JPS6396155A - 新規なテルペン化合物およびこれを含有する抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な化合物である３、７，１１，１５−テト
ラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカンテトラエ
ン酸モノグリライド〔以下これｆ：ＴＭＧ　−１６と呼
称する〕およびこれ全含有する抗炎症剤に関する。

〔従来の技術〕

本発明によるＴＭＧ　−１６は新規化合物で１１）、こ
れ？含有する抗炎症剤も知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は新規な化合物であるＴＭＧ　−１６およ
びこれを含有する抗炎症剤全提供することにある。

Ｃ問題点全解決するための手段〕 本発明者らは、このたび、式 で示される３、７，１１，１５−テトラメチル−２，６
，１０゜１４−ヘキサデカンテトラエン酸モノグリセラ
イド（ＴＭＧ−１６）ｔ”新た知合成し、この化合物が
後述の試験例から明らかなように優れた抗炎症作用を有
することを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明化合物であるＴＭＧ　−１６は、例えばファルネ
シルアセトンと一般式 〔式中、Ｘは）・ロダン原子、Ｒ１は低級アルキル又は
アリール、Ｒ２は低級アルキル、ｎは３〜５の整数を示
す〕 で表わされる化合物とを用いてｕｏｒｎｅｙ反応ＣＢａ
ｒ　＃９５．５８１（’６２））として知られている方
法にしたがって式 〔式中、Ｘ　、　Ｒ’　ｔ　Ｒ２およびｎは前記定義の
とおりである〕 で表わされる化合物を合成したのち、グリ七リンの保護
基を一般的な酸触媒を用いる方法によって脱離すること
によって合成することができる〇以下に上記の方法によ
るＴＭＧ　−１６の合成反応を下図の合成スキームに従
う代表例で示す。

Ｉ ＴＭＧ　−１６ 〔式中、Ｘ、ＲおよびＲは前記定義のとおりである〕 １〕　化合物１の合成 ２．２−シアルキル−４−ヒドロキシメチル−１，３−
ジオキソランとこれに対して約０．５〜１．２当量、好
ましくは０．８〜１．０当量のモノハロダン酢酸の酸ハ
ライド、好ましくは酸クロリドとを不活性溶媒の存在下
又は不存在下に該酸ハライドに対して約１．０当優なり
しは溶媒量のピリジン、トリエチルアミンなどの有機第
３級塩基の存在下、０℃〜室温で反応させることにより
化合物１を得ることができる。

不活性の溶媒としては例えばトルエン、ベンゼン、ｎ−
ヘキサンなどの炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクレンな
どのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ｔ
−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系
溶媒などが使用される。

２〕　化合物２の合成 （Ｒ’０）、Ｐ　（式中Ｒ１は前記定義のとおりである
〕で表わされる亜リン酸エステルとこれに対して約０．
５〜１．２当量、好ましくは０．８〜１．０当量の化合
物１とｔｌｏＯ’〜２００℃で反応させることにより化
合物２を得ることができる。

３）化合物ユの合成 化合物２に対して０．８〜１．５当量、好ましくは１．
０〜１．１当量の水素化ナトリウム、ナトリウムメチラ
ートなどの塩基とをベンゼン、トルエン等の炭化水素系
溶媒、ジエチルエーテル、・ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系
溶媒などの溶媒の存在下、Ｏ℃〜室温で反応させ次のち
、その反応混合物に化合物２に対して０．８〜１．２当
量のファルネシルアセトンを加えてθ℃〜１００℃で反
応させると化合物見が得られる。

４）　　ＴＭＧ−１６の合成 化合物ユに対して触媒量の硫酸、塩酸等の鉱酸、あるい
はｐ−）ルエンスルホン酸等の酸触媒を用いて水−メタ
ノール、水−エタノール、水−イソグロビルアルコール
等の含水溶媒系でＯ℃〜１００℃で反応させることによ
５ＴＭＧ−１６’ｉ得ることができる。

上記の合成反応によって得られたＴＭＧ　−１６の分離
精製は通常の方法により行なうことができる。

例えば分子蒸留によるかあるいはクロマトグラフィーに
付することによりてＴＭＧ　−１６’ｅ分離取得するこ
とができる。

次て本発明化合物であるＴＭＧ　−１６についての抗炎
症作用の試験およびその結果を示す。

試験例 １、紫外線紅斑抑制作用 Ｈａｒ　ｔ　ｌ　ａｙ系雄性モ／Ｌ／　モット（体重的
３００！り全１週間予備飼育し、健常なものを試験に供
し友。

これらのモうモット金ランダムに１群５匹とし、試験前
日て腹部を除毛し、その部位にＴＭＧ　−１６を２係（
重量）含む親水ワセリン基剤軟膏の一定ｔを塗布し念。

ついでその塗布部位をサランラップで１時間覆りたのち
塗布部位の軟ＩＦを軽く拭き取った。脱毛部に１．５−
の間隔で直径６ｍの３つの小孔金あけｆｃ袢創１１１Ｆ
をあて、紫外線ランプを用いて１５譚の高さから１分間
紫外線を照射し次。照射後、１時間毎に肉視的観察して
紅斑の程度を下記の紅斑係数により指数化し、紅斑の強
度を求め念。

