Procédé pour la préparation d'oxindole carboxamides Cette invention concerne la préparation des oxindole carboxamides nouveaux et utiles.
Dans le passé, de nombreux chercheurs ont fait di verses tentatives dans le domaine de la chimie organique médicale pour obtenir des agents anti-inflammatoires nouveaux et utiles. Pour la plupart, ces efforts ont fait intervenir la synthèse et l'essai de divers composés d'hor mones stéroïdes tels que des corticostéroïdes. Cependant, en recherchant les agents anti-inflammatoires encore plus nouveaux et meilleurs, on a vu que l'on sait beaucoup moins de choses sur l'effet des agent non stéroïdes, dans ce domaine, bien que celui-ci soit attrayant étant donné que obligatoirement aussi ces agents n'ont pas les effets secondaires fâcheux des stéroïdes.
On a désormais trouvé que divers nouveaux compo sés oxindole carboxamides, c'est-à-dire, non stéroïdes, sont de manière inattendue extrêmement utiles lorsqu'on les utilise dans le domaine de :la thérapeutique médica menteuse comme agents anti-inflammatoires. Plus préci sément, les nouveaux composés à préparer selon cette invention sont des 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxami- des de formule:
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ou ainsi que leurs sels basiques avec des cations pharmaco- logiquement acceptables, formule dans laquelle chacun de X et Y est de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, un radical alcoyle ou alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone chacun, un radical trifluoromé- thyle ou trifluoromèthoxy;
R1 est l'hydrogène, un radical 2,2,2-trifluoroéthyle, alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou phénylalcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la partie alcoyle ; et R2 est un radical naphtyle, phényle ou phényle mono- et ou- substitué où chaque substituant est choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et les radicaux alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, alcoxy et thioalcoxy ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, trifluorométhyle et trifluorométho- xy. Ces nouveaux composés sont tous utiles pour soula ger les effets douloureux provoqués par divers états in flammatoires.
Les composés d'un intérêt particulier à cet égard, sont les suivants 4'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 4'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 3',4'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 3'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 4'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 2',4'-difluoro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide,
2',4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 2',5'-difluoro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 2',5'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 2',5'-difluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, 2',4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydro- indole-3-carboxanilide, 2',4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydro- indole-3-carboxanilide,
1-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, et 4'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydro- indole-3-carboxanilide. Il faut également comprendre que beaucoup de ces composés sont tautomères et existent sous la forme éno- lique eu égard à la position 2 de la molécule. Tous ces composés sont extrêmement puissants et possèdent une activité anti-inflammatoire à un degré notablement élevé.
Selon l'invention, on prépare les composés 2-oxo-2,3- dihydroindole-3-carboxamides de formule I en traitant les esters correspondants d'un acide 3-carboxylique avec une amine de formule R2NH2, généralement avec au moins une quantité équimolaire de cette dernière où R2 est tel qu'il a été défini antérieurement. Ce procédé particulier de l'invention consiste donc à faire réagir un carbalcoxy ester du type précité avec une base amine ap propriée, de préférence dans un milieu solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, à la suite de quoi la réac tion d'aminolyse désirée a lieu.
On effectue généralement la réaction en mélangeant les deux composants ensemble dans ledit système solvant à la température ambiante ou à une température voisine, et ensuite en portant au reflux le système résultant pendant une durée d'environ une demi-heure à quatre heures.
Bien qu'il soit seulement nécessaire que ces deux réactifs soient présents en quan tités sensiblement équimolaires de manière à effectuer la réaction, un léger excès de l'un ou l'autre (et de pré férence du réactif base amine plus facilement disponible) n'est pas nuisible de .ce point de vue et peut même servir à déplacer la réaction d'aminolyse pour qu'elle soit com plète. Les solvants organiques inertes vis-à-vis de la réac tion préférés à utiliser dans la réaction d'aminolyse com prennent les N,N-dialcoyl alcano-amides inférieurs tels que diméthylformamide, diméthylacétamide, etc., ainsi que les solvants hydrocarbures aromatiques tels que ben zène, toluène, xylène, etc.
