JPS6396123A - ビタミンａ酸亜鉛塩を含有する抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はビタミン人文亜鉛塩を含有する抗炎症剤に関す
る。

〔従来の技術〕

ビタミン人文亜鉛塩について、その製造法およびにきび
治療剤としての用途は既に知られている（例えば米国特
許第４，２１４，０００号明細書〕。すなわちこの化合
物は例えばビタミンＡ１便カリウム塩と硝酸亜鉛とを反
応させることにより容易に得ることができ、また該化合
物はビタミンＡ酸と同程度のにきび治ゆ活性を持ってい
ると同時に皮膚刺激がより少ないことで優れていること
が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的はビタミンＡ酸亜鉛塩全含有する抗炎症剤
全提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば上記目的は、式 ンＡ酸亜鉛塩を含有する抗炎症剤を提供することによっ
て達成される。

ビタミンＡ酸の合成法については数多く提案されている
が、例えばつぎのような方法が挙げられる。

１）β−ヨニリデンアセトアルデヒドとβ−メチルグル
タコン酸エステルとを塩基性縮合剤の存在下で縮合し、
続いて脱炭酸を行なう方法（特公昭３０−７２１２号公
報）。

２〕　β−ヨニリデンアセトアルデヒドにイソグロピリ
デンマロン酸エステルを苛性アルカリの存布下で縮合し
、続いて脱炭酸を行なう方法（米国特許第２，６６２，
９１４号明細書〕。

３）β−ヨニリデンアセトアルデヒドとβ、β−ツメチ
ルアクリル酸エステルとを塩基性縮合剤の存在下で反応
させる方法（特公昭３５−１３４７９号公報）。

４）　　（β−ヨニリデンエチル）−）リフェニルホス
ホニウムクロリドとβ−ホルミルクロトン峻エステルと
のウイティッヒ反応で合成する方法（ドイツ特許第９５
０，５５２号明細書〕。

ビタミンＡは亜鉛塩は以上に述べたような方法で得られ
念ビタミン人酸から前述の米国特許第４．２１４，００
０号明細書に記載されている方法に従って容易に得るこ
とができるが、以下にその合成反応の代表例を示す。

ビタミンＡ酸とこれに対して化学当量の水酸化カリウム
を含む水−メタノール混合液を数分攪拌したのち、未反
応の溶液中ＶＣ懸濁浮遊しているビタミンＡ酸を戸遇し
て除去し、得られｆｃＰ液をビタミンＡ酸に対して１．
０〜１．１当量の硝酸亜鉛を含む水−メタノール混合液
に室温でゆっくり滴下するとビタミンＡ酸亜鉛塩の結晶
が析出してくる。

この晶析物ｋ濾過採取後、水洗つづいて乾燥すると黄色
のビタミンＡ酸亜鉛塩が得られる。

つぎに≠発硼碩Ｈト枦６社命ビタミンＡ酸亜鉛塩につい
ての抗炎症作用の試験例を示す。

試験例 １、　紫外線紅斑抑制作用 Ｈａｒｔｌａｙ系雉性モルモット（体重約３００．９）
を１週間予備飼育し、健常なものを試験に供した。

これらのモルモットヲランダムに１群５匹とし、試験前
日に腹部を除毛し、その部位にビタミンＡ酸亜鉛塩を２
　％　（ｆｔ　）含む親水ワセリン軟膏の一定量ヲ塗布
した。ついでその塗布部位全サランラップで１時間覆り
念のち塗布部位の軟膏全軽く拭き取りた。脱毛部に１．
５　ｃｍの間隔で直径６ｍの３つの小孔をあけ念絆創ｆ
′ｆ：あて、紫外線ランプを用いて１５αの高さから１
分間紫外線全照射し念。照射後、１時間毎に肉視的硯祭
して紅斑の程度を下記の紅斑係数により指数化し、紅斑
の強度を求めた。

紅斑係数 ０：紅斑が認められない。

１：境界が不鮮明な軽度の紅斑が認められる。

２：境界が不鮮明な中程度の紅斑が認められる。

３：境界が鮮明であるが、腫脹を伴なわない紅斑が認め
られる。

４：境界が鮮明であり、腫脹全停なう紅斑が認められる
。

試験結果を、対照薬としてインドメタシンをビタミンＡ
ｔｇ亜鉛塩と同一方法で塗布した群およびビタミンＡ酸
亜鉛塩を含む親水ワセリン剤軟Ｔｆｅ皮膚表面に塗布し
ていない対照群（無処置〕の結果と比較して第１図に示
す。

