Nouveaux agents anti-inflammatoires imida-
zoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques.
L'invention concerne des imidazoles antiinflammatoires.
Le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.707.475 décrit des 4,5diaryl-imidazoles substitués en 2 qui ont des propriétés anti-
<EMI ID=1.1>
Zauer K. et al., dans Chem. Ber. 106, 1638 (1973), décrivent le 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-méthylthioimidazole et le 4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-méthylthioimidazole mais ne suggèrent aucune utilisation.
<EMI ID=2.1>
197-212, (1973) décrivent des 2-(thio substitué)-4,5-diphénylimidazoles portant par exemple des substituants méthyle, propyle, allyle et acétonyle.
Il existe un besoin constant d'agents antiinflammatoires sans danger et efficaces. Une inflammation est
un processus morbide caractérisé par de la rougeur, de la fièvre, de l'enflure et de la douleur. L'arthrite sous ses diverses formes est la plus répandue, la plus chronique et la plus grave des maladies inflammatoires. Les traumatismes et les infections comportent aussi de l'inflammation et on emploie souvent des antiinflammatoires dans leur traitement. L'utilité de la plupart des anti-inflammatoires commerciaux est limitée à cause de leur toxicité et de leurs effets secondaires nuisibles. Beaucoup d'entre eux causent une irritation gastrique et d'autres effets,
par exemple des modifications des globules sanguins et dans le système nerveux central. Les stéroïdes adréno-corticaux causent une irritation gastrique et la suppression de la fonction surrénale normale.
Dans le Journal of the American Medical Association, volume 224, N[deg.] 5 (supplément), 1973, l'article "Primer on the Rheumatic Diseases" dit que "des réactions immunologiques semblent jouer un rôle important dans la perpétuation de l'inflammation rhumatoide". Des médicaments antiinflammatoires non stéroïdes très employés, tels que l'aspirine, l'indométhacine, la phénylbutazone et l'ibuprofen, n'ont pas d'effet sur ces réactions immonologiques mais soulagent simplement les symptômes de la réaction inflammatoire; ces médicaments n'arrêtent pas les processus progressifs et finalement destructeurs de l'arthrite rhumatoide. Les médicaments immuno-suppresseurs, tels que la cyclo-phosphamide, sont efficaces dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde mais sont trop toxiques pour être utilisés largement.
L'invention résulte d'efforts visant à mettre au point de nouveaux composés anti-arthritiques ayant une bonne activité antiinflammatoire et immuno-régulatrice et le minimum d'effets secondaires et pouvant être plus efficaces dans le traitement de l'arthrite que les médicaments actuellement connus.
Des composés de l'invention ont démontré des propriétés remarquables dans plusieurs essais d'activité antiinflammatoire et immuno-régulatrice. Le profil biologique de ces composés
est différent de celui des médicaments antiinflammatoires
non stéroldaux et des immuno-suppresseurs. Ces propriétés remarquables fournissent une nouvelle solution au traitement de l'arthrite rhumatoïde et, en outre, elles peuvent aussi être utiles dans le traitement d'autres maladies comportant des états d'immunité modifiés.
L'invention a pour objet les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement appropriés, des procédés pour leur fabrication, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent, et des procédés d'utilisation de celles-ci pour le traitement de l'arthrite chez l'homme et les mammifères.
Les composés de l'invention répondent à la formule :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle :
n = 0, 1 ou 2;
<EMI ID=4.1>
-CH COCH , -CH S(0) CH où m = 0, 1 ou 2, ou un groupe mono- <EMI ID=5.1>
R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent un groupe :
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1>
La condition formulée dans la formule I est nécessaire pour exclure des composés qui ne sont pas suffisamment actifs pour avoir une utilité pratique.
Des composés préférés pour leur activité sont ceux
<EMI ID=9.1>
D'autres composés préférés sont ceux dans lesquels R2 et R3 représentent, indépendamment, un groupe
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
D'autres composés préférés sont ceux dans lesquels n = 1 ou 2.
Des composés spécialement préférés sont ceux dans
<EMI ID=12.1>
pendamment, un groupe
<EMI ID=13.1>
dans lequel Y1 représente H, Clou F, et n = 0, 1 ou 2.
Des composés tout spécialement préférés pour la fa-
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
dans lequel Y1 représente H, Clou F, et n = 0 ou 2.
Les composés suivants sont particulièrement préférés:
<EMI ID=16.1>
éthylsulfonyl)imidazole;
le 4(ou 5)-(4-fluorophényl)-5(ou 4)-phényl-2-(1,1, 2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole;
<EMI ID=17.1>
imidazole;
le 4,5-diphényl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole.
<EMI ID=18.1>
res suivantes sont tautomères :
<EMI ID=19.1>
Les sels pharmaceutiquement appropriés de composés dans lesquels n = 1 ou 2 comprennent ceux de certains métaux, tels que le sodium, le potassium et le calcium.
On peut préparer les composés de formule I comme suit : on condense de la benzoïne ou une benzoine convenablement substituée, préparée de la façon décrite par Ide, W.S. et Buck, J.S., Organic Reactions, volume IV, page 629, avec de
la thiourée au reflux dans du diméthylformamide ou d'autres solvants polaires à point d'ébullition élevé, pour obtenir un 4,5diaryl-2-mercaptoimidazole. Un procédé de condensation similaire
<EMI ID=20.1>
On peut aussi préparer des 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazoles en chauffant des 4,5-diarylimidazoles avec du soufre à des températures de 150 à 300[deg.]C, avec ou sans solvant. Un solvant approprié pour cette réaction est la tétraméthylènesulfone. Ce processus est analogue à la conversion du 1-méthylbenzimidazole en 2-mercapto-1-méthylbenzimidazole, décrite par
<EMI ID=21.1>
alcoylant le 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole avec un agent d'al-coylation approprié tel que l'iodure d'éthyle ou le trichlorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle. Ces procédés et l'usage. d'autres agents d'alcoylation se trouvent dans les exemples.
