LU83827A1 - Nouveaux composes heterocycliques azotes anti-inflammatoires et immunoregulateurs et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

ι * r

La présente addition concerne des pyridines substituées en position 4 avec une chaîne latérale contenant un thioéther et un groupe carboxy, carbalkoxy en C2 à C5 ou formyle, et leurs sels pharmaceutiquement accepta-5 blés, qui sont utiles dans le traitement de l'arthrite ainsi que comme composés intermédiaires pour la prépara-* tion des alcools correspondants ayant la même utilité, suivant le brevet principal.

On connaît déjà un certain nombre de composés 10 utiles comme agents anti-inflammatoires, par exemple les corticostéroïdes, la phénylbutazone, 11indométhacine, le piroxicam et d'autres dioxydes de benzothiazine (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 591 584), les 2-ΟΧΟ-2,3-dihydrobenzofuranne-3-carboxamides (brevet des 15 Etats-Unis d'Amérique N° 3 676 463) , et des diarylimidazoles substitués (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 707 475).

Ces composés présentent donc un intérêt thérapeutique dans le traitement d'états arthritiques et d'autres états inflammatoires. Ces états ont aussi été traités par 20 administration d'agents immunorégulateurs tels que le lévamisole, comme décrit par exemple dans "Arthritis and Rheumatism", 20, 1445 (1977) et "Lancet", 1_, 393 (1976).

En s'efforçant de trouver des agents thérapeutiques nouveaux et perfectionnés pour le traitement de ces états, 25 on vient de découvrir que les pyridines nouvelles de la présente invention étaient actives soit comme agents antiinflammatoires, soit comme régulateurs de la réponse immunitaire chez des mammifères, et qu'ils possédaient dans de nombreux cas les deux types d'activité. Du fait que 30 ces activités sont complémentaires, ces composés offrent un intérêt particulier pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde et d'autres états qui nécessitent une atténuation et une régulation de la réponse immunitaire.

Tous les composés de la présente invention ne 35 sont pas nouveaux. Ainsi, des acides et esters de formule (I)/ dans laquelle n est égal à 1 et Z est le groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C^ à c^ont été révélés comme composés utiles comme intermédiaires pour la préparation 2 ' des dérivés de la céphalosporine/ dans le mémoire descriptif du brevet britannique N° 1 434 271 (1976) ; des composés qui ont été décrits en particulier sont l'acide 2-(4-picolylthio)acétique et le 2-(4-picolylthio)acétate de 5 méthyle. La 2-(3-carboxypropylthiométhyl)pyridine présentant des isomères et les esters alkyliques correspondants . ont aussi été décrits (mémoire descriptif du brevet bri tannique N° 1 213 049) ; ces derniers composés sont revendiqués comme des composés utiles au traitement d'une 10 inflammation chez des animaux non humains, mais ils peuvent bien être dépourvus de l'activité immunorégula-trice désirable des composés de l'invention attendu que les alcools qui en dérivent sont dépourvus de cette activité à un niveau où des alcools dérivés des composés de 15 la présente invention possèdent un haut degré d'activité.

Conformément à la présente invention, on a découvert le fait surprenant que certains dérivés nouveaux de pyridine, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont efficaces lorsqu'on les utilise en thé-20 rapeutique comme agents anti-inflammatoires ou comme régulateurs de la réponse immunitaire. Ils sont particulièrement utiles pour des états tels que l'arthrite rhumatoïde pour lesquels on a utilisé individuellement tant des agents anti-inflammatoires que des agents immunorégu-25 lateurs à des fins thérapeutiques.

Les agents thérapeutiques de l'invention répondent à la formule : * {CH2} n‘S"W'C\] ---{τ) ou /TA /°\ N (CH ) -S-W-C—OR ---(II) \ / 4 n \ ί 3 » dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2 ; W est un groupe méthylène, non substitué ou substitué avec un groupe méthyle ou un groupe phényle ; 5 Z est un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en à ou l'hydrogène ; , R et r\ considérés séparément, sont les mêmes et représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C< ; et R et R , pris conjointement, représentent un 10 groupe éthano (-CH^C^-) ou propano (-CH^CE^CH^-) ; ils se présentent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ,· et de leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables lorsque Z est le groupe hydroxy.

15 Parmi ces composés, on apprécie les pyridines de formules (I) et (II) où n est égal à 1 ; il est en outre très apprécié que W soit un groupe méthylène non substitué.

L'activité anti-inflammatoire apparaît dans le 2o test dit de l'oedème de la patte du rat, dans lequel on mesure l'aptitude d'une dose orale du composé à inhiber une réaction inflammatoire, tandis que l’activité immuno-régulatrice est déterminée par le test des rosettes érythrocytaires chez la souris, dans lequel on mesure 25 l'aptitude du composé d'essai à rétablir la formation de rosettes érythrocytaires chez des souris thymectomisées.

Ces tests seront décrits plus en détail dans ce qui suit.

L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques des dérivés de pyridine énumérés ci-dessus, ‘ 30 ainsi de leur utilisation comme agents anti-inflammatoires et immunorégulateurs, notamment dans le traitement de 1'arthrite.