’ｌ、　　Ｃａｒｒｍｇｅｅｎｉｎ浮腫抑制作用Ｗｌｓ
ｔａｒ系雄性ラット（体重約１８０．Ｆ）ｔ−１週間予
備飼育し、健常なものを試験に供し念。ラットをランダ
ムに１群６匹とし、これらのラットにビタミンＡ酸亜鉛
塩を含む０．５宣播チアラビアゴム末水溶液の懸濁′／
ｙ、全該う、トの体重１０ＣＩ、９あたり１．０　ｄの
割合で経口投与した。この投与の３０分後にラットの足
裏にＣａｒｒａｇ＠ｅｎｉｎの２チ注射用蒸留水懸濁液
０．１１１ｔｌｔ−注射し、炎症全惹起させｆｔ・Ｃａ
ｒｒａｇｅｓｎｉｎ注射後、１時間、２時間、３時間、
４時間及び５時間経過した時点のラットの定容積を測定
し、この定容積値とＣａｒｒａｇｅａｎｌｎ注射前のラ
ットの定容積値とから下式により浮腫率を算出した。

試験結果を、対照薬としてインドメタシンをビタミンＡ
酸亜鉛塩と同一方法で投与した群とビタミンＡ［亜鉛塩
無投与の対照群の結果と比較して第２図に示す。

以上の薬理試験の結果よや、ビタミンＡ酸亜鉛塩は各種
要因による炎症の治療のための薬剤として有用である。

さらに、この化脅物は毒性試験ておいても低毒性である
ことが確認された。

本発明によればビタミンＡ酸亜鉛塩全含有する薬剤組成
物が提供される。薬剤組成物の投与は経口用又は非経口
用のいずれであってもよい。経口用剤型としては散剤、
錠剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤〔チンキ剤、流
エキス剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーゼ剤、シロ、プ剤
などを含む〕などが挙げられる。ま之非経口用剤型とし
ては注射剤、点滴剤、軟膏剤、硬膏剤、液剤〔酒精剤、
チンキ剤、ローション剤などを含む〕、湿布剤、塗布剤
、噴霧剤、散布剤、リニメント剤、りＩＪ−ム剤、乳剤
、溶剤などが挙げられる。

投与量は症状に応じて異なるが、経口用の製剤、注射剤
、点滴剤の場合、ビタミンＡ酸亜鉛塩として成人１日当
り２５〜５００ｍ９、好ましくは５０〜１００ｒｖの範
囲とすることができ、この投与憧′ｆ、１日１回又は数
回に分けて投与することができる。また非経口用の外用
の場合、ビタミンＡＭ亜鉛塩として０．０１〜１０俤濃
度の配合でよく、好ましくは０．１〜３％の製剤として
使用するのがよい。

ビタミン人酸亜鉛塩は適当な薬理学的に許容される希釈
剤〔又は担体〕金円いて常法に従って上記の種々の剤型
に成形するために適合した薬剤組成物とすることができ
る。錠剤及びカプセル剤に成形する九めに適合し次薬剤
組成物〔例えば粒剤〕に用いられる希釈剤としては例え
ば次のものが挙げられる。（、）　　充填剤及び増量剤
、例えば澱粉、砂糖、マニトール、ケイ酸など；（ｂ）
結合剤、例えばカル？キシメチルセルロース及び他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドンなど；（Ｃ）湿潤剤、例えばグリセリンなど
；（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、■炭酸
ナトリウムなど；ｃｅ）ｉ解遅効剤、例えばノ母ラフイ
ンなど；（ｆ）再吸収促進剤、例えば第４級アンモニウ
ム化合物々ど；（ｇ）表面活性剤、例えばセチルアルコ
ール、グリセリンモノステアレイトなど；（ｈ）吸着担
体、例えばカオリン、ベントナイトなど；（１）滑沢剤
、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコールなど。

本発明の薬剤組成物を成形して得られ九錠剤及びカプセ
ル剤には普通用いられる被覆、エンペログ（・ｎｖｅｌ
ｏｐｅ　）及び保護基質を含ませることができ、これら
は乳白剤を含むことができる。被覆、エンペログ及び保
護基質は例えば重合体物質又はロウからつくることがで
きる。生薬に成形するために適する薬剤組成物に用いる
希釈剤は、例えば普通の水Ｆ４又は非水溶性の希釈剤、
例えばポリエチレングリコール、脂肪（例えばココア油
、高級エステル〔例えばＣ−脂肪酸のＣ１４−アルコー
ルエステルなど〕など〕又はこれらの希釈剤の混合物な
どであることができる。軟膏剤、塗布剤及びクリーム剤
である薬剤組成物には、例えば普通の希釈剤、例えば動
物性又は植物性の脂肪、ロウ、ノぞラフイン、澱粉、ト
ラガカント、セルロース誘導体、＝ｔ？ｌＪエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク
、酸化亜鉛又はこれらの物質の混合物などを＠ませるこ
とができる。