０：紅斑が認められない。

１：境界が不鮮明な軽度の紅斑が認められる。

２：境界が不鮮明な中程度の紅斑が認められる。

３：境界が鮮明であるが腫脹を伴なわない紅斑が認めら
れる。

４：境界が鮮明であり腫脹を伴なう紅斑が認められる。

試験結果を、対照薬としてインドメタクンをＴＭＧ　−
１６と同一方法で塗布した群およびＴＭＧ　−１６を含
む親水ワセリン剤軟膏を皮膚表面に塗布していない対照
群（無処置〕の結果と比較して第１図に示す。

２、　　Ｃａｒｒａｇｓｓｎｌｎ浮腫抑制作用Ｗｉａｔ
ａｒ系雄性ラット（体重的１８０ｇ）ｋ１週間予備飼育
し、健常なものを試験に供し九〇ラットをランダムに１
群６匹とし、これらのラットにＴＭＧ　−１６’ｉ含む
０．５重量幅アラビアゴム末水溶液の＠濁液を該ラット
の体重１００ｇあたり１．０Ｍの割合で経口投与した。

この投与の３０分後にラットの足裏にＣａｒｒａｇ＠ｅ
ｎｌｎの２幅注射用蒸留水懸濁液０．１ｍ２注射し、炎
症を惹起させた。

Ｃａｒｒａｇｅｅｎｌｎ注射後、１時間、２時間、３時
間。

４時間及び５時間経過した時点のラットの定容積全測定
し、この足容積値とＣａｒｒａｇ＠ｏｎｉｎ注射前のラ
ットの足容積値とから下式により浮腫率を算出した。

Ｃａｒｒａｇｅｅｎｌｎ注射前の定容積値試験結果を、
対照薬としてインドメタシンをＴＭＧ　−１６と同一方
法で投与した群と’［’ＭＧ　−１６無投与の対照群の
結果と比較して第２図に示す。

以上の薬理試験の結果より、ＴＭＧ　−１６は炎症の治
療のための薬剤として有用である。さらに、この化合物
は毒性試験においても低毒性であることが確認され念。

本発明によればＴＭＧ　−１６ｆ：含有してなる薬剤組
成物が提供される。薬剤組成物の投与は経口用又は非経
口用のいずれであってもよい。経口用剤型としては散剤
、錠剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、
流エキス剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーゼ剤、シロップ
剤などを含む〕などが挙げられる。また非経口用剤型と
しては注射剤、点滴剤、軟膏剤、硬骨剤、液剤（酒精剤
、チンキ剤、ローション剤など全含む）、湿布剤、塗布
剤、噴霧剤、散布剤、リニメント剤、クリーム剤、乳剤
、溶剤などが挙げられる。

投与量は症状に応じて異なるが、経口用の製剤、注射剤
、点滴剤の場合、ＴＭＧ　−１６として成人１日当り２
５〜５００ｍ９、好ましくは５０〜１０（１１９の範囲
とすることができ、この投与量を１日１回又は数回に分
けて投与することができる。また非経口用の外用の場合
、ＴＭＧ　−１６と（７て０．０１〜１０チ濃度の配合
でよく、好ましくは０．１〜３チの製剤として使用する
のがよい。