On dispose de procédés commodes pour la préparation des acides, esters et aldéhydes de pyridine de la 35 présente invention. Ces procédés sont énumérés comme suit : (1) Réaction du 4-picolylmercaptan ou du 2-(4- pyridyl)éthylmercaptan avec un acide alpha-halogéné, un ester, un aldéhyde ou un acétal, suivie éventuellement 4 d'une hydrolyse, d'une estérification ou d'une acétalisation convenable. Par exemple : î/ 7-CH.-SH + Cl-CHOf1 -> f/ 'VcH.-S-CH-C'^ 5 W CH^°H W fl Œ- ^ „ r-^\i /T\ ^0_ f~\ '▼ xo s N y-CH SH + BrCH-C^ -> N xVCH,S-CH-<r W in3 ^0C2H5 W in3 ^OC2H5 ^ f~\ CH,SH + C1CHCX ->N XVCH,SCHC/

CfiC0H W *è^0H

„ î|

N X)-CH SH + CICHC^ -> N x)-Cïï,S-CHC

\—/ 2 l H 0CH-5 \—/ c > OCH

15 C6H5 1 - C6H5 1 /T\ « /T\ N /-CH,-SH + ClCH,C0C,Hc-> N XVCH,-S-CH0-C^ \ — / 2 2 2 5 \__/ 2 2 \0C2H5 Q? _ /T~\ κΡ CH-CH.SH + ClCHoC0C„H_-> N X>-CH,CH,SCH,C^ 2 2 2 2 5 · 2 2 2 \oc2H5 ^-CH2SH + BrCH2CH(OC2H5)2—^-CH2SCH2CH(OC2H5) 2 t/ ^)-ch2sh + cich2cho -> ^ch2sch2c^ 30 N\ ^~CH2SH + C1CH2C^^]'-> t/~^-CH Js CH 2CH^j 35 halogénure de 2-(4-pyridyl)éthyle avec un mercaptan 2 Réaction d'un halogénure de 4-picolyle ou d'un 5 * substitué convenable (voir procédé 1 ci-dessus) suivie, le cas échéant, d'une hydrolyse,d'une estérification ou d'une acétalisation convenable. Par exemple : O™·“ * O"1“ · "“‘‘C;—’· 10 3 \ - VcH CH Br + HSCH cf"0-*· / >-CH,SCH,C^0 15 Λ \ sfi β \ V -;0 nJTW* + mŒîC\^ OCT2CH2'SCH2^0c2h5 (3) Addition de mercaptoesters à la 4-vinylpyridine, suivie le cas échéant d'une hydrolyse. Par exemple : 20 N^\-CH=CH_ + HS-CHC”^ /^VcH.CH.-S-CKC^

\T 2 ' ^OCH- W 2 2 ' H OCH

Les procédés de déplacement (1) et (2) impliquent 30 une réaction dans laquelle l'halogène d'un halogénure organique est remplacé par un résidu thio organique. La réaction est facilitée par l'utilisation d'un équivalent d'une base forte pour convertir le mercaptan en un sel anionique, ce qui est beaucoup plus efficace dans la 35 conversion de l'halogène organique en le thio-éther. Lorsqu'on utilise un sel d'acide du groupement pyridine (par exemple le chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle) ou un acide (par exemple l'acide alpha-mercaptopropionique) comme l'un 6 des corps réactionnels, on ajoute une quantité de base de compensation. Une grande variété de solvants conviennent à cette réaction, comprenant des alcools, l'acéto-nitrile, le diméthylformamide, etc., la seule condition 5 étant que le solvant soit inerte vis-à-vis des corps réactionnels et du produit et que les corps réactionnels . aient un certain degré de solubilité. De préférence, le solvant doit être moins acide que le mercaptan, de manière à faciliter la formation de l'anion thio. La température 10 utilisée pour cette réaction n'est pas déterminante (par exemple 0-120°C). Elle doit être assez haute pour permettre une vitesse raisonnable, mais pas suffisamment pour entraîner une décomposition indésirable. Comme cela est bien connu dans l'art antérieur, la vitesse varie avec la 15 nature de l'halogénure organique (vitesse : I >Br >C1), avec la structure de l'halogénure et du mercaptan et avec le solvant. La durée de réaction doit être choisie de manière que la réaction soit à peu près totale (par exemple une réaction à plus de 95 % lorsqu'on utilise des 20 quantités équivalentes d'halogénure et de mercaptan) pour maximiser les rendements (par exemple une heure à plusieurs jours). Ces réactions sont aisément contrôlées par chromatographie sur couche mince, en utilisant l'une de diverses plaques de gel de silice disponibles dans le 25 commerce, renfermant un indicateur ultraviolet. Des diluants convenables sont des mélanges de chloroforme et de méthanol dans lesquels on fait varier la proportion de ces solvants avec la polarité du produit réactionnel, comme cela est bien connu dans la pratique. Un éluant comprenant 9 parties 30 de chloroforme et une partie de méthanol convient bien à la plupart des réactions de ce type. Pour les composés plus polaires, la proportion de méthanol est élevée (par exemple chloroforme/méthanol 4/1). Il est parfois avantageux d'ajouter jusqu'à 5 % d'acide acétique à 1'éluant, 35 notamment lorsqu'il s'agit de sels d'addition d'acides.

De l'acétate d'éthyle et d'autres alcools (par exemple le butanol) de même qu'une proportion d'eau peuvent aussi être utilisés dans 1'éluant. A mesure que la réaction 7 progresse, un équivalent d'acide fort est produit, neutralisant la mole de base utilisée dans la réaction. Pour cette raison, le pH peut aussi être utilisé comme moyen de contrôle de cette réaction.

5 Le procédé (3), c'est-à-dire l'addition de mercaptans à la 4-vinylpyridine, est mis en oeuvre dans « des conditions de température et de solvant qui correspon dent à celles du remplacement d'un halogène organique par un radical thio organique comme indiqué ci-dessus.

10 Dans ce cas également, des durées de réaction convenables peuvent être déterminées par l'utilisation des mêmes systèmes de chromatographie sur couche mince.

L'hydrolyse des esters et acétals des procédés (1) à (3) est conduite dans des conditions normalisées 15 bien connues dans la pratique. Par exemple, la présence d'eau, éventuellement diluée avec un solvant organique missible, et d'un catalyseur acide (pour l'hydrolyse d'un acétal ou d'un ester) ou d'un catalyseur basique (uniquement dans le cas de l'hydrolyse d'un ester) à la tempéra-20 ture ambiante pendant une période allant de quelques heures à un jour ou davantage, représente des conditions pratiques utilisées pour ces réactions.

L'acétalisation et l'estérification d'aldéhydes et respectivement d'acides sont aussi effectuées dans des 25 conditions normalisées bien connues dans la pratique.

Normalement, on utilise comme solvant un excès de l'alcool ou du bis-alcool anhydre, conjointement avec un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique ou une résine échangeuse d'ions d'acide fort. La température ambiante 30 est généralement utilisée, attendu que la température n'est pas déterminante, pendant une période allant de quelques heures à un jour ou plus, de façon à permettre à la réaction d'être sensiblement totale.

Les matières de départ nécessaires pour les 35 procédés (1) à (3) sont disponibles d'une manière tout à fait générale d'après des indications données dans la littérature ou dans le commerce. On peut préparer des mercaptans à partir des halogénures correspondants par 8 réaction de l'halogénure avec la thiourée pour former le sel d'isothiuronium, suivie d'une hydrolyse basique (voir préparations 1 et 2 ci-après), par réaction d'halo-génures organiques avec le sulfure d'hydrogène ou un 5 hydrosulfure de métal alcalin /voir par exemple Hromatka et collaborateurs, Monatsh. 78, 32 (1948]_7 ou par hydro-, lyse d'esters de thiol /voir par exemple Chapman et collaborateurs, J. Chem. Soc., 579 (1950) ; Sjoberg,

Ber. 75, 13 (1942) ; von Wacek et collaborateurs, Ber. 75, •jO 1353 (1942]_/. Des halogénures organiques nécessaires comme matières de départ sont aussi généralement disponibles dans le commerce ou dans la littérature. Des exemples de procédés de préparation des halogénures désirés sont 1'halogénation directe ou l'action d'halogénures d'hydro-•j 5 gène ou de phosphore sur un alcool.

Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des nouvelles pyridines de l'invention sont préparés aisément par contact de la base libre avec l'acide minéral ou organique approprié en solution aqueuse 20 ou en solution dans un solvant organique convenable. Le sel peut ensuite être obtenu par précipitation ou par évaporation du solvant. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de l'invention comprennent, à titre non limitatif, ceux qui sont formés avec les , 25 acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, benzènesulfonique, citrique, laurylsulfonique, fumarique, oxalique, maléique, méthanesulfonique, tartri-que, p-toluènesulfonique et succinique. Avec des poly-acides, le sel peut renfermer plus d'une mole de base par 30 mole d'acide. Toutefois, on donne la préférence aux sels d'addition d'acides qui sont équimolaires. Le cas échéant, ces sels sont isolés directement des mélanges réactionnels par une modification convenable du mode de séparation, sans isolement de l'acide libre intermédiaire.

35 Les sels cationiques pharmaceutiquement accepta bles des composés de la présente invention sont préparés aisément par réaction des formes acides avec une base appropriée, habituellement en proportion d'un équivalent, 9 dans un co-solvant. L'expression "sels cationiques phar-maceutiquement acceptables" est utilisée pour désigner des sels tels que les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassium ; des sels de métaux alcalino-5 terreux tels que calcium et magnésium ; des sels d'aluminium ; des sels d'ammonium ; et des sels avec des bases organiques, par exemple des amines telles que la benzathine (Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine), la choline, la diéthanol-amine, 1'éthylènediamine, la méglumine (N-méthylglucamine), Ί0 la bénéthamine (N-benzylphénéthylamine), la diéthylamine, la pipérazine et la trométhamine (2-amino-2-hydroxyméthyl- 1,3-propanediol). Des exemples de bases utilisées dans la préparation de ces sels cationiques sont 1'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, 15 l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, la benzathine, la choline, la diéthanolamine, 1'éthylènediamine, la méglumine, la bénéthamine, la diéthylamine, la pipérazine et la trométhamine. Le sel est isolé par concentration 20 à sec ou par addition d'un non-solvant. Dans quelques cas, on peut préparer des sels par mélange d'une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (par exemple éthylhexanoate de sodium, oléate de magnésium), en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique 25 désiré précipite, ou bien on peut les isoler autrement par concentration et/ou par addition d'un non-solvant.

Le cas échéant, ces sels sont isolés directement des mélanges réactionnels par les opérations convenables de séparation, sans isolement de l'acide libre intermédiaire.

30 L'utilité des composés de l'invention dans la synthèse de pyridine-alcools immunorégulateurs,antiinflammatoires est décrite dans le brevet principal.

L'activité iramunorégulatrice des composés de l'invention est déterminée par la méthode des rosettes 35 érythrocytaires chez la souris. La présence d'un thymus est nécessaire chez la souris pour une expression totale de la formation normale de rosettes avec des érythrocytes de mouton /voir par exemple Bach et Dardenne, Immunol. 25, 10 353 (1973)7· Cette méthode examine l'aptitude d'un médicament à rétablir aux niveaux d'animaux normaux des cellules sensibles à l'azathioprine, formant des rosettes, chez des souris adultes thymectomisées. Plus particulière-5 ment,la formation des rosettes est examinée chez des souris CD-1 thymectomisées à l'âge de 4 semaines et qu'on laisse en attente avant la manipulation pendant au moins 14 jours après l'intervention chirurgicale (souris ATX).

On fait absorber aux souris ATX par voie orale le véhicule 10 consistant en une solution de sel ou Ie médicament .Saize heures plus tard, on prépare des suspensions de cellules individuelles dans la solution équilibrée en sels de Hanks (HBSS) à partir des rates rassemblées de trois souris.

On ajoute dans chaque tube 0,1 ml de lymphocytes 15 (6 x 10 /ml) dans la solution HBSS et ou bien 0,1 ml de HBSS ou bien 0,1 ml d'azathioprine à 40 μg/ml dans la solution HBSS. Après incubation pendant 90 minutes à 37°C, on lave les cellules deux fois avec 5 ml de HBSS, on réajuste le volume à 0,2 ml et on ajoute 0,2 ml de 20 globules rouges de mouton (érythrocytes) en proportion de g 1,2 x 10 cellules/ml. On dépose à la pipette 10 μΐ sur des lames d'hémagglutination et on compte les rosettes.

On détermine l'aptitude du composé d'essai à rétablir à la normale ou au-dessus de la normale le nombre de 25 cellules sensibles a l'azathioprine formant des rosettes.

Chez des souris normales, on trouve une sensibilité à l'azathioprine de 42 % + 12 %. Chez des souris adultes thymectomisées, on trouve une sensibilité à l'azathioprine de 3 + 3 %. L'activité immunorégulatrice de l'acide 2-(4-30 picolylthio)-acétique représentative de l'aptitude des composés de la présente invention à ramener à la normale ou au-dessus de la normale les cellules formant des rosettes par sensibilité à l'azathioprine à diverses doses orales (mg/kg, c'est-à-dire mg du médicament/kg de poids corporel 35 de la souris) est indiquée sur le tableau I. Le composé a une activité immunorégulatrice d'autant plus grande que le pourcentage est plus fort et que la dose efficace est plus faible.

11

TABLEAU I

Activité immunorégulatrice Activité de l'acide 2-(4-picolylthio)acétique dans la méthode des rosettes érythrocitaires 5 _chez la souris_ % de cellules formant Dose orale des rosettes_ 0,1 15 0,3 15 10 1,0 35, 40 3,0 40 L'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention est déterminée dans le test classique de l'oedème de la patte du rat induit par la carraghé-15 nine /décrit par C. A, Winter et collaborateurs dans

Proc. Soc. Exp. Biol. 111, page 544 (1962]_7. Dans ce test, l'activité anti-inflammatoire est déterminée comme l'inhibition de la formation d'un oedème de patte postérieure de mâles de rats albinos (pesant 150-190 g) en , 20 réponse à une injection subplantaire de carraghénine. La carraghénine est injectée sous la forme d'une suspension aqueuse à 1 % (0,05 ml) 1 heure après l'administration orale du médicament. La formation d'un oedème est ensuite évaluée 3 heures après l'injection de carraghénine par 25 mesure du volume de la patte recevant l'injection initialement ainsi qu'à la troisième heure. L'augmentation de volume 3 heures après l'injection de carraghénine constitue la réponse individuelle. Des composés sont considérés comme actifs si la réponse entre les animaux traités 30 avec le médicament (six rats par groupe) et le groupe témoin (c'est-à-dire les animaux recevant le véhicule seul) est considérée coitme étant significative comparativement aux résultats obtenus pour des composés classiques tels que l’acide acétylsalicylique à la dose de 100 mg/kg 35 ou la phénylbutazone à la dose de 33 mg/kg, dans les deux cas par administration orale. L'activité du composé utilisé dans le test est exprimée par le pourcentage d'inhibition de l'oedème à la dose orale administrée.

12

Les nouvelles pyridines de l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles thérapeutiquement comme agents anti-inflammatoires ou comme régulateurs de la réponse immunitaire chez des animaux à 5 sang chaud. L'existence conjointe d'une activité antiinflammatoire et d'une activité immunorégulatrice est particulièrement intéressante dans le traitement d'états tels que l'arthrite rhumatoïde, et d'autres maladies liées à une insuffisance immunitaire et s'accompagnant 10 d'inflammation. Ainsi, les composés de la présente invention agissent en atténuant la douleur et l'oedème associés à de tels états tout en exerçant un effet régulateur de la réponse immunitaire du sujet et en atténuant ainsi la perturbation immunitaire à la base, par le maintien de 15 l'immunocompétence. Par conséquent, la présente invention couvre une méthode d'inhibition des réactions inflammatoires ou de régulation de la réponse immunitaire chez un animal à sang chaud par l'administration au sujet d'une pyridine de la présente invention ou d'un sel d'addition 20 d'acide pharmaceutiquement acceptable de cette pyridine, en une quantité suffisante pour inhiber les réactions inflammatoires ou pour la régulation de la réponse immunitaire. Conformément à cette méthode, les composés de la présente invention sont administrés au sujet qui néces-25 site un traitement par les voies classiques, par exemple par voie orale ou parentérale, à des doses comprises dans une plage d'environ 0,25 à environ 100 mg/kg de poids corporel du sujet par jour, de préférence d'environ 0,25 à environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, que 30 l'on administre en une seule fois ou en plusieurs doses divisées. Toutefois, la posologie optimale pour l'individu en traitement est déterminée par la personne responsable du traitement, des doses plus faibles étant en général administrées initialement et étant ensuite élevées gra-35 duellemient de manière à déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette posologie varie avec le composé particulier utilisé et avec le sujet en traitement.

13

Chaque composé peut être utilisé dans des préparations pharmaceutiques qui le contiennent ou qui contiennent l'un de ses sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables, en association avec un support 5 ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples convenables de supports pharmaceutiquement acceptables comprennent des charges ou des diluants-solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles.

Le composé actif est présent dans de telles compositions 10 pharmaceutiques en quantités suffisantes pour apporter la quantité posologique désirée, dans la plage définie ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, 15 des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques contiennent le cas échéant d'autres composants +-^ip que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être 20 associés à des milieux aqueux ou organiques stériles en vue de former des solutions ou suspensions injectables.

Par exemple, on utilise des solutions dans l'huile de sésame ou dans l'huile d'arachide, dans du propylèneglycol aqueux, etc., de même que des solutions aqueuses de sels 25 hydrosolubles d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière sont administrées par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration intraveineuse et l'administration intra-30 musculaire étant préconisées. Pour un traitement localisé d'une inflammation, les composés sont également administrés topiquement sous la forme de pommades, de crèmes, de pâtes, etc., conformément à la pratique pharmaceutique classique.

35 La présente invention est illustrée par les exemples suivants. Toutefois, il y a lieu de remarquer qu'elle n'est pas limitée aux détails particuliers donnés dans ces exemples.

14 EXEMPLE 1 2-(4-Picolylthio)acétate de méthyle

On dissout du méthylate de sodium (2,16 g, 40 mmoles) dans 24 ml de méthanol, en agitant sous atmos-5 phère d'azote, et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes environ du chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle (3,38 g, 20 mmoles) finement divisé et en suspension dans environ 20 ml de méthanol. On ajoute ensuite en 5 minutes environ 10 une solution de 2-mercaptoacétate de méthyle (2,12 g, 20 mmoles) dans 4 ml de méthanol. On réchauffe lentement le mélange réactionnel et on le maintient agité sous atmosphère d'azote pendant 14 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel avec de la 15 terre de diatomées. Les matières solides sont remises en suspension avec encore 75 ml de méthanol. Les filtrats méthanoliques sont rassemblés et concentrés en donnant le produit indiqué dans le titre.

En variante, on prépare le produit indiqué dans le 20 titre et on l'isole sous la forme du chlorhydrate conformément au procédé décrit dans le brevet britannique n° 1 434 271.

On transforme en outre le chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle ou le bromhydrate de bromure de 25 4-picolyle en la base libre en rendant le sel basique dans de l'éthanol puis en le faisant réagir avec du cyanure de sodium ou de potassium (1,05 équivalent) pour former le nitrile correspondant. Le nitrile est solvolysé dans l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique aqueux pour 30 former le 4-picolylacétate d'éthyle /voir Rising et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 50, 121 1 (1928]_7· Ce dernier composé est réduit au Red-al dans un mélange de benzène et de tétrahydrofuranne et isolé par le procédé des exemples 9 et 10, en donnant le 2-(4-pyridyl)éthanol. L'alcool 35 est converti en le chlorure correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle dans du chlorure de méthylène au reflux /voir Gilman et collaborateurs, Rec. trav. chim.

51 , 93 (1932]_/. Le chlorhydrate du chlorure de 2-(4-pyridyl) - 15 éthyle qui se forme est isolé par évaporation.

En suivant le mode opératoire ci-dessus, on fait réagir le chlorure de 2-(4-pyridyl)éthyle avec du 2-mercaptoacétate de méthyle pour former le 2-/2-(4-5 pyridyl)éthylthio/acétate de méthyle.

EXEMPLE 2 2-(4-Picolylthio)acétate d'éthyle

De l'éthanol absolu (120 ml) est chauffé à 40°C sous atmosphère d'azote. Du sodium métallique (5,18 g, 10 0,225 mole) est ajouté par portions à une vitesse permet tant de maintenir un reflux modéré. Au bout d'une heure, la solution claire d'éthylate de sodium résultante est refroidie dans un bain de glace et d'eau. Le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle (16,4 g, 0,10 mole) est mis en 15 suspension dans 60 ml d'éthanol et du mercaptoacétate d'éthyle (13,2 g, 0,11 mole) dans 30 ml d'éthanol est placé dans des ampoules à brome séparées. Après l'addition de 10 % du chlorure organique, le chlorure restant et le mercaptan sont ajoutés simultanément et goutte à goutte. 20 Le mélange réactionnel est réchauffé à la température ambiante, agité pendant 16 heures et filtré sur de la terre de diatomées avec lavage à l'éthanol. Le filtrat et la liqueur de lavage rassemblés sont évaporés en donnant une huile (26 g). L'huile est chromatographiée sur 500 g 25 de gel de silice, avec élution au chloroforme et contrôle par chromatographie sur couche mince. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile /T6,4 g ; (chloroforme:méthanol 9:1) 0,75 ; spectre 30 infrarouge (film) 3390, 2976, 1730, 1600, 1410, 1280, 1160, 1 120, 1030, 813, 750 cir~]j.

EXEMPLE 3 2-(4-Picolylthio)acétate de sodium L'ester indiqué dans le titre de l'exemple pré-35 cèdent (8,0 g, 0,038 mole) est dissous dans 77 ml d'éthanol. On ajoute de 1'hydroxyde de sodium 1N (38 ml) et on agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante.

On évapore le mélange à sec sous vide et on reprend le 16 résidu avec de l'éthanol frais et on le soumet à l'action d'une pompe à vide poussé pour obtenir le produit indiqué dans le titre /6/8 g ; point de fusion 158-160°C ; R^ (chloroforme:méthanol:acide acétique 90:5:5) 0/257* 5 On obtient le même produit en remplaçant l'ester éthylique par un équivalent de l'ester méthylique. La forme acide, à savoir l'acide 2-(4-picolyl)acétique, . est obtenue par hydrolyse de l'ester de méthyle ou d'éthyle conformément au brevet britannique N° 1 434 271.

10 EXEMPLE 4 2-(4-Picolylthio)propionate de sodium

On dissout 5,1 g (94 mmoles) de méthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute une suspension de Ί5 chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle (5,0 g, 30,4 mmoles) dans 45 ml d'éthanol et on agite le mélange réactionnel refroidi pendant environ 10 minutes. Enfin, on ajoute en une période de 10 minutes de l'acide 2-mercaptopropionique (3,23 g, 30,4 mmoles) dissous dans 5 ml d'éthanol. On 20 laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant la nuit (environ 16 heures). On filtre le mélange réactionnel au moyen d'un auxiliaire de filtration pour éliminer les sels, on le traite au carbone et on le concentre pour obtenir le 2-(4-picolylthio)-25 propionate de sodium brut (environ 7 g d'huile utilisée directement dans l'étape suivante).

EXEMPLE 5

Phényl(4-picolylthio)acétate de sodium

On dissout du méthylate de sodium (6,8 g, 30 0,124 mole) dans 150 ml d'éthanol et on refroidit la solu tion à 0°C. On ajoute en une période de 5 minutes une solution d'acide alpha-mercaptophénylacétique (7,0 g, 0,042 mole) dans 50ml d'éthanol à la solution de méthylate froide. Au bout de 5 minutes, on ajoute 35 en une période de 5 minutes une suspension de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle (6,83 g, 0,042 mole) dans 50 ml d'éthanol. On retire le mélange réactionnel du bain de 17 glace et on le maintient sous agitation pendant environ 60 heures. On filtre le mélange réactionnel et on l'évapore pour obtenir le phényl(4-picolylthio)acétate de sodium (11/8 g ; substance solide cireuse ; spectre infrarouge : 5 3,0, 6,1 , 6,25, 7,3, 13,6 μιη) que l'on utilise directement dans l'étape suivante.

En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 5, on fait réagir le chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle avec l'acide mercaptoacétique pour obtenir le Ί0 2-(4-picolylthio)acétate de sodium.

EXEMPLE 6 2- (4-Picolylthio)propionate d'éthyle

Du 2-(4-picolylthio)propionate de sodium brut (environ 7 g) est repris dans 100 ml d'éthanol absolu -j5 et la solution est additionnée d'environ 5 cm3 d'un tamis moléculaire de 0,3 nm. On fait barboter du gaz chlorhydrique anhydre dans le mélange réactionnel que l'on fait refluer pendant 75 minutes tout en continuant de le saturer de gaz chlorhydrique pendant les 15 premières 20 minutes. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant la nuit (environ 16 heures). On filtre le mélange au moyen de terre de diatomées et on le concentre en un mélange semi-solide. On répète l'opération d'estérification de ce 25 mélange, à la différence qu'on poursuit la saturation avec le gaz chlorhydrique pendant une heure au reflux et que l'on poursuit le reflux pendant la nuit. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante on le filtre au moyen de terre de diatomées et on l'évapore 30 pour obtenir une huile. L'huile est extraite au chloroforme, en laissant les sels aptes à être filtrés, et le chloroforme est chassé en laissant le 2-(4-picolylthio)propionate d'éthyle (substance solide cireuse ; spectre infrarouge (KBr) 3,0, 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 \im 7 35 spectre de masse : m/e calculé : 225 ; trouvé : 225, 152, 124, 102, 92, 45).

En utilisant le même mode opératoire impliquant le chlorure d'hydrogène en solution éthanolique, on 18 convertit le 2-(4-picolylthio)acétate de sodium en 2-(4-picolylthio)acétate d'éthyle.

EXEMPLE 7 2-Phényl-2-(4-picolylthio)acétate de méthyle 5 On dissout du 2-phényl-2-(4-picolylthio)acétate de sodium dans du méthanol et on ajoute lentement du chlorure d'hydrogène anhydre de manière à maintenir un reflux modéré pendant une heure. Après refroidissement et agitation pendant environ 16 heures, on filtre le 10 mélange réactionnel et on le concentre pour obtenir le produit indiqué dans le titre (11,6 g ; huile ; spectre de masse, calculé : m/e 273 ; trouvé : 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65).

Les esters d'éthyle et de propyle correspondants 15 sont préparés par le même mode opératoire, en remplaçant respectivement le méthanol par l'éthanol et le propanol.

Par le même mode opératoire, le 2-(4-picolylthio) acétate de sodium est converti en 2-(4-picolylthio)-acétate de méthyle.

20 EXEMPLE 8 4-(2,2-Diéthoxyéthylthiométhyl)pyridine

En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout du méthylate de sodium (0,60 g, 11 moles) dans environ 15 ml d'éthanol sous agitation et on refroidit la solution • 25 au bain de glace. On ajoute en 5 minutes du 4-picolyl- mercaptan (1,4 g, 11 mmoles) dans environ 3 ml d'éthanol absolu et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute ensuite en 5 minutes.du diéthylacétal de bromacétaldéhyde (2,4 g, 11 mmoles) dans environ 15 ml d'étha-30 nol absolu. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat pour obtenir le produit indiqué dans le titre, que l'on peut encore purifier le cas échéant par chromatographie 35 sur gel de silice.

On prépare également l'acétal indiqué dans le titre à partir d'éthanol et de 2-(4-picolylthio)acétaldéhyde de l'exemple suivant, en utilisant le mode 19 opératoire de l'exemple 6.

En procédant de la même façon, on fait réagir l'éthylèneglycolacétal du bromacétaldéhyde avec le 4-picolylmercaptan pour former l'éthylèneglycolacétal de 5 2-(4-picolylthio)acétaldéhyde correspondant.

EXEMPLE 9 2- (4-Picolylthio)acétaldéhyde

En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent, on fait réagir le chloracétaldéhyde avec le 10 4-picolylmercaptan pour obtenir le produit indiqué dans le titre.

A titre de variante, le produit indiqué dans le titre est obtenu par hydrolyse de l'un des acétals de l'exemple précédent, par le mode opératoire de l'exemple 3. 15 EXEMPLE 10 2-/2-(4-pyridyl)éthylthio7acétate de méthyle

En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout du méthylate de sodium (1,62 g, 0,03 mole) dans 36 ml de méthanol sous agitation et on refroidit la solution 20 au bain de glace. On ajoute en 5 minutes environ du 2- mercaptoacétate de méthyle (3,18 g, 0,03 mole) dans 6 ml de méthanol. Enfin, on ajoute en 15 minutes de la 4-vinylpyridine (3,22 g, 0,03 mole) dans environ 20 ml d'éthanol absolu. On laisse le mélange réactionnel se 25 réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 23 heures. On concentre le mélange réactionnel à sec sous vide. On ajoute le résidu lentement à un mélange sous agitation d'eau et de chloroforme. La phase chloroformique est séparée et la phase aqueuse est encore extraite au 30 chloroforme. Les phases chloroformiques rassemblées sont extraites avec du chlorure de sodium saturé, déshydratées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre.

EXEMPLE 11 35 Capsules

On prépare une composition pharmaceutique solide en poudre en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées ci-dessous : 20

Chlorhydrate du 2-(4-picolyl- thio)acétate de méthyle 12

Carbonate de calcium 20

Polyéthylèneglycol, de poids molécu-5 laire moyen, 4000 72

Le mélange solide séché ainsi préparé est ensuite agité correctement de manière à former une poudre uniforme. Des capsules en gélatine élastique molle contenant cette composition pharmaceutique sont ensuite préparées à des • doses (équivalant au poids de base libre) de 12,5 mg, 25 mg et 50 mg par l'introduction d'une quantité appropriée de la poudre uniforme.

Pour des capsules à doses plus fortes, par exemple des capsules à 100 mg, on utilise une plus faible ^ proportion des ingrédients inertes dans la préparation de la poudre uniforme destinée à l'encapsulage.

Pour préparer des capsules chargées en gélatine dure, on ajuste la quantité des ingrédients inertes de manière à charger correctement les capsules de gélatine de dimensions normales avec la dose désirée de médicament.

D'autres mélanges destinés à l'encapsulage sont préparés à partir de lactose et d'amidon de maïs dans un rapport de 33:1 à 10:1, avec le cas échéant une petite portion de talc, en association avec une quantité suffisante 25 d'ingrédient actif pour atteindre les doses indiquées ci-dessus lorsqu'on les introduit dans des capsules.

EXEMPLE 12 t -

Comprimés

Une composition pharmaceutique solide en poudre est préparée en mélangeant les ingrédients ci-après dans les proportions en poids précisées ci-dessous :

Chlorhydrate du 2-(4-picolylthio)- acétate de méthyle 30

Citrate de sodium 37,5

Acide alginique 15

Polyvinylpyrrolidone 15

Stéarate de magnésium 7,5 21

Après mélange correct, des comprimés sont formés à la presse à partir du mélange résultant, lesdits comprimés contenant 25 mg ou 50 mg (poids équivalant à la base libre) de l'ingrédient actif. On prépare égale-5 ment d'une manière similaire, en faisant varier éventuellement la proportion des ingrédients inertes, des comprimés à la dose de 5, 10, 75 et 100 mg.

Une autre base pour comprimés est préparée par mélange des ingrédients suivants : 10 Chlorhydrate du 2-(4-picolylthio)- acétate de méthyle 30

Saccharose, U.S.P. 55 Fécule de manioc 15

Stéarate de magnésium 6,5 15 Des comprimés à la dose désirée sont ensuite formés à la presse à partir de ce mélange.

PREPARATION I

Chlorhydrate du chlorure de 4-picolylisothiouronium

On met en suspension de la thiourée (11,42 g, 20 0,15 mole) sous agitation dans 45 ml d'éthanol absolu.

On chauffe la suspension au reflux sous atmosphère d'azote et on ajoute en 15 minutes une suspension de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle finement divisé (25,37 g, 0,15 mole) dans environ 100 ml d'éthanol absolu, en retirant 25 la source de chauffage externe le cas échéant pour éviter un reflux trop énergique. Après avoir poursuivi le reflux pendant 6 heures, on laisse refroidir le mélange réaction-* nel à la température ambiante et on le filtre en le lavant à l'éthanol froid pour obtenir le chlorhydrate du chlorure 30 de 4-picolylisothiouronium (35,8 g ; point de fusion 226-227°C (décomposition) ; spectre infrarouge (KBr) : 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 et 12,34 μπί) .

Analyse : C(%) H(%) N(%)

Calculé pour C7H9N3S.2HC1 35,01 4,62 17,50 35 Trouvé 35,04 4,61 17,55.

On utilise le même mode opératoire pour convertir le chlorure de 2-(4-pyridyl)éthyle en chlorure de 2-(4-pyridyl)éthylisothiouronium.

22 PREPARATION 2 4-Picolylmercaptan

On dissout du chlorhydrate de chlorure de 4-picolylisothiouronium (32,4 g, 0,135 mole) dans 45 ml 5 d’eau en agitant, et on ajoute goutte à goutte une solution chaude d'hydroxyde de sodium (11,02 g, 0,27 mole) dans 18 ml d'eau en 10 minutes environ pendant lesquelles des gouttelettes d'huile commencent à se former. Le mélange réactionnel modérément exothermique est maintenu sous , 10 agitation pendant environ 30 minutes, au bout desquelles le pH est élevé de 7 à 8 par l'addition de sodium. Le pH est ensuite réduit à 6 par lente addition d'acide chlorhydrique 6N. Le produit huileux est extrait à l'éther (3 portions de 125 ml). Les phases d'extraction à l'éther 15 rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium et évaporées en donnant une huile contenant des matières solides, à forte odeur de mercaptan (11,18 g). Une distillation fractionnée donne le 4-picolylmercaptan purifié (4,47 g ; point d'ébullition 109-104°C/15 mm ; 20 chromatographie sur couche mince de gel de silice ;

Rf 0,65-0,7, élution avec un mélange CHCl^/CH^OH à 4:1).

Ce mercaptan forme aisément un disulfure solide au contact de 1'air.

On utilise le même mode opératoire pour convertir 25 le chlorure de 2-(4-pyridyl)éthylisothiouronium en 2-(4-pyridyl)éthylmercaptan.

PREPARATION 3 Acétate de 4-picolyle

On dissout du N-oxyde de 4-picoline (250 g) 30 dans un mélange de 2,5 1 d'acide acétique et de 425 ml d'anhydride acétique. On chauffe lentement la solution jusqu'au reflux et on la fait refluer pendant environ 22 heures. Le mélange réactionnel est ensuite débarrassé de l'acide acétique et de l'anhydride acétique et l'huile 35 résiduelle est distillée sous vide, au moyen d'une colonne de fractionnement de 15,2 cm. La matière bouillant à une température du ballon de 100°C et à une température de colonne de 82°C sous un vide de 1,2 mm est recueillie 23 ‘ en donnant 305,9 g d'un mélange à 87:13 d'acétate de 4-picolyle et de 3-acétoxy-4-picoline.

PREPARATION 4

Bromhydrate du bromure de 4-picolyle 5 On mélange 300 g d'acétate de 4-picolyle (pureté 87 %) avec 3,0 1 d'acide bromhydrique à 48 %. Une réaction exothermique a lieu spontanément, la température s'élevant de 26° à 42°C. Le mélange est chauffé jusqu'au reflux et maintenu au reflux pendant environ 1 heure (température 10 du ballon 124°C). Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide en donnant une substance solide gommeuse que l'on dissout dans 1500 ml d'alcool absolu. Le bromhy-drate brut (379 g) cristallise lors du refroidissement et il est recueilli par filtration. Le bromhydrate du 15 bromure de 4-picolyle purifié (33,1 g, point de fusion 187,5-189°C) est obtenu par recristallisation de 50 g du produit brut dans l'alcool absolu.

Claims (4)

1· Procédé de préparation d,un composé de formule : v/~(CH2)n“S"W"C f ---(D \ / H ou /°\ N y-{CH2)n-S-W-C-ORX ---(II) Vzz/ \R où. n est égal à 1 ou 2 3 W représente le groupe méthylène, non substitué ou substitué par un groupe méthyle ou par un groupe phényle 3 R et R^ considérés séparément sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy en C1-C. 3 et 1 , *· 4, R et R pris ensemble représentent le groupe éthano ou propano 5 ou d’un sel d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé 3 * caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui con sistent à ï (a) faire réagir un composé de formule : /r\ dans laquelle n a la signification définie ci-dessus, pratiquement avec un équivalent d’un composé de formule : χτ-W-C ou OR / 1 X'-W-C-OR N, s * l * 2 où X1 représente un halogénure, tandis que W, R et R* ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant réactionnel inerte à une température de 0-120°C, facultativement en présence d’un catalyseur basique, jusqu’à ce que la réaction soit pratiquement achevée % ou (b) faire réagir un composé de formule : /r\_ N M-CH=CH2 ou \3-(CH2>n-X' où n et X’ ont les significations définies ci-dessus, pratiquement avec un équivalent d’un composé de formule HS-W-C ou /°Ri HS-W-C-OR \[ où W, R et R ont les significations définies ci-dessus, dans un solvant réactionnel inerte à une température de 0-120°C, facultativement en présence d’un catalyseur basique, jusqu’à ce que la réaction soit pratiquement achevée et éventuellement transformer le composé de formule (i) ou (il) en un sel d’addition d’acide phar— maceutiquement acceptable.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé préparé répond à la formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et W représente CEt,· % 3 *

3· Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé préparé répond à la for mule (il) dans laquelle n est égal à 1, W représente CI^j tandis que R et R"*- représentent chacun un groupe éthyle.

4· Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé préparé répond à la for mule (il) dans laquelle n est égal à 1, W représente ” CH^ 9 tandis que R et R·*" sont pris ensemble et repré sentent le groupe éthano. j.