粉末及びスプレーである薬剤組成物には、例えば普通の
希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化ア
ルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこ
れらの物質の混合物などを含ませることができる。二一
ロゾルスプレーニハ。

例えば普通の噴射基剤、例えばクロルフルオル炭化水素
など金含ませることができる。溶液及び乳液である薬剤
組成物には、例えば普通の希釈剤、例えば溶媒、溶解剤
及び乳化剤を含ませることができる。かかる希釈剤の代
表例として、水、エチルアルコール、イソグロビルアル
コール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール
、安息香酸ペンシル、プロピレングリコール、１．３−
７”チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例
えば落花生油など）、グリセリン、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、ポリエチレングリコール若しくはソル
ビトールの脂肪酸エステル又はこれらの混合物などが挙
げられる。非経口投与される溶液及び乳液である薬剤組
成物は無菌にそして適当には血液等張に調製すべきであ
る。懸濁液である薬剤組成物には普通の希釈剤１例えば
水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ｉ面活
性剤（例えばエトキシル化インステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビット、ンルビタンエステルな
ど）の液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化ア
ルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント又はこ
れらの混合物などを含ませることができる。ま九本発明
のすべての薬剤組成物には着色剤、保存剤、芳香及び風
味添加物〔例えばはっか油、ユーカリ油など〕、甘味剤
（例えばサッカリンなど）など金含ませることができる
。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例により限定されるものでは々
い。

ビタミンＡ［亜鉛塩を含有する製剤例を示す。

実施例１　　錠　剤 ビタミンＡ酸亜鉛塩　　　　　　１０．９コーンスター
チ　　　　　　６５ｇ カルボキシセルロース　　　２０Ｆ ポリビニルピロリドン　　　　　３ｙ ステアリン酸カルシウム　　　　　２ｙ１００．９ 常法てより１錠１００ｍ９の錠剤全調整した。錠剤１錠
中、ビタミンＡ酸亜鉛塩ｅｌＯ：ｎ９含有する。

（１）　　ステアリン醒　　　　　　　　　　　９．０
セタノール　　　　　　　　　　　３．５鯨ロウ　　　
　　　　　　　　　　２．５ラノリン　　　　　　　　
　　　　　２．０ポリオキシエチレンソルビタンモノス
テアレート　　　　３．０？リオキシエチレンンルビタ
ンモノオレート１，０ミリスチン酸２−オクチルドデシ
ル　　　　１０．０ビタミンＡ酸亜鉛塩　　　　　　　
　　　４．０（２）　　”ラオキシ安息香識エステル　
　　　　　　適量プロピレングリコール　　　　　　３
．０トリエタノールアミン　　　　　　　０．５蒸留水
　　　　　　　　　　　　・６１．５上記（２）の各成
分を混合加熱〔７５〜ｂて溶解し、これに（１）の各成
分全混合加熱（７５〜８０℃）して溶解したものを加え
て乳化し、ついでこの乳化液を室温まで冷却し九。

（１）　　アラセルＣ２，５ セレシン　　　　　　　　７．５ ワセリン　　　　　　　１０．０ ビタミンＡ酸亜鉛塩　　　　５．０ ラノリン　　　　　　　１０．０ （２）　　蒸　　留　　水　　　　　　　　２５．０上
記（１）の各成分を混合加熱〔７５〜ｂて溶解し、これ
に８０℃に加熱した（２）の蒸留水金攪拌しながら混合
し室温まで冷却した。

〔発明の効果〕

本発明によシ提供されるビタミンＡ酸亜鉛塩全含有する
抗炎症剤は前記の薬理試験の結果から明かなとおり優れ
九抗炎症作用を有している。

【図面の簡単な説明】

第１図はビタミンＡ酸亜鉛塩を含む親水ワセリン剤軟１
ｆ′ｆｅ皮膚表面に塗布し九もの（本発明）、インドメ
タシン（対照薬）を塗布した群および無処置のもの（対
照群〕について時間経過による紫外線紅斑抑制作用を比
較した結果を示す。第２図はビタミンＡ酸亜鉛塩を含む
アラビアゴム末水溶液の懸濁液を経口投与したもの（本
発明）、インドメタクン（対照薬〕を投与し九群および
無投与のもの（対照群）について時間経過によるカラグ
ー二ン浮腫抑制作用を比較した結果を示す。第１図およ
び第２図中、（１）はインドメタシンの結果を、（２）
は対照群の結果全、（３）は本発明の結果をそれぞれプ
ロットしたものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示されるビタミン
   Ａ酸亜鉛塩を含有する抗炎症剤。