Dans certains cas où l'on utilise un ester d'alcoyle inférieur comme matière de dé part et où les deux réactifs sont miscibles l'un à l'autre, il peut même être souhaitable ou au moins possible d'ef fectuer la réaction en absence de solvant. En tout cas, il peut être très utile et habituellement convenable de chasser par distillation le sous-produit alcool volatile dès qu'il se forme dans la réaction et ainsi de déplacer l'équilibre d'aminolyse de manière à ce que la réaction soit ainsi complète.
Parmi les nombreux esters 2-oxo-2,3- dihydroindole-3-carboxylates typiques que l'on peut uti liser comme substrats dans la réaction d'aminolyse se trouvent les esters méthyliques, éthyliques, n-propyliques, isopropyliques, n-butyliques et isoamyliques. Lorsque la réaction est achevée, on isole du mélange le produit final carboxamide désiré généralement de la manière la plus commode en chassant par distillation le sous-produit alcool, tel que mentionné précédemment, jusqu'à ce que la température des vapeurs de solvant alcool volatile en tête de distillation soit voisine, en degrés centigrades, de la température du mélange de réaction dans le ballon (c'est-à-dire le distillant).
A ce moment là, on refroidit le distillant résultant à la température ambiante et le pro duit pricipité ensuite de la solution. Les esters 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylates, utilisés comme il est décrit précédemment, sont les inter médiaires pour former les 3-carboxamides correspondants de formule I et peuvent eux-mêmes être préparés par synthèse facile en une seule étape, partant de matériaux facilement disponibles. Par exemple, dans le cas du 1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylate d'éthyle et des composés apparentés, on prépare normalement ces produits en condensant simplement un matériau de dé part 2-oxo-2,3-dihydroindole connu, comme le 1-méthyl- 2-oxo-2,3-dihydroindole (R.
Stolle dans le brevet alle mand No 335673) ou un 2-oxo-2,3-dihydroindole dispo nible commercialement comme le dérivé 1-éthyle corres pondant, avec le diéthylcarbonate en présence d'un réac tif alcoxyde de métal alcalin, tel que le méthoxyde de sodium, pour former l'ester 2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxylate correspondant désiré.
Les deux types principaux de matières de départ nécessaires pour la réaction sont tous facilement disponi bles pour l'homme de l'art. Par exemple, les 2-oxo-2,3- dihydroindoles, qui sont également utilisés comme matiè res de départ dans la préparation des intermédiaires esters d'acide 3-carboxylique correspondants, sont soit disponibles commercialement soit autrement bien connus dans la technique antérieure chimique et/ou peuvent être facilement synthétisés selon des modes opératoires orga niques classiques qui sont couramment décrits (par exem ple, voir P.L.
Julian et al., dans Hererocyclic Com- pounds , Vol. 3, John Wiley & Sons, Inc., New York (1952), pp. 142-143, pour une description générale de la synthèse de Stolle partant des α-haloacétanilides cor respondants).
Les bases chimiques qui peuvent être utilisées com me réactifs pour préparer les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci sont celles qui forment des sels non toxiques avec les nombreux 2-oxo-2,3-dihydroindole- 3-carboxamides décrits ici, tels que le 2'-4'-difluoro-1- éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, par exemple.
Ces sels de base non toxiques particuliers sont d'une nature telle que leurs cations sont dits avoir un caractère essentiellement non toxique dans toute la large gamme de doses administrées. Les exemples de ces cations comprennent les cations de sodium, potassium, calcium et magnésium, etc.
On peut facilement préparer ces sels en traitant simplement les 2-oxo-2,3-dihydroin- dole-3-carboxamides précités avec une solution aqueuse de la base pharmacoilogiquement acceptable désirée, c'est-à-dire, les oxydes, hydroxydes ou carbonates qui contiennent des cations pharmacologiquement accepta bles, et en évaporant ensuite la solution résultante à sec tout en étant de préférence sous pression réduite.
