶液５ｍｌに溶解し、２．５時間加熱
還流する。冷後、反応液に水１００ｍｌを加えた後、リ
ン酸にてｐＨ３．５に調製する。このものを酢酸エチル
８０ｍｌにて４回抽出し、抽出液を合わせ、芒硝にて乾
燥後、濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，洗浄液：クロロホ
ルム・メタノール・水＝３０：１０：１→溶離液：クロ
ロホルム・メタノール・水＝６０：２５：３）にて精製
し、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−２−ホルミル−
５−ヒドロキシメチルピロール７０ｍｇ（無色粉末）を
得る。 【００５２】【００５３】【００５４】［分析データ］【００５５】【００５６】【００５７】【００５８】【００５９】 【００６０】【００６１】【００６２】【００６３】〔実験例１〕（血流増大作用） この実験においては、Ｓｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２
０〜２５ｇ）を１群５匹として使用した。動物は室温２
４〜２５℃、自由な摂食、摂水及び１２時間周期の明暗
条件下で飼育した。各試料はそれぞれ１ｍｇをジメチル
スルホキシド１ｍｌに溶解し、試料溶液として調製し
た。マウスは、試験実施の前日、背部を脱毛クリームに
て除毛したものを用いた。マウスをウレタンにて麻酔し
た後、除毛した背部にレーザードップラー血流計（ＡＬ
Ｆ２１，アドバンス社製）のプローブを貼付し、試料溶
液投与前の血流量を測定した。次に、試料溶液０．０５
ｍｌをマウスの尾静脈内に投与し、その１０分後から２
５分間の血流量（ｍｌ／分／１００ｇ）を測定した。結
果は、試料溶液投与前の血流量に対して、試料溶液投与
後１０分から２５分間に増大した累積血流量にて示し
た。陰性対照群ではジメチルスルホキシド液のみを投与
した。群間比較による薬物投与群の有意差検定は、ステ
ューデントのｔ−検定により行った。結果を表２に示
す。表２に見られるように、本発明に係るピロール型化
合物は、陰性対照群に対してＰ＜０．０１の有意な血流
促進作用を示すことが認められた。 【００６４】【００６５】〔実験例２〕（血流増大作用） 実施例３５で得られる化合物（４４）を用いて、処方例
１に基づく軟膏を製造し、成人男子を被検者として血流
を測定した。試験条件を以下に示す。被検者を仰臥位に
寝かせ、手の甲にレーザードップラー血流計（ＡＬＦ２
１，アドバンス社製）のプローブを貼付し、軟膏塗布前
の血流量を約３０分間測定した。次に、貼付したプロー
ブの周囲に、前記に示した軟膏を塗布し、約１時間血流
量を測定した。結果は、軟膏塗布前３０分間及び塗布後
１５分から１時間までのそれぞれの最小血流量及び最大
血流量で示した。結果を表３に示す。表３に見られるよ
うに、本発明に係るピロール型化合物を含む軟膏の塗布
により、血流の増大が認められた。 【００６６】 【００６７】〔実験例３〕（急性毒性） この実験においては、Ｓｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２
０〜２５ｇ）を使用した。被検化合物は表１で示したも
のを用いた。被検化合物は、０．９％生理食塩水を用い
て、さらにアラビアゴムを３％の濃度で添加し、１００
ｍｇ／１０ｍｌの濃度になるよう懸濁し、試料溶液とし
て調製した。この懸濁液を１００ｍｌ／ｋｇの割合で皮
下投与し、投与後７２時間の致死数を求めた。その結
果、いずれの化合物においても死亡例は見られず、低毒
性であることが認められた。 【００６８】〔実験例４〕（安全性） 試験方法は２４時間人体前腕クローズドバッチテストを
用いた。被試験者は成人男子３名、成人女子１名であ
る。判定基準は下記の基準に従った。試料は、実施例３
５で得られた化合物（４４）を用い、処方例１に従って
調製したものを用いた。 ＋＋：強紅斑 ± ：微かな紅斑 ＋ ：紅斑 − ：陰性 結果を表４に示す。表４に見られるように、本発明に係
る化合物からなる軟膏では、皮膚刺激性、アレルギー性
は全く認められず、皮膚に対する安全性は極めて高いも
のであった。又、被検者において、試験中、副作用は特
に認められなかった。 【００６９】 【００７０】以下に本発明に係る血行促進のために使用
する医薬の処方例を示す。 【００７１】 【００７２】 【００７３】
成分として含有する血行促進のために使用する医薬に関
するものである。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） 【化２】 【０００２】〔式中、Ｒ２は、ホルミル、メチル、クロ
ルの置換基を有しまたは有しないベンゾイル、ニトロフ
ェニル、ニトロベンジル、１−カルボニル−３−エトキ
シカルボニルプロピル、または２−メトキシ−３−メト
キシカルボニル−２−プロペニルである。但し、 （１）Ｒ２がホルミルである場合は、Ｒ１は、 （ｉ）３位にヒドロキシ、メルカプトもしくはクロルを
置換基として有し又は有しないプロピルであるか、又は （ｉｉ）メトキシ、エトキシカルボニルエチルもしくは
フェノキシを置換基として有するカルボニルであるか、
又は （ｉｉｉ）フェノキシカルボニルもしくはメトキシカル
ボニルを置換基として有するメチルであるか、又は （ｉｖ）２−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルであるか、又は （ｖ）クロルを置換基として有し又は有しないベンゾイ
ルであるか、又は （ｖｉ）２−ブテニルであるか、又は （ｖｉｉ）３−カルボキシプロピルであるか、又は （ｖｉｉｉ）トシルであり、Ｒ３及びＲ４は、水素原子
であり、Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシメチルであ
り、 （２）Ｒ２がメチルである場合は、Ｒ１は、水素原子で
あり、Ｒ３は、クロルを置換基として有し又は有しない
ベンゾイル、フェノキシカルボニル又は１−カルボニル
−３−エトキシカルボニルプロピルであり、Ｒ４は、水
素原子であるか、又はＲ３と同じでありＲ５は、メチル
であり、 （３）Ｒ２がクロルの置換基を有し又は有しないベンゾ
イル、ニトロベンジル、ニトロフェニル、１−カルボニ
ル−３−エトキシカルボニルプロピル又は２−メトキシ
−３−メトキシカルボニル−２−プロペニルである場合
は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、Ｒ
５は、水素原子であるか、又はＲ２と同じである。〕で
表されるピロール型化学構造を有する化合物を有効成分
として含有する血行促進のために使用する医薬に関する
ものである。 【０００３】 【背景技術】血行不良は人体において、末梢臓器及び組
織の機能低下、機能不全、壊死化の基因ともなり、又、
四肢の冷え、疼痛、頭髪の成育ならびに皮膚のうるおい
の低下などをもたらすものであり、中枢神経系において
は記憶力や思考力の低下等の原因ともなるものである。
血行不良を起すその原因としては、慢性心不全による血
液のうっ血、動脈硬化による血管内腔の硬化、狭窄、血
栓の形成、内因性又は外因性の交感神経興奮に基づく血
管の収縮等があげられている。種々の原因に基づく、血
行不良の状態を緩解するために血行促進剤は有用な役割
を果す。 【０００４】本発明者は、先に、トリカブトの根より得
られる非アコニチン型アルカロイド成分を含有する画分
に顕著な血行促進作用のあることを見出した（特願平４
−１２９２３５号）。その後、トリカブトの根に含有さ
れている非アコニチン型アルカロイド成分より一物質を
単離し、その化学構造を決定した。さらに、その化学構
造に基づき種々誘導体を合成して検討を重ねた結果、前
記の一般式（Ｉ）で表わされるピロール型化学構造を有
する化合物が血行促進作用を有することを見い出した。
本発明は、かかる知見に基づくものである。前記一般式
（Ｉ）で表される化合物が、血流増大作用を有すること
は知られていない。したがって、本発明は前記一般式
（Ｉ）で表される化合物を含有する新規な血行促進薬を
提供するものである。 【０００５】 【発明の開示】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、
市販のピロール又はピロール型化合物を用いて、通常化
学反応で用いられるアルキル化反応、アリール化反応及
びアシル化反応を行うことにより得ることができる。 【０００６】一般式（Ｉ）の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４及びＲ５で表わされる置換基が、種々の置換基を有
し又は有しない飽和又は不飽和のアルキルである化合物
は、ピロール型化合物を出発物質として、このものと通
常化学反応で用いられるアルキル化剤、例えば該当する
アルキルを有するハロゲン化アルキル等とを、適当なア
ルカリ、例えば炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液等を加え、必要に応じて、反応中に生じる酸
の吸収剤として例えばジメチルホルムアミド等を加え、
任意の適当な温度条件下にて撹拌することにより得るこ
とができる。 【０００７】一般式（Ｉ）の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４及びＲ５で表わされる置換基が、種々の置換基を有
し又は有しない脂肪族又は芳香族のアシルである化合物
は、ピロール型化合物を出発物質として、このものを適
当な溶媒、例えばピリジン、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン等に溶解し、これにアシル化剤、例えば酸塩化
物、あるいは酸無水物等を加え、適当な溶媒、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液等の存在下で、任意の適当な温度条件下におい
て撹拌することにより得ることができる。又、上記の反
応を種々組合せて行うことにより、一般式（Ｉ）で表わ
される化合物を得ることができる。 【０００８】又、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
は、前述の有機合成による手法の他、トリカブト属植物
の塊根から分離・精製し、単離することができる。例え
ば、トリカブトの根又はそれを加熱処理して毒性を減ら
した製剤の加工ブシ末（三和生薬製）の５０％エタノー
ルエキスを、ポリアミドカラム及びシリカゲルカラムを
用いて、分離・精製することにより、１−（３−カルボ
キシプロピル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシメチル
−ピロールを得ることができる。さらに、この分離・精
製過程の分画エキスは、一般式（Ｉ）で表される化合物
を含むものである。 【０００９】前記の式（Ｉ）で表されるピロール型化合
物は、本発明に係る血行促進のために使用する医薬の有
効成分として、原体のまま、あるいは適当な基剤を使用
して、その基剤に対し希釈して使用する。又、トリカブ
トの根から得られる画分で、上記式（Ｉ）の構造を有す
る化合物を含むものを有効成分として用いることができ
る。この血行促進のために使用する医薬の基剤として
は、化粧品、医薬品等の業界で通常用いられる任意所要
の担体、乳化剤、懸濁化剤、芳香剤等の添加剤が用いら
れ、慣用の方法で製剤化する。 【００１０】局所適用のための製剤としては、軟膏剤用
組成物あるいは硬膏剤用組成物あるいはハップ剤用組成
物あるいは化粧水あるいはクリーム等の形で提供され、