ＴＭＧ　−１６は適当な薬理学的て許容される希釈剤（
又は担体〕を用いて常法に従りて上記の種々の剤型に成
形するために適合した薬剤組成物とすることができる。

錠剤及びカプセル剤に成形するために適合し念薬剤組成
物〔例えば粒剤〕に用いられる希釈剤としては例えば次
のものが挙げられる。

（凰）　　充填剤及び増量剤、例えば澱粉、砂糖、マニ
トール、ケイ酸など：（ｂ）結合剤、例えばカル−キシ
メチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン
酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドｙなど；（Ｃ）　
　湿潤剤、例えばグリセリンなど；（ｄ）崩解剤、例え
ば寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウムなど；（ｅ
）溶解遅効剤、例えばパラフィンなど；（ｆ）再吸収促
進剤、例えば第４級アンモニウム化合物など；［有］）
表面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノ
ステアレイトなど；（ｈ）　　吸着担体、例えばカオリ
ン、ベントナイトなど；（１）滑沢剤、例えばタルク、
ステアリン曖カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
固体のポリエチレングリコールなど。本発明の薬剤組成
巻金成形して得られた錠剤及びカッセル剤には普通用い
られる被覆、エンベロブ（ｅｎｖｅ　１ｏｐｅ　）　及
ＣＦ　保護基質を含ませることができ、これらは乳白剤
を含むことができる。被覆、エンペログ及び保護基質は
例えば重合体物質又はロウからつくることができる。生
薬に成形するために適する薬剤組成物に用いる希釈剤は
、例えば普通の水溶性又は非水溶性の希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール、脂肪（例えばココア油、高級エ
ステル〔例えばＣ１６−脂肪酸の０１４−アルコールエ
ステルなど〕など〕又はこれらの希釈剤の混合物などで
あることができる。軟膏剤、塗布剤及びクリーム剤であ
る薬剤組成物には、例えば普通の希釈剤、例えば動物性
又は植物性の脂肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカ
ント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シ
リコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛又
はこれらの物質の混合物などを含ませることができる。

粉末及びスプレーである薬剤組成物には、例えば普通の
希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化ア
ルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこ
れらの物質の混合物などを含ませることができる。エー
ロゾルスグレーには、例えば普通の噴射基剤、例えばク
ロルフルオル炭化水素などを含ませることができる。溶
液及び乳液である薬剤組成物には、例えば普通の希釈剤
、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませることができ
る。かかる希釈剤の代表例として、水、エチルアルコー
ル、イングロビルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル
、ペンシルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレン
グリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油〔例えば落花生油など〕、グリセリン、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール若しくはソルビトールの脂肪酸エステル又はこれ
らの混合物などが挙げられる。非経口投与される浴液及
び乳液である薬剤組成物は無菌にそして適当ては血液等
張に調製すべきである。懸濁液である薬剤組成物には普
通の希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレン
グリコール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンツルピッ、ト、
ソルビタンエステルなど〕の液体希釈剤、微結晶性セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天
、トラガカント又はこれらの混合物などを含ませること
ができる。また本発明のすべての薬剤組成物には着色剤
、保存剤、芳香及び風味添加物（例えばはっか油、ユー
カリ油など）、甘味剤（例えばサッカリンなど）などを
含ませることができる。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例によυ限定されるものではな
い。

実施例１　　　（ＴＭＧ　−１６の合成）ＴＭＧ　−１
６ （１）化合物Ａの合成 ２．２−ジメチ／ｌ／−４−ヒドロキシメチル−１，３
−ジオキソラン３３５．２ｇ、ピリジン２１３．６１イ
ングロビル工−テル７００ｍ１−［水で１０℃に冷却し
、上記混合溶液が１０℃以上にならぬようモノクロロ酢
酸クロライド２８７．　Ｏ、Ｆ　ｔゆりくりと滴下し念
。滴下終了後さらに１時間攪拌した。

反応終了後水３００ｍ２加えた後、有機層を２チ硫酸水
、水、飽和重曹水及び水で順次洗浄し、ついで溶媒を蒸
発除去し念。得られた残渣５６２．８ｙを減圧蒸留に付
し、９３〜ｂ 分ｔ″４６６．８．９得た。このものはＣＬＣ分析する
と純度９６．３％の化合物Ａでありｆｃ。

（２）化合物Ｂの合成 （１）で得られ念化合物Ａ３２４．８Ｎ、）リエチルホ
スファイト２５５．６＃の混合物’１ｉ１２０Ｃに加熱
するとエチルクロリドが発生し始め、更に１４０〜１５
０℃で４時間反応させｔ０反応終了後、減圧蒸留し１５
０〜１５５℃／　０．５　ｍ　Ｈｇ　（７）留分１４４
０．０、ｐｍ＊。このものはＧＬＣ分析すると純度９８
．７チの化合物Ｂであっ念。

（３）化合物Ｃの合成 水素化ナトリウム３２．２．Ｐ、）ルエン１１の混合液
を氷水にて５℃に冷却したのち（２）で得られた化合物
Ｂ４３３．９とトルエン３００ｄの混合液を徐々に滴下
した。滴下終了後さらに１時間攪拌した。このよってし
て得ら′ＦＬ之反応液にファルネシルアセトン３００ｅ
加え、室温で１０時間反応した。反応終了後、水ｋ　２
００　ｍｌ加えたのち分液し、有機層を２回水洗し几の
ち減圧下で溶媒を蒸発除去し残渣５４０Ｉを得た。この
ものはＧＬＣ分析によると純度９０．５チの化合物Ｃで
あった。