On peut aussi faire réagir le 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole avec du tétrafluoroéthylène pour obtenir les dérivés 4,5-diaryl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)-imidazoles. Des réactions d'addition similaires entre le tétrafluoroéthylène et d'autres oléfines fluorées sont décrites par.England, D.C. et
al., J. Am. Chem. Soc. 82,. 5116 (1960) et par Rapp K.E. et
<EMI ID=22.1>
on considère le tétrafluoroéthylène et d'autres oléfines
fluorées comme des agents d'alcoylation.
Les composés de formule I peuvent aussi être préparés en faisant réagir un diarylimidazole dont l'atome d'azote est protégé avec une base forte, telle que le n-butyl lithium ou similaire, puis avec un halogénure d'alcoyl sulfényle fluoré, un disulfure ou un anhydride sulfonique. Un choix approprié du groupe protecteur et des conditions de traitement permet d'isoler le 4,5diaryl-2-(thio substitué ou sulfonyl)imidazole désiré directement.
On peut ensuite oxyder le 4,5-diaryl-2-(thio substitué)-imidazole pour obtenir le suif oxyde ou la sulfone correspondant en utilisant des oxydants tels que l'acide m-
<EMI ID=23.1>
ou le permanganate de potassium [R�pp K.E. et al., loc. cit.].
La préparation de ces composés est encore illustrée par les exemples suivants. Les parties sont en poids, sauf indication contraire.
EXEMPLE 1 :
<EMI ID=24.1>
On chauffe au reflux sous azote pendant 4 heures un mélange de 71,9 g (0,285 mole) de 4,5-diphényl-2-mercaptoimidazole, de 80,3 g (0,285 mole) de trichlorométhanesulfonate de 2,2,2trifluoroéthyle, de 28,8 g (0,285 mole) de triéthylamine et de
700 ml de toluène. Après refroidissement à la température ambiante, on récupère (par filtration) 13,4 g de 4,5-diphényl2-mercaptcimidazole. On lave le filtrat à l'eau à deux reprises et, au refroidissement de la phase organique, le produit cristallise. On obtient 46,2 g (49%) de 4,5-diphényl-2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole sous forme de cristaux à peu près incolores, point de fusion 185,5-187[deg.]C.
<EMI ID=25.1>
EXEMPLE 2 :
<EMI ID=26.1>
A un mélange de 13,9 g (0,0416 mole) de 4,5-diphényl2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole et de 75 ml de chloroforme refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte 8,4 g
(0,042 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à 86,4% dans 85 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit, on lave le mélange avec du bicarbonate de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant pour obtenir 12,3 g de produit brut. En recristallisant dans du toluène, on obtient 10,1 g
(69%) de 4,5-diphényl-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinyl)-imidazole sous forme de prismes incolores, point de fusion 198[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=27.1>
H 3,74; N : 8,00. Analyse trouvée : C 58,27; H 3,76; N 8,10. EXEMPLE 3 :
<EMI ID=28.1>
2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole et de 100 ml de chloroforme refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte
19,0 g (0,0952 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 86,4%
<EMI ID=29.1>
la température ambiante, on ajoute du tétrahydrofuranne et on lave le mélange avec du bicarbonate de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant pour obtenir
16,9 g de produit brut. Après deux recristallisations dans de l'acétonitrile, on obtient 8,8 g (51%) de 4,5-diphényl-2-(2,2,2trifluoroéthylsulfonyl)-imidazole sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 228[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=30.1>
H 3,58; N 7,65; F 15,56. Analyse trouvée : C 56,18, 56,06;
H 3,94, 3,95; N 7,45, 7,52; F 15,44.
EXEMPLE 4 :
4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole
On chauffe au reflux pendant 6 heures sous azote un mélange de 31,2 g (0,100 mole) de 2-mercapto-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole, de 31,0 g (0,110 mole) de trichlorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle, de 11,1 g (0,110 mole) de triéthylamine et de 300 ml de toluène. On refroidit le mélange, on le lave à trois reprises à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le -concentre pour obtenir .-.43 ,4 g de produit brut; que. l'on chromatographie sur une colonne contenant 454 g de gel de silice, en éluant avec du chloroforme. On recristallise le résidu de la fraction principale dans du méthylcyclohexane
<EMI ID=31.1>
trifluoroéthylthio)-imidazole sous forme de cristaux presque incolores, point de fusion 119-120[deg.]C. Une variété polymorphique a
<EMI ID=32.1>
H 4,34; N 7,10. Analyse trouvée : C 57,96; H 4,01; N 7,09. EXEMPLE 5 : <EMI ID=33.1> dazole
En utilisant du 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(2,2,2trifluoroéthylthio)-imidazole au lieu du 4,5-diphényl-2-(2,2,2trifluoroéthylthio)-imidazole de l'exemple 2, on obtient comme produit le 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinyl)-imidazole. Une recristallisation du produit brut dans de l'éthanol aqueux donne un rendement de 83% en produit pur, point de fusion 193,5[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=34.1>
H 4,18; N 6,83. Analyse trouvée : C 55,52; H 3,80; N 6,77. EXEMPLE 6 : <EMI ID=35.1> imidazole
A un mélange de 6,0 g (0,015 mole) de 4,5-bis-4méthoxyphényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole et de
75 ml de chloroforme refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte 6,1 g (0,031 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à
86,4% dans 75 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on lave le mélange avec du bicarbonate de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 7,1 g de produit brut. Une recristallisation dans du 1-chlorobutane donne du 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-
(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl)-imidazole sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 173-174[deg.]C.