当該技術分野において周知の製剤用担体、例えばワセリ
ン、パラフィン、加水ラノリン、プラスチベース、カオ
リン、ベントナイト、タルク、ケイ酸アルミニウム、プ
ロピレングリコール、ソルビトール、親水ワセリン、マ
クロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラノリン、ゴム、グリ
セリン、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸
塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレンオキサイド、ミツロウ、カカオ脂、カルナバ
ロウ、ステアリルアルコール、オリブ油、ヒマシ油、エ
タノール、オレイン酸、セチルアルコール、アラビアゴ
ム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース等を含有していてもよい。これ等
外用剤に含有させる前記の式（Ｉ）の化合物含有量は約
０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜５％である。 【００１１】又、経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤あるいは直腸内投与用製剤であっても良い。こ
の場合の臨床投与量は、前記の式（Ｉ）の化合物とし
て、成人１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜８
００ｍｇ／日が考えられる。 【００１２】経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤等は慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷ
ん、ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を含有して
いてもよい。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。経口用液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シ
ロップ、エリキシル剤、その他であってもよい。 【００１３】直腸内投与のための製剤としては、坐剤用
組成物の形で提供され、当該技術分野において周知の製
剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、
ココナット油等を含有していてもよい。 【００１４】注射用製剤では、懸濁化剤、安定剤又は分
散剤のような各種の処方剤を含有していてもよく、滅菌
蒸留水、精油、例えばピーナッツ油、とうもろこし油あ
るいは非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール等を含有していてもよい。 【００１５】以下に、本発明に用いる前記の式（Ｉ）の
化合物の製造実施例、薬理作用試験、安全性試験及び処
方例について述べる。尚、以下の表中の化合物Ｎｏ．と
その化合物名の対照表を表１に示す。 【００１６】 【実施例】 〔実施例１〕２−ホルミルピロール９５ｍｇにヨウ化メ
チル１．４２ｇ及び炭酸カリウム１５０ｍｇを加え、４
時間加熱還流する。冷後、反応液をろ過した後、ろ液を
減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・
酢酸エチル＝９９：１）にて精製し、１−メチル−２−
ホルミルピロール４．２ｍｇ（無色針状晶）を得る。 【００１７】〔実施例２〕２−ホルミルピロール１０９
ｍｇにヨウ化ｎ−プロピル４．２５ｇ及び炭酸カリウム
１２５ｍｇを加え、６時間加熱還流する。冷後、反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９９：１）にて精
製し、１−プロピル−２−ホルミルピロール１３ｍｇ
（無色針状晶）を得る。 【００１８】〔実施例３〕２−ホルミルピロール１９０
ｍｇに３−ブロモ−１−プロパノール４８０ｍｇ及び炭
酸カリウム５５２ｍｇ及びジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）１ｍｌを加え、１４時間加熱還流する。冷後、反応
液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９：１）にて精製
し、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ホルミルピ
ロール７７ｍｇ（無色油状）を得る。 【００１９】〔実施例４〕２−ホルミルピロール１９０
ｍｇに３−クロロ−１−プロパンチオール１ｍｌ及び炭
酸カリウム５５２ｍｇを加え、１．５時間加熱還流す
る。冷後、反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン）にて精製し、Ｎ
−（３−メルカプトプロピル）−２−ホルミルピロール
４５ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２０】〔実施例５〕２−ホルミルピロール９５ｍ
ｇに１−ブロモ−３−クロロプロパン１．５７ｇ及び炭
酸カリウム２７６ｍｇを加え、２３時間加熱還流する。
冷後、反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９９：
１）にて精製し、Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ホ
ルミルピロール７５ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２１】〔実施例６〕２−ホルミルピロール９５ｍ
ｇに臭化ｐ−ニトロ−ベンジル６５０ｍｇ及び炭酸カリ
ウム２７６ｍｇ及びＤＭＦ１ｍｌを加え、１２時間加熱
還流する。冷後、反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃
縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチ
ル＝９９：１）にて精製し、Ｎ−（ｐ−ニトロ−ベンジ
ル）−２−ホルミルピロール１０５ｍｇ（淡黄色板状
晶）を得る。 【００２２】〔実施例７〕２−ホルミルピロール２８５
ｍｇにブロモ酢酸メチルエステル５０４ｍｇ及び炭酸カ
リウム７５０ｍｇを加え、１時間加熱還流する。冷後、
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
７５ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９６：４）に
て精製し、Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−ホ
ルミルピロール１５０ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２３】〔実施例８〕実施例７で得られるＮ−（メ
トキシカルボニルメチル）−２−ホルミルピロール１１
０ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解し、１０％炭酸水素カ
リウム５ｍｌを加えた後、１時間加熱還流する。冷後、
反応液に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌにて
３回洗浄する。水層に８５％リン酸を加えてｐＨ３．５
に調製した後、酢酸エチル１００ｍｌにて２回抽出す
る。抽出液を合わせ、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルにより再結晶し、Ｎ−（カルボキシ
メチル）−２−ホルミルピロール８９ｍｇ（無色針状
晶）を得る。 【００２４】〔実施例９〕フェノール５１５ｍｇをエー
テル５ｍｌに溶解し、室温にて撹拌しながら、１，２−
ジブロモ酢酸０．５ｍｌを滴加した後、０℃の条件下に
て、ピリジン／エーテル混液（４８８ｍｇ／２ｍｌ）２
ｍｌを滴加し、５分間撹拌する。反応終了後、エーテル
８０ｍｌを加え、水３０ｍｌにて３回洗浄する。エーテ
ル層を芒硝にて乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ベンゼン）にて精製し、２−ブロモ酢酸フ
ェニルエステル２１２ｍｇを得る。これに、２−ホルミ
ルピロール１００ｍｇ及び炭酸カリウム２７６ｍｇ及び
ＤＭＦ２ｍｌを加え、３０分間加熱還流する。冷後、反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３
０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９９：１）にて
精製し、Ｎ−（フェノキシカルボニルメチル）−２−ホ
ルミルピロール５ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２５】〔実施例１０〕２−ホルミルピロール７１
ｍｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌに溶解し、
０℃の条件下にて１５％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン
溶液３４５ｍｇを加え、５分間撹拌した後、クロロギ酸
メチル０．５ｍｌを加え５分間撹拌する。反応液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９７：３）にて精
製し、Ｎ−（メトキシカルボニル）−２−ホルミルピロ
ール２４ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２６】〔実施例１１〕２−ホルミルピロール７１
ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５％
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液３４５ｍｇを加え、
５分間撹拌した後、クロロギ酸フェニル０．５ｍｌを加
え５分間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・
酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、Ｎ−（フェノキシ
カルボニル）−２−ホルミルピロール２９ｍｇ（無色油
状）を得る。 【００２７】〔実施例１２〕２−ホルミルピロール１９
０ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５
％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液９２６ｍｇを加
え、３０分間撹拌した後、臭化アセチル６００ｍｇを滴
加し、５分間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼ
ン・酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、Ｎ−アセチル
−２−ホルミルピロール１ｍｇ（無色油状）を得る。 【００２８】〔実施例１３〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５％