Sinon, on peut également les préparer en mélangeant ensemble des solutions desdits composés acides dans des alcanols inférieurs et l'alcoxyde de métal alcalin désiré, et en éva porant ensuite ladite solution résultante de la même ma nière que précédemment. Dans les deux cas,, on doit uti liser des quantités storchiométriques de réactifs afin d'être sur que la réaction est complète, avec par conséquent une production maximale des rendements en produit pur désiré.
Comme indiqué antérieurement, les composés 2-oxo- 2,3-dihydroindole-3-carboxamides de la formule I sont tous facilement adaptés à une utilisation thérapeutique comme agents anti-inflammatoires, en particulier eu égard à leur aptitude à diminuer l'enflure et soulager la douleur causée par les désordres arthritiques et les autres désordres inflammatoires qui sont normalement associés à des douleurs de base comme l'arthrite rhuma- toïde, etc.
Par exemple, le 2'-4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-5- bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide et le 1-éthyl-2- oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, qui sont tous deux des agents typiques et préférés de la pré sente invention, manifestent une remarquable activité dans le test classique de l'odème de la patte de rat in duit par la carraghénine [décrit par C.A. Winter et al., Proc. Soc Exp. Biol., Vol. III, p. 544 (1962)], où on a trouvé que le premier composé n'est qu'environ motié aussi actif que l'indométhacine du point de vue activité, tandis que le carboxamides de formule I est juste à peu près aussi actif que le premier composé de ce point de vue.
Plus spécifiquement, on a trouvé que le 2',4'-difluo ro-1-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxani- lide et le 1-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide manifestent leur effet chez les rats lorsqu'on les essaie par voie orale à des concentrations de 0,33-33 mg/kg, les deux composés conservant encore leur activité anti-inflammatoire extrêmement puissante chez des ani maux qui ont subi une surrénalectomie importante.
En outre, aucun de ces composés, ne cause d'effet secondaire important chez le sujet auquel ils sont ainsi administrés, c'est-à-dire qu'on ne rencontre aucun problème de toxicité ou de nature pharmacologique nocive, soit à la microscopie soit à la microscopie, lorsqu'on administre lesdits composés pour les besoins précités de la manière décrite comme il est indiqué précédemment.
On peut administrer les agents anti-inflammatoires 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides décrits ici à un sujet malade, soit par voie orale soit par voie parenté rale. En général, le plus souhaitable est d'administrer ces composés à des doses allant d'environ 10 mg jusqu'à environ 1000 mg par jour, bien que des variations inter viendront obligatoirement en fonction du poids du sujet que l'on traite. Cependant, il est le plus souhaitable d'utiliser une dose posologique qui se trouve dans la gamme d'environ<B>0,16</B> mg à environ 16 mg par kg de poids corporel par jour de manière à avoir des résultats efficaces.
Néanmoins, il faut encore considérer que d'au tres variations puissent également avoir lieu de ce point de vue, en fonction de l'espèce d'animal que l'on traite et de sa réponse personnelle audit médicament, ainsi que du type particulier de formulation pharmaceutique choisi et de la durée et de l'intervalle auquel l'administration est effectuée. Dans certains cas, des doses posologiques plus faibles que la limite inférieure de la gamme précitée peuvent être plus que convenables, tandis que dans d'au tres cas on peut encore utiliser des doses plus grandes sans provoquer l'apparition d'effets secondaires nuisibles ou nocifs pourvu que ces doses plus élevées soient tout d'abord divisées en plusieurs doses plus petites qui de vront être administrées tout au long de la journée.
A propos de l'emploi des composés 2-oxo,-2,3-dihy- droindole-3-carboxamides de formule I pour le traite ment des sujets arthritiques, il faut noter qu'on peut les administrer soit seuls soit en association avec des exci pients pharmaceutiquement acceptables par l'une et l'au tre des voies indiquées précédemment, et que l'on peut effectuer l'administration à la fois sous forme de doses. simples et de doses multiples.
Plus particulièrement, on peut administrer les nouveaux composés dans une grande variété de formes posologiques différentes, c'est-à-dire qu'on peut les associer avec divers excipients inertes pharmaceutiquement acceptables sous la forme de com- primés, capsules, pastilles, pilules, bonbons durs, poudres, pulvérisations, crèmes, baumes, suppositoires, gelées, pâtes, lotions, onguents, suspensions aqueuses, solutions injectables, élixirs, sirops, etc. Ces excipients compren nent des diluants solides ou charges, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc.
En outre, on peut édulcorer et/ou parfumer ces composi tions pharmaceutiques orales de manière convenable à l'aide de divers agents du type couramment utilisé juste dans ce but. En général, les composés thérapeutiques efficaces de cette invention sont présents sous ces formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 % à environ 90 % en poids de la composition totale, c'est-à- dire,en quantités qui sont suffisantes pour fournir la dose posologique unitaire désirée.
Pour l'administration orale, on peut utiliser des com primés contenant divers excipients tels que citrate de sodium, carbonate de calcium et phosphate bicalcique en même temps que divers agents de désagrégation tels que l'amidon et de préférence l'amidon de pomme de terre ou de tapioca, l'acide alginique et certains silicates complexes, en même temps que des agents liants tels que polyvinylpyrrolidone, saccharose, gélatine et acacia. En outre, des agents lubrifiants tels que stéarate de mag nésium, lauryl, sulfate de sodium et talc sont souvent très utiles dans la fabrication des comprimés.
On peut égale ment utiliser des compostions solides d'un type analogue comme charges dans des capsules de gélatine à remplis sages mou et dur; à ce propos les matières préférées comprennent également le lactose ou sucre de lait ainsi que les polyéthylène glycols de poids moléculaire élevé. Lorsqu'on désire des suspensions aqueuses et/ou des élixirs pour l'administration orale, on peut y associer l'ingrédient actif principal avec divers agents édulcorants ou parfumants, matière colorante ou teinture, et, si on le désire, agents émulsifiants et/ou de mise en suspension également, en même temps que des diluants tels que eau, éthanol, propylène glycol, glycérine et leurs associations diverses.
Pour l'administration parentérale, on peut utiliser les solutions de ces 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides particuliers soit dans l'huile de sésame soit dans l'huile d'arachide ou bien dans le propylène glycol aqueux, ainsi que les solutions aqueuses stériles des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux hydrosolubles correspondants énumérés antérieurement. Ces solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées si nécessaire et on doit tout d'abord rendre le diluant liqui de isotonique avec assez de solution saline ou de glu cose.
Ces solutions particulières conviennent spécialement aux injections intraveineuses, intramusculaires et sous- cutanées. En outre, il est également possible d'adminis trer les composés indolecarboxamides précités par voie topique lorsqu'on traite les états inflammatoires de la peau et on peut le faire de préférence à l'aide de crèmes, de baumes, de gelées, de pâtes, d'onguents, etc., selon la pratique pharmaceutique classique.
Un mode opératoire général utilisé pour mettre en évidence et comparer l'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention est, comme il a été indiqué précédemment, le test classique de l'oedème de la patte de rat induit par la carraghénine utilisant la tech nique précitée de C.A. Winter et al. Dans ce test, on détermine l'activité anti-inflammatoire par inhibition de la formation d'oedème dans la patte de derrière de rats mâles albinos (pesant 150-l90 g) en réponse à une injec- Lion sous plantaire de carraghénine.