<EMI ID=36.1>
H 4,02; N 6,57. Analyse trouvée : C 53,47, 53,81; H 4,06, 3,69; N 6,55, 6,59.
<EMI ID=37.1>
sodium et de 300 ml d'éthanol. On verse le mélange dans de l'eau, on recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On agite alors pendant une nuit ce solide (43,9 g) dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange et on chasse le solvant du filtrat pour obtenir 21,7 g d'un résidu.
On recristallise ce résidu dans du toluène pour obtenir 15,1 g
(37%) de 4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroétbylthio)imidazole pur sous forme de cristaux incolores, point de
fusion 212-213[deg.]C.
<EMI ID=38.1>
H 2,75; N 6,95. Analyse trouvée : C 50,87; H 3,05; N 6,69. EXEMPLE 8 :
4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinyl)-imidazole
En utilisant du 4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2trifluoroéthylthio)-imidazole au lieu du 4,5-diphényl-2-(2,2,2trifluoroéthylthio)-imidazole de l'exemple 2, on obtient comme produit le 4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinyl)-imidazole. En recristallisant le produit brut dans de
<EMI ID=39.1>
point de fusion 214[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 9 :
4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl)-imidazole
A un mélange de 5,3 g (0,013 mole) de 4,5-bis-(4chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole et de 50 ml de chloroforme refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte 5,3 g (0,027 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 86,4% dans 60 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes, on refroidit, on recueille le solide et on le lave au chloroforme froid. On dissout alors le solide dans un mélange d'éther et de tétrahydrofuranne et on lave la solution résultante avec du bicarbonate de sodium saturé. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant pour obtenir 5,8 g d'un résidu solide incolore que l'on.recristallise dans
<EMI ID=41.1>
(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl)-imidazole pur sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 241[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=42.1>
N 6,56, 6,58.
EXEMPLE 10 :
<EMI ID=43.1>
A une suspension de 31,2 g (0,100 mole) de 2-mercapto4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole dans 200 ml de méthanol, on ajoute en une seule portion 6,5 g (0,12 mole) de méthylate de sodium et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute goutte à goutte une solution de 17,1 g (0,11 mole) d'iodoéthane dans 50 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 4,5 heures. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on verse le mélange dans de l'eau, on recueille le solide qui précipite, on le lave à l'eau et on.le sèche pour obtenir 33,0 g de produit brut. Une recristallisation dans de l'éthanol aqueux donne 28,8 g (85%) de 2-éthylthio-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)imidazole, point de fusion 108-109[deg.]C.
<EMI ID=44.1>
H 5,92; N 8,23. Analyse trouvée : C 66,96; H 6,10; N 7,85. EXEMPLE <1>1 :
<EMI ID=45.1>
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de
<EMI ID=46.1>
dazole, de 13,1 g (0,108 mole) de bromure d'allyle, de 20,2 g
(0,200 mole) de triéthylamine et de 500 ml de chloroforme. On ajoute alors 4,8 g (0,040 mole) de bromule d'allyle et on continue le reflux pendant 2 heures. On ajoute 2 portions supplémentaires (4,8 g) de bromure d'allyle, en appliquant ensuite
à chaque fois un temps de reflux de 2 heures. On refroidit la solution limpide, on la lave à trois reprises à l'eau, on la sèche sur du: .sulfate de magnésium et on la concentre. On triture le résidu avec de l'éther et on recueille le solide pour obtenir 31,5 g de produit brut. En recristallisant dans de l'éthanol aqueux, on obtient 26,7 g (76%) de 2-allylthio-4,5-bis-(4-méthoxy-
<EMI ID=47.1>
N 7,95. Analyse trouvée : C 67,22; H 5,87; N 7,81.
EXEMPLE 12 :
4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthiométhylthio)-imidazole
En remplaçant le bromure d'allyle de l'Exemple 11 par du méthylsulfure de chlorométhyle, on obtient comme produit le
<EMI ID=48.1>
H 5,41; N 7,52. Analyse trouvée : C 61,32; H 5,57; N 7,32. EXEMPLE 13 :
<EMI ID=49.1>
A une solution de 10,2 g (0,0300 mole) de 2-éthylthio-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole dans 200 ml de dichlorométhane refroidie au bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,0 g (0,030 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque
à 86,4% dans 100 ml de dichlorométhane. Après avoir agité
une nuit,à la température ambiante, on lave le mélange avec trois portions (75 ml) de bicarbonate de sodium saturé. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse
le solvant sur un évaporateur rotatif. On triture l'huile résiduelle avec de l'éther, on recueille le solide obtenu et on
le recristallise dans 500 ml de 1-chlorobutane pour obtenir
7,5 g (70%) de 2-éthylsulfinyl-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole, point de fusion 161-162[deg.]C.
<EMI ID=50.1>
N 7,86. Analyse trouvée : C 63,98; H 5,59; N 7,97.
EXEMPLE 14 :
2-éthylsulfonyl-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole
En utilisant 12,0 g (0,060 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 86,4% au lieu des 6,0 g de l'exemple 13, on
obtient après recristallisation dans 125 ml de 1-chlorobutane
6,0 g (54%) de 2-éthylsulfonyl-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole, point de fusion 136-137[deg.]C.