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４６３ｍｇを加え、
３０分間撹拌した後、塩化ベンゾイル１５４ｍｇを滴加
し、５分間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン
・酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、Ｎ−ベンゾイル
−２−ホルミルピロール６３ｍｇ（無色針状晶）を得
る。 【００２９】〔実施例１４〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５％
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４６３ｍｇを加え、
３０分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
２１０ｍｇを加え、５分間撹拌する。反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶
離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、
Ｎ−トシル−２−ホルミルピロール８３ｍｇ（淡褐色針
状晶）を得る。 【００３０】〔実施例１５〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇに１−クロロ−２−ブテン１．２１１ｇ及び炭酸カ
リウム２７６ｍｇを加え、７時間加熱還流する。冷後、
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９９：１にて
精製し、Ｎ−（２−ブテニル）−２−ホルミルピロール
１４ｍｇ（無色油状）を得る。 【００３１】〔実施例１６〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、０℃の条件下にて１５％
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液４６３ｍｇを加え、
３０分間撹拌した後、塩化ｍ−クロロベンゾイル１８４
ｍｇを加え、５分間撹拌する。反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：
ベンゼン・酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、Ｎ−
（ｍ−クロロベンゾイル）−２−ホルミルピロール２６
ｍｇ（淡黄色針状晶）を得る。 【００３２】〔実施例１７〕２−ホルミルピロール１０
０ｍｇをＤＭＦ１ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロブロモベン
ゼン２３３ｍｇ及び炭酸カリウム２９０ｍｇを加え、１
５時間加熱還流する。冷後、反応液をろ過した後、ろ液
を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン
・酢酸エチル＝９９：１）にて精製し、Ｎ−（ｐ−ニト
ロフェニル）−２−ホルミルピロール６９ｍｇ（淡褐色
針状晶）を得る。 【００３３】〔実施例１８〕２−ホルミルピロール１０
３ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、−７０℃の条件下にて
１５％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液５１０ｍｇを
加え、５分間撹拌後、コハク酸モノエチルクロリド１７
８ｍｇを加え、−６０℃にて１時間撹拌する。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３
０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９５：５）にて
精製し、Ｎ−（１−カルボニル−３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−２−ホルミルピロール１２ｍｇ（無色油
状）を得る。 【００３４】〔実施例１９〕２−ホルミルピロール９５
ｍｇに４−クロロ−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテン酸
メチル２．０２ｇ及び炭酸カリウム８２８ｍｇを加え、
１８時間加熱還流する。冷後、反応液をろ過した後、ろ
液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼ
ン・酢酸エチル＝９７：３）にて精製し、Ｎ−（２−メ
トキシ−３−メトキシカルボニル−２−プロペニル）−
２−ホルミルピロール１３７ｍｇ（無色油状）を得る。 【００３５】〔実施例２０〕ピロール１８５ｍｇに１−
クロロ−２−ブテン５０３ｍｇ及び炭酸カリウム６９１
ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌する。反応溶液をろ
過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：３０ｇ，溶離液：ｎ−ヘキサン・ベンゼン＝
３：１）にて精製し、２−（２−ブテニル）−ピロール
１７ｍｇ（無色針状晶）及び２，５−ジ−（２−ブテニ
ル）−ピロール３０ｍｇ（無色油状）を得る。 【００３６】〔実施例２１〕ピロール２７８ｍｇに４−
クロロ−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル１０２５ｍ
ｇ及び炭酸カリウム２．２ｇ及びＤＭＦ２ｍｌを加え、
６時間加熱還流する。冷後、反応液をろ過し、ろ液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０
ｇ，溶離液：ｎ−ヘキサン・ベンゼン＝３５：６５）に
て精製し、２−（２−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ル−２−プロペニル）−ピロール１３ｍｇ（無色油状）
を得る。続いてベンゼンにて溶出し、２，５−ジ−（２
−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−プロペニ
ル）−ピロール３３ｍｇ（淡黄色油状）を得る。 【００３７】〔実施例２２〕ピロール２６５ｍｇに塩化
ベンジル１．１４５ｇ及び炭酸カリウム１．２ｇを加
え、８０℃にて１時間撹拌する。反応溶液をろ過し、ろ
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：３０ｇ，溶離液：ｎ−ヘキサン・ベンゼン＝６：
４）にて精製し、２−ベンジルピロール３０ｍｇ（黄色
油状）を得る。 【００３８】〔実施例２３〕ピロール２００ｍｇにｐ−
ニトロ臭化ベンジル１２９６ｍｇ及び炭酸カリウム１．
３ｇ及びＤＭＦ２ｍｌを加え、時々撹拌しながら室温に
て１６８時間放置する。反応液をろ過し、ろ液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，
溶離液：ｎ−ヘキサン・ベンゼン＝６：４→２：８）に
て精製し、２−（ｐ−ニトロベンジル）−ピロール２ｍ
ｇ（淡黄色油状）及び２，５−ジ−（ｐ−ニトロベンジ
ル）−ピロール２５ｍｇ（黄褐色油状）を得る。 【００３９】〔実施例２４〕ピロール２８０ｍｇに塩化
ベンゾイル５８０ｍｇを加え、０℃にて撹拌しながらピ
リジン１ｍｌを徐々に滴加する。滴加終了後、反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３
０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９６：４→９
０：１０）にて精製し、２−ベンゾイルピロール２６ｍ
ｇ（無色針状晶）及び２，５−ジベンゾイルピロール７
８ｍｇ（黄赤褐色油状）を得る。 【００４０】〔実施例２５〕ピロール２９４ｍｇにｍ−
クロロ塩化ベンゾイル１１５０ｍｇを加え、０℃にて撹
拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴加する。滴加終了
後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９
６：４→９０：１０）にて精製し、２−（ｍ−クロロベ
ンゾイル）−ピロ−ル２４ｍｇ（無色針状晶）及び２，
５−ジ−（ｍ−クロロベンゾイル）−ピロール８０ｍｇ
（無色針状晶）を得る。 【００４１】〔実施例２６〕ピロール２９３ｍｇにコハ
ク酸モノエチルクロリド１０５０ｍｇを加え、０℃にて
撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴加する。滴加終
了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル
＝９０：１０→８２：１８）にて精製し、２−（１−カ
ルボニル−３−エトキシカルボニルプロピル）−ピロー
ル４５ｍｇ（褐色油状）及び２，５−ジ−（１−カルボ
ニル−３−エトキシカルボニルプロピル）−ピロール１
３８ｍｇ（褐色油状）を得る。 【００４２】〔実施例２７〕ピロール２８０ｍｇにｐ−
ニトロブロモベンゼン１２１２ｍｇ及びＤＭＦ５ｍｌ及
び炭酸カリウム２．２ｇを加え、１８時間加熱還流す
る。冷後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ｎ−
ヘキサン・ベンゼン＝７：３）にて精製し、２−（ｐ−
ニトロフェニル）−ピロール１３ｍｇ（淡黄色針状晶）
を得る。 【００４３】〔実施例２８〕ピロール２８５ｍｇに２−
臭化酢酸８８６ｍｇ及びＤＭＦ３ｍｌ及び炭酸カリウム
２．２ｇを加え、１８時間加熱還流する。冷後、反応液
をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼン・酢酸エチル
＝９６：４）にて精製し、２−カルボキシメチルピロー
ル２ｍｇ（淡黄色油状）を得る。 【００４４】〔実施例２９〕２，５−ジメチルピロール
３８０ｍｇに塩化ベンゾイル８４２ｍｇを加え、室温に
て撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴加する。滴加
終了後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベンゼ
ン・酢酸エチル＝９６：４→９４：６）にて精製し、３
−ベンゾイル−２，５−ジメチルピロール２４ｍｇ（黄
色油状）及び３，４−ジベンゾイル−２，５−ジメチル
ピロール３２ｍｇ（黄色油状）を得る。 【００４５】〔実施例３０〕２，５−ジメチルピロール
３９４ｍｇにｍ−クロロ塩化ベンゾイル１０８７ｍｇを
加え、室温にて撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴
加する。滴加終了後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶
離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９７：３→９５：５）に
て精製し，３−ｍ−クロロベンゾイル−２，５−ジメチ
ルピロール３０ｍｇ（褐色油状）及び３，４−ジ−ｍ−
クロロベンゾイル−２，５−ジメチルピロール８７ｍｇ
（褐色粉末）を得る。 【００４６】〔実施例３１〕２，５−ジメチルピロール
３６９ｍｇにコハク酸モノエチルクロリド９０８ｍｇを
加え、室温にて撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴
加する。滴加終了後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶
離液：ベンゼン・酢酸エチル＝９３：７）にて精製し、
３，４−ジ−（１−カルボニル−３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−２，５−ジメチルピロール２３ｍｇ（褐
色油状）を得る。 【００４７】〔実施例３２〕２，５−ジメチルピロール
３５０ｍｇにクロロギ酸フェニル８６４ｍｇを加え、室
温にて撹拌しながらピリジン１ｍｌを徐々に滴加する。
滴加終了後、反応液をろ過し、ろ液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，溶離液：ベ
ンゼン・酢酸エチル＝９８：２→９７：３）にて精製
し、３−フェノキシカルボニル−２，５−ジメチルピロ
ール７５ｍｇ（淡黄色針状晶）及び３，４−ジフェノキ
シカルボニル−２，５−ジメチルピロール２５ｍｇ（褐
色針状晶）を得る。 【００４８】〔実施例３３〕２−ホルミルピロール１０
３ｍｇにピリジン２ｍｌを加え溶解し、これに酸化クロ
ム１２５ｍｇを加えた後、５０℃にて２時間撹拌する。
冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：３０ｇ，洗浄液：クロロホルム→溶離
液：メタノール）にて精製し、２−カルボキシピロール
７ｍｇ（無色針状晶）を得る。 【００４９】〔実施例３４〕２−ホルミルピロール９８
ｍｇをイソプロパノール３ｍｌに溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム５０ｍｌを加えた後、室温にて３０分間撹拌
する。反応液にアセトン３ｍｌ加えた後、これを減圧下
濃縮乾固する。残留物をアルミナカラムクロマトグラフ
ィー（アルミナ：３０ｇ，洗浄液：クロロホルム・メタ
ノール＝９９：１→溶離液：クロロホルム・メタノール
＝９９：３）にて精製し、２−ヒドロキシメチルピロー
ル４６ｍｇ（無色油状）を得る。 【００５０】〔実施例３５〕加工ブシ（三和生薬）７０
ｇにメタノール７００ｍｌを加え、１時間加熱還流した
後、吸引ろ過する。ろ液を減圧下濃縮乾固する。残留物
に水５０ｍｌを加え懸濁し、水にて活性炭を充填した活
性炭カラム（５０ｇ）にこの懸濁液を付し、水５００ｍ
ｌ及びメタノール５００ｍｌにて順次洗浄する。次に、
クロロホルム・メタノール（１：１）３００ｍｌにて溶
出し、溶出液を濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル：７５ｇ，溶離液：
クロロホルム・メタノール・水＝６０：３５：３）にて
精製し、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム・メタノール・水＝３０：１
０：１）にて精製し、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）
−２−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピロール１５ｍ
ｇ（無色粉末）を得る。 【００５１】〔実施例３６〕Ｄ−グルコース１．８ｇ及
び４−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）１．０３ｇをｐＨ
４．０のリン酸水溶液５ｍｌに溶解し、２．５時間加熱
還流する。冷後、反応液に水１００ｍｌを加えた後、リ
ン酸にてｐＨ３．５に調製する。このものを酢酸エチル
８０ｍｌにて４回抽出し、抽出液を合わせ、芒硝にて乾
燥後、濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：３０ｇ，洗浄液：クロロホ
ルム・メタノール・水＝３０：１０：１→溶離液：クロ
ロホルム・メタノール・水＝６０：２５：３）にて精製
し、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−２−ホルミル−
５−ヒドロキシメチルピロール７０ｍｇ（無色粉末）を
得る。 【００５２】【００５３】【００５４】［分析データ］【００５５】【００５６】【００５７】【００５８】【００５９】 【００６０】【００６１】【００６２】【００６３】〔実験例１〕（血流増大作用） この実験においては、Ｓｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２
０〜２５ｇ）を１群５匹として使用した。動物は室温２
４〜２５℃、自由な摂食、摂水及び１２時間周期の明暗
条件下で飼育した。各試料はそれぞれ１ｍｇをジメチル
スルホキシド１ｍｌに溶解し、試料溶液として調製し
た。マウスは、試験実施の前日、背部を脱毛クリームに
て除毛したものを用いた。マウスをウレタンにて麻酔し
た後、除毛した背部にレーザードップラー血流計（ＡＬ
Ｆ２１，アドバンス社製）のプローブを貼付し、試料溶
液投与前の血流量を測定した。次に、試料溶液０．０５
ｍｌをマウスの尾静脈内に投与し、その１０分後から２
５分間の血流量（ｍｌ／分／１００ｇ）を測定した。結
果は、試料溶液投与前の血流量に対して、試料溶液投与
後１０分から２５分間に増大した累積血流量にて示し
た。陰性対照群ではジメチルスルホキシド液のみを投与
した。群間比較による薬物投与群の有意差検定は、ステ
ューデントのｔ−検定により行った。結果を表２に示
す。表２に見られるように、本発明に係るピロール型化
合物は、陰性対照群に対してＰ＜０．０１の有意な血流
促進作用を示すことが認められた。 【００６４】【００６５】〔実験例２〕（血流増大作用） 実施例３５で得られる化合物（４４）を用いて、処方例