（４）　　ＴＭＧ　−１６の合成 （３）で得られた化合物Ｃｌ９０．５４含む残渣５４０
、１　　〜 １と５チ硫醒水３００ｍ、イングロビルアルコーｋ　６
００　’１ｒＬＩ　Ｏ’ａ　合物ｔ−６０〜７０℃で１
時間攪拌し念。ついで冷却後、イソグロビルエーテルで
抽出し、有機層を水、重曹水及び水で順次洗浄したのち
溶媒全蒸発除去した。得られ九残渣４４０．７ｙ’２分
子蒸留に付し留分（１８５℃／　０．０８〜０．１０ｍ
Ｈｇ　）３４９．０．１−得た。このものの分析結果金
次に示す。

ＦＤ−Ｍａｓｓスペクトル：３７８（Ｍ’）’Ｈ−ＮＭ
Ｒｘ−ｅり）ル（９０ｍｚ）　　、ｅａｃｈｓ：ＭＢ ５．３３　（ｓ、ＩＨ）　；　４．８３〜５．２３　（
ｍ、３Ｈ）　；　４．１３（ｄｔ　Ｊ　＝４．５Ｈ２，
２Ｈ）　；　２．６６　（ａ、　　３Ｈ）　：　１．７
６〜２．３３　（ｍｅ　１４Ｈ）　：１．６６　、１．
５７　（ｅａｃｈｓ、　１２Ｈ）この分析結果より、上
記留分がＴＭＧ　−１６であること全確認した。得られ
たＴＭＧ　−１６はＧＬＣ分析の結果、純度９９．０係
であった。

次に本発明のＴＭＧ　−１６を含Ｍする製剤例金示す。

実施例２　　錠剤 ＴＭＧ　−１６１０ｇ コーンスターチ　　　　　　６５Ｉ カル？ギシセルロース　　　　　２０ｇポリビニルピロ
リドン　　　　　　３ｇステアリン酸カルシウム　　　
　　２ｇ１００＃ 常法【よ？）１錠１００ｍ９の錠剤を調整しｆｃ、錠剤
１錠中、ＴＭＧ　−１６全１０η含有する。

実施例３　クリーム 重貨係 （１）　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　９．０
セタノール　　　　　　　　　　　　３．５鯨ロウ　　
　　　　　　　　　　　　　２．５ラノリン　　　　　
　　　　　　　　２．０ポリオキシエチレンンルビタン
モノステアレート３．０ホリオキシエチレンンルピタン
モノオレート１．０ミリスチン酸２−オクチルドデシル
　　　　　　１０．ＯＴＭＧ−１６４，０ 重量係 （２）　　”ラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　
　０．０２プロピレングリコール　　　　　　　　３．
０トリエタノールアミン　　　　　　　　　０．５蒸　
　留　　水　　　　　　　　　　　　　　　６１．５上
記（２）の各成分を混合加熱（７５〜８０℃）して溶解
し、これに（１）の各成分を混合加熱（７５〜ｂ でこの乳化液を室温まで冷却し念。

実施例４　　軟膏 重喰ｙ （１）　　アラセルＣ２，５ セレシン　　　　　　　７．５ ワセリン　　　　　　１０．０ ＴＭＧ−１６５，０ ラノリン　　　　　　　１０．０ （２）　　蒸　　留　　水　　　　　　　　２５．０上
記（１）の各成分を混合加熱（７５〜ｂて溶解し、これ
に８０℃に加熱した（２）の蒸留水を攪拌しながら混合
し、室温まで冷却した。

〔発明の効果〕

本発明により提供される３、７，１１．ｔ５−テトラメ
チル−２，６，１０，１４−ヘキサデカンテトラエン酸
そノグリセライドは前記の薬理試験の結果から明らかな
とおり侵れた抗炎症作用を有している。

【図面の簡単な説明】

第１図は３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，
１０゜１４−ヘキサデカンテトラエン酸モノグリセライ
ドを含む親水ワセリン剤軟１Ｆヲ皮ｒｔ！表面に塗布し
たもの（本発明）、インドメタシン（対照薬）全塗布し
次群および無処置のもの〔対照群〕について時間経過に
よる紫外線紅斑抑制作用を比較した結果を示す。第２図
は３，７，１１．１５−テトラメチル−２，６，１０，
１４−ヘキサデカンテトラエン酸モノグリセライドを含
むアラビアゴム末水浴液の懸濁液全経口投与したもの（
本発明）、インドメタシン（対照薬〕を投与した群およ
び無投与のもの（対照群〕てついて時間経過によるカラ
グー二ン浮腫抑制作用を比較した結果を示す。第１図お
よび第２図中、（１）はインドメタシンの結果を１、（
２）は対照群の結果を、（３）は本発明の結果をそれぞ
れグロ。 トしたものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０
   ，１４−ヘキサデカンテトラエン酸モノグリセライド。 ２、３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０
   ，１４−ヘキサデカンテトラエン酸モノグリセライドを
   含有する抗炎症剤。