<EMI ID=51.1>
H 5,41; N 7,52. Analyse trouvée : C 61,47; H 5,47; N 7,35.
<EMI ID=52.1>
En remplaçant l'iodoéthane de l'exemple 10 par de l'iodométhane, on obtient comme produit le 4,5-bis-(4-méthoxy-
<EMI ID=53.1>
H 5,56; N 8,58. Analyse trouvée : C 65,84; H 5,53; N 8,46. EXEMPLE 16' :
2-acétonylthio-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole
<EMI ID=54.1>
de triéthylamine et de 500 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 10,2 g (0,11 mole) de chloroacétone dans 50 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit au reflux, on lave à trois reprises le mélange à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir 32,0 g de produit brut. Une chromatographie (gel de silice, chloroforme) donne
<EMI ID=55.1>
H 5,47; N 7,60. Analyse trouvée : C 65,14; H 5,42; N 7,36. EXEMPLE 17 :
4,5-bis-(méthoxyphényl)-2-(méthylthiométhylsulfinyl)-imidazole
et 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfinylméthylthio)imidazole
A une solution de 7,4 g (0,020 mole) de 4,5-bis-(4méthoxyphényl)-2-(méthylthiométhylthio)-imidazole dans 100 ml de dichlorométhane, refroidie au bain de glace, on ajoute une solution de 4,0 g (0,020 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à
86,4% dans 100 ml de dichlorométhane. Après avoir agité une nuit
à la température ambiante, on lave à trois reprises le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre. On chromatographie
<EMI ID=56.1>
élue avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle.
Le premier composé pur élué de la colonne est le
<EMI ID=57.1>
En éluant encore la colonne, on obtient du 4,5-bis-
(4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfinylméthylthio)-imidazole pur, point de fusion 84,5-86,5[deg.]C.
<EMI ID=58.1>
N 7,21. Analyse trouvée : C 58,85; H 5,36; N 6,94. EXEMPLE 18 :
<EMI ID=59.1>
Dans un tube d'acier inoxydable, on met 5,0 g
(0,020 mole) de 4,5-diphényl-2-mercaptoimidazole et 50 ml de
<EMI ID=60.1>
de benzyltriméthylammonium dans du méthanol. Après avoir purgé le tube à plusieurs reprises à l'azote sec, on introduit 2,2 g
(0,022 mole) de tétrafluoroéthylène. On agite le tube pendant 7 heures. On verse le mélange dans de l'eau, on recueille le solide et on le lave à l'eau; on obtient 5,7 g de produit brut. Une chromatographie sur colonne (gel de silice, chloroforme), donne 3,5 g de 4,5-diphényl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)-
<EMI ID=61.1>
N 7,95. Analyse trouvée : C 57,71; H 3,70; N 7,89. EXEMPLE 19 :
4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-vinylthioimidazole
<EMI ID=62.1>
(0,05 mole) de 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-mercaptoimidazole,
0,75 g de chlorure cuivreux et 100 ml de diméthylformamide. On refroidit le tube, on y fait le vide, puis on y introduit sous pression 1,3 g d'acétylène. On chauffe le tube à 150[deg.]C en secouant pendant 8 heures, on refroidit, et on relâche la pression. On dilue le contenu avec 500 ml d'eau et on ajoute 25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait le mélange à l'éther (4 x 300 ml). On réunit les extraits, on les lave à l'eau (3 x 300 ml), puis
on les sèche et on les concentre sur un évaporateur rotatif.
On chromatographie le résidu sur une colonne contenant 600 g de gel de silice ("SilicAR" CC-7). On élue le produit au chloroforme
(fractions 6-8, un litre chaque fois) pour obtenir après concentration 2,9 g de cristaux. La recristallisation dans un mélange 1-chlorobutane/hexane donne 2,8 g de produit pur, point de
fusion 114-115[deg.]C.
<EMI ID=63.1>
H 5,36; N 8,28. Analyse trouvée : C 67,17; H 5,40; N 8,42.
EXEMPLE 20 :
<EMI ID=64.1>
A une solution de 14,2 g (0,03 mole) de 2-(2-bromo1,1,2-trifluoroéthylthio)-4,5-bis(4-méthoxyphényl)-imidazole dans
150 ml de toluène, on ajoute 9,0 g (0,03 mole) d'hydrure de tri-n-butylétain. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On ajoute à nouveau 9,0 g (0,03 mole) d'hydrure de tri-n-butylétain et on chauffe le mélange une nuit au reflux. On verse alors directement le mélange sur une colonne de 907 g de gel de silice ("SilicAR" CC-7). On élue au toluène, puis avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5) et on obtient 6,5 g de produit cristallin. En recristallisant dans du méthylcyclohexane, on
<EMI ID=65.1>
H 4,34; N 7,10. Analyse trouvée : C 57,95; H 4,71; N 7,04. EXEMPLE 21 :
<EMI ID=66.1>
En remplaçant le 2-(2-bromo-1,1,2-trifluoroéthylthio)4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole de l'exemple 20 par l'analogue 4,5-diphénylé, on obtient le 4,5-diphényl-2-(1,1,2-trifluoroéthylthio)-imidazole, point de fusion 225-226,5[deg.]C.
EXEMPLE 22 :
4,5-bis-(4-fluorophényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole, sel de sodium
On agite une nuit à la température ambiante un mélange de 5,0 g (0,0119 mole) de 4,5-bis-(4-fluorophényl)-2-(1,1,2,2tétrafluoroéthylsulfonyl)-imidazole, de 0,6 g (0,0111 mole) de méthylate de sodium et 300 ml d'éther. On recueille le solide,
on le lave à l'éther et on obtient 2,1 g du sel de sodium du 4,5-bis-(4-fluorophényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole, point de fusion 290-292[deg.]C.