１に基づく軟膏を製造し、成人男子を被検者として血流
を測定した。試験条件を以下に示す。被検者を仰臥位に
寝かせ、手の甲にレーザードップラー血流計（ＡＬＦ２
１，アドバンス社製）のプローブを貼付し、軟膏塗布前
の血流量を約３０分間測定した。次に、貼付したプロー
ブの周囲に、前記に示した軟膏を塗布し、約１時間血流
量を測定した。結果は、軟膏塗布前３０分間及び塗布後
１５分から１時間までのそれぞれの最小血流量及び最大
血流量で示した。結果を表３に示す。表３に見られるよ
うに、本発明に係るピロール型化合物を含む軟膏の塗布
により、血流の増大が認められた。 【００６６】 【００６７】〔実験例３〕（急性毒性） この実験においては、Ｓｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２
０〜２５ｇ）を使用した。被検化合物は表１で示したも
のを用いた。被検化合物は、０．９％生理食塩水を用い
て、さらにアラビアゴムを３％の濃度で添加し、１００
ｍｇ／１０ｍｌの濃度になるよう懸濁し、試料溶液とし
て調製した。この懸濁液を１００ｍｌ／ｋｇの割合で皮
下投与し、投与後７２時間の致死数を求めた。その結
果、いずれの化合物においても死亡例は見られず、低毒
性であることが認められた。 【００６８】〔実験例４〕（安全性） 試験方法は２４時間人体前腕クローズドバッチテストを
用いた。被試験者は成人男子３名、成人女子１名であ
る。判定基準は下記の基準に従った。試料は、実施例３
５で得られた化合物（４４）を用い、処方例１に従って
調製したものを用いた。 ＋＋：強紅斑 ± ：微かな紅斑 ＋ ：紅斑 − ：陰性 結果を表４に示す。表４に見られるように、本発明に係
る化合物からなる軟膏では、皮膚刺激性、アレルギー性
は全く認められず、皮膚に対する安全性は極めて高いも
のであった。又、被検者において、試験中、副作用は特
に認められなかった。 【００６９】 【００７０】以下に本発明に係る血行促進のために使用
する医薬の処方例を示す。 【００７１】 【００７２】 【００７３】
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34
207/36 207/36
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/40
C07D 207/323
C07D 207/333
C07D 207/337
C07D 207/34
C07D 207/36
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ２は、ホルミル、メチル、クロルの置換基を
有しまたは有しないベンゾイル、ニトロフェニル、ニト
ロベンジル、１−カルボニル−３−エトキシカルボニル
プロピル、または２−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ル−２−プロペニルである。但し、 （１）Ｒ２がホルミルである場合は、 Ｒ１は、 （ｉ）３位にヒドロキシ、メルカプトもしくはクロルを
置換基として有し又は有しないプロピルであるか、又は （ｉｉ）メトキシ、エトキシカルボニルエチルもしくは
フェノキシを置換基として有するカルボニルであるか、
又は （ｉｉｉ）フェノキシカルボニルもしくはメトキシカル
ボニルを置換基として有するメチルであるか、又は （ｉｖ）２−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルであるか、又は （ｖ）クロルを置換基として有し又は有しないベンゾイ
ルであるか、又は （ｖｉ）２−ブテニルであるか、又は （ｖｉｉ）３−カルボキシプロピルであるか、又は （ｖｉｉｉ）トシルであり、 Ｒ３及びＲ４は、水素原子であり、 Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシメチルであり、 （２）Ｒ２がメチルである場合は、 Ｒ１は、水素原子であり、 Ｒ３は、クロルを置換基として有し又は有しないベンゾ
イル、フェノキシカルボニル又は１−カルボニル−３−
エトキシカルボニルプロピルであり、 Ｒ４は、水素原子であるか、又はＲ３と同じでありＲ５
は、メチルであり、 （３）Ｒ２がクロルの置換基を有し又は有しないベンゾ
イル、ニトロベンジル、ニトロフェニル、１−カルボニ
ル−３−エトキシカルボニルプロピル又は２−メトキシ
−３−メトキシカルボニル−２−プロペニルである場合
は、 Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、 Ｒ５は、水素原子であるか、又はＲ２と同じである。〕
で表されるピロール型化学構造を有する化合物を有効成
分として含有する血行促進のために使用する医薬。
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|---|---|---|---|
| JP32569593A JP3439248B2 (ja) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | 新規な血行促進のために使用する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32569593A JP3439248B2 (ja) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | 新規な血行促進のために使用する医薬 |
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Also Published As
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