On injecte la car- raghénine sous forme d'une suspension aqueuse à 10/o (0,05 ml) une heure après l'administration orale du médi cament sous la forme d'une solution aqueuse. On déter mine alors la formation d'odème trois heures après l'in jection de carraghénine en mesurant le volume initial de la patte où a été faite l'injection ainsi que le volume trois heures après. L'augmentation de volume trois heures après l'injection de carraghénine constitue la réponse individuelle.
On considère que les composés sont actifs si la réponse entre les animaux traités par le médicament (six rats/groupe) et le groupe témoin (c'est-à-dire les animaux ayant reçu seulement le véhicule) est estimée être significative par comparaison avec des composés de référence comme l'acide acétylsalicylique à 100 mg/kg ou la phénylbutazone à 33 mg/kg, tous deux administrés par voie orale.
<I>Exemple 1</I> On a chauffé jusqu'au point d'ébullition une solution de 1,75 g (0,0075 mole) de 1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroin- dole-3-carboxylate d'éthyle et de 1,42 g (0,00825 mole) de p-bromoaniline dissous dans 70 ml de xylène et en suite on l'a lentement distillée de manière à en éliminer 60 ml de solvant. A ce moment-là, on a ajouté au mé lange 40 ml de solvant xylène neuf et ensuite on a pour suivi la distillation jusqu'à élimination de la même quan tité de dit solvant.
Lorsque cette étape a été achevée, on a refroidi Sa solution réactionnelle à la température am biante et on a rapidement constaté la formation d'un précipité cristallin. On a recueilli ensuite cette dernière substance par filtration par aspiration et on l'a lavée à sec avec de l'éther di-isopropylique pour obtenir 2,0 g de 4'-bromo-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-3-carboxa- nilide, p.f. 175-175,50 C (avec ramollissement à 1500 C) après une recristallisation dans le cyclohexane.
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Anlalyse:
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C17H15BrN2O2 <SEP> :
<tb> C=56,84; <SEP> H=4,21; <SEP> N=7,80
<tb> Trouvé
<tb> C=57,10; <SEP> H=4,31; <SEP> N=7,86. <I>Exemple 2</I> On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exem ple 1 pour préparer ,les 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbo- xanilides suivants, en partant du 2-oxo-2,3 dihydroin- dole-3-carboxylate d'éthyle correspondant et du composé aniline approprié dans chaque cas
EMI0004.0024
2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 218-219,5o <SEP> C
<tb> 4'-chloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 229,5-231o <SEP> C
<tb> 2',4'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f.
<SEP> 2690 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb> 2'-chloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 224-225o <SEP> C
<tb> 4'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 215,5-217,5o <SEP> C
<tb> 2'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 208,5-210o <SEP> C
<tb> 3'-trifluorométhyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 196-198o <SEP> C
<tb> 2',4'-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 218-219o <SEP> C
EMI0004.0025
3'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 1680 <SEP> C
<tb> 2',3'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 2410 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb> 3',4'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide <SEP> p.f.
<SEP> 238,50 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb> 3',5'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide <SEP> p.f. <SEP> 2360 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb> 2',5'-difluoro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 dicarboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 204,5-205,5o <SEP> C
<tb> 2'-méthoxy-5'-chloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro indole-3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 190-1910 <SEP> C
<tb> 3',5'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 202-203o <SEP> C
<tb> 3',4'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 181,5-182,5o <SEP> C
<tb> 2',5'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 206,5-207,50 <SEP> C
<tb> 2',3'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f.
<SEP> 194-195o <SEP> C
<tb> 2',4'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 219-220,5o <SEP> C
<tb> 4'-chloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 194,5-195o <SEP> C
<tb> 2',6'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 2050 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb> 2',4'-difluoro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 170-171o <SEP> C
<tb> 2',3'-dichloro-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide. <SEP> p.f. <SEP> 125-126,50 <SEP> C
<tb> 2',5'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 153-154o <SEP> C
<tb> 2',5'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 153,5-155o <SEP> C
<tb> 3',4'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f.
<SEP> 163,5-165o <SEP> C
<tb> 2',4'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 166-167o <SEP> C
<tb> 2'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 123-124o <SEP> C
<tb> 4'-méthoxy-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 142,5-143,5o <SEP> C
<tb> 2',6'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 131-148,) <SEP> C
<tb> 2',4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 148,5-149,5o <SEP> C
<tb> 3'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 127,5-128,5o <SEP> C
<tb> 4'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 165-166o <SEP> C
<tb> 2'-méthoxy-5'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxanilide, <SEP> p.f.
<SEP> 175-176o <SEP> C
<tb> 3',5'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 175,5-177o <SEP> C
<tb> 3'-trifluorométhyl-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 149-150o <SEP> C
<tb> 4'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 135,5-136,50 <SEP> C
<tb> 2'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 137-138,5o <SEP> C
EMI0005.0000
2'-bromo-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> PI <SEP> 99-1000 <SEP> C
<tb> 3'-bromo-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 150-1510 <SEP> C
<tb> 2'-méthyl-4'-nitro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 1671, <SEP> C <SEP> (fond <SEP> lent.)
<tb> 3'-chloro-4'-fluoro-1-éthyl-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide <SEP> p.f.
<SEP> 170-171o <SEP> C
<tb> 3'-chloro-4'-méthoxy-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 170-171o <SEP> C
<tb> 3'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 139-140o <SEP> C
<tb> 2',4'-difluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 162-165o <SEP> C
<tb> 3',4'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 144-145o <SEP> C
<tb> 2',5'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 144-145o <SEP> C
<tb> 4'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 139-141o <SEP> C
EMI0005.0001
2',3'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 128-130,, <SEP> C
<tb> 2',4'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxanilide, <SEP> p.f.
<SEP> 132-134o <SEP> C
<tb> 2'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 122-124o <SEP> C
<tb> 2',5'-difluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 170-171o <SEP> C
EMI0005.0002
3'-fluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 139-140,) <SEP> C
<tb> 2'-méthoxy-5'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydro indole-3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 147-1481, <SEP> C
<tb> 3',5'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 144-145o <SEP> C
<tb> 2'-fluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 159-1610 <SEP> C
<tb> 4'-fluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3 carboxanilide, <SEP> p.f.
<SEP> 135-137o <SEP> C Exemple 3 On répète encore une fois le mode d'opération décrit dans l'exemple 1, seulement, cette fois, pour préparer les 2- oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides suivantes
EMI0005.0006
EMI0005.0007
EMI0006.0000
Dans chaque cas, le 2-oxo-2,3-dihydro-3-carboxylate d'éthyle correspondant et le réactif de choix amine organi que appropriée sont les propres substances de départ utilisées pour l'objectif présent.
<I>Exemple 4</I> On prépare le ses de sodium du 2',4-difluoro-1-éthyl- 2,-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide en dis solvant ledit composé dans le méthanol anhydre et en ajoutant ensuite ladite solution à une autre solution mé- thanolique qui contient une quantité équivalente en moles de méthoxyde de sodium. Par évaporation subsé- quente du solvant par lyophilisation, on obtient le sel de métal alcalin désiré sous la forme d'une poudre solide amorphe qui est facilement soluble dans l'eau.
De la même manière, on prépare également les sels de potassium et de lithium comme les sels de métaux alcalins de tous les autres 2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxamides acides de cette invention, que l'on a consi dérés antérieurement dans les Exemples précédents. <I>Exemple 5</I> On prépare le sel de calcium du 1-éthyl-2-oxo-5,6- dichloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide en dissolvant ledit composé dans l'eau contenant une quantité équiva lente en moles d'hydroxyde de calcium et ensuite en lyo philisant le mélange.
On prépare également le sel de ma gnésium correspondant de la même manière, comme tous les autres sels métaux alcalino-terreux non seulement de ce composé, mais aussi des 2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxamides acides décrits dans les exemples précédents immédiatement l'Exemple 4.