<EMI ID=67.1>
H 2,05; N 6,33. Analyse trouvée : C 45,�8; H 2,19; N 6,07. EXEMPLE 23 :
<EMI ID=68.1>
sel de sodium
En appliquant le procédé décrit à l'exemple 22 et en utilisant comme matière de départ le 4,5-diphényl-2-(1,1,2,2tétrafluoroéthylsulfonyl)-imidazole, on obtient comme produit le sel de sodium du 4,5-diphényl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl-sulfonyl)-imidazole, point de fusion 296-302[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 24 :
4,5-bis-(4-hydroxyphényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole
On agite une nuit à la température ambiante un mélange de 4,5-bis-(4-t-butoxyphényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole et d'acide trifluoroacétique. On verse le mélange
dans de l'eau et on isole le produit qui est du 4,5-bis-(4-hy-
<EMI ID=69.1>
imidazole
On chauffe pendant 2 heures au bain de vapeur un mélange de 0,1 mole de 4,5-bis-(4-hydroxyphényl)-2-(1,1,2,2tétrafluoroéthylsulfonyl)-imidazole, de 0,2 mole d'anhydride acétique et de 500 ml de pyridine. En versant le mélange dans
de l'eau, on obtient comme produit le 4,5-bis-(4-acétoxyphényl)2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)-imidazole.
En utilisant les matières de départ appropriées et le procédé décrit à l'exemple 10, on peut préparer les composés
du Tableau I. Des solvants typiques que l'on peut utiliser
sont le méthanol, l'éthanol ou le toluène.
En utilisant les matières de départ appropriées et
le procédé décrit à l'exemple 18, on peut préparer les composés
du Tableau II. Des catalyseurs typiques que l'on peut utiliser
sont la diisopropylamine ou l'hydroxyde de benzyl-triméthylammonium.
En utilisant les matières de départ appropriées et
les procédés décrits aux exemples 13 et 14, on peut préparer les composés du Tableau III.
Le Tableau IV indique d'autres composés que l'on peut préparer par les procédés décrits dans les exemples.
EXEMPLE 101 : <EMI ID=70.1>
Un mélange de 27 g (0,122 mole) de 4,5-diphénylimidazole, de 21 g (0,25 mole) de dihydropyrane, de 250 ml
<EMI ID=71.1>
pendant 5 jours. La solution presque limpide est diluée avec de l'éther et filtrée pour éliminer 0,6 g de matière de départ insoluble. Le filtrat éthéré est lavé plusieurs fois avec du
<EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
304,1574; trouvé : 304,1559.
<EMI ID=74.1>
trouvée : C 78,57; H 6,89; N 9,07.
<EMI ID=75.1>
On refroidit à -78[deg.]C, sous azote et dans un récipient en verre séché avec un séchoir, une solution de 0,9 g (3 millimoles) de 4,5-diphényl-1-(2-tétrahydropyranyl)imidazole dans
15 ml de THF et 15 ml d'éther. A la solution refroidie, on
ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 ml (4 millimoles) de n-butyl lithium 1,6 M dans l'hexane dans 10 ml d'éther. La solution est agitée à -78[deg.]C, puis on y ajoute 0,55 g (4 millimoles) de chlorure de trifluorométhanesulfényle (toxique) sous forme gazeuse. Le mélange est agité à -78[deg.]0 pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange dans
de l'eau et on l'extrait avec de l'éther (pH de la couche aqueuse
<EMI ID=76.1>
extraite avec de l'éther supplémentaire. Les extraits éthérés combinés sont séchés et concentrés. Le résidu brut est chromatographié sur 50 g de Silic AR CC-7, en éluant avec un mélange de
<EMI ID=77.1>
Trouvé : C 60,20; H 3,57; N 8,52 EXEMPLE 102 :
<EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1>
méthylène est agité à la température ambiante pendant une nuit, puis, comme la chromatographie sur couche mince indiquait une oxydation incomplète, au reflux pendant un jour. La chromatographie sur couche mince indiquant encore une oxydation incomplète, on élimine le chlorure de méthylène sur un évaporateur rotatif et
on le remplace par 30 ml de chloroforme puis on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. Le chloroforme est évaporé et le résidu est trituré avec environ 20 ml d'éther. Le solide insolu-
<EMI ID=80.1>
obtenu à partir du filtrat éthéré par lavage avec du sulfite de
<EMI ID=81.1>
évaporation. Une recristallisation dans du toluène donne 0,37 g
(70%) de produit blanc, Pf 292-3,5[deg.]C (sublimation au-dessus de
<EMI ID=82.1>
trouvée : C, 55,13; H, 2,94; N, 8,06
54,98 2,95 8,05
Le composé de l'Exemple 102 présente-une DE 50 relativement à l'arthrite causée par un adjuvant chez le rat de 0,03 mg/kg.
Formes de dosage
On peut administrer les agents antiarthritiques de l'invention par tout moyen qui assure un contact de l'agent actif avec le site d'action dans l'organisme d'un homme ou mammifère. On peut les administrer par tous moyens classiques utilisables pour les produits pharmaceutiques, soit individuellement, soit en une association d'agents thérapeutiques. On peut les adminis-
<EMI ID=83.1>
cule pharmaceutique choisi selon la voie d'administration, prévue et la pratiaue pharmaceutique courante.
Bien entendu, la dose administrée variera selon
des facteurs connus tels que les caractéristiques pharmacodynamiques.de l'agent particulier, son mode et sa voie d'administration, l'âge, l'état de santé et le poids du sujet, la nature et l'ampleur des symptômes, la nature du traitement simultané,
la fréquence de traitement et l'effet désiré. Habituellement,
le dosage quotidien d'ingrédient actif peut être d'environ 0,001 à 40 mg/kg de poids du sujet. Ordinairement, une dose de 0,005
à 20 mg/kg et de préférence de 0,01 à 4 mg/kg par jour, administrée de façon fractionnée, 2 à 4 fois par jour, ou avec libération continue, permet d'obtenir les résultats désirés.
Des formes de dosage (compositions) convenant à l'administration interne contiennent environ 0,1 à 500 mg d'ingrédient actif par unité. Dans ces compositions pharmaceutiques, l'ingrédient actif est ordinairement présent à raison d'environ 0,5 à 95% du poids total de la composition.
L'ingrédient actif peut être administrée par voie buccale sous des formes solides telles que des capsules, tablettes et poudres, ou sous des formes liquides telles que des élixirs, sirops et suspensions; on peut aussi l'administrer
par voie parentérale sous des formes liquides stériles.
Des gélules de gélatine contiennent l'ingrédient actif et des véhicules pulvérulents comme le lactose, le sucrose, le mannitol, l'amidon, des dérivés de cellulose, le stéarate
<EMI ID=84.1>
diluants similaires pour fabriquer des comprimés. Les comprimés aussi bien que les gélules peuvent être fabriqués sous forme
de produits à libération entretenue pour assurer une libération continue du médicament pendant plusieurs heures. On peut dragéifier les comprimés ou les revêtir d'une pellicule pour masquer tout goût désagréable et protéger le comprimé de l'atmosphère, ou bien leur appliquer un enrobage entérique pour une désagrégation sélective dans le tube gastro-intestinal.
Les formes liquides pour administration buccale peuvent contenir des colorants et aromatisants les rendant plus attrayantes pour le patient.
En général, l'eau, une huile appropriée, le soluté physiologique, le dextrose (glucose) aqueux et des solutions de sucre similaires, ainsi que des glycols comme le propylèneglycol ou les polyéthylèneglycols peuvent convenir comme véhicules pour des solutions parentérales. Les solutions pour administration parentérale contiennent de préférence un sel hydrosoluble de l'ingrédient actif, des stabilisants appropriés et, si nécessaire, des tampons. Des antioxydants tels que le bisulfite de sodium, le sulfite de sodium ou l'acide ascorbique, seuls
ou conjointement, sont des stabilisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et l'éthylènediaminetétraacétate de sodium. En outre, les solutions parentérales peuvent contenir des conservateurs tels que le chlorure de benzalkonium, le méthylparaben, le propylparaben, et le chlorobutanol.
Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, un ouvrage classique de référence dans ce domaine.
On décrit ci-après des formes de dosage pharmaceutiques utiles pour l'administration des composés de l'invention;
Gélules
Pour préparer un grand nombre de gélules unitaires, on prend des gélules normales en deux parties et on remplit chacune d'elles avec 50 mg d'ingrédient actif en poudre, 110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
Capsules
On prépare un mélange d'ingrédient actif et d'huile de soja et on l'injecte au moyen d'une pompe volumétrique dans de la gélatine pour former des capsules molles contenant 50 mg d'ingrédient actif. On lave les capsules à l'éther de pétrole
et on les sèche.
Comprimés
On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques, la dose unitaire étant de 50 mg d'ingrédient actif, 7 mg d'éthylcellulose, 0,2 mg de silice colloïdale, 7 mg de stéarate de magnésium, 11 mg de cellulose microcristalline,
11 mg d'amidon de mais et 98,8 mg de lactose. On peut appliquer des enrobages appropriés pour améliorer le goût ou retarder l'absorption.
Composition injectable
Pour préparer une composition parentérale convenant
<EMI ID=85.1>
d'ingrédient actif dans un mélange de 10% en volume de propylène-glycol et d'eau. On stérilise la solution par filtration.
Suspension
On prépare une suspension aqueuse pour administration buccale-de façon que, par 5 ml, elle contiennent 10 mg d'ingrédient actif finement divisé, 500 mg de gomme arabique,
5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol,
5 mg de saccharine sodique et 0,025 ml de teinture de vanille.
Composition injectable
Pour préparer une composition parentérale convenant à l'administration par injection, on dissout 1% en poids d'ingrédient actif dans une solution injectable de chlorure de sodium U.S.P. XV et on ajuste le pH de la solution entre 6 et 7. On stérilise la solution par filtration.
Utilisation
Pour détecter et comparer l'activité antiinflammatoire et immuno-régulatrice de composés de cette série et de médicaments classiques, on fait une série d'essais basés sur un étalon classique pour lequel il existe une bonne corrélation avec l'efficacité chez l'homme. L'étalon a de l'arthrite
causée par un adjuvant chez le rat. Dans Fédération Proceedings, volume 32, N[deg.] 2, 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Expérimental Therapeutics - on lit : "La polyarthrite causée chez le rat par injection intradermique d'une suspension de Mycobacterium tuberculosis dans de l'huile minérale (adjuvant) est souvent utilisée pour la sélection de médicaments potentiellement utilisables dans l'arthrite rhumatoide". Arthrite établie, causée par un adjuvant chez le rat
Cet essai sert principalement à déterminer l'activité antiinflammatoire.
A des rats mâles Charles River Lewis (130 à 150 g), on injecte par voie sous-cutanée dans la région plantaire de
la patte droite postérieure 0,1 ml d'adjuvant �ycobacterium butyricum tué par la chaleur et lyophilisé sur "Difco",
en suspension dans de l'huile minérale, 5 mg/ml). A 20 témoins non arthritiques, on injecte de l'huile minérale. On garde
les animaux 2 semaines pour permettre le développement de l'arthrite. On mesure le volume des pattes (patte gauche postérieure sans injection), on trie les rats ayant reçu l'injection d'adjuvant et on les répartit en groupes de traitement de 10 sujets présentant une affection d'égale gravité. On répartit les témoins non arthritiques en 2 groupes de 10. On donne aux rats par gavage des doses buccales de composé à l'essai ou d'un mélange comprenant 1% d'alcool polyvinylique, 5% de gomme ara-
<EMI ID=86.1>
suivants. Un jour après la dernière dose, on mesure le volume des pattes (patte gauche postérieure sans injection) en utilisant un instrument de mesure de différence de volumes Ugo Basile, modèle 7101.
On applique la formule :
<EMI ID=87.1>
dans laquelle :
TA = volume moyen de la patte des témoins arthritiques, (ml) TNA = volume moyen de la patte des témoins non arthritiques (ml) GT = volume moyen de la patte du groupe de traitement (ml)
<EMI ID=88.1>
des témoins.
On trace au jugé sur du papier semi-logarithmique les courbes de régression de la réponse à la dose du pourcentage de diminution et on détermine par examen la diminution de
DE à partir du volume de la patte des témoins.
Arthrite non établie, causée par un adjuvant chez le rat
Cet essai sert principalement à déterminer les effets
<EMI ID=89.1>
le processus d'induction et à empêcher l'apparition de l'arthrite.
A des rats mâles Charles River Lewis (130 à 150 g), on injecte par voie sous-cutanée dans la région plantaire de
la patte droite postérieure 0,1 ml d'adjuvant Mycobacterium butyricum tué par la chaleur et lyophilisé sur "Difco", en suspension dans l'huile minérale, 5 mg/ml). A 40 témoins non arthritiques, on injecte de l'huile minérale. On donne à des groupes de 20 rats par gavage une seule dose journalière du composé par voie buccale (dans le véhicule à l'alcool polyvinylique et à la gomme arabique, 10 ml/kg) ou de véhicule, en commençant immédiatement après l'injection dans la patte, avec
un total de 14 doses. On mesure le volume de la patte non injectée (patte gauche postérieure), 24 heures après la dernière dose, en utilisant un instrument de mesure de différence
de volumes Ugo Basile, modèle 7101. On détermine la diminution de la DE 50 à partir du témoin comme indiqué plus haut.
Pour mieux évaluer les propriétés immuno-régulatrices de ces composés, on utilise deux essais supplémentaires décrits ci-après. Le titrage des plaques hémolytiques de Jerne mesure l'effet de composés sur des cellules productrices d'anticorps spécifiques (lymphocytes B). On détermine la proportion relative de lymphocytes B et de lymphocytes T (entrant en jeu dans l'immunité cellulaire) par coloration fluorescente des anticorps. Méthodes de Jerne modifiées pour le titrage des plaques hémolytiques des cellules de rate
On utilise dans ces études une modification de la technique décrite par N.K. Jerne et A.A. Nordin (Science, 140,
450, 1963). A des rats (Charles River Lewis) présentant une arthrite provoquée par un adjuvant (et à des témoins non arthritiques), on administre une fois par jour par voie buccale soit du véhicule à l'alcool polyvinylique et à la gomme arabique déjà mentionnée, soit des composés à l'essai dans ce véhicule, du jour
14 au jour 20 (après l'injection de l'adjuvant). On sensibilise les animaux avec des globules rouges de mouton (0,2 ml d'une sus-
<EMI ID=90.1>
avant l'infection. Le 21ème jour, on anesthésie les rats avec du
<EMI ID=91.1>
prélève.les rates. On place chaque rate sur un tamis d'acier inoxydable suspendu au-dessus d'un bécher en matière plastique dans un bain de glace et on fait macérer doucement avec un piston de seringue en verre. On lave les cellules dans le bécher à travers le tamis en utilisant une pipette de Pasteur pour appliquer environ 10 ml de Milieu Essentiel Minimal Eagle (MEM) pendant le processus de macération, jusqu'à ce qu'il reste seulement de la matière fibreuse sur le tamis. On laisse les grosses particules se déposer pendant environ 5 minutes et on transfère dans un tube de matière plastique environ 5 ml du liquide qui surnage. On fait des dilutions à 1:10 et 1:20 dans du MEM froid.
Essai en boites : on préchauffe au bain-marie à 45[deg.]C
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
On ajoute 20 1 de dilution de cellules de rate, on mélange dou-cement et on verse dans une couche de support de 2 ml d'agarose
<EMI ID=94.1>
de plus.
On compte sans grossissement les zones d'hémolyse
(plaques) par boite, devant une source de lumière diffuse. En supposant que chaque plaque résulte de l'hémolysine produite par une seule cellule de rate, on calcule pour chaque dilution le nombre de cellules formatrices de plaques par million de cellules de rate. Les calculs statistiques (moyenne, écart
type et essai "t") incluent le compte des cellules formatrices de plaques par million pour chaque dilution de chaque rate. Coloration immuno-fluorescente des anticorps des cellules B
de la rate de rat
Méthode
Pour la détermination des pourcentages de cellules B, on utilise des rats (Charles River Lewis) chez lesquels se développe une arthrite causée par adjuvant. On administre aux rats par voie buccale une fois par jour le véhicule à l'alcool polyvinylique et à la gomme arabique déjà mentionné, ou bien
le médicament dans ce véhicule. On commence le traitement le jour -3 avant l'adjuvant. Le jour 0, on injecte aux rats par voie sous-cutanée, dans la patte gauche postérieure, 0,1 ml
(5 mg/ml) de Mycobacterium butyricum (séché sur "Difco", tué par la chaleur) dans de l'huile minérale. On continue le traitement jusqu'au jour 7. On réculte les rates le jour 8 après l'adjuvant.
On prépare des suspensions de cellules de rate, on fait macérer des rates sur un tamis d'acier inoxydable dans un
<EMI ID=95.1>
on transfère le liquide qui surnage dans des tubes propres et on les fait traiter à 800 tours/mn sur une centrifugeuse IEC International, modèle K, taille 2, pendant 10 minutes.
<EMI ID=96.1>
5 à 7 minutes, puis on les centrifuge à 800 tours/mn pendant 10 minutes. On lave les cellules à deux reprises dans du soluté physiologique tamponné au phosphate de Dulbecco (PBS) et, finalement, on les met en suspension dans du PBS de Dulbecco. La concentration finale en cellules est telle qu'une goutte de suspension des cellules, sur une lame de microscope recouverte d'une lamelle, donne 10 à 15 cellules par champ à grande puissance. D'après la grandeur de l'amas de cellules et d'après l'expérience, on ajoute à cette suspension finale de cellules
8 à 10 ml de PBS par rate.
Pour la coloration immuno-fluorescente, on mélange 0,2 ml de suspension de cellules à 0,2 ml d'une solution 1:4 d'IgG de lapin-anti-rat conjugué avec l'isothiocyanate de fluorescéine (Miles-Yeda Laboratories). On fait incuber les
<EMI ID=97.1>
mn pendant 10 minutes, on les lave à deux reprises dans 2 ml de PBS de Dulbecco et on les remet en suspension dans 0,2 ml de
PBS de Dulbecco. On place une goutte de suspension de cellules sur une lame de microscope, on la recouvre d'une lamelle et on examine par microscopie de lumière et de fluorescence. On compte au total 200 à 300 cellules par suspension de rate. Le nombre
de lymphocytes fluorescents ou cellules B est exprimé en pourcentage.
Les résultats concernant les effets de certains composés de cette série dans les essais décrits ci-dessus sont récapitulées aux Tableaux'V, VI et VII.
Les composés de l'invention sont aussi puissants pour traiter l'arthrite établie chez le rat (effet antiinflammatoire) que pour empêcher l'apparition de l'arthrite chez le rat
(arthrite non établie) comme l'indique le Tableau V. Des médicaments anti-inflammatoires courants comme l'indométhacine et la phénylbutazone sont moins efficaces pour empêcher l'apparition de l'arthrite que pour traiter l'inflammation dans l'arthrite établie chez le rat. Un médicament immuno-suppresseur, la cyclophosphamide, est plus efficace pour empêcher l'apparition de l'arthrite que pour traiter l'arthrite établie chez le rat. Les composés de cette série démontrent des propriétés remarquables dans ces essais.
Les rats présentant une arthrite provoquée par adjuvant ont des systèmes immunologiques fortement modifiés, comme l'indique le nombre accru de cellules formatrices de plaques (ou cellules productrices d'anticorps) dans les suspensions de cellules de rate (titrage des plaques hémolytiques, Tableau VI). Le traitement de rats arthritiques par des composés de
<EMI ID=98.1>
les PFC très en dessous de la normale. Les composés de cette série ont une activité remarquable dans cet essai.
Les suspensions de cellules de rates provenant de rats présentant une arthrite provoquée par adjuvant contiennent une plus forte proportion de lymphocytes B (producteurs d'anticorps) que de lymphocytes T (agents de l'immunité cellulaire), en comparaison de cellules provenant de rats normaux (Tableau VII). Le traitement de rats arthritiques par des composés
de l'invention ramène la proportion de lymphocytes B au niveau normal. Le traitement par l'indométhacine n'a pas d'effet sur la population de lymphocytes, tandis que le traitement par
la cyclophosphamide ramène la proportion de lymphocytes B en dessous de la normale.
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
(1) Une variété polymorphique a un point de fusion de
119-120[deg.]C
(2) Une variété polymorphique a un point de fusion de
146[deg.]C <EMI ID=101.1>
et leurs propriétés dans l'arthrite provoquée par adjuvant chez le rat
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
dans l'arthrite "provoquée Par adjuvant chez le rat
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
TABLEAU IV
<EMI ID=107.1>
TABLEAU V
Arthrite provoquée par adjuvant chez le rat
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
Titrage des plaques hémolytiques dans les suspensions de cellules de rate tirées de rats arthritiques, non
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
(a) composé de l'exemple 86 : essai en cours
TABLEAU VII
Proportion de lymphocytes B dans les suspensions de cellules de rate tirées de rats arthritiques, non arthritiques et arthritiques traités par les médicaments, déterminée par la coloration fluorescente des anticorps
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
<EMI ID=116.1>
dans laquelle :
n = 0, 1 ou 2;
<EMI ID=117.1>
groupe :
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
0 <EMI ID=120.1> un pont dioxyméthylène,
avec la condition que, lorsque R est un groupe alcoyle en C à
<EMI ID=121.1>
halogène est en position 3 ou 4, un groupe allyle ou acétonyle,
<EMI ID=122.1>