CH635832A5 - Derives du tetrazole et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents

Derives du tetrazole et composition pharmaceutique les contenant. Download PDF

Info

Publication number
CH635832A5
CH635832A5 CH1114278A CH1114278A CH635832A5 CH 635832 A5 CH635832 A5 CH 635832A5 CH 1114278 A CH1114278 A CH 1114278A CH 1114278 A CH1114278 A CH 1114278A CH 635832 A5 CH635832 A5 CH 635832A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
hydroxy
tetrazolecarboxanilide
carbon atoms
methyl
Prior art date
Application number
CH1114278A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Antony Ramsden
Philip Knowles
Edward Jonathan Lewis
Edward Lunt
Derek Ernest Wright
Original Assignee
May & Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by May & Baker Ltd filed Critical May & Baker Ltd
Publication of CH635832A5 publication Critical patent/CH635832A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

La présente invention a trait à de nouveaux dérivés du tétrazole thérapeutiquement utiles, à des procédés pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques les contenant.
On a trouvé que les nouveaux dérivés du tétrazole représentés par la formule générale:
OH
m1)
m
NHCO
.NH I
N N
méthyle, trifluoroacétyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle, benzyloxy, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle) ou aroyle (par exemple benzoyle), ou un groupe de formule:
dans laquelle R1 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode), un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe hydroxy, formyle, nitro, trifluoro-
—CR2 = NOR3
II
dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe aryle (par exemple phényle), aralcoyle (par io exemple benzyle) ou trifluorométhyle, ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, facultativement substitué par un groupe phényle, ou représente un groupe aryle (par exemple 15 phényle) facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes alcoyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxy, trifluorométhyles et nitro, et m représente zéro, 1,2 ou 3, de préférence 1 ou 2, les substituants R1 étant identiques 20 ou différents quand m représente 2 ou 3, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont d'intéressantes propriétés pharmacologi-ques.
On comprendra que chacun des atomes d'hydrogène représentés dans la formule générale I dans les groupes OH, NHCO et NH peut 25 donner naissance à une tautomérie et que toutes les formes tautomè-res résultantes peuvent être présentes dans une plus ou moins grande proportion et sont dans un état d'équilibre dynamique les unes avec les autres. En outre, les substituants R1, R2 et R3 peuvent contenir des centres chiraux et ainsi donner naissance à une isomérie optique, 30 et le groupe de formule II peut être de configuration syn ou anti. La présente invention englobe tous les isomères optiques et géométriques de formule générale I et tous les tautomères des composés de formule générale I, ainsi que leurs mélanges.
La présente invention comprend les sels pharmaceutiquement ac-35 ceptables des composés de formule I avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Par le terme sels pharmaceutiquement acceptables, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des 40 composés originels de formule générale I ne soient pas contrariées par des effets secondaires attribuables à ces cations. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels'des métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassium, les sels d'ammonium et les sels d'amines connues dans la technique pour être pharmaceutiquement 45 acceptables, par exemple l'éthylènediamine, la choline, la diéthanol-amine, la triéthanolamine, l'octadêcylamine, la diéthylamine, la tri-éthylamine, l'amino-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3 et le (dihydroxy-3,4 phényl)-l isopropoylamino-2 éthanol.
On peut préparer les sels pharmaceutiquement acceptables en so faisant réagir ensemble un composé de formule I et la base appropriée, par exemple à chaud, avec un solvant approprié ou sans solvant, réaction de préférence suivie d'une recristallisation à partir d'un solvant approprié, par exemple un solvant hydroxylique (tel que l'eau) du sel ainsi formé.
ss Dans le présent texte, quand on parle de composés de formule (I) on veut parler aussi de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, lorsque le contexte le permet.
Les dérivés du tétrazole selon la présente invention ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés de 60 valeur pour le traitement des états allergiques, par exemple les troubles respiratoires tels que ceux qui se manifestent par l'interaction d'anticorps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique.
Une classe de composés de formule I qui a de l'importance est 65 celle qui comprend ceux d'entre eux dans la formule desquels R1 représente un atome d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylsulfonyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoyl-
5
635 832
carbamoyle, dans lequel les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun 1 ou 2 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe nitro, trifluoroacétyle, amino ou phénylacétyle ou un groupe de formule II, dans laquelle R2 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et m représente zéro, 1 ou 2, les substituants R1 étant identiques ou différents quand m représente 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Des composés de formule I spécialement importants sont ceux dans lesquels R1 représente un atome de fluor ou de brome ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, méthoxy, méthylsulfonyle, diméthylcarbamoyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, acétylamino, cyclopropyl-carbonyle, nitro, trifluoroacétyle, amino, cyano, phénylacétyle, hydroxyimino-1 éthyle ou méthoxyimino-1 éthyle, et m représente zéro, 1 ou 2, les substituants R1 étant identiques ou différents quand m représente 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La classe des composés de formule I dans laquelle le noyau ben-zénique porte au moins un substituant R1 et R1 représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule II (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment), de préférence sur la position 3 du noyau benzéni-que, tout autre substituant R1 présent étant tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, est d'une grande importance.
Les composés de formule générale I dans laquelle le noyau ben-zénique porte au moins un substituant R1 et R1 représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, de préférence sur la position 3 du noyau benzénique, tout autre substituant R1 présent étant tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont d'une importance exceptionnelle.
Parmi les composés individuels de formule I particulièrement importants, on peut citer les suivants:
A. hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
B. acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
C. éthyl-3' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
D. acêtyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
E. acétyl-3' hydroxy-2' nitro-5' tétrazolecarboxanilide-5,
F. acétyl-3' acétylamino-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
G. hydroxy-2' isobutyryl-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
H. acétyl-3' cyano-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxaniiide-5,
I. cyclopropylcarbonyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
J. hydroxy-2' méthyl-5' trifluoroacétyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, K. acétyl-3' fluoro-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, L. acétyl-3' bromo-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, M. acétyl-3' hydroxy-2' méthoxy-5' tétrazolecarboxanilide-5, N. cyano-5' hydroxy-2' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, 0. hydroxy-2' méthyl-5' phénylacêtyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, P. acétyl-3' amino-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, Q. acétyl-3' hydroxy-2' méthylsulfonyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, R. hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5,
S. éthyl-5' hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5, T. hydroxy-2' méthoxy-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, U. butyryl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, Y. N,N-diméthylcarbamoyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazole-carboxanilide-5,
W. hydroxy-2' méthoxycarbonyl-3' méthyl-5' tétrazolecarbox-anilide-5,
X. éthoxycarbonyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
Y. acétyl-3' hydroxy-2' propyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, Z. acétyl-3' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
AA. éthyl-5' hydroxy-2' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, BB. hydroxy-2' méthyl-5' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, CC. bromo-5' hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5, DD. hydroxy-2' (hydroxyimino-1 éthyl)-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
EE. hydroxy-2' (méthoxyimino-1 éthyl)-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
FF. éthyl-5' hydroxy-2' (hydroxyimino-1 éthyl)-3' tétrazolecarbox-anilide-5, et
GG. éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxyimino-1 éthyl)-3' tétrazolecarboxanilide-5, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les lettres A à GG ont été attribuées à ces composés pour pouvoir s'y référer aisément dans la suite du présent texte, par exemple dans les tableaux qui suivent. Le composé actuellement préféré est le composé D.
Dans les tests pharmacologiques, les nouveaux composés suppriment la réaction cutanée anaphylactique passive (CAP) résultant de la combinaison d'anticorps réaginiques fixés aux tissus avec la substance antigénique appropriée (appelée fixation réagine-allergène), ces tests étant exécutés d'une façon semblable dans son essence à celle décrite par Ogilvie in «Nature» (Lond.) 1964, 204, 91-92; «Im-munology», 1967,12, 112-131. Dans la méthode utilisée pour tester ces composés, on obtient des sérums à partir de rats qui ont été infectés par des larves du nématode parasite Nippostrongylus brasilien-sis; par suite de l'infection parasitaire, des anticorps réaginiques s'élaborent chez le mammifère hôte et se retrouvent dans les sérums retirés de ces animaux. D'autres rats, non infectés, reçoivent des injections intradermiques de dilutions appropriées de ces sérums et on leur donne les substances allergéniques accompagnées de teinture bleue d'Evans, par voie intraveineuse, 48 h plus tard.
Les substances allergéniques sont constituées par le fluide surnageant après centrifugation d'homogénats de vers adultes Nippostrongylus brasiliensis qui ont macéré dans de la solution de Tyrode. Les sites des réactions CAP sont rendus visibles par la diffusion de la teinture bleue d'Evans du réseau circulatoire dans ces zones, du fait de l'accroissement de la perméabilité capillaire causé par la libération de substances biologiquement actives par les cellules dans lesquelles la fixation réagine-allergène s'est produite. Les nouveaux composés, lorsqu'on les administre aux rats par voie intraveineuse juste avant l'injection d'allergène ou bien par voie orale 30 min avant l'injection intraveineuse d'allergène, sont capables de prévenir le développement de la réaction CAP, comme le montrent les tableaux I et II ci-après.
Le tableau I montre la dose intraveineuse, exprimée en milligrammes par kilo de poids corporel de l'animal, qui produit une inhibition de 100% de la réaction CAP (DEi00).
Le tableau II montre la dose orale, exprimée en milligrammes par kilo de poids corporel de l'animal, qui produit une inhibition de 50% de la réaction CAP (DE50).
Tableau I
Composé
A
B
c
D
E
G
H
DE100 (voie intraveineuse)
0,2
0,01
0,1
0,01
0,02
0,02
0,01
Composé
I
K
L
M
N
P
R
DEioo (voie intraveineuse)
0,02
0,01
0,05
0,01
0,02
0,05
0,02
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 832
Tableau I (suite)
Composé
S
T
U
V
W
X
Y
DE! oo (voie intraveineuse)
0,01
0,02
0,05
0,2
0,05
0,01
0,01
Composé
Z
AA
BB
cc
DD
EE
DEioo (voie intraveineuse)
0,005
0,01
0,02
0,05
0,002
0,02
Tableau II
Composé
A
B
C
D
E
G
H
DE50 (voie orale)
5,5
0,06
0,7
0,19
0,04
3,2
0,4
Composé
R
S
T
W
X
Y
Z
DE50 (voie orale)
2,9
1,8
6,5
5,6
36
0,46
0,06
Composé
AA
BB
CC
DE50 (voie orale)
1,3
0,88
16
L'utilité des composés de formule I est renforcée par le fait qu'ils ne sont que très faiblement toxiques à l'égard des mammifères.
Par exemple, les composés B et I ont été administrés par voie orale à des souris à raison de 1000 mg/kg de poids corporel de l'animal, et aucun décès n'est survenu pendant la période d'observation de 3 d qui a suivi, même à cette dose énorme.
On peut préparer les composés de formule I par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple des méthodes telles que décrites ci-après.
Par le terme méthodes connues, tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature.
Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention, on prépare les composés de formule générale I, excepté ceux dans lesquels R1 représente un groupe de formule II, en remplaçant par des atomes d'hydrogène les groupes protecteurs de composés de formule générale: g-
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle,
alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle, benzyloxy, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle) ou aroyle (par exemple benzoyle), R5 représente un atome d'halogène, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle, benzyloxy, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle) ou aroyle (par exemple benzoyle), et n représente zéro, 1 ou 2, les substituants R5 étant identiques ou différents quand n représente 2, R6 représente un groupe protecteur, par exemple un groupe benzyle, ou bien, quand R4 représente un groupe alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, trifluoroacétyle, sulfamoyle, carboxy, carbamoyle, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle), ou aroyle (par exemple benzoyle), R6 peut aussi représenter un atome d'hydrogène, CN4 signifie un groupe tétrazolyle-5 et R7 représente un groupe protecteur, de préférence un groupe benzyle ou un groupe méthoxy-4 benzyle, soit en position 1, soit en position 2 du groupe tétrazolyle-5 représenté par CN4, ou d'un mélange de tels composés.
La transformation des composés de'formule III en composés de formule I s'exécute par remplacement des divers groupes protecteurs présents par des atomes d'hydrogène, dans n'importe quel ordre, en choisissant convenablement les conditions réactionnelles.
Par exemple: a) on remplace les groupes benzyles englobés par la définition de R6 ou de R7 et les groupes méthoxy-4 benzyles englobés par la définition de R7 par des atomes d'hydrogène par réduction, généralement par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le platine ou le palladium sur noir, au sein d'un solvant organique, par exemple la N-méthylpyrrolidone-2, l'éthanol ou l'acide acétique; ou b) on remplace les groupes benzyles englobés par la définition de R6 par des atomes d'hydrogène, et on transforme accessoirement tout groupe benzyloxycarbonylamino présent, englobé par la définition de R4 ou de Rs, en groupe amino, par action d'acide acétique et de bromure d'hydrogène; ou c) on remplace les groupes méthoxy-4 benzyles englobés par la définition de R7 par des atomes d'hydrogène par réaction avec un acide, tel que l'acide trifluoroacétique, facultativement à chaud; ou d) on remplace les groupes benzyles et méthoxy-4 benzyles englobés par la définition de R® ou de R7 par des atomes d'hydrogène par action de chlorure d'aluminium anhydre, de préférence au sein d'un solvant organique, par exemple le dichlorométane, de préférence à température élevée, par exemple à la température de reflux du mélange réac-tionnel, puis de préférence par réaction du mélange résultant avec de l'acide chlorhydrique aqueux, entre 0 et 100°C.
Parfois, au cours du remplacement des groupes protecteurs présents par des atomes d'hydrogène, il y a une transformation conco6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
635 832
mitante d'autres groupes représentés par les symboles R4 et R5. Par exemple, les groupes acétyles sont occasionnellement réduits pour former des groupes éthyles au cours du remplacement des groupes benzyles, englobés par la définition de R6 ou de R7, par des atomes d'hydrogène par hydrogénation catalytique, et les groupes benzyloxy peuvent être transformés en groupes hydroxy.
Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les composés de formule I, excepté ceux dans lesquels R1 représente un groupe alcoylsulfinyle, alcoxycarbonylamino, alcanoylamino, hydroxy, benzyloxycarbonylamino, amino, cyano, carboxy, carbamoyle ou benzyloxy ou un groupe de formule II, par réaction de composés de formule générale:
(R)
MîCOCN
IV
20
dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle (par exemple phényle), sulfamoyle, tétrazolyle-5, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle) ou aroyle (par exemple benzoyle), R9 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle (par exemple phényle), sulfamoyle, tétrazolyle-5, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle) ou aroyle (par exemple benzoyle), et m représente zéro, I ou 2, les substituants R9 étant identiques ou différents quand m représente 2, R6 représente un groupe protecteur, par exemple un groupe benzyle, ou, quand R8 représente un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, trifluoroacétyle, sulfamoyle, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle) ou aroyle (par exemple benzoyle), R6 peut aussi représenter un atome d'hydrogène, avec de l'acide hydrazoïque ou un de ses sels, par exemple l'azide de sodium ou de potassium, de préférence en présence d'un sel d'aluminium, par exemple le chlorure d'aluminium, de préférence au sein d'un solvant organique, par exemple le tétrahydrofuranne et, de préférence, à chaud, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel, et, si c'est nécessaire, en remplaçant ensuite ou en même temps le groupe protecteur représenté par R6 par un atome d'hydrogène, dans les mêmes conditions que celles de la réaction du composé de formule IV avec l'acide hydrazoïque ou un de ses sels.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, on prépare les composés de formule I dans laquelle au moins un groupe R1 représente un groupe de formule II dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, tout autre symbole R1 présent ayant
25
30
65
les significations spécifiées précédemment, excepté ceux de ces composés dans la formule desquels R1 représente un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, cycloalcoylcarbonyle, formyle, trifluoroacétyle, cyano, aralcanoyle ou aroyle, à partir de composés de formule générale:
OH
(R10!
MÏCO
(CR2=0)t
N
-NH
I v
N
dans laquelle R10 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino, ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle ou benzyloxy, R2 est tel que défini précédemment, p représente 1,2 ou 3 et r représente zéro, 1 ou 2, les substituants R10 étant identiques ou différents quand r représente 2, et la somme de p et r est 1, 2 ou 3, composés englobés par la formule générale I, par application ou adaptation de méthodes connues pour la préparation d'oximes à partir d'aldéhydes ou de cêtones, par exemple par réaction avec des composés de formule générale:
H,NOR3
VI
35
50
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, sous la forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate.
Généralement, on exécute la réaction en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate d'un métal alcalin, par exemple de sodium, au sein d'un milieu polaire tel que la N-méthylpyrrolidone-2 et à une température voisine de ou supérieure à la température ambiante, par exemple entre 15 et 100°C.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, on prépare les composés de formule générale:
OH
R11 1
NHCO ; NH VII
P I
N N
dans laquelle R11 représente un groupe alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de I à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, trifluoroacétyle, sulfamoyle, cyano, carbamoyle, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle) ou aroyle (par exemple benzoyle), R12 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes k
635 832
8
de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carbamoyle, benzyloxy, aralcanoyle (par exemple phénylacétyle) ou aroyle (par exemple benzoyle), ou un groupe de formule II dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et q représente zéro, 1 ou 2, les substituants R12 étant identiques ou différents quand q représente 2, composés englobés par la formule générale I, par réaction d'un composé de formule générale:
OH
NH,
dans laquelle R11, R12 et q sont tels que définis précédemment, avec le sel dipotassique de l'acide tétrazolecarboxylique-5, en présence de chlorure de N,N-diméthyl-chlorométhylénimmonium ou d'une source de ce corps, par exemple un mélange de diméthylformamide et d'un chlorure d'acide tel que le chlorure d'oxalyle, de préférence près de ou au-dessous de la température ambiante, par exemple entre —25 et + 35'C.
Les composés de formules III, IV, V, VI et VIII peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple des méthodes telles que celles décrites ci-après dans les exemples et les exemples de référence.
Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de la présente invention.
Les exemples de référence qui les suivent illustrent la préparation de matières de départ utilisées dans les exemples.
Exemple 1:
Composé A
On hydrogène une solution de 2,0 g de benzyl-1 benzyloxy-2'[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 dans 100 ml d'acide acétique glacial, à 53 C et sous une pression de 4,1 kg/cm2, pendant 18'A h, en utilisant un catalyseur au palladium sur noir à 5% en poids. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à 40° C sous vide. On dissout le solide résultant dans un volume minimal d'ammoniaque (2N). On filtre la solution, puis on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué (2N). On sépare par filtration le solide résultant, on le sèche et on le recristallise à partir de diméthylformamide aqueuse, ce qui donne 0,45 g d'hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 220-223° C.
Exemple 2:
Composé B
On hydrogène une solution de 1,6 g d'acétyl-3' benzyl-1 hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 dans 73 ml d'acide acétique glacial, à 55°C et sous une pression de 4,1 kg/cm2, pendant 12 h, en utilisant un catalyseur au palladium sur noir à 5% en poids. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide, ce qui donne un résidu solide qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange (86/10/4 en volumes) de chloroforme, de méthanol et d'acide formi-que. On recueille la fraction de tête (jaune pâle) et on la purifie encore par Chromatographie en couche mince sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange (86/10/4 en volumes) de chloroforme, de méthanol et d'acide formique, et on recristallise le produit à partir de diméthylformamide aqueuse, ce qui donne 0,2 g d'acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 245-247° C (avec décomposition).
Exemple 3:
Composé C
On hydrogène une solution de 2,6 g d'acétyl-3' benzyl-1 hydroxy-2'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 dans 100 ml d'acide acétique glacial, à 52° C et sous une pression de 4,1 kg/cm2, pendant 6 h, en utilisant un catalyseur au palladium sur noir à 5% en poids. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide, ce qui donne un résidu solide qu'on recristallise en le dissolvant dans 7 ml de diméthylformamide chaude et en ajoutant lentement un grand volume d'eau (100 ml). On recueille le solide incolore qui a cristallisé et on le rejette comme sous-produit non désiré. On évapore la liqueur mère sous pression réduite et on recristallise le résidu résultant à partir d'un petit volume de diméthylformamide aqueuse, ce qui donne 0,3 g d'éthyl-3' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5 sous forme de cristaux crème pâle, P.F. : 185-187° C.
Exemple 4:
Composés D, B, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O.PetQ
On chauffe à reflux pendant 45 min une solution de 10,0 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5 et de 10,0 g de méthoxybenzène dans 150 ml d'acide trifluoroacétique, puis on élimine le solvant sous vide. On agite le résidu avec 100 ml d'êther diéthylique pendant 20 min et on sépare par filtration le solide précipité, puis on le recristallise à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne 6,5 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 239-242° C (avec décomposition).
En remplaçant l'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 utilisée comme matière de départ par l'acétyl-3' éthyl-5' hydr.oxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazolecarboxanilide-5, on obtient le même produit.
En procédant de manière similaire, mais en remplaçant l'acêtyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (mêthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarbox-anilide-5 utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des composés suivants:
acétyl-3' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5'-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5,
acétyl-3' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-mtro-5'-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5,
acétyl-3' acétylamino-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétra-zolecarboxanilide-5,
hydroxy-2' isobutyryl-3' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5'-[lH]-tétra-zolecarboxanilide-5,
acétyl-3' cyano-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5,
cyclopropylcarbonyl-3' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5,
hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5' trifluoroacétyl-3'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5,
acétyl-3' fluoro-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5,
acétyl-3' bromo-5' hydroxy-2'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, acétyl-3' hydroxy-2' méthoxy-5' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétra-zolecarboxanilide-5,
cyano-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l propionyl-3'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5,
hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5' phénylacétyl-3'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5,
chlorhydrate d'acétyl-3' amino-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, et
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
635 832
acétyl-3' hydroxy-2' (émthoxy-4benzyl)-l méthylsulfonyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5,
on prépare respectivement les composés suivants:
acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 257°C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
acétyl-3' hydroxy-2' nitro-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 239-240° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
acétyl-3' acétylamino-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 270-271 °C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
hydroxy-2' isobutyryl-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 224-225° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'eau),
acétyl-3' cyano-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F. : 270-274° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
cyclopropylcarbonyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 261-263°C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
hydroxy-2' méthyl-5' trifluoroacétyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 248-249° C (avec décomposition) (recristallisé à partir de nitro-méthane),
acétyl-3' fluoro-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 237-239°C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
acétyl-3' bromo-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 252-254° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
acétyl-3' hydroxy-2' méthoxy-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 251-253° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
cyano-5' hydroxy-2' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 257-259° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau),
hydroxy-2' méthyl-5' phênylacétyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 202° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'éthanol), chlorhydrate d'acétyl-3' amino-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: supérieur à 360° C (on purifie ce produit en le dissolvant dans une solution (5N) de chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol, en agitant pendant 20 min et en éliminant le solvant à 25° C sous vide; on répète plusieurs fois ce processus et, finalement, on lave le résidu par de l'éther diéthylique), et acétyl-3' hydroxy-2' méthylsulfonyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 256-259°C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau).
Exemple 5:
Composés R, S et T
En procédant de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant la benzyl-1 benzyloxy-2'-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5 utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des composés suivants:
benzyl-1 benzyloxy-2' méthoxy-3'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, benzyl-1 benzyloxy-2' éthyl-5' méthoxy-3'-[1 H]-tétrazolecarboxani-lide-5, et benzyl-1 benzyloxy-2' méthoxy-3' méthyl-5'-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, on prépare respectivement les composés suivants:
hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 218-220°C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'eau),
éthyl-5' hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F. : 233-235° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'acide acétique glacial), et hydroxy-2' méthoxy-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 220-222° C.
Exemple 6:
Composés U et V
On traite par 2,2 g de chlorure d'aluminium anhydre, durant 15 min, une solution agitée de benzyl-1 butyryl-3' hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 dans 75 ml de dichloro-méthane, chauffée à reflux. Après encore 1 h de chauffage et d'agitation, on refroidit le mélange et on le traite par 50 ml d'acide chlor-hydrique aqueux (2N). On chauffe à reflux la suspension résultante, en l'agitant pendant 15 min, puis on la refroidit. On sépare par filtration le solide précipité et on le réunit au résidu qu'on obtient ensuite par évaporation de la couche de dichlorométhane du filtrat. On met ces solides réunis à dissoudre dans une solution aqueuse (2N) de carbonate de sodium, à 90° C, puis on filtre pour éliminer les substances insolubles et on acidifie par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Par recristallisation à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, on obtient 0,78 g de butyryl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 231-233°C (avec décomposition).
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le benzyl-1 butyryl-3' hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée de benzyl-1 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3' hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, on prépare la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 235° C (avec décomposition) (recristallisé à partir de nitrométhane).
Exemple 7:
Composés W et X
On ajoute 3,0 g de benzyl-1 hydroxy-2' méthoxycarbonyl-3' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, en agitant, à une suspension de 3,6 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 150 ml de dichlorométhane. Après agitation et chauffage à reflux pendant 150 min, on verse le mélange dans un mélange de 100 g de glace, de 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux (2N) et de 100 ml d'acétate d'éthyle, et on poursuit l'agitation pendant encore 2 h. On élimine par filtration les substances insolubles restantes et on lave la couche organique par de l'eau (3 fois 20 ml), puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient un solide jaune, qu'on met ensuite à dissoudre dans 100 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de potassium (à 5% en poids/volume), et on traite la solution résultante par du charbon actif, puis on la filtre. Par acidification du filtrat, on obtient un solide, qu'on recristallise à partir de nitrométhane, ce qui donne 1,2 g d'hydroxy-2' méthoxycarbonyl-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 238-240° C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant la benzyl-1 hydroxy-2' méthoxycarbonyl-3' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarbox-anilide-5 utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée de benzyl-1 éthoxycarbonyl-3' hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, on prépare l'éthoxycarbonyl-3' hydroxy-2'
méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 252-254° C (avec décomposition).
Exemple 8:
Composé D
On chauffe à reflux, pendant 45 min, un mélange de 0,41 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, de 15 ml d'acide trifluoroacétique et de 1,0 g de méthoxybenzène. On refroidit ensuite le mélange et on élimine les solvants sous pression réduite. On traite le résidu par 10 ml d'ammoniaque (2N), on lave par 10 ml d'éther diéthylique, on sépare la couche aqueuse, on la refroidit au bain de glace et on l'acidifie par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le solide résultant, ce qui donne 30 mg d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 238-240° C (avec décomposition).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 832
10
Exemple 9:
Composé D
En procédant de façon semblable à celle décrite plus haut dans l'exemple 1, mais en remplaçant la benzyl-1 benzyloxy-2'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée d'acétyl-3' benzyl-2 éthyl-5' hydroxy-2'-[2H]-tétrazolecarboxanilide-5, on prépare l'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5', P.F.: 239-241°C (avec décomposition).
Exemple 10:
Composés D, Y, Z, AA et BB
On ajoute avec précaution 2,84 g de chlorure d'aluminium anhydre à 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi et on traite la solution résultante par 4,14 g d'azide de sodium et 1,6 g d'acétyl-3 éthyl-5 hydroxy-2 cyanoformanilide. On agite et on chauffe le mélange à reflux pendant 24 h, puis on le verse dans un mélange de 100 g de glace et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le solide jaune qui a précipité et on le recristallise à partir d'acétonitrile, ce qui donne 0,55 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 239-248° C (avec décomposition).
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'acétyl-3 éthyl-5 hydroxy-2 cyanoformanilide utilisé comme matière de départ ' par les quantités appropriées des composés suivants:
acétyl-3 hydroxy-2 propyl-5 cyanoformanilide,
acétyl-3 hydroxy-2 cyanoformanilide,
éthyl-5 hydroxy-2 propionyl-3 cyanoformanilide, et hydroxy-2 méthyl-5 propionyl-3 cyanoformanilide,
on prépare respectivement les composés suivants:
acétyl-3' hydroxy-2' propyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 179-180CC (avec décomposition),
acétyl-3' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 239-241°C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'acide acétique glacial),
éthyl-5' hydroxy-2' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 225-226* C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'acide acétique glacial), et hydroxy-2' méthyl-5' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F. : 230-232° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'éthanol).
Exemple 11:
Composés CC et T
On ajoute avec précaution 2,17 g de chlorure d'aluminium à 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0°C. On traite la solution résultante par 3,08 g d'azide de sodium, puis par 1,9 g de benzyloxy-2 bromo-5 méthoxy-3 cyanoformanilide. Ensuite, on agite et on chauffe le mélange à reflux pendant 24 h. Puis on le verse dans un mélange de 50 g de glace et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on reprend l'agitation pendant encore 1 h. On extrait le solide huileux résultant par de l'acétate d'éthyle. On élimine sous vide l'acétate d'éthyle et on met le résidu à dissoudre dans de l'ammoniaque (2N). On traite la solution chaude résultante par du charbon actif, on la filtre et on l'acidifie par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne un solide de couleur chamois qu'on sépare par filtration et qu'on recristallise à partir d'eau; on obtient 0,9 g de bromo-5' hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 217-219°C (avecdécomposition).
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le benzyloxy-2 bromo-5 méthoxy-3 cyanoformanilide utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée de benzyloxy-2 méthoxy-3 méthyl-5 cyanoformanilide, on prépare l'hydroxy-2' méthoxy-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 220-222°C (avec décomposition).
Exemple 12:
Composés DD, EE, FF et GG
On chauffe à 90°C pendant 15 min un mélange agité de 0,6 g de carbonate de sodium anhydre, de 1,1 g de chlorhydrate d'hydroxyl-
amine, de 1,0 ml d'eau et de 10,5 ml de N-méthylpyrrolidone-2. On ajoute ensuite 1,0 g d'acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5 au mélange, qu'on chauffe à 90-95° C, en agitant, pendant 24 h. On refroidit la solution résultante et on la verse dans 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux (2N). On sépare le précipité par filtration et on le recristallise à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne 0,4 g d'hydroxy-2' (hydroxyimino-1 éthyl)-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 245-247° C (avec décomposition).
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine utilisée comme matière de départ par la quantité appropriée de chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine, on prépare l'hydroxy-2' (méthoxyimino-1 éthyl)-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 271-273° C (avec décomposition).
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5 utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, on prépare l'éthyl-5' hydroxy-2' (hydroxyimino-1 éthyl)-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 232-233° C (avec décomposition).
En procédant à nouveau de façon semblable, mais en remplaçant l'acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5 et le chlorhydrate d'hydroxylamine utilisés comme matières de départ par les quantités appropriées d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5 et de chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine, respectivement, on prépare l'éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxyimino-1 éthyl)-3' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 257-259° C (avec décomposition).
Exemple 13:
Composé D
On traite une solution de 1,5 ml de diméthylformamide anhydre dans 3,6 ml d'acétonitrile anhydre, à — 20° C, goutte à goutte et en agitant, par une solution de 0,53 ml de chlorure d'oxalyle dans 0,6 ml d'acétonitrile anhydre. On agite la suspension blanche résultante à — 20° C pendant 15 min, puis on la traite par 1,14 g du sel dipotassique de l'acide tétrazolecarboxylique-5 et on agite le mélange à — 20° C pendant 20 min. On traite le mélange résultant par une solution de 1,08 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophé-none dans 2 ml de pyridine anhydre, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 20 h. On traite ensuite le mélange réactionnel par un mélange de 30 ml de dichlorométhane et de 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N). On sépare la couche de dichlorométhane, on lave la couche aqueuse par une nouvelle quantité (20 ml) de dichlorométhane,et on l'acidifie à pH 1 par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité orange résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de 20 ml d'acide acétique glacial, ce qui donne 0,55 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 243-245° C.
Exemple 14:
Composé D
On agite à la température ambiante, pendant 30 min, un mélange de 0,26 g de chlorure de N,N-diméthyl-chlorométhylènimmonium, de 0,38 g du sel dipotassique de l'acide tétrazolecarboxylique-5 et de 15 ml de diméthylformamide anhydre. On y ajoute ensuite 0,36 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acètophénone et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On y ajoute un mélange de 20 ml de dichlorométhane et de 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N), on secoue le mélange à fond et on sépare la couche aqueuse. On lave de nouveau la couche de dichlorométhane avec 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N). On réunit les couches aqueuses et on les acidifie à pH 1 par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne 0,12 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 240-242° C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
635 832
Exemple 15:
Composés B et D
On hydrogène une solution de 5,0 g d'acétyl-3' benzyl-1 hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 dans de l'acide acétique glacial, sous une pression de 4,1 kg/cm2 et à 28° C, en utilisant un catalyseur au palladium sur noir, à 5% en poids. On surveille avec soin la réaction et, quand la quantité théorique d'hydrogène a été utilisée (au bout de 9 'A h), on sépare le catalyseur par filtration et on l'extrait à l'aide d'acide acétique dans un appareil de Soxhlet. On réunit ensuite les solutions acétiques et on les évapore; on recristallise le résidu résultant à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne 2,2 g d'acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 257° C (avec décomposition).
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'acétyl-3' benzyl-1 hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée d'acétyl-3' éthyl-5' benzyl-1 hydroxy-2'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, on prépare l'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 241-243° C (avec décomposition).
Exemple de référence 1:
On hydrogène une solution de 4,0 g d'hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 acétophénone [Joshi et coll., «J. Amer. Chem. Soc.» (1954), 76, 4993] dans 150 ml d'éthanol, à 25° C et sous une pression de 3,5 kg/cm2, pendant 44 min, en utilisant un catalyseur au platine sur noir. On filtre la solution et on évapore le filtrat à 30° C sous pression réduite, ce qui donne une huile rouge sombre qui se fige en un semi-solide par repos durant une nuit. On purifie cette substance par Chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant. On recueille la fraction de tête (jaune), ce qui donne 2,3 g d'amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 acétophénone, P.F.: 56-58° C, sous forme d'un solide jaune vif.
Exemple de référence 2:
On hydrogène une solution de 4,0 g d'hydroxy-2 nitro-3 acétophénone [préparée par la méthode d'Allen et coll., «J. Chem. Soc.» (1949), 821] dans 150 ml d'éthanol, à 25°C et sous une pression de 3,5 kg/cm2, pendant 2 'A h, en utilisant un catalyseur au platine sur noir. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide, ce qui donne un solide noir qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant. On recueille la fraction de tête (jaune), ce qui donne 3,0 g d'amino-3 hydroxy-2 acétophénone sous forme d'un solide jaune vif, P.F.: 95-97°C.
Exemple de référence 3:
On refroidit à 5°C un mélange agité de 3,6 g de benzyl-l-[lH]-tétrazolecarboxilate-5 de potassium (préparé comme décrit dans le brevet belge N° 845612), de 0,75 ml de pyridine anhydre et de 65 ml de toluène anhydre, et on le traite par 12,5 ml de chlorure d'oxalyle. On poursuit l'agitation et on laisse la température s'élever à 15° C en l'espace de 2 h. On filtre le mélange et on lave le résidu par du toluène anhydre. Par évaporation du filtrat toluénique et des liquides toluéniques de lavage réunis, sous pression réduite, on obtient du chlorure de benzyl-l-[lH]-tétrazolecarbonyle-5 brut, sous forme d'une huile qu'on utilise sans autre purification.
On ajoute une solution de ce chlorure d'acide dans 65 ml de chlorure de méthylène anhydre à un mélange agité de 3,0 g de benzyloxy-2 aniline [préparée comme décrit par Barber et coll., « J. Chem. Soc.» (1961), 2828], de 1,36 g de pyridine et de 65 ml de chlorure de méthylène anhydre, à 0°C. On agite le mélange à 10°C pendant 2 h,
puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On lave ce mélange à l'eau par deux fois, puis on sèche la solution organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On recristallise le solide résultant à partir d'éthanol, ce qui donne 3,1 g de benzyl-1 benzyloxy-2'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: I40-142°C.
Exemple de référence 4:
On ajoute une solution de chlorure de benzyl-1-[lH]-tétrazole-carbonyle-5 brut (préparé à partir de 0,73 g de benzyl-1-[1H]-tétrazolecarboxalate-5 de potassium de la façon décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 3) dans 14 ml de chlorure de méthylène anhydre à une solution agitée de 0,5 g d'amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 acétophénone et de 0,27 g de pyridine dans 12 ml de chlorure de méthylène anhydre, entre 5 et 10°C. On continue à agiter pendant 2 h en laissant la température s'élever jusqu'à la température ambiante, puis on laisse le mélange reposer pendant une nuit. On ajoute ensuite une nouvelle quantité (20 ml) de chlorure de méthylène et on lave le mélange à l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide, ce qui donne un solide qu'on recristallise à partir d'éthanol; on obtient 1,0 g d'acétyl-3' benzyl-1 hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 183-184° C.
Exemple de référence 5:
On ajoute une solution de chlorure de benzyl-l-[lH]-tétrazole-carbonyle-5 brut (préparé à partir de 2,4 g de benzyl-l-[lH]-têtra-zolecarboxylate-5 de potassium de la façon décrite dans l'exemple de référence 3) dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre à une solution agitée de 1,5 g d'amino-3 hydroxy-2 acétophénone et de 0,9 g de pyridine dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, à 10°C. Après une nuit de repos à la température ambiante, on évapore sous vide la solution et on recristallise le résidu solide résultant à partir d'un grand volume d'éthanol, ce qui donne 1,5 g d'acétyl-3' benzyl-1 hydroxy-2'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 sous forme d'aiguilles jaune pâle, P.F.: 155-157°C.
Exemple de référence 6:
On agite ensemble 10,0 g de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxylate-5 de potassium et 1,8 ml de pyridine dans 140 ml de toluène anhydre, à 10°C. On ajoute 30,7 ml de chlorure d'oxalyle et on agite le mélange à 15°C pendant 1 h. On filtre ce mélange et on lave le solide résiduel avec 100 ml de toluène anhydre. On réunit le filtrat et les liquides de lavage et on les évapore sous vide, ce qui donne du chlorure de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarbonyle-5 brut qu'on utilise immédiatement dans l'étape suivante.
On obtient une substance similaire en procédant de façon semblable, mais en remplaçant le chlorure d'oxalyle utilisé comme réactif par la quantité appropriée de chlorure de thionyle.
On ajoute goutte à goutte une solution de ce chlorure de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarbonyle-5 brut frais dans 20 ml de dichlorométhane à une solution de 6,5 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone et de 2,8 ml de pyridine dans 140 ml de dichlorométhane anhydre, à 10°C, et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 25° C en l'espace de 2 h. On lave le mélange réactionnel par de l'eau (2 fois 150 ml) et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (100 ml), puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par élimination du solvant sous vide, on obtient un solide qu'on recristallise à partir d'acétonitrile, ce qui donne 10,1 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, P.F.: 143-145°C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone utilisée comme matière de départ par les quantités appropriées des composés suivants:
amino-3 hydroxy-2 mêthyl-5 acétophénone,
amino-3 hydroxy-2 nitro-5 acétophénone,
acétylamino-5 amino-3 hydroxy-2 acétophénone,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 isobutyrophénone,
amino-3 cyano-5 hydroxy-2 acétophénone,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 phénylcyclopropylcétone,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 trifluoroacétophénone,
amino-3 fluoro-5 hydroxy-2 acétophénone,
qmino-3 bromo-5 hydroxy-2 acétophénone,
amino-3 hydroxy-2 méthoxy-5 acétophénone,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 832
12
amino-3 cyano-5 hydroxy-2 propiophénone,
amino-6 méthyl-4 phénylacétyl-2 phénol, et amino-3 hydroxy-2 méthylsulfonyl-5 acétophénone,
on prépare respectivement les composés suivants:
acétyl-3' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-méthyl-5'-[lH]-tétra-zolecarboxanilide-5, P.F.: 182-185° C (recristallisé à partir d'éthanol),
acétyl-3' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l nitro-5'-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, P.F.: 221-223°C,
acétyl-3' acétylamino-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétra-zolecarboxanilide-5, P.F.: 170°C,
hydroxy-2' isobutyryl-3' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5'-[lH]-tétra-zolecarboxanilide-5, P.F.: 144-145 C (recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et d'éthanol),
acétyl-3' cyano-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, P.F.: 228-231°C,
cyclopropylcarbonyl-3' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 180-182°C (recristallisé à partir de benzène),
hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5' trifluoroacétyl-3'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 130-131°C [recristallisé à partir d'éther de pétrole (P.E.: 100-120°C)],
acétyl-3' fluoro-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, P.F.: 180-182°C,
acétyl-3' bromo-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxaniIide-5, P.F.: 202-204° C,
acétyl-3' hydroxy-2' méthoxy-5' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétra-zolecarboxanilide-5, P.F.: 158-161 "C (recristallisé à partir d'un mélange d'acétonitrile et d'éther diéthylique),
cyano-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l propionyl-3'-[lH]-tétra-zolecarboxanilide-5, P.F.: 214-216' C.
hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-5' phénylacétyl-3'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 201-204°C.(recristallisé à partir d'éthylcellosolve); et acétyl-3' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l méthylsulfonyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 234-237° C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium par la quantité appropriée de (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazole-carboxylate-5 de potassium, on prépare l'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 158-I6PC.
Exemple de référence 7:
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 3, mais en remplaçant la benzyloxy-2 aniline utilisée comme matière de départ par les quantités appropriées de benzyloxy-2 méthoxy-3 aniline et de benzyloxy-2 méthoxy-3 éthyl-5 aniline, on prépare respectivement les composés suivants:
benzyl-1 benzyloxy-2' méthoxy-3'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 145-147° C (recristallisé à partir d'éthanol), et benzyl-1 benzyloxy-2' éthyl-5' méthoxy-3'-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, P.F.: 150-151°C (recristallisé à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple de référence 8:
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 4, mais en remplaçant l'amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 acétophénone utilisée comme matière de départ par les quantités appropriées des composés suivants:
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 benzoate de méthyle,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 benzoate d'éthyle,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 N,N-diméthylbenzamide,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 butyrophénone, et amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 butyrophénone,
on prépare respectivement les composés suivants:
benzyl-1 hydroxy-2' méthoxycarbonyl-3' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 168-170°C (recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et de méthanol),
benzyl-1 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 189-191°C (recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et d'éthanol),
benzyl-1 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3' hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 224-225° C (recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et de méthanol),
benzyl-1 butyryl-3' hydroxy-2' méthyl-5'-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, P.F.: 166-168,5°C (recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et d'éthanol), et acétyl-3' benzyl-1 éthyl-5' hydroxy-2'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F. : 175-176° C (recristallisé à partir d'acétonitrile).
En procédant encore de façon semblable, mais en remplaçant le chlorure de benzyl-l-[lH]-tétrazolecarbonyle-5 et l'amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 acétophénone utilisés comme matières de départ par les quantités appropriées de chlorure de benzyl-2-[2H]-tétrazole-carbonyle-5 et d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone, respectivement, on prépare l'acétyl-3' benzyl-2 éthyl-5' hydroxy-2'-[2H]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 160-162° C (recristallisé à partir d'éthanol).
Exemple de référence 9:
On hydrogène une solution de 2,06 g d'acétyl-3' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l nitro-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 dans 60 ml d'une solution (0,36N) de chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol, à la pression atmosphérique et à 25° C, en utilisant 0,5 g de catalyseur au palladium sur noir à 5% en poids, pendant 150 min. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol, ce qui donne 1,2 g de chlorhydrate d'acétyl-3' amino-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5 sous forme de cristaux incolores, P.F.: 225° C (avec décomposition).
Exemple de référence 10:
On traite un mélange refroidi de 20 ml de pyridine anhydre et de 0,3 ml d'acide trifluoroacétique par 0,36 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone, 0,54 g de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium et 0,41 g de dicyclohexyl-carbodiimide, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse ensuite ce mélange dans un mélange de 10 g de glace et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite pendant 1 h, on sépare par filtration le solide résultant et on le lave à l'eau, ce qui donne 0,82 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5.
Exemple de référence 11:
On traite un mélange agité de 1,5 ml de diméthylformamide anhydre et de 3,45 ml d'acétonitrile anhydre, à — 20° C, par une solution de 0,53 g de chlorure d'oxalyle dans 0,58 ml d'acétonitrile anhydre. On dilue la suspension blanche résultante avec une nouvelle quantité d'acétonitrile (5 ml) et on l'agite à — 20° C pendant 15 min. On ajoute ensuite 1,63 g de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétra-zolecarboxylate-5 de potassium et on agite le mélange pendant encore 15 min à — 20° C. On ajoute une solution de 1,08 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone dans 2 ml de pyridine anhydre, on laisse le mélange se réchaulfer et on l'agite à la température ambiante pendant une nuit. On traite ensuite ce mélange par 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N) et par 30 ml de dichlorométhane, on sépare la couche aqueuse et on l'extrait par une nouvelle quantité de dichlorométhane (15 ml). On lave à l'eau (2 fois 25 ml) les couches organiques réunies, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore, ce qui donne un solide jaune qu'on recristallise à partir d'éthanol; on obtient 0,83 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 140-142°C.
Exemple de référence 12:
On agite à la température ambiante pendant une nuit un mélange de 2,6 g de benzyloxy-2 méthoxy-3 méthyl-5 aniline, de 2,5 g de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
635 832
benzyl-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium et de 2,1 g de tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle (préparé comme décrit ci-dessous et dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de pyridine anhydre. On contenant encore un peu de sulfolane) et on traite la solution chaude verse ensuite le mélange dans un mélange de 250 g de glace et de par une solution de 2,7 g d'hydroxyde de potassium dans 8 ml d'eau.
100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on laisse le tout reposer On retire de la solution chaude, par filtration, le solide blanc qui pendant 1 h. On sépare le précipité par filtration et on le recristallise 5 s'est séparé et on le lave à l'éthanol, ce qui donne 4,64 g de benzyl-2-à partir d'éthanol, ce qui donne 0,16 g de benzyl-1 benzyloxy-2' [2H]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium, P.F. : 264-267°C. (Le sel méthoxy-3' méthyl-5'-[lH]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 181- 183°C. pur, obtenu sous forme d'hémihydrate après recristallisation à partir d'eau, a un point de fusion de 272-273° C.)
Exemple de référence 13: On refroidit le filtrat chaud et on le laisse reposer, ce qui donne
On agite à la température ambiante pendant une nuit un mélange io 2,5 g de benzyl-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium, P.F.: de 0,45 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone, de 0,58 g 197-199°C (avec décomposition).
d'acide (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazolecarboxylique-5 et de On traite une suspension de 0,13 g d'hydrure de sodium dans
0,52 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 15 ml de pyridine anhydre, 10 ml de sulfolane anhydre par 0,71 g de tétrazolecarboxylate-5 puis on le verse dans un mélange de 75 g de glace et de 25 ml d'acide d'éthyle et on agite le mélange pendant 20 min à la température am-chlorhydrique concentré. Après agitation de 30 min, on sépare par 15 biante. On ajoute ensuite 0,7 g de chlorure de benzyle et on agite le filtration le solide jaune résultant, on le lave à fond avec de l'eau et mélange à 60-65° C pendant une nuit. On verse ensuite ce mélange on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 0,5 g d'acétyl-3' sur 25 g de glace, on sépare l'huile résultante et on la dissout dans éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazole- 35 ml d'éther diéthylique. On extrait la couche aqueuse par une nou-
carboxanilide-5, P.F.: 159-160°C. velie quantité d'éther diéthylique (10 ml) et on sèche sur du sulfate
20 de magnésium les solutions éthérées réunies. Par élimination de Exemple de référence 14: l'éther sous pression réduite, on obtient 1,36 g d'un mélange de
On agite à la température ambiante pendant une nuit un mélange benzyl-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle et de benzyl-2-[2H]-de 0,9 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone, de 1,02 g tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle contenant un peu de sulfolane.
d'acide benzyl-2-[2H]-tétrazolecarboxilique-5, de 1,03 g de dicyclo- Le tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle se prépare par les méthodes hexylcarbodiimide et de 35 ml de sulfolane anhydre. On sépare par 25 suivantes:
filtration le solide jaune résultant, on le lave à l'eau et on le recristal- a) On dissout 2,5 g de cyanoformiate d'éthyle dans 10 ml de py-lise à partir d'éthanol, ce qui donne 0,93 g d'acétyl-3' benzyl-2 éthyl- ridine anhydre et on traite la solution en état d'agitation par un 5' hydroxy-2'-[2H]-tétrazolecarboxanilide-5, P.F.: 159-16PC. mélange refroidi de 4,4 ml d'acide trifluoroacétique et de 15 ml de pyridine anhydre. On traite la suspension en état d'agitation par Exemple de référence 15: 30 1,8 g d'azide de sodium et on agite le mélange résultant à 60-65° C
On traite 30 ml d'une solution de cyanure de carbonyle dans de pendant 48 h. On refroidit le mélange jusqu'à la température am-l'éther diéthylique (préparé in situ à partir d'oxyde de tétracyano- biante et on le verse sur un mélange de glace et d'acide chlor-éthylène par une méthode décrite dans le brevet américain hydrique concentré (100 g), on extrait par de l'éther diéthylique
N» 3115517), à 0°C, par une solution de 3,15 g d'amino-3 hydroxy-2 (3 fois 30 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium les extraits acétophénone dans 20 ml d'éther diéthylique anhydre en l'espace de 35 éthérés réunis et on les évapore à siccité, ce qui donne une huile [la-20 min et on agite le mélange pendant encore 1 h. On élimine les sol- quelle cristallise partiellement par trituration avec de l'éther de vants sous vide à 10° C, ce qui donne une huile brune qu'on extrait pétrole (P.E. : 40-60° C)] qu'on purifie par Chromatographie sur gel par 250 ml de toluène bouillant et on traite l'extrait par du charbon de silice en éluant par un mélange (1/1 en volumes) d'éther de actif, on le concentre jusqu'à un faible volume et on le refroidit, ce pétrole (P.E.: 40-60° C) et d'éther diéthylique, ce qui donne 1,57 g de qui donne 2,0 g d'acétyl-3 hydroxy-2 cyanoformanilide sous forme 40 tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle, P.F. : 88-93°C.
de cristaux jaune pâle, P.F.: 139-141°C. b) En procédant de façon semblable, mais en remplaçant la pyri-
En procédant de façon semblabe, mais en remplaçant l'amino-3 dine par la quantité appropriée de diméthyl-2,6 pyridine, on obtient hydroxy-2 acétophénone utilisée comme matière de départ par les du tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle, P.F.: 80-92° C, avec un rende-quantités appropriées des composés suivants: ment de 35%.
amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone, 45 c) On chauffe à reflux pendant 48 h une solution de 0,58 g amino-3 hydroxy-2 propyl-5 acétophénone, d'azide de triméthylsilyle et de 0,5 g de cyanoformiate d'éthyle dans amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 propiophénone, et 20 ml de benzène anhydre. On laisse la solution reposer à la tempé-
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 propiophénone, rature ambiante pendant 4 d, et on sépare par filtration le solide on prépare respectivement les composés suivants: blanc résultant, ce qui donne 0,3 g de tétrazolecarboxylate-5
acétyl-3 éthyl-5 hydroxy-2 cyanoformanilide, P.F.: 130-132°C, 50 d'éthyle, P.F.: 88-93°C.
acétyl-3 hydroxy-2 propyl-5 cyanoformanilide, P.F. : 124-125°C, d) En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le
éthyl-5 hydroxy-2 propionyl-3 cyanoformanilide, P.F. : 138,5-140° C, benzène par la quantité appropriée d'acétate d'éthyle, on obtient et 0,5 g de tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle, P.F. : 86-90° C.
hydroxy-2 méthyl-5 propionyl-3 cyanoformanilide, P.F. : 144-147° C. e) On chauffe à reflux pendant 48 h une solution de 6,65 g
En procédant encore de façon semblable, mais en remplaçant le ss d'azide de tributylétain et de 1,98 g de cyanoformiate d'éthyle dans toluène utilisé comme solvant d'extraction, par de l'éther de pétrole 25 ml de benzène anhydre. On élimine le benzène sous pression (P.E.: 60-80°C) et en remplaçant l'amino-3 hydroxy-2 acétophénone réduite et on dissout le résidu dans un excès d'une solution anhydre par les quantités appropriées des composés suivants: de chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol. On laisse le mélange benzyloxy-2 bromo-5 méthoxyaniline, et reposer, puis on élimine l'éthanol sous vide à l'aide d'un évaporateur benzyloxy-2 méthoxy-3 méthyl-5 aniline, 60 rotatif, ce qui donne une huile rouge. Par Chromatographie de cette on prépare respectivement les composés suivants: huile sur une colonne de gel de silice, en éluant par un mélange (1/9
benzyloxy-2 bromo-5 méthoxy-3 cyanoformanilide, P.F. : 85°C (avec en volumes) de méthanol et de chloroforme, on obtient du tétrazole-décomposition), et carboxylate-5 d'éthyle identique aux échantillons préparés par les benzyloxy-2 méthoxy-3 méthyl-5 cyanoformanilide, P.F. : 94-95°C. autres méthodes décrites ci-dessus.
65
Exemple de référence 16: Exemple de référence 17:
On dissout dans 100 ml d'éthanol chaud 7 g d'un mélange de On dissout dans 165 ml d'éthanol chaud 11,7 g d'un mélange de benzyl-1 -[1 H]-tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle et de benzyl-2-[2H]- (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle et de
635 832
14
(méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazolecarboxy!ate-5 d'éthyle (préparés comme décrit ci-dessous et contenant encore un peu de sulfolane) et on traite la solution par une solution de 4,5 g d'hydroxyde de potassium dans 13,5 ml d'eau. On refroidit le mélange et on en retire par filtration le solide cristallin blanc qui s'est séparé, ce qui donne 4,3 g de (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium, P.F. 271-273° C (avec décomposition). [Le sel pur, obtenu sous forme d'hémihydrate après recristallisation à partir d'eau, a un point de fusion de 273-274° C (avec décomposition).]
On concentre davantage le filtrat et on le filtre, ce qui donne 3,14 g de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium, P.F.: 192-194 C (avec décomposition).
On traite une suspension de 1,3 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de sulfolane anhydre par 7,1 g de tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 min. On y ajoute 9,0 g de chlorure de méthoxy-4 benzyle et on agite le mélange résultant à 60-65° C pendant une nuit. On verse ensuite ce mélange sur de la glace, on sépare l'huile jaune de la couche aqueuse et on la dissout dans 300 ml d'éther diéthylique. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé, ce qui donne 11,7 g d'un résidu constitué par un mélange de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle et de (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle, contenant un peu de sulfolane.
Exemple de référence 18:
On dissout 0,36 g de tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle dans 7,5 ml d'éthanol chaud et on traite la solution par une solution de 0,22 g d'hydroxyde de potassium'dans 0,7 ml d'eau. On sépare par filtration le solide blanc résultant et on le lave à l'éthanol, ce qui donne 0,16 g du sel dipotassique de l'acide tétrazolecarboxylique-5, qui ne fond pas en dessous de 330° C.
Exemple de référence 19:
On chauffe à reflux pendant 48 h un mélange de 1,3 g d'azide de benzyle fraîchement préparé et de 1,0 g de cyanoformiate d'éthyle dans 10 ml de xylène. On évapore le mélange sous pression réduite et en dessous de 40° C, ce qui donne un résidu de 2,13 g de benzyl-1 -[1 H]-tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le xylène par la quantité appropriée d'acétate de butyle, on prépare du benzyl-l-[lH]-tétrazoIecarboxylate-5 d'éthyle avec un rendement de 55%.
En procédant encore de façon semblable, mais en chauffant entre 95 et 100'C pendant 8 d au lieu de chauffer à reflux pendant 48 h, et en remplaçant le xylène par les quantités respectivement appropriées de toluène et d'acétate de butyle, le rendement en benzyl-1-[1H]-tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle obtenu est de 70% quand on utilise le toluène et de 81% quand on utilise l'acétate de butyle.
Exemple de référence 20:
On chauffe à reflux pendant 48 h un mélange de 45,3 g d'azide de méthoxy-4 benzyle brut (préparé comme décrit ci-dessous) et de 33 g de cyanoformiate d'éthyle dans 300 ml de xylène. On évapore le mélange en dessous de 40° C et sous pression réduite, ce qui laisse un résidu de 69,36 g de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 d'éthyle, P.F.: 52°C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le xylène par les quantités appropriées de chlorobenzène, de toluène et d'acétate de butyle, on prépare le (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxylate-5 d'éthyle avec des rendements respectifs de 62%, 55% et 44%.
En procédant de nouveau de façon semblable, mais en utilisant un excès (3 fois plus) de cyanoformiate d'éthyle au lieu de xylène et en chauffant à 110°C pendant 36 h, au lieu de chauffer à reflux pendant 48 h, on obtient le (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxylate-5 d'éthyle avec un rendement de 72%.
On traite une solution de 45,85 g de chlorure de méthoxy-4 benzyle fraîchement préparé dans 150 ml de diméthylformamide anhydre par 19,35 g d'azide de sodium. On chauffe le mélange agité entre 100 et 110°C pendant 20 h, puis on le refroidit et on le verse dans 1200 ml d'eau. On extrait l'huile résultante par de l'éther diéthylique (2 fois 500 ml) et on lave à l'eau (2 fois 250 ml) les extraits éthérés réunis, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore, ce qui donne 45,3 g d'azide de méthoxy-4 benzyle brut.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le diméthylformamide par les quantités appropriées de N-méthyl-pyrrolidone-2 et de sulfolane, on obtient l'azide de méthoxy-4 benzyle avec des rendements respectifs de 73% et 72%.
Exemple de référence 21:
On dissout 2,45 g de (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazole-carboxylate-5 de potassium dans la quantité minimale d'eau et on acidifie la solution à pH 1 par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange pendant 3 h, puis on sépare le solide par filtration et on le lave à l'eau, ce qui donne 1,20 g d'acide (méthoxy-4 benzyl)-2-[2H]-tétrazolecarboxylique-5, P.F. : 146-147°C (avec décomposition).
Exemple de référence 22:
On met en suspension dans 10 ml d'eau 2,42 g de benzyl-2-[2H]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium et on chauffe le mélange jusqu'à dissolution. On refroidit la solution dans de la glace et on l'acidifie fortement par traitement avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne 1,46 g d'acide benzyl-2-[2H]-tétrazolecarboxylique-5, P.F.: 127-130° C.
Exemple de référence 23:
On chauffe à reflux une solution de 4,0 g d'hydroxy-2 dinitro-3,5 acétophénone et de 11,4 g de chlorure d'ammonium dans 100 ml de méthanol et on la traite par 12,8 g de sulfure de sodium. On chauffe et on agite le mélange pendant encore 10 min, au cours desquelles on y ajoute de nouvelles quantités de chlorure d'ammonium (11,4 g) et de sulfure de sodium (12,8 g). Après une nouvelle période de 30 min à reflux, on ajoute de nouvelles quantités de chlorure d'ammonium (11,4 g) et de sulfure de sodium et on continue à chauffer pendant 2 h. On verse ensuite le mélange dans 200 ml d'eau et on sépare par filtration le précipité résultant. On chauffe ce solide à reflux avec 18 ml d'éthanol et 12 ml d'acide chlorhydrique concentré, pendant 30 min, puis on verse le tout dans 50 ml d'eau. On filtre la solution et on ajuste le filtrat aqueux à pH 5 à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration la masse cristalline formée et on la recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 1,9 g d'amino-3 hydroxy-2 nitro-5 acétophénone, P.F.: 172-175° C.
Exemple de référence 24:
On-hydrogène une suspension de 14,7 g d'éthyl-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone dans 250 ml d'éthanol, à 25° C et sous la pression atmosphérique, en utilisant 1,5 g d'un catalyseur au palladium sur noir à 5%. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide, ce qui donne un résidu foncé qu'on extrait par 150 ml d'éther de pétrole bouillant (P.E.: 60-80°C). On refroidit l'extrait et on le filtre, ce qui donne 8,8 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone sous forme de cristaux jaunes, P.F. : 50-51°C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'éthyl-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone utilisée comme matière de départ par les quantités appropriées des composés suivants:
hydroxy-2 nitro-3 propyl-5 acétophénone,
hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 propiophénone,
fluoro-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone,
acétylamino-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone,
hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 isobutyrophénone,
hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 benzoate de méthyle,
hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 benzoate d'éthyle, N,N-diméthyl-hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 benzamide,
hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 butyrophénone,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
635 832
hydroxy-2 méthylsulfonyl-5 nitro-3 acétophénone, et éthyl-5 hydroxy-2 nitro-3 propiophénone,
on prépare respectivement les composés suivants :
amino-3 hydroxy-2 propyl-5 acétophénone, P.F.: 43-45°C,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 propiophénone, P.F. (du corps brut): environ 40° C,
amino-3 fluoro-5 hydroxy-2 acétophénone,
acétylamino-5 amino-3 hydroxy-2 acétophénone,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 isobutyrophénone, P.F.: 41-42°C, amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 benzoate de méthyle, P.F.: 65-68° C [recristallisé à partir d'éther de pétrole (P.E.: 80-100°C)],
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 benzoate d'éthyle, P.F.: 92-93° C (recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau),
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 N,N-diméthylbenzamide, P.F. 108°C [recristallisé à partir d'éther de pétrole (P.E.: 100-120°C)],
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 butyrophénone, P.F.: 79-81"C (recristallisée à partir de méthanol),
amino-3 hydroxy-2 méthylsulfonyl-5 acétophénone, et amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 propiophénone, P.F.: 30°C [recristallisée à partir d'éther de pétrole (P.E.: 40-60°C)].
En procédant de façon semblable, mais en utilisant un catalyseur au platine sur noir à 5% et en remplaçant l'éthyl-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone utilisée comme matière de départ par les composés suivants:
(hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 phényl)-cyclopropylcétone,
hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 trifluoroacétophénone,
méthyl-4 nitro-6 phénylacétyl-2 phénol,
benzyloxy-2 méthoxy-3 méthyl-5 nitrobenzène,
benzyloxy-2 éthyl-5 méthoxy-3 nitrobenzène, et benzyloxy-2 bromo-5 méthoxy-3 nitrobenzène,
on prépare respectivement les composés suivants:
(amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 phényl)-cyclopropylcétone, P.F.: 79,5-
80° C,
amino-3 hydroxy-2 méthyl-5 trifluoroacétophénone, P.F.: 87-88° C
[recristallisée à partir d'éther de pétrole (P.E. : 40-60° C)],
amino-6 méthyl-4 phénylacétyl-2 phénol, P.F.: 74-76° C [recristallisé
à partir d'éther de pétrole (P.E.: 40-60°C)],
benzyloxy-2 méthoxy-3 méthyl-5 aniline,
benzyloxy-2 éthyl-5 méthoxy-3 aniline, et benzyloxy-2 bromo-5 méthoxy-3 aniline.
Exemple de référence 25:
On secoue pendant 20 h, dans un flacon scellé, sous une pression interne de 60 mmHg, un mélange de 6,25 g de bromo-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone, de 20 ml de toluène et de 115 ml d'une solution aqueuse de trichlorure de titane (à 20% en poids/volume). On alcalinise ensuite le mélange par traitement à l'aide d'ammoniaque (densité 0,880), puis on l'extrait par du chloroforme (3 fois 50 ml). On lave à l'eau (3 fois 15 ml) les couches organiques réunies, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore; on obtient un solide orange qu'on purifie par Chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant, la fraction de tête étant recueillie, ce qui donne de l'amino-3 bromo-5 hydroxy-2 acétophénone, P.F.: 99-102°C.
Exemple de référence 26:
On hydrogène une solution de 3,0 g de cyano-5 hydroxy-2 nitro-3 propiophénone dans 75 ml d'éthanol, à la pression atmosphérique et à 25° C, en utilisant 0,3 g d'un catalyseur au palladium sur noir à 5%. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide. On soumet le résidu à la Chromatographie sur une colonne de 150 g de gel de silice en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant, la fraction de tête étant recueillie, ce qui donne 1,8 g d'amino-3 cyano-5 hydroxy-2 propiophénone, P.F.: 144-146" C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant la cyano-5 hydroxy-2 nitro-3 propiophénone utilisée comme matière de départ par la quantité appropriée de cyano-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone, on prépare l'amino-3 cyano-5 hydroxy-2 acétophénone, P.F. : 146-148° C.
Exemple de référence 27:
On traite une solution de 7,12 g d'hydroxy-2 méthyl-5 isobutyrophénone dans 140 ml de dichlorométhane anhydre par une solution de 1,8 ml d'acide nitrique fumant (densité 1,5) dans 18 ml d'acide acétique glacial. On laisse le mélange reposer pendant 6 h à la température ambiante, puis on le lave trois fois par de l'eau (100 ml, 50 ml, 50 ml). On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous vide; on obtient un solide jaune qu'on recristallise à partir de méthanol à — 70° C, ce qui donne 6,75 g d'hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 isobutyrophénone, P.F.: 75-77°C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'hydroxy-2 méthyl-5 isobutyrophénone utilisée comme matière de départ par les quantités appropriées des composés suivants:
hydroxy-2 méthyl-5 butyrophénone,
(hydroxy-2 méthyl-5 phênyl)cyclopropylcétone,
méthyl-4 phénylacétyl-2 phénol, et hydroxy-2 méthyl-5 trifluoroacétophénone,
on prépare respectivement les composés suivants:
hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 butyrophénone, P.F.: 72-74°C (recristallisée à partir d'éthanol),
(hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 phényl)cyclopropylcétone, P.F.: 122-125°C (recristallisée à partir d'éthanol),
méthyl-4 nitro-6 phénylacétyl-2 phénol, P.F.: 80-82° C (recristallisé à partir d'éthanol), et hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 trifluoroacétophénone, P.F.: 49-50° C [chauffée à 110-120°C sous 15 mmHg pendant 2 h, puis recristallisée à partir d'éther de pétrole (P.E.: 40-60°C)].
Exemple de référence 28:
On dissout 20,0 g de fluoro-5 hydroxy-2 acétophénone dans 150 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit le mélange à —20° C. On y ajoute ensuite goutte à goutte un mélange de 17,0 ml d'acide nitrique concentré (densité 1,42) et de 18,0 ml d'acide sulfurique concentré, en agitant et en maintenant la température réaction-nelle entre —15 et — 5°C. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à — 5°C et on le verse dans 2 1 d'un mélange glace/eau. On sépare par filtration le produit jaune qui a précipité et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 11,9 g de fluoro-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone, P.F.: 87-90°C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant la fluoro-5 hydroxy-2 acétophénone utilisée comme matière de départ par les quantités appropriées des composés suivants:
éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone,
hydroxy-2 propyl-5 acétophénone,
cyano-5 hydroxy-2 acétophénone,
éthyl-5 hydroxy-2 propiophénone,
cyano-5 hydroxy-2 propiophénone, et hydroxy-2 méthylsulfonyl-5 acétophénone,
on prépare respectivement les composés suivants:
éthyl-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone, P.F.: 120-122°C,
hydroxy-2 nitro-3 propyl-5 acétophénone, P.F.: 67-69° C,
cyano-5 hydroxy-2 nitro-3 acétophénone, P.F.: 137-140°C,
éthyl-5 hydroxy-2 nitro-3 propiophénone, P.F.: 86,5-87,5° C,
cyano-5 hydroxy-2 nitro-3 propiophénone, P.F.: 90° C, et hydroxy-2 méthylsulfonyl-5 nitro-3 acétophénone, P.F.: 189-191°C.
Exemple de référence 29:
On ajoute en une seule fois une solution de 12,1 ml d'acide nitrique fumant (densité 1,5) dans 120 ml d'acide acétique glacial à une solution agitée de 41,7 g d'éthyl-4 méthoxy-2 phénol dans 800 ml de dichlorométhane anhydre. Au bout de 1 min, on lave la solution à l'eau (3 fois 300 ml), on sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous vide, ce qui donne un résidu cristallin orange. On recristallise ce dernier à partir d'un mélange
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 832
16
méthanol/eau, ce qui donne 31,3 g d'éthyl-5 méthoxy-2 nitro-6 phénol, P.F.: 59-6l 'C.
Exemple de référence 30:
On traite une solution de 26,8 g de chloro-4 butyrate de méthyl-4 phényle dans 120 ml de nitrobenzène redistillé par 25,2 g de chlorure d'aluminium, par portions, en agitant. On chauffe le mélange à 60-70° C pendant 8 h, puis on le refroidit et on le verse dans un mélange de 300 g de glace et de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on extrait deux fois par de l'éther diéthylique. On lave ensuite à l'eau (3 fois 20 ml) les extraits éthérés réunis, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide, ce qui donne une huile brune qu'on distille pour obtenir 17,9 g d'hydroxy-2 méthyl-5 (chloro-4 butyrophénone), P.E.: 135-136°C sous 0,3 mmHg, P.F.: 36-38°C.
Exemple de référence 31:
On ajoute goutte à goutte 36 g de trifluoroacétate de méthyl-4 phényle à une suspension agitée de 27 g de chlorure d'aluminium dans 35 ml de sulfure de carbone, à 25°C, en l'espace de 1 h. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 1 h. Puis on élimine le solvant par distillation, opération qui dure 90 min, on élève graduellement la température de réaction jusqu'à 115°C en 15 min, puis on refroidit le mélange à 90° C et on le maintient à 90° C pendant 90 min. On refroidit le mélange résultant jusqu'à la température ambiante, on le traite par 300 ml d'acide chlorhydrique aqueux (2N) glacé et on distille à la vapeur d'eau. On extrait le distillât par de l'éther diéthylique (3 fois 150 ml), puis on évapore l'extrait, ce qui donne 30,8 g d'une huile jaune. On ajoute une solution de cette huile dans 470 ml d'éthanol à une solution de 26 g d'acétate cuivrique dans 780 ml d'eau, puis on traite le mélange par 52 ml d'ammoniaque (densité 0,880). On laisse reposer le mélange pendant 24 h. On sépare par filtration le solide vert résultant, on le mélange à 300 ml d'acide chlorhydrique (2N) et on chauffe à 50° C. On refroidit ensuite la suspension, on l'extrait par de l'éther diéthylique (3 fois 50 ml) et, après évaporation du solvant, on obtient une huile foncée. En distillant et en recueillant la fraction bouillant à 90-120°C sous 30 mmHg, on obtient une huile jaune qui se solidifie par grattage. On recristallise cette substance à partir d'éther de pétrole (P.E. : 60-80C'C), à — 70°C, ce qui donne 9,0 g d'hydroxy-2 méthyl-5 trifluoroacétophénone, P.F.: 40,5-42° C.
On traite 54 g de méthyl-4 phénol par 110 g d'anhydride trifluoroacétique. On chauffe le mélange à 40° C, ce qui déclenche une réaction vigoureuse. Quand la réaction a pris fin, on chauffe le mélange à 90-95" C pendant 30 min et on le distille, ce qui donne 92 g de trifluoroacétate de méthyl-4 phényle, P.E.: 169-170°C.
Exemple de référence 32:
On chauffe à 180°C pendant 3 h un mélange intime de 90,0 g de propionate de cyano-4 phényle et de 245 g de chlorure d'aluminium. Après refroidissement, on réduit en poudre le solide résultant et on l'ajoute avec précaution à une solution agitée de 225 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 1500 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1 h, puis on sépare par filtration le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne 65,0 g de cyano-5 hydroxy-2 propiophénone, P.F.: 130-132°C.
On chauffe ensemble 119 g de cyano-4 phénol et 140 g d'anhydride propionique à 170° C pendant 90 min, en agitant doucement de temps en temps le récipient réactionnel. On refroidit ensuite le mélange et on le verse dans 1000 ml d'eau et de glace; on obtient ainsi une huile. On sépare cette huile qui se solidifie alors. On recristallise le solide à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne 95 g de propionate de cyano-4 phényle, P.F.: 44-46°C.
Exemple de référence 33:
On traite une suspension agitée de 88,9 g de chlorure d'aluminium dans 500 ml de dichlorométhane par 40,7 g d'éthyI-4 phénol, par portions. On ajoute ensuite avec précaution 28,95 ml de chlorure de propionyle redistillé, en l'espace de 15 min. On agite et on chauffe à reflux le mélange pendant 24 h, puis on le verse avec précaution dans un mélange de 1000 g de glace et de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on agite le mélange pendant 30 min. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau (3 fois 100 ml), on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé, ce qui donne une huile brune. Par distillation de cette huile, on obtient 35,2 g d'éthyl-5 hydroxy-2 propiophénone, P.E.: 80-82°C sous 0,5 mmHg.
Exemple de référence 34:
On dissout un mélange de 54 g de méthyl-4 phénol et de 77,5 g de chlorure de chloro-4 butyryle dans 250 ml de xylène. On chauffe doucement le mélange jusqu'à ce que, à environ 130° C, se déclenche une réaction vigoureuse. Quand la réaction a pris fin, on chauffe le mélange à reflux pendant environ 40 min, jusqu'à cessation du dégagement de chlorure d'hydrogène. Puis on élimine le xylène sous vide et on distille le résidu, ce qui donne 101 g de chloro-4 butyrate de méthyl-4 phényle, P.E.: 116-118°C sous 0,2 mmHg.
Exemple de référence 35:
On traite 90 ml d'une solution aqueuse agitée d'hydroxyde de sodium (à 50% en poids/volume), à 110°C, par 13,4 g d'hydroxy-2 méthyl-5 (chloro-4 butyrophénone) pendant une période de 20 min durant laquelle on élève la température du mélange réactionnel jusqu'à 140°C. On ajoute une nouvelle quantité (45 ml) de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (à 50% en poids/volume), et on chauffe le mélange agité à 140°C pendant encore 2 h. On refroidit ensuite le mélange, on le dilue avec 450 ml d'eau, on l'acidifie par traitement à l'aide d'acide acétique glacial et on le distille à la vapeur d'eau, ce qui donne une huile jaune qu'on extrait par de l'éther diéthylique (3 fois 100 ml). On évapore sous vide l'extrait éthéré et le résidu résultant (6,43 g) cristallise par grattage. Par recristallisation à partir d'éther de pétrole (P.E.: 60-80°C), on obtient de l'(hydroxy-2 méthyl-5 phényl)-cyclopropyl-cétone, P.F.: 66-68° C.
Exemple de référence 36:
On agite à 90-95° C pendant 24 h un mélange de 7,0 g de bromo-4 méthoxy-2 nitro-6 phénol, de 2,12 g de carbonate de potassium anhydre et de 3,93 g de chlorure de benzyle dans 70 ml de sulfolane anhydre. On dilue ensuite le mélange avec 300 ml d'eau et on extrait l'huile résultante par de l'éther diéthylique (3 fois 50 ml). On lave l'ensemble des extraits éthérés par une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N; 2 fois 50 ml), puis par de l'eau (3 fois 20 ml), on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous vide; on obtient un solide qu'on recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 7,7 g de benzyloxy-2 bromo-5 méthoxy-3 nitrobenzène, P.F.: 74-76°C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le bromo-4 méthoxy-2 nitro-6 phénol utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des composés suivants:
méthoxy-2 méthyl-4 nitro-6 phénol, et éthyl-4 méthoxy-2 nitro-6 phénol,
on prépare respectivement les composés suivants :
benzyloxy-2 méthoxy-3 méthyl-5 nitrobenzène, P.E.: 173-175°C sous 0,4 mmHg, et benzyloxy-2 éthyl-5 méthoxy-3 nitrobenzène, P.E.: 184-186°C sous 0,1 mmHg.
Exemple de référence 37:
On dissout 10,0 g d'acide hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 benzoïque dans 50 ml d'éthanol absolu et on traite la solution par 3,0 ml d'acide sulfurique concentré, lentement et avec agitation. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 h, puis on le verse dans 250 ml d'eau. On recristallise le solide jaune résultant à partir d'éthanol, ce qui donne 7,5 g d'hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 benzoate d'éthyle, P.F.: 97° C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'éthanol par du méthanol anhydre, on prépare l'hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
635 832
benzoate de méthyle, P.F.: 145-147°C (recristallisé à partir de méthanol).
Exemple de référence 38:
On dissout 5,0 g d'hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 benzoate de méthyle dans 50 ml d'une solution de diméthylamine dans de l'éthanol (à 33% en poids/volume) et on chauffe la solution résultante à 100° C, dans un récipient scellé résistant à la pression, pendant 20 h. On élimine le solvant sous vide, on triture le résidu avec 50 ml d'acide chlorhydrique (2N) et on le lave à l'eau. Par recristallisation à partir de méthanol, on obtient 3,0 g de N,N-diméthyl-hydroxy-2 méthyl-5 nitro-3 benzamide, P.F.: 160-162°C.
Exemple de référence 39:
En procédant comme décrit plus haut dans l'exemple de référence 3, mais en remplaçant le chlorure d'oxalyle utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée de chlorure de thionyle, on prépare le chlorure de benzyl-l-[lH]-tétrazolecarbonyle-5.
Exemple de référence 40:
En procédant comme décrit plus haut dans l'exemple de référence 3, mais en remplaçant le benzyl-1 -[lH]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée de benzyl-2-[2H]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium, on prépare le chlorure de benzyl-2-[2H]-tétrazolecarbonyle-5.
Exemple de référence 41:
On traite une suspension refroidie et agitée de 0,82 g de (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazolecarboxylate-5 de potassium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre par 0,39 g de chlorure de N,N-diméthylchlorométhylénimmonium et on agite le mélange pendant 30 min. On ajoute 0,54 g d'amino-3 éthyl-5 hydroxy-2 acétophénone et on agite le mélange pendant 20 h à la température ambiante. On traite ce mélange par 50 ml de dichlorométhane et par 15 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N), on sépare la couche organique, on la lave par 25 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé; on fait cristalliser le résidu résultant à partir d'acide acétique, ce qui donne 0,2 g d'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxy-4 benzyl)-l-[lH]-tétrazole-carboxanilide-5, P.F.: 138-139°C.
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui comprennent un ou plusieurs composés de formule I avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, les composés de la présente invention seront normalement administrés par voie orale, sublinguale, nasale, rectale ou parentérale ou en application topique.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans de telles compositions solides, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte, tels le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions et élixirs pharmaceutiquement acceptables qui contiennent les diluants inertes communément utilisés en pharmacie, telles l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, de telles compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention, pour l'administration orale, comprennent aussi les capsules de matière ab-sorbable, telle que la gélatine, contenant le ou les composés actifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Le ou les composés peuvent aussi être administrés par voie sublinguale, par administration de tablettes à dissolution relativement lente qui, outre des diluants inertes tels qu'on les utilise communément en pharmacie, peuvent contenir des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés d'une façon connue en soi et contenant le ou les composés actifs.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telle l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tel l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents de conservation, des agents mouillants, êmulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, tout en devant constituer une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique cherché. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosages unitaires à peu près en même temps. En général, les compositions doivent contenir 0,1 à 50% en poids du dérivé du tétrazole, spécialement quand elles sont sous forme de comprimés. Quand elles sont sous forme d'aérosol, comme décrit plus loin, ces compositions doivent contenir 0,2 à 5%, de préférence 2 à 5%, en poids de dérivé du tétrazole.
Le ou les composés actifs peuvent aussi être administrés par des méthodes connues pour l'inhalation de médicaments qui ne sont pas eux-mêmes gazeux dans les conditions normales de l'administration. Ainsi, une solution du ou des composés dans un solvant approprié pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau, peut être né-bulisée au moyen d'un nébuliseur mécanique, par exemple un nébu-liseur de Wright, pour donner un aérosol de particules liquides finement divisées convenant à l'administration en inhalation par voie orale ou nasale. De telles solutions' peuvent contenir des stabilisants et des substances-tampons pour leur conférer un caractère isotonique, par exemple du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'acide citrique.
Les moyens pour produire des compositions autopropulsives donnant naissance à des aérosols pour l'administration de médicaments sont décrits en détail, par exemple, dans les brevets américains N°s 2868691 et 3095355.
Le ou les composés peuvent aussi être administrés oralement par inhalation sous forme de poudre micronisée sèche qui peut être diluée par un ou plusieurs diluants solides inertes appropriés, pharmaceutiquement acceptables, choisis, par exemple, parmi la poudre de lycopode, l'acide borique, l'amidon, le sous-carbonate de bismuth et le carbonate de magnésium lourd.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir, outre le ou les composés de formule I, une ou plusieurs substances connues en soi pour avoir une action bronchodilatatrice chez l'homme, par exemple l'isoprénaline, le salbutamol et la Prostaglandine Ej (PGE,).
Il est hautement désirable que les aérosols ou les poudres micro-nisées aient des dimensions particulaires inférieures à 10 jj. environ, et de préférence inférieures à 5 |i, par exemple entre 0,5 et 3 n, pour assurer une distribution effective aux bronchioles les plus étroites. De préférence, l'administration se fait au moyen de dispositifs permettant d'administrer des quantités déterminées des ingrédients actifs, par exemple au moyen de valves doseuses.
La dose des composés de formule générale I à mettre en œuvre dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement de 0,002 à 4 et de préférence de 0,002 à 0,4 mg par kilo de poids corporel et par jour en administration par inhalation en doses sépa-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 832
18
rêes, et généralement de 0,4 à 2000 et de préférence de 0,4 à 40 mg par kilo de poids corporel et par jour en administration orale.
Les exemples de compositions qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention.
Exemple de composition 1:
On met de l'acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5 micronisé (600 mg) et de l'émulsifiant YN (150 mg; mélange de composés d'ammonium d'acides phosphatidiques dérivés de l'huile de colza) dans une fiole en aluminium (contenance 20 ml). On ajoute ensuite du trichloromonofluorométhane (2,7 g), du dichlorodifluorométhane (9,4 g) et du dichlorotétrafluoroéthane (4,4 g), de façon à avoir un volume total de 12,5 ml. On scelle la fiole avec une valve doseuse libérant des doses de 0,05 ml. Chaque dose d'aérosol (engendrée à partir de 0,05 ml de suspension) libérée par l'emballage pressurisé ainsi obtenu contient 2,4 mg du dérivé du tétrazole.
5 Exemple de composition 2:
On prépare des capsules pour l'administration orale, de la manière usuelle, en remplissant des capsules de gélatine de taille N° 2 avec pour chacune 255 mg de la composition suivante: acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5'
tétrazolecarboxanilide-5
150 mg lactose
50 mg amidon
50 mg stéarate de magnésium
2,5 mg
Aérosil (silice microfine)
2,5 mg r

Claims (12)

  1. 635 832
  2. 2. Dérivé du tétrazole selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: l'hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, l'acétyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'éthyl-3' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'acétyl-3' éthyl-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'acétyl-3' hydroxy-2' nitro-5' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'acétyl-3' acêtylamino-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, l'hydroxy-2' isobutyryl-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, l'acétyl-3' cyano-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5, la cyclopropylcarbonyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarbox-anilide-5,
    l'hydroxy-2' méthyl-5' trifluoroacétyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, l'acétyl-3' fluoro-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'acétyl-3' bromo-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'acétyl-3' hydroxy-2' méthoxy-5' tétrazolecarboxanilide-5, la cyano-5' hydroxy-2' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, l'hydroxy-2' méthyl-5' phénylacétyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, l'acétyl-3' amino-5' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'acétyl-3' hydroxy-2' méthylsulfonyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, l'hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'éthyl-5' hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5, l'hydroxy-2' méthoxy-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, la butyryl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, la N,N-diméthylcarbamoyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'hydroxy-2' méthoxycarbonyl-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, l'éthoxycarbonyl-3' hydroxy-2' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5, l'acétyl-3' hydroxy-2' propyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'acétyl-3' hydroxy-2' tétrazolecarboxanilide-5,
    2
    REVENDICATIONS
    I. Dérivés du tétrazole thérapeutiquement actifs répondant à la formule générale:
    (R ^
    NHCO
    N
    NN
    ■NH ©
    J
    dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoyl-sulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxy-carbonyle, alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoyl-amino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe hydroxy, formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle, benzyloxy-carbonylamino, amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle, benzyloxy, aralcanoyle ou aroyle, ou un groupe de formule:
    CR2=NOR3 (II)
    dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe aryle, aralcoyle ou trifluorométhyle, ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone et facultativement substitué par un groupe phényle, ou représente un groupe aryle facultativement substitué par un groupe phényle, ou représente un groupe aryle facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alcoyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et les groupes hydroxy, trifluorométhyles et nitro, et m représente zéro, 1,2 ou 3, les substituants R1 étant identiques ou différents quand m représente 2 ou 3, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  3. 3
    635 832
    noyle ou aroyle, R6 peut aussi représenter un atome d'hydrogène, CN4 signifie un groupe tétrazolyle-5 et R7 représente un groupe protecteur, situé sur la position 1 ou sur la position 2 dudit groupe tétrazolyle-5 représenté par CN4, ou dans un mélange de tels composés, puis, si désiré, transforme le produit obtenu en un sel phar- 5 maceutiquement acceptable.
    3. Procédé de préparation des dérivés du tétrazole selon la revendication 1, excepté de ceux dans la formule desquels R1 représente un groupe de formule (II), caractérisé en ce qu'on remplace par de l'hydrogène le ou les groupes protecteurs R6 et R7 contenus 20 dans un composé de formule générale:
    25
    ■NHCO-CN^R'
    (III)
    30 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les 35 deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 40 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle, benzyloxy-carbonylamino, amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle, benzyloxy, aralcanoyle ou aroyle, R5 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoyl-45 sulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un 50 groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, 55 aryle, benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle, benzyloxy, aralcanoyle ou aroyle, et n représente zéro, 1 ou 2, les substituants R5 étant identiques ou différents quand n représente 2, R6 représente un groupe protecteur, ou, quand R4 représente un groupe alcoylsulfonyle ou 60 alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoyl-65 carbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, trifluoroacétyle, sulfamoyle, carboxy, carbamoyle, aralca-
  4. 4
    4. Procédé selon la revendication 3, R6 représentant un groupe benzyle et/ou R7 représentant un groupe benzyle ou méthoxy-4 benzyle, caractérisé en ce qu'on remplace ce ou ces groupes protecteurs par de l'hydrogène en soumettant à l'hydrogénation le io composé de formule générale (III) en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et au sein d'un solvant organique.
  5. 5. Procédé selon la revendication 3, R6 représentant un groupe benzyle, caractérisé en ce qu'on remplace ce groupe benzyle par un atome d'hydrogène en faisant agir de l'acide acétique et du bromure is d'hydrogène sur le composé de formule générale (III).
    5 l'éthyl-5' hydroxy-2' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, l'hydroxy-2' méthyl-5' propionyl-3' tétrazolecarboxanilide-5, la bromo-5' hydroxy-2' méthoxy-3' tétrazolecarboxanilide-5, l'hydroxy-2' (hydroxyimino-1 éthyl)-3' méthyl-5' tétrazolecarbox-anilide-5,
    io l'hydroxy-2' (méthoxyimino-1 éthyl)-3' méthyl-5' tétrazolecarboxanilide-5,
    l'éthyl-5' hydroxy-2' (hydroxyimino-1 éthyl)-3' tétrazolecarboxanilide-5, et l'éthyl-5' hydroxy-2' (méthoxyimino-1 éthyl)-3' tétrazolecarbox-15 anilide-5.
  6. 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, trifluoroacétyle, sulfamoyle, aralcanoyle ou aroyle, R6 peut aussi représenter un atome d'hydrogène, avec de l'acide hydrazoïque ou un de ses sels, au sein d'un solvant organique et à chaud, puis, si désiré, transforme le produit obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.
    6. Procédé selon la revendication 3, R7 représentant un groupe méthoxy-4 benzyle, caractérisé en ce qu'on remplace ce groupe méthoxy-4 benzyle par un atome d'hydrogène en faisant agir un acide, facultativement à chaud, sur le composé de formule générale 20 (III).
  7. 7. Procédé selon la revendication 3, R6 représentant un groupe benzyle et/ou R7 représentant un groupe benzyle ou méthoxy-4 benzyle, caractérisé en ce qu'on remplace ce ou ces groupes protecteurs par de l'hydrogène en faisant agir du chlorure d'aluminium 25 anhydre sur le composé de formule générale (III), au sein d'un solvant organique et à chaud.
  8. 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, trifluoroacétyle, sulfamoyle, cyano, carbamoyle, aralcanoyle ou aroyle, R12 représente un atome d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle, benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, cyario, tétrazolyle-5, carbamoyle, benzyloxy, aralcanoyle ou aroyle, ou un groupe de formule (II) telle que spécifiée dans la revendication 1 et dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, et q représente zéro, 1 ou 2, les substituants R12 étant identiques ou différents quand q représente 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale:
    (VIII)
    (R1*)
    dans laquelle R11, R12 et q sont tels que définis ci-dessus avec le sel dipotassique de l'acide tétrazolecarboxylique-5, en présence de chlorure de N,N-diméthylchlorométhylénimmonium ou d'une source de ce corps, puis, si désiré, transforme le produit obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.
    8. Procédé de préparation des dérivés du tétrazole selon la revendication 1, excepté de ceux dans la formule desquels R1 représente un groupe alcoylsulfinyle, alcoxycarbonylamino, alcanoyl- 30 amino, hydroxy, benzyloxycarbonylamino, amino, cyano, carboxy, carbamoyle ou benzyloxy ou un groupe de formule (II), caractérisé
    en ce.qu'on fait réagir un composé de formule générale:
    ÎHCOCN
    (IV)
    dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, 45 dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou'ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle 50 contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle,
    ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle,
    aryle, sulfamoyle, tétrazolyle-5, aralcanoyle ou aroyle, R9 représente un atome d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, 55 chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle,
    dans lesquels les deux groupes alcoyles sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou 60 ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans son reste cycloalcoyle, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, trifluoroacétyle, aryle, sulfamoyle, tétrazolyle-5, aralcanoyle ou aroyle, et m représente zéro, 1 ou 2, les substituants R9 étant identiques ou 65 différents quand m représente 2, R6 représente un groupe protecteur, ou, quand R8 représente un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à
  9. 9. Procédé de préparation des dérivés du tétrazole selon la revendication 1 et dans la formule desquels au moins un symbole R1 représente un groupe de formule (II) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, tout autre symbole R1 ayant les significations spécifiées dans la revendication 1 excepté ceux de ces dérivés dans la formule desquels R1 représente un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, cycloalcoylcarbonyle, formyle, trifluoroacétyle, cyano, aralcanoyle ou aroyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale:
    (R10)
    NHCO
    (CR2=0)
    T
    N
    NH (V)
    I
    N
    dans laquelle R10 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, trifluorométhyle, aryle, benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle ou benzyloxy, R2 est tel que défini dans la revendication 1, p représente 1, 2 ou 3, et r représente zéro, 1 ou 2, les substituants R10 étant identiques ou différents quand r représente 2, et la somme de p et de r est 1, 2 ou 3, avec un composé de formule générale:
    HUNOR3
    (VI)
    dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 sous la forme d'un de ses sels, au sein d'un milieu polaire et à une température de 15 à 100°C, puis, si désiré, transforme le produit obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.
  10. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 de formule générale:
  11. ,11
    NHCO
    fa12),
    T" 1
    NL N
    ■NH (VU)
    dans laquelle R11 représente un groupe alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle ou dialcoylcarbamoyle dans lesquels les deux groupes alcoyles sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoylcarbonyle contenant de 3 à
    635 832
  12. 12. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé du tétrazole selon la revendication 1 ou 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
CH1114278A 1977-10-28 1978-10-27 Derives du tetrazole et composition pharmaceutique les contenant. CH635832A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4509777 1977-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH635832A5 true CH635832A5 (fr) 1983-04-29

Family

ID=10435876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1114278A CH635832A5 (fr) 1977-10-28 1978-10-27 Derives du tetrazole et composition pharmaceutique les contenant.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4442115A (fr)
JP (1) JPS5470274A (fr)
AU (1) AU517502B2 (fr)
BE (1) BE871623A (fr)
CA (1) CA1118427A (fr)
CH (1) CH635832A5 (fr)
DE (1) DE2846931A1 (fr)
DK (1) DK476978A (fr)
FR (1) FR2407207A1 (fr)
HK (1) HK95784A (fr)
HU (1) HU177857B (fr)
IE (1) IE47960B1 (fr)
IT (1) IT1099538B (fr)
LU (1) LU80436A1 (fr)
MY (1) MY8600719A (fr)
NL (1) NL7810634A (fr)
SG (1) SG54284G (fr)
SU (3) SU1494866A3 (fr)
ZA (1) ZA786056B (fr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065874A1 (fr) * 1981-05-22 1982-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés du 2-aminophénol, procédés pour leur préparation et compositions les contenant
GB8333665D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Lilly Industries Ltd Organic compounds
EP0165897B1 (fr) * 1984-05-24 1989-03-15 Ciba-Geigy Ag Résorcinéthers
CH665637A5 (fr) * 1984-12-24 1988-05-31 Wakamoto Pharma Co Ltd 5-(3-n-butyloxalylaminophenyl)tetrazole comme agent antiasthmatique, composition le contenant et procede de preparation de la composition.
ZA865091B (en) * 1985-07-22 1988-02-24 Riker Laboratories Inc Substituted di-t-butylphenols
PT81492B (pt) * 1985-09-17 1988-03-03 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres de resorcina fluorados
US4808604A (en) * 1985-10-03 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof
PT81374B (pt) * 1985-10-25 1988-02-17 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres da resorcina
JPS6344570A (ja) * 1986-08-12 1988-02-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）オキサニリツクアシツド及びその製造法
JPH0271838U (fr) * 1988-11-18 1990-05-31
JPH0273627U (fr) * 1988-11-24 1990-06-05
GB9302331D0 (en) * 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Process
FR2788691B1 (fr) 1999-01-21 2002-06-14 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un coupleur cationique, nouveaux coupleurs cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation, et procedes de teinture
FR2788768B1 (fr) 1999-01-21 2001-02-16 Oreal Nouveaux 2-acylaminophenols cationiques, leur utilisation a titre de coupleur pour la teinture d'oxydation, compositions les comprenant, et procedes de teinture

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR207563A1 (es) * 1973-03-23 1976-10-15 American Home Prod Procedimiento para preparar un nuevo ester de acido oxamico
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
GB1547564A (en) * 1975-06-05 1979-06-20 Lilly Industries Ltd Acylated amino-heteroaryl compounds
US4069153A (en) * 1975-10-28 1978-01-17 American Sterilizer Company Method of destroying pyrogens
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU517502B2 (en) 1981-08-06
BE871623A (fr) 1979-04-27
CA1118427A (fr) 1982-02-16
IT7829145A0 (it) 1978-10-26
SU1080745A3 (ru) 1984-03-15
SU961560A3 (ru) 1982-09-23
HK95784A (en) 1984-12-14
ZA786056B (en) 1979-10-31
LU80436A1 (fr) 1979-06-15
HU177857B (en) 1981-12-28
DK476978A (da) 1979-04-29
IE782118L (en) 1979-04-28
DE2846931A1 (de) 1979-05-10
US4442115A (en) 1984-04-10
SG54284G (en) 1985-03-08
JPS5470274A (en) 1979-06-05
IT1099538B (it) 1985-09-18
FR2407207A1 (fr) 1979-05-25
IE47960B1 (en) 1984-08-08
NL7810634A (nl) 1979-05-02
MY8600719A (en) 1986-12-31
DE2846931C2 (fr) 1988-12-01
JPS6216949B2 (fr) 1987-04-15
FR2407207B1 (fr) 1981-12-18
AU4109378A (en) 1980-05-01
SU1494866A3 (ru) 1989-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002081453A1 (fr) Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete
CH635832A5 (fr) Derives du tetrazole et composition pharmaceutique les contenant.
EP0001534B1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
CH635328A5 (en) Derivatives of N-(5-tetrazolyl)benzamide and pharmaceutical composition containing them
FR2459248A1 (fr) Hemi-esters du cholesterol utilisables en medecine et leur procede de fabrication
CH646967A5 (fr) Composes de pyranone et compositions pharmaceutiques les comprenant.
CA1111027A (fr) Aza-8 purinones-6
EP0410834A1 (fr) Médicaments à base de dérivés de benzoxadiazine-4, 1, 2 nouveaux dérivés et leurs procédés de préparation
FR2676057A1 (fr) Derives de 1,2-dithiole-3-thione, procede de preparation de ces derives, ainsi que l'utilisation de ces derives comme intermediaires de synthese ou comme medicaments.
EP0429360A2 (fr) Inhibition du syndrome d'abstinence
EP0048705A1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthylène)-1-pipéridinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
EP0089894A1 (fr) (Benzimidazolyl-1)-1,N-((hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl) amino-3 butane et ses sels et hydrates à activité bêta-adrénergique, leurs applications thérapeutiques, et procédé pour les préparer
FR2509725A1 (fr) (hydroxyalkyl)phenylsulfures, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0153230A2 (fr) Nouveaux dérivés du pyrimido /2,1-b/ benzothiazole et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
EP0079411B1 (fr) Dérivés d'indoloquinolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0008269B1 (fr) Nouveaux médicaments contenant, à titre de substance active, des composés de type benzènesulfone, nouveaux composés de ce type et procédé pour leur préparation
BE897156A (fr) Derives du dithioiane, leur preparation et leur utilisation
EP0043811B1 (fr) Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments
CA2061065A1 (fr) Composes derives de beta-carbolines ligands du recepteur des benzodia zepines, ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines, et medicaments en contenant
BE1000783A3 (fr) Derives du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne et leur utilisation comme medicaments.
WO1983003607A1 (fr) Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
BE845074A (fr) Nouveaux agents antiinflammatoires imidazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques
FR2566775A1 (fr) Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
CH629796A5 (en) Therapeutically active compounds of 4-(2-thienylmethylamino)benzoic acid
CH527816A (fr) Procédé pour la préparation d'oxindole carboxamides

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased