CA1111027A - Aza-8 purinones-6 - Google Patents
Aza-8 purinones-6Info
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- CA1111027A CA1111027A CA289,249A CA289249A CA1111027A CA 1111027 A CA1111027 A CA 1111027A CA 289249 A CA289249 A CA 289249A CA 1111027 A CA1111027 A CA 1111027A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Abstract
Nouveaux dérivés d'aza-8 purinone-6, répondant à la formule générale: (IV) dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R9 représente un groupe cyano ou un groupe de l'une des formules générales ci-dessous: -NHC(R12)=CR10R11 -N=N-CHR13R14 (V) (VI) -CONR15R16 -NH-C(=Y1)-NHR15 (VII) (VIII) (IX) dans lesquelles R10 représente un groupe cyano ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R13 et R14,identique ou différent, représentent chacun un groupe alkoxycarbonyle ou alkylcarbonyle à chaîne droite ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux symboles R11 et R12 peuvent former ensemble une chaîne alcoylène droite ou ramifiée de formule -(CqH2q)- dans laquelle q est un nombre entier de 3 à 6, R15 et R16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et y1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables. Ces dérivés sont utiles en thérapeutique pour le traitement des troubles respiratoires, notamment l'asthme bronchial allergique.
Description
~$~7 :
La présente invention a trait a de nouveaux dérivés de l'aza-8 purinone-6 utiles en thérapeutique, à des procédés pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques en contenant.
Dans le brevet britannique 1,338,235, ainsi que dans les brevets américains correspondants 3,819,631 et 3,987,160, on a décrit la classe des dérivés de l'aza-8 purinone-6 représentés par la formule générale:
HN~N ~ ( I ) 1 ~ 3 ~ /N
H
dans laquelle Rl représente un groupe phényle ou naphtyle, qui ; peut facultativement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes hydroxy, alcoyles, phénylalcoyles, alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoxyalcoxy, phénoxy, aralcoxy (par exemple phenylalcoxy), alcoylthio, hydroxy-alcoyles, nitro, alcanesulfonyles, alcanoyles, alcoxycarbonyles, . amino, trifluorométhyle et methylènedioxy, et les groupes amino substitués par un ou deux groupes choisis parmi les groupes alcoyles, phényle, alcanoyles, alcanesulfonyles et arènesulfo-nyles (par exemple benzènesulfonyle), ou bien Rl représente un groupe alcenyle ou alcynyle à cha~ne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone (par exemple cyclohexyle), un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ~ -contenant de 1 à 10 atomes de carbone et portant un ou plusieurs :
. substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, le groupe 30 hydroxy, les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de carbone, les groupes alcoxy à chalne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et le groupe phényle portant facul-.
~' $~
tativement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes alcoyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le groupe hydroxy et les groupes phénylalcoxy (par exemple benzyloxy) dans lesquels le reste alcoxy contient de 1 a 6 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Dans ces brevets, il est spécifié que, quand R repré-sente un groupe phényle substitue ou naphtyle substitue, les groupes alcoyles et les portions alcoyles des substituants phenyl-alcoyles, alcoylthio, aralcoxy, alcanoyles, alcanesulfonyles, hydroxyalcoyles et alcoxycarbonyles contiennent de 1 a 6 atomes ~ -de carbone; chaque portion alcoyle d'un substituant alcoxyalcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone; les substituants alcoxy con-tiennent de 1 a 10 atomes de carbone; les substituants alcenyloxy .
. et alcynyloxy contiennent de 2 à 10 atomes de carbone et les . . .
groupes alcoyles et alcanoyles sur les substituants amino, ainsi ~ que les portions alcanes des groupes alcanesulfonyles sur les ~
substituants amino, contiennent de 1 à 6 atomes de carbone; les -. . .
substituants phénoxy, et les groupes phenyles sur les substi-tuants amino, peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et les.groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 a 6 atomes de carbone; les portions aryles (par exemple phenyle) des substituants ; aralcoxy peuvent porter un ou plusieurs substituants cholsis parmi les atomes d'halogenes (par exemple fluor, chlore ou brome), les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 a 6 atomes de carbone et le groupe nitro; et les portions arènes (par exemple benzene) ,~ des groupes arène-sulfonyles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs groupes alcoyles contenant de 1 a 6 atomes ; 30 de carbone (par exemple methyle).
;. Il a été signalé dans les brevets mentionnés ci-dessus . que les composés de formule (I) présentent une tautomérie telle .",,' :. - 2 -."- ' . ' que chacun des atomes d'hydrogène représentés comme situés sur les atomes d'azote en positions 1 et 9 peut être situé sur n'im-porte lequel des atomes d'azote en positions 1, 3, 7, 8 et 9 ou sur l'atome d'oxygène attaché à l'atome de carbone en position 6, et que toutes les formes ainsi décrites peuvent être présentes à un degré plus ou moins élevé et sont dans un état d'équilibre dynamique les unes avec les autres. En outre, dans certains cas le substituants Rl contribue à l'isomérie optique et/ou à la sté-réoisomérie. Toutes ces formes sont englobées par l'invention décrite dans les brevets ci-dessus mentionnés.
Dans le brevet britannique No. 1,421,970, est décrite une classe de dérivés de l'aza-8 purinone-6 apparentée aux composés de formule (I), à savoir les composés de formule géné-rale: O
~ 2 H ~ ~ (II) ; 5 ~ / ~
S2N~
~ 4 dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou alcoylthio à cha;ne droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle à chaine droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe phényle et les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou bien R3 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phényle qui peut porter un ou plusieurs substituantschoisis parmi les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 ~ atomes de carbone, les atomes d'halogènes (par exemple chlore), ., et les groupes nitro et trifluorométhyle, et R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle à chaine droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe phényle et les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de car- :
bone, ou bien R4 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou encore le groupe -NR3R4 repré- ~ :
sente un groupe hétérocyclique à 5, 6 oo 7 maillons qui peut contenir, outre l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes additionnels (par exemple azote, oxygène ou soufre) et peut :~
être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles à chaine :
: droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (par : exemple les groupes pipéridino, pyrrolidinyle-l et morpholino), et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou : :
éthyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans le brevet belge No. 841,181 et le brevet américain correspondant No. 4,039,544 (délivré le 2 août 1977) est décrite une autre classe de dérivés de l'aza-8 purinone-6 apparentée à
: 20 la classe de composés de formule (I) et à la classe de composés ~ de formule (II), à savoir les composés de formule générale::
~N ~ ~ (III) (R6)ml ~ ~N ~ :
,,' ~ :, .
.::
. (R7)m2 dans laquelle R6 représente un groupe alcoylthio, alcoylsul-30 finyle, alcoylsulfonyle ou alcoxycarbonyle, R7 représente un ... . .
: atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle, phénylalcoyle, alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoxyalcoxy, phénoxy, aralcoxy , . 4 : : .
:
La présente invention a trait a de nouveaux dérivés de l'aza-8 purinone-6 utiles en thérapeutique, à des procédés pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques en contenant.
Dans le brevet britannique 1,338,235, ainsi que dans les brevets américains correspondants 3,819,631 et 3,987,160, on a décrit la classe des dérivés de l'aza-8 purinone-6 représentés par la formule générale:
HN~N ~ ( I ) 1 ~ 3 ~ /N
H
dans laquelle Rl représente un groupe phényle ou naphtyle, qui ; peut facultativement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes hydroxy, alcoyles, phénylalcoyles, alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoxyalcoxy, phénoxy, aralcoxy (par exemple phenylalcoxy), alcoylthio, hydroxy-alcoyles, nitro, alcanesulfonyles, alcanoyles, alcoxycarbonyles, . amino, trifluorométhyle et methylènedioxy, et les groupes amino substitués par un ou deux groupes choisis parmi les groupes alcoyles, phényle, alcanoyles, alcanesulfonyles et arènesulfo-nyles (par exemple benzènesulfonyle), ou bien Rl représente un groupe alcenyle ou alcynyle à cha~ne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone (par exemple cyclohexyle), un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ~ -contenant de 1 à 10 atomes de carbone et portant un ou plusieurs :
. substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, le groupe 30 hydroxy, les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de carbone, les groupes alcoxy à chalne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et le groupe phényle portant facul-.
~' $~
tativement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes alcoyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le groupe hydroxy et les groupes phénylalcoxy (par exemple benzyloxy) dans lesquels le reste alcoxy contient de 1 a 6 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Dans ces brevets, il est spécifié que, quand R repré-sente un groupe phényle substitue ou naphtyle substitue, les groupes alcoyles et les portions alcoyles des substituants phenyl-alcoyles, alcoylthio, aralcoxy, alcanoyles, alcanesulfonyles, hydroxyalcoyles et alcoxycarbonyles contiennent de 1 a 6 atomes ~ -de carbone; chaque portion alcoyle d'un substituant alcoxyalcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone; les substituants alcoxy con-tiennent de 1 a 10 atomes de carbone; les substituants alcenyloxy .
. et alcynyloxy contiennent de 2 à 10 atomes de carbone et les . . .
groupes alcoyles et alcanoyles sur les substituants amino, ainsi ~ que les portions alcanes des groupes alcanesulfonyles sur les ~
substituants amino, contiennent de 1 à 6 atomes de carbone; les -. . .
substituants phénoxy, et les groupes phenyles sur les substi-tuants amino, peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et les.groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 a 6 atomes de carbone; les portions aryles (par exemple phenyle) des substituants ; aralcoxy peuvent porter un ou plusieurs substituants cholsis parmi les atomes d'halogenes (par exemple fluor, chlore ou brome), les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 a 6 atomes de carbone et le groupe nitro; et les portions arènes (par exemple benzene) ,~ des groupes arène-sulfonyles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs groupes alcoyles contenant de 1 a 6 atomes ; 30 de carbone (par exemple methyle).
;. Il a été signalé dans les brevets mentionnés ci-dessus . que les composés de formule (I) présentent une tautomérie telle .",,' :. - 2 -."- ' . ' que chacun des atomes d'hydrogène représentés comme situés sur les atomes d'azote en positions 1 et 9 peut être situé sur n'im-porte lequel des atomes d'azote en positions 1, 3, 7, 8 et 9 ou sur l'atome d'oxygène attaché à l'atome de carbone en position 6, et que toutes les formes ainsi décrites peuvent être présentes à un degré plus ou moins élevé et sont dans un état d'équilibre dynamique les unes avec les autres. En outre, dans certains cas le substituants Rl contribue à l'isomérie optique et/ou à la sté-réoisomérie. Toutes ces formes sont englobées par l'invention décrite dans les brevets ci-dessus mentionnés.
Dans le brevet britannique No. 1,421,970, est décrite une classe de dérivés de l'aza-8 purinone-6 apparentée aux composés de formule (I), à savoir les composés de formule géné-rale: O
~ 2 H ~ ~ (II) ; 5 ~ / ~
S2N~
~ 4 dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou alcoylthio à cha;ne droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle à chaine droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe phényle et les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou bien R3 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phényle qui peut porter un ou plusieurs substituantschoisis parmi les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 ~ atomes de carbone, les atomes d'halogènes (par exemple chlore), ., et les groupes nitro et trifluorométhyle, et R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle à chaine droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe phényle et les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de car- :
bone, ou bien R4 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou encore le groupe -NR3R4 repré- ~ :
sente un groupe hétérocyclique à 5, 6 oo 7 maillons qui peut contenir, outre l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes additionnels (par exemple azote, oxygène ou soufre) et peut :~
être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles à chaine :
: droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (par : exemple les groupes pipéridino, pyrrolidinyle-l et morpholino), et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou : :
éthyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans le brevet belge No. 841,181 et le brevet américain correspondant No. 4,039,544 (délivré le 2 août 1977) est décrite une autre classe de dérivés de l'aza-8 purinone-6 apparentée à
: 20 la classe de composés de formule (I) et à la classe de composés ~ de formule (II), à savoir les composés de formule générale::
~N ~ ~ (III) (R6)ml ~ ~N ~ :
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. (R7)m2 dans laquelle R6 représente un groupe alcoylthio, alcoylsul-30 finyle, alcoylsulfonyle ou alcoxycarbonyle, R7 représente un ... . .
: atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle, phénylalcoyle, alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoxyalcoxy, phénoxy, aralcoxy , . 4 : : .
:
2'~
(par exemple phénylalcoxy), hydroxyalcoyle, alcanoyle, trifluoro-méthyle ou méthylènedioxy ou un groupe amino substitué par deux groupes choisis parmi les groupes alcoyles, phényle, alcanoyles, alcoylsulfonyles et arylsulfonyles (par exemple phénylsulfonyle) ou par un groupe choisi entre les groupes alcanoyles, alcoyl-sulfonyles et arylsulfonyles (par exemple phénylsulfonyle), ml représente un nombre entier de 1 à 4 et m représente un nombre entier de 1 à 4, la somme ml ~ m2 n'étant pas supérieure à 5, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Quand le symbole ml représente un nombre entier supé-rieur à 1, les substituants représentés par le symbole R6 peuvent être différents mais sont de préférence identiques. Quand le symbole m représente un nombre entier supérieur à 1, les subs-tituants représentés par le symbole R7 peuvent être identiques ; ou différents.
; Dans ces brevets il est spécifié, en ce qui concerne la formule (III), que les groupes alcoyles et les portions alcoyles des groupes alcoylthio, alcoylsulfinyles, alcoylsul-fonyles, alcoxycarbonyles, phénylalcoyles, aralcoxy, alcanoyles ` 20 et hydroxyalcoyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, chaque portion alcoyle d'un substituant alcoxyalcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone; les groupes alcoxy contiennent de 1 à 10 atomes de carbone; les substituants alcényloxy et alcynyloxy contiennent de 2 à 10 atomes de carbone; les groupes phénoxy, ,.:
et les groupes phényles sur les substituants amino, peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome), et les groupes ::
alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone; les portions aryles (par exemple phényle) des substituants aralcoxy peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone;
, I ; . ~ ~r J
:, 32'7 et les portions aryles (par exemple phényle) des groupes aryl-sulfonyles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone ~:
(par exemple méthyle). Les atomes de carbone des groupes ou des restes alcoyles, alcoxy, alcanoyles, alcényloxy et alcynyloxy peuvent être en chaîne droite ou ramifiée.
Les dérivés de llaza-8 purinone-6 de formules générales (I), (II) et (III) décrits dans les brevets mentionnés ci- :
dessus ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en par-ticulier des propriétés d'un grand intéret dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction d'anti-corps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique.
On a maintenant trouvé que, lorsque R dans la formule générale (I) représente un groupe phényle substitué en position méta par un substituant choisi parmi certaiils groupes contenant ~-de l'azote tels qu'indiqués ci-apr~s, les composés résultants, inconnus jusqu'alors et qui forment une classe distincte de celles des composés des formules générales (I), (II), et (III), présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques semblables . à celles des dérivés d'aza-8 purinone-6 de formules générales (I), (II) et (III) avec, dans certains aspects de leurs proprié-tés, une amélioration.
Donc, la présente invention concerne des composés de formule générale: .
:........................................................................... .
(IV~
i R9 . . .
`
.... . ~ . , .
(par exemple phénylalcoxy), hydroxyalcoyle, alcanoyle, trifluoro-méthyle ou méthylènedioxy ou un groupe amino substitué par deux groupes choisis parmi les groupes alcoyles, phényle, alcanoyles, alcoylsulfonyles et arylsulfonyles (par exemple phénylsulfonyle) ou par un groupe choisi entre les groupes alcanoyles, alcoyl-sulfonyles et arylsulfonyles (par exemple phénylsulfonyle), ml représente un nombre entier de 1 à 4 et m représente un nombre entier de 1 à 4, la somme ml ~ m2 n'étant pas supérieure à 5, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Quand le symbole ml représente un nombre entier supé-rieur à 1, les substituants représentés par le symbole R6 peuvent être différents mais sont de préférence identiques. Quand le symbole m représente un nombre entier supérieur à 1, les subs-tituants représentés par le symbole R7 peuvent être identiques ; ou différents.
; Dans ces brevets il est spécifié, en ce qui concerne la formule (III), que les groupes alcoyles et les portions alcoyles des groupes alcoylthio, alcoylsulfinyles, alcoylsul-fonyles, alcoxycarbonyles, phénylalcoyles, aralcoxy, alcanoyles ` 20 et hydroxyalcoyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, chaque portion alcoyle d'un substituant alcoxyalcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone; les groupes alcoxy contiennent de 1 à 10 atomes de carbone; les substituants alcényloxy et alcynyloxy contiennent de 2 à 10 atomes de carbone; les groupes phénoxy, ,.:
et les groupes phényles sur les substituants amino, peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome), et les groupes ::
alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone; les portions aryles (par exemple phényle) des substituants aralcoxy peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone;
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:, 32'7 et les portions aryles (par exemple phényle) des groupes aryl-sulfonyles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone ~:
(par exemple méthyle). Les atomes de carbone des groupes ou des restes alcoyles, alcoxy, alcanoyles, alcényloxy et alcynyloxy peuvent être en chaîne droite ou ramifiée.
Les dérivés de llaza-8 purinone-6 de formules générales (I), (II) et (III) décrits dans les brevets mentionnés ci- :
dessus ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en par-ticulier des propriétés d'un grand intéret dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction d'anti-corps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique.
On a maintenant trouvé que, lorsque R dans la formule générale (I) représente un groupe phényle substitué en position méta par un substituant choisi parmi certaiils groupes contenant ~-de l'azote tels qu'indiqués ci-apr~s, les composés résultants, inconnus jusqu'alors et qui forment une classe distincte de celles des composés des formules générales (I), (II), et (III), présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques semblables . à celles des dérivés d'aza-8 purinone-6 de formules générales (I), (II) et (III) avec, dans certains aspects de leurs proprié-tés, une amélioration.
Donc, la présente invention concerne des composés de formule générale: .
:........................................................................... .
(IV~
i R9 . . .
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.... . ~ . , .
3~ 7 dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 a 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthoxy ou propoxy, et R représente un groupe cyano ou :~
un groupe de l'une des formules générales (V), (VI), (VII), - :
(VIII) ou (IX) ci-après:
-NHC(R12) = CR10Rll -N = N-CHR 3R 4 ~ (V) (VI) : -CONR 5R -NH-C(=yl)_NHR15 (VII) (VIII) ~ N \
9/ ..
~:~
(IX) dans lesquelles R représente un groupe cyano ou un groupe .~ alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaine droite ou ramifiée conte-. nant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, ~ méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, R13 et R14 qui peuvent-être ;i identique ou différent~représentent chacun un groupe alkoxycar-1 20 bonyle ou alkylcarboxyle à chaine droite ou ramifié contenant .~ de 2 à 6 atomes de carbone, Rll représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à
chaine droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand Rll repré-. sente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle . à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaine droite ~ ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple ; 30 méthoxy-carbonyle, ou bien les deux symboles Rll et R12 peuvent ; former ensemble une chaine alcoylène droite ou ramifiée de ~ formule ~(CqH2q)~ dans laquelle q est un nombre entier de 3 à
., : -7-'' . .~,, ' :. , ( l$~
6, par exemple un groupe triméthylène, R15 et R16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogene ou un groupe alcoYle à ch_îne droite_ou . .
' ' ''' .:
~ t7 ramifiée contenant de l à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou tert.-butyle, et yl représente un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un groupe de formule (V) où R et R sont différents présentent une isomérie géometrique. En outre, les groupes représentés par R et R peuvent présenter une isomérie optique. -La présente invention englobe tous les tautomeres, iso-mères géométriques et isom8res optiques de formule (IV), et leurs ; mélanges.
Des composés particuliers de formule (IV) qui ont une importance spéciale sont les suivants:
A ~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino} -5 propoxy-2 phényl~
-2 aza-8 purinone-6;
B L(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl] -2 aza-8 purinone-6;
C L(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl~
-2 aza-8 purinone-6 (mélange de 60% d'isomere Z et 40%
- 20 d'isomere E);
D Eacétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phény~
-2 aza-8 purinone-6 (mélange d'isomeres Z et E);
f E [~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino} -5 méthoxy-2 phény~
-2 aza-8 purinone-6;
F [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phény~ -2 aza-8 puri-none-6;
G ~is(méthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino} -5 propoxy-2 phény~
-2 aza-8 purinone-6;
H (Z)- r~bis(m~thoxycarbonyl)-1,2 vinylamino } -5 propoxy -2 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
I Eacétyl-l propene-l yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
`' .
. .
., .
J ~dioxo-2,4 pentyl-3 azo)-5 propoxy-2 phény~ -2 aza-8 puri-none-6;
K r~bis(ethoxycarbonyl)-methylazo~ -5 propoxy-2 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
L (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
M (carbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
N (N-tert.-butylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
O tpropoxy-2 (isopropyl-3 uréido)-5 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
P ~propoxy-2 (propyl-3 uréido)-5 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
Q ~méthyl-3 thio-2 uréido)-5 propoxy-2 phényl~ -2 aza-8 puri-none-6;
R ~propoxy-2 (propyl-3 thio-2 uréido)-5 phényl~ -2 aza-8 puri-- none-6;
S (propoxy-2 uréido-5 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
T ~ropoxy-2 (tétrazolyl -5)-5 phényl~ -2 aza-8 purinone-6;
U ~athoxycarbonyl-2 cyclopentene-l ylamino)-5 propoxy-2 phény~
-2 aza-8 purinone-6;
V (N,N-diéthylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
et W (N-méthyl-N-isopropylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, . .
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On a assign~ à ces composés les lettres de A à W pour ; s'y référer ensuite plus aisément dans le présent texte, par exemple dans les tableaux qui suivent.
Les propriétés pharmacologiques des composés de formule (IV), utiles dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction des anticorps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bron- -chique allergique, ont été mis en évidence par les tests sui-vants.
Les sigles CRA, CRB et CRC utilisés dans l'expression :- _ g _ ':
.. .
, . .. .
.
` ~
des resultats des tests se rapportent respectivement aux composés de reference suivants:
(propoxy-2 phenyl)-2 aza-8 purinone-6 ~CRA), composé typique de -formule (I), ~propoxy-2 ~N-methyl-N-isopropylsulfamoyl)-5 pheny~ :
-2 aza-8 purinone-6 (CRB), compose typique de formule (II) et :
(propoxy-2 propylsulfonyl-5 phenyl)-2 aza-8 purinone-6 (CRC), composé typique de formule (III).
A.l. Test de reaction cutanee anaphylactique passive chez les rats (voie intraveineuse) En comparant les composés de la presente invention avec le compose de reference CRA, dans un test semblable à celui decrit dans le brevet americain 3,819,631 mentionné ci-dessus, on a trouve pour lesdits composes les activites relatives qui figurent dans le tableau I ci-dessous.
TABLEAU I
¦ Compose j A ¦ B ~ C ~ D E ¦ F ~ G j H
¦ Activite relative¦ 5 ¦ 50 ¦ 10 ¦ 10 ¦ 5 ¦ 5 ¦ 501 15 ¦ Compose ¦ I ~ J j K j L ~ M ¦ N¦ O ¦ P
; I Activite relative ~- 5 j-10 ~ 2,5~ 1 ~ 101 501 30 1 2 :~ .
. . ¦ Compose ~ Q ¦ R ~ S ~ T ~ U ~ V ~ W ~ CRA
.: ¦ Activite relative ¦ 10 ¦ 0,2 ¦ 5 ¦ 2 ¦ 5 ¦ 3 ¦ 5 ¦ 1 : Alnsi, la grande majorite des composes testés sont nettement plus actifs que le compose de reference CRA dans ce test.
. .
. .
~,:
.,, -- ' ` -- ~L5.~Q27 A 2. Test de réaction cutanée anaphylactique passive chez les rats (voie orale) En comparant les composés ~ tester A et C avec les composes de reference CRB et CRC dans un test semblable à celui decrit dans le brevet américain 3,819,631, on a trouvé que les composes de reference CRB et CRC sont approximativement aussi actifs l'un que l'autre par voie orale, que le compose teste A
- est plus de 5 fois plus actif, par voie orale, que les composés de référence CRB et CRC, et que le composé teste C est plus de 2,5 fois plus actif, par voie orale, que les composés de référence CRB et CRC.
L'utilite des composes de formule (IV) est accrue par ^le fait qu'ils n'ont qu'ane très faible toxicite a l'egard des mammifères, ce qui est prouve par les tests suivants.
T.l. Toxicite aig~ë par voie orale ches les souris On traite des souris, par voie orale, chacune par un des composes de formule (IV), et on les observe pendant les 3 jours qui suivent. Les chiffres de DL50 qu'on obtient (doses lethales pour 50% des souris testees) figurent ci-dessous, expri-mees en mg par kg de poids corporel de l'animal, dans le tableau II.
. ~ TABLEAU II
. l ~"" ¦--¦~ N O R
DL50 >1000 ~1000 1000 ~1000 1000 L
Aucun décès ne survient, même à la dose la plus forteutilisee, 1000 mg/kg.
~; T.2. Toxicite aiguë Par voie intraveineuse chez les souris.
On traite des souris, par voie intraveineuse, chacune par une solution aqueuse du sel de triéthanolamine d'un des com-posés de formule (IV), et on les observe pendant les 7 jours qui suivent. Les chiffres de DL50 obtenus figurent ci-dessous, .
"'. .
' .'. ' , ~ .
2'~ ~
exprimés en mg par kg de poids corporel de l'animal, dans le tableau III.
On prépare les solutions aqueuses a utiliser comme suit. On traite un melange du compose à tester et d'eau, gra-duellement, par de la triéthanolamine jusqu'à complète dissolution.
On dilue ensuite la solution avec de l'eau jusqu'à une concentra-tion de soit 1~, soit 2~, en poids/volume. On administre ensuite différents volumes de ces solutions aux souris.
TABLEAU III
~ 10 . , l l _ ~ Composé B C D E G H I K U
_ _ Concentration de la solution à tester 1 2 2 1 2 2 1 2 2 (% en poids/vol.) "' ' _ _ _ DL50 ~ 290 270 320 280 410 470 255 220 T.3. Activité émétique On a comparé l'activite émétique, chez les chiens, du composé a tester A avec celle du composé de référence CRA.
~; On fait jeûner pendant une nuit quatre chiens de race beagle, chacun pesant environ 12 kg, puis on leur donne, par voie orale, des capsules de gélatine contenant soit le composé a tes-i ter A, soit le composé CRA. On observe les chiens pendant au moins 2 heures l/2 apres le traitement.
Le composé de réference CRA provoque des vomissements ; chez les quatre chiens, à la dose de 100 mg par kg de poids cor-porel de l'animal.
~ Cependant, le compose a tester A ne cause de vomisse--` ments chez aucun des quatre chiens, a la dose de 200 mg par kg ; .~
de poids corporel.
On a utilisé les mêmes animaux pour les deux composés à tester.
Selon une caractéristique de la présente invention, ' " ' , .
,,'' ' ' :
on peut préparer les composés de formule (IV) par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple:
1) Les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano se préparent par réaction d'un sel de diazonium qui peut être représenté par la formule générale:
O _ +
R8 HN ~ N ~ (Xl)m- (X) - : .
L ~ N N ¦ ~
N~N m dans laquelle R8 est tel que défini pré édemment et (Xl)m repré-sente l'anion d'un acide minéral fort, de préférence l'ion chlorure, . m étant la basicité de cet acide, avec des ions cyanure en présence d'un sel cuivreux, par exemple par réaction avec du cyanure de potassium en présence de cyanure cuivreux en milieu aqueux et, de préférence, à une température de 25 à 80C.
;` Les composés de formule (X) sont usuellement préparés in situ par action d'un acide minéral fort, de préférence l'acide chlorhydrique, et d'un nitrite de métal alcalin, par exemple du nitrite de sodium ou de potassium, sur des composés de formule ; ~ générale: R HN
~ ~ N (XI) -~
~ NH2 : :
dans laquelle R est tel que défini précédemment, en milieu aqueux et à une température de -10 à ~30C. On peut aussi traiter un sel d'addition d'acide d'une amine de formule (XI) par un nitrite de métal alcalin, en milieu aqueux et entre -10 et ~30C.
.. 30 2) Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un ~roupe de formule (V) se préparent par réaction de composés de formule (XI) avec des composés de formule générale (XII) ou (XIII):
''" ' , ~,; , .
1~ `7 R 7OCR12 = CRloRll O = CR12-CHR10R
; (XII) (XIII) dans lesquelles R10, Rll et R12 sont tels que définis précédemment et R17 représente un groupe alcoyle a cha~ne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe ~, éthyle, à une température de 25 à 150 C et facultativement au - sein d'un solvant organique sec, par exemple du sulfolane anhydre.
3) Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un groupe de formule (V~ dans laquelle Rll représente un atome d'hydrogène et R et R représentent des groupes alcoxycarbonyles ~i identiques, R8 étant tel que defini précédemment, se préparent par réaction d'un composé de formule (XI) avec un compose de formule genérale:
R OOC-C _ C-COOR (XIV) dans laquelle les symboles R représentent tous deux des groupes alcoyles identiques à chaîne droite ou ramifiée, contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, a une température de 25 à 150C, et - de préférence en pr8sence d'un solvant organique sec, par exemple du méthanol anhydre.
un groupe de l'une des formules générales (V), (VI), (VII), - :
(VIII) ou (IX) ci-après:
-NHC(R12) = CR10Rll -N = N-CHR 3R 4 ~ (V) (VI) : -CONR 5R -NH-C(=yl)_NHR15 (VII) (VIII) ~ N \
9/ ..
~:~
(IX) dans lesquelles R représente un groupe cyano ou un groupe .~ alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaine droite ou ramifiée conte-. nant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, ~ méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, R13 et R14 qui peuvent-être ;i identique ou différent~représentent chacun un groupe alkoxycar-1 20 bonyle ou alkylcarboxyle à chaine droite ou ramifié contenant .~ de 2 à 6 atomes de carbone, Rll représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à
chaine droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand Rll repré-. sente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle . à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaine droite ~ ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple ; 30 méthoxy-carbonyle, ou bien les deux symboles Rll et R12 peuvent ; former ensemble une chaine alcoylène droite ou ramifiée de ~ formule ~(CqH2q)~ dans laquelle q est un nombre entier de 3 à
., : -7-'' . .~,, ' :. , ( l$~
6, par exemple un groupe triméthylène, R15 et R16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogene ou un groupe alcoYle à ch_îne droite_ou . .
' ' ''' .:
~ t7 ramifiée contenant de l à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou tert.-butyle, et yl représente un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un groupe de formule (V) où R et R sont différents présentent une isomérie géometrique. En outre, les groupes représentés par R et R peuvent présenter une isomérie optique. -La présente invention englobe tous les tautomeres, iso-mères géométriques et isom8res optiques de formule (IV), et leurs ; mélanges.
Des composés particuliers de formule (IV) qui ont une importance spéciale sont les suivants:
A ~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino} -5 propoxy-2 phényl~
-2 aza-8 purinone-6;
B L(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl] -2 aza-8 purinone-6;
C L(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl~
-2 aza-8 purinone-6 (mélange de 60% d'isomere Z et 40%
- 20 d'isomere E);
D Eacétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phény~
-2 aza-8 purinone-6 (mélange d'isomeres Z et E);
f E [~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino} -5 méthoxy-2 phény~
-2 aza-8 purinone-6;
F [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phény~ -2 aza-8 puri-none-6;
G ~is(méthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino} -5 propoxy-2 phény~
-2 aza-8 purinone-6;
H (Z)- r~bis(m~thoxycarbonyl)-1,2 vinylamino } -5 propoxy -2 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
I Eacétyl-l propene-l yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
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. .
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J ~dioxo-2,4 pentyl-3 azo)-5 propoxy-2 phény~ -2 aza-8 puri-none-6;
K r~bis(ethoxycarbonyl)-methylazo~ -5 propoxy-2 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
L (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
M (carbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
N (N-tert.-butylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
O tpropoxy-2 (isopropyl-3 uréido)-5 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
P ~propoxy-2 (propyl-3 uréido)-5 phény~ -2 aza-8 purinone-6;
Q ~méthyl-3 thio-2 uréido)-5 propoxy-2 phényl~ -2 aza-8 puri-none-6;
R ~propoxy-2 (propyl-3 thio-2 uréido)-5 phényl~ -2 aza-8 puri-- none-6;
S (propoxy-2 uréido-5 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
T ~ropoxy-2 (tétrazolyl -5)-5 phényl~ -2 aza-8 purinone-6;
U ~athoxycarbonyl-2 cyclopentene-l ylamino)-5 propoxy-2 phény~
-2 aza-8 purinone-6;
V (N,N-diéthylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6;
et W (N-méthyl-N-isopropylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, . .
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On a assign~ à ces composés les lettres de A à W pour ; s'y référer ensuite plus aisément dans le présent texte, par exemple dans les tableaux qui suivent.
Les propriétés pharmacologiques des composés de formule (IV), utiles dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction des anticorps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bron- -chique allergique, ont été mis en évidence par les tests sui-vants.
Les sigles CRA, CRB et CRC utilisés dans l'expression :- _ g _ ':
.. .
, . .. .
.
` ~
des resultats des tests se rapportent respectivement aux composés de reference suivants:
(propoxy-2 phenyl)-2 aza-8 purinone-6 ~CRA), composé typique de -formule (I), ~propoxy-2 ~N-methyl-N-isopropylsulfamoyl)-5 pheny~ :
-2 aza-8 purinone-6 (CRB), compose typique de formule (II) et :
(propoxy-2 propylsulfonyl-5 phenyl)-2 aza-8 purinone-6 (CRC), composé typique de formule (III).
A.l. Test de reaction cutanee anaphylactique passive chez les rats (voie intraveineuse) En comparant les composés de la presente invention avec le compose de reference CRA, dans un test semblable à celui decrit dans le brevet americain 3,819,631 mentionné ci-dessus, on a trouve pour lesdits composes les activites relatives qui figurent dans le tableau I ci-dessous.
TABLEAU I
¦ Compose j A ¦ B ~ C ~ D E ¦ F ~ G j H
¦ Activite relative¦ 5 ¦ 50 ¦ 10 ¦ 10 ¦ 5 ¦ 5 ¦ 501 15 ¦ Compose ¦ I ~ J j K j L ~ M ¦ N¦ O ¦ P
; I Activite relative ~- 5 j-10 ~ 2,5~ 1 ~ 101 501 30 1 2 :~ .
. . ¦ Compose ~ Q ¦ R ~ S ~ T ~ U ~ V ~ W ~ CRA
.: ¦ Activite relative ¦ 10 ¦ 0,2 ¦ 5 ¦ 2 ¦ 5 ¦ 3 ¦ 5 ¦ 1 : Alnsi, la grande majorite des composes testés sont nettement plus actifs que le compose de reference CRA dans ce test.
. .
. .
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.,, -- ' ` -- ~L5.~Q27 A 2. Test de réaction cutanée anaphylactique passive chez les rats (voie orale) En comparant les composés ~ tester A et C avec les composes de reference CRB et CRC dans un test semblable à celui decrit dans le brevet américain 3,819,631, on a trouvé que les composes de reference CRB et CRC sont approximativement aussi actifs l'un que l'autre par voie orale, que le compose teste A
- est plus de 5 fois plus actif, par voie orale, que les composés de référence CRB et CRC, et que le composé teste C est plus de 2,5 fois plus actif, par voie orale, que les composés de référence CRB et CRC.
L'utilite des composes de formule (IV) est accrue par ^le fait qu'ils n'ont qu'ane très faible toxicite a l'egard des mammifères, ce qui est prouve par les tests suivants.
T.l. Toxicite aig~ë par voie orale ches les souris On traite des souris, par voie orale, chacune par un des composes de formule (IV), et on les observe pendant les 3 jours qui suivent. Les chiffres de DL50 qu'on obtient (doses lethales pour 50% des souris testees) figurent ci-dessous, expri-mees en mg par kg de poids corporel de l'animal, dans le tableau II.
. ~ TABLEAU II
. l ~"" ¦--¦~ N O R
DL50 >1000 ~1000 1000 ~1000 1000 L
Aucun décès ne survient, même à la dose la plus forteutilisee, 1000 mg/kg.
~; T.2. Toxicite aiguë Par voie intraveineuse chez les souris.
On traite des souris, par voie intraveineuse, chacune par une solution aqueuse du sel de triéthanolamine d'un des com-posés de formule (IV), et on les observe pendant les 7 jours qui suivent. Les chiffres de DL50 obtenus figurent ci-dessous, .
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exprimés en mg par kg de poids corporel de l'animal, dans le tableau III.
On prépare les solutions aqueuses a utiliser comme suit. On traite un melange du compose à tester et d'eau, gra-duellement, par de la triéthanolamine jusqu'à complète dissolution.
On dilue ensuite la solution avec de l'eau jusqu'à une concentra-tion de soit 1~, soit 2~, en poids/volume. On administre ensuite différents volumes de ces solutions aux souris.
TABLEAU III
~ 10 . , l l _ ~ Composé B C D E G H I K U
_ _ Concentration de la solution à tester 1 2 2 1 2 2 1 2 2 (% en poids/vol.) "' ' _ _ _ DL50 ~ 290 270 320 280 410 470 255 220 T.3. Activité émétique On a comparé l'activite émétique, chez les chiens, du composé a tester A avec celle du composé de référence CRA.
~; On fait jeûner pendant une nuit quatre chiens de race beagle, chacun pesant environ 12 kg, puis on leur donne, par voie orale, des capsules de gélatine contenant soit le composé a tes-i ter A, soit le composé CRA. On observe les chiens pendant au moins 2 heures l/2 apres le traitement.
Le composé de réference CRA provoque des vomissements ; chez les quatre chiens, à la dose de 100 mg par kg de poids cor-porel de l'animal.
~ Cependant, le compose a tester A ne cause de vomisse--` ments chez aucun des quatre chiens, a la dose de 200 mg par kg ; .~
de poids corporel.
On a utilisé les mêmes animaux pour les deux composés à tester.
Selon une caractéristique de la présente invention, ' " ' , .
,,'' ' ' :
on peut préparer les composés de formule (IV) par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple:
1) Les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano se préparent par réaction d'un sel de diazonium qui peut être représenté par la formule générale:
O _ +
R8 HN ~ N ~ (Xl)m- (X) - : .
L ~ N N ¦ ~
N~N m dans laquelle R8 est tel que défini pré édemment et (Xl)m repré-sente l'anion d'un acide minéral fort, de préférence l'ion chlorure, . m étant la basicité de cet acide, avec des ions cyanure en présence d'un sel cuivreux, par exemple par réaction avec du cyanure de potassium en présence de cyanure cuivreux en milieu aqueux et, de préférence, à une température de 25 à 80C.
;` Les composés de formule (X) sont usuellement préparés in situ par action d'un acide minéral fort, de préférence l'acide chlorhydrique, et d'un nitrite de métal alcalin, par exemple du nitrite de sodium ou de potassium, sur des composés de formule ; ~ générale: R HN
~ ~ N (XI) -~
~ NH2 : :
dans laquelle R est tel que défini précédemment, en milieu aqueux et à une température de -10 à ~30C. On peut aussi traiter un sel d'addition d'acide d'une amine de formule (XI) par un nitrite de métal alcalin, en milieu aqueux et entre -10 et ~30C.
.. 30 2) Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un ~roupe de formule (V) se préparent par réaction de composés de formule (XI) avec des composés de formule générale (XII) ou (XIII):
''" ' , ~,; , .
1~ `7 R 7OCR12 = CRloRll O = CR12-CHR10R
; (XII) (XIII) dans lesquelles R10, Rll et R12 sont tels que définis précédemment et R17 représente un groupe alcoyle a cha~ne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe ~, éthyle, à une température de 25 à 150 C et facultativement au - sein d'un solvant organique sec, par exemple du sulfolane anhydre.
3) Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un groupe de formule (V~ dans laquelle Rll représente un atome d'hydrogène et R et R représentent des groupes alcoxycarbonyles ~i identiques, R8 étant tel que defini précédemment, se préparent par réaction d'un composé de formule (XI) avec un compose de formule genérale:
R OOC-C _ C-COOR (XIV) dans laquelle les symboles R représentent tous deux des groupes alcoyles identiques à chaîne droite ou ramifiée, contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, a une température de 25 à 150C, et - de préférence en pr8sence d'un solvant organique sec, par exemple du méthanol anhydre.
4) Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un groupe de formule (VI) se préparent par réaction d'un composé
de formule (X) (de préf~rence préparé in situ) avec un composé de formule générale:
R -CH2-R (XV) ';~ dans laquelle R13 et R14 sont tels que déflnis précédemment, de préférence dans un milieu hydroalcanolique, par exemple dans de l'éthanol aqueux, et à une température de -10 à t 30C, en présence d'un composé-tampon convenable tel que l'acétate de sodium.
de formule (X) (de préf~rence préparé in situ) avec un composé de formule générale:
R -CH2-R (XV) ';~ dans laquelle R13 et R14 sont tels que déflnis précédemment, de préférence dans un milieu hydroalcanolique, par exemple dans de l'éthanol aqueux, et à une température de -10 à t 30C, en présence d'un composé-tampon convenable tel que l'acétate de sodium.
5) Les composés de formule (IV~ dans laquelle R9 représente un groupe de formule (V) ou (VI) o~ un ou plusieurs des symboles 10 Rll et R12 ou R13 et R14, représentent chacun un g p alcoxycarbonyle de formule générale:
.; ' ~ ~ . .
2'~ :
, . .
-COOR (XVI) dans laquelle R 8 est tel que défini précédemment, se pr~parent à
: partix d'un composé correspondant de formule (IV) dans laquelle le ou lesdits symboles choisis parmi R , R et R , ou R et R
. representent, chacun, un autre groupe alcoxycarbonyle, par une réaction de transesterification.
. .
~ On peut executer la reaction en presence de l'alccxyde : .:
de metal alcalin approprié de formule generale:
MloR18 (XVII) . 10 dans laquelle R18 est tel que défini precedemment et Ml représente un atome de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ` et dans un milieu comprenant un excès de l'alcanol approprié de formule génerale:
; R OH (XVIII) dans laquelle R est tel que défini précedemment, à une tempéra-ture de 25 a 120C.
. 6) Les composes de formule (IV) dans laquelle R represen-te un groupe de formule (VII) se preparent par réaction d'un acide carboxylique de formule génOerale:
HN ~ N
~ N (XIX) :,','.~' ~ ~ I '. ~ H
;
. dans laquelle R est tel que defini precédemment, ou un halogénure, ~.:: -. .
de préférence le chlorure, de cet acide, avec un composé de for-mule générale:
: HNR R (XX) !r dans laquelle R et R sont tels que définis precedemment.
... .
: On peut exécuter la réaction utilisant l'acide carboxy-. 30 lique de formule (XIX) au sein d'un solvant organique, par exemple la pyridine, et en présence d'un agent de condensation, par .: exemple la dicyclohexylcarbodiimide, et de préférence, à une , . ., , ; - 15 -.. .
. . , ,:
. , .
'7 température de 25 à 120C.
On peut exécuter la réaction utilisant l'halogénure i d~acyle de l'acide de formule (XIX) au sein d'un solvant organique, par exemple la diméthylformamide, et, de préférence, a une température de 0 à 60C. Si on le désire, on peut exécuter la réaction uti-lisant l'halogénure d'acyle en présence d'un agent fixateur d'acide, qui peut être un excès de l'amine de formule (XX) ou bien une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
Les acides carboxyliques de formule (XIX) peuvent être transformés en leurs halogénures par application ou adaptation de méthodes connues. Par exemple, on peut préparer des chlorures d'acide par action de chlorure de thionyle, de préférence au sein d'un solvant organique, par exemple la diméthylformamide, et, de préference, a une température de 0 à 30C. Avantageusement on prépare l'halogénure d'acide in situ avant l'addition du composé
de formule (XX) au melange reactionnel.
7) Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un groupe carbamoyle (-CONH2) se preparent par hydrolyse des com-poses de formule (IV) dans laquelle R repr~sente un groupe cyano, par application ou adaptation de methodes connues, par exemple par action d'acide sulfurique concentre.
8) Les composés de formule (IV) dans laquelle R represente un groupe de formule (VIII) o~ R represente un groupe alcoyle se preparent par reaction de composes de formule (XI) avec des compo-; ses de formule générale:
R 9-N _ C = yl (XXI) dans laquelle Y est tel que defini precedemment et Rl9 represente un groupe alcoyle fi cha~ne droite ou ramifiee contenant de 1 fi 6 atomes de carbone. On peut executer la reaction au seind'un sol-vant organique, par exemple la N-methylpyrrolidone-2, et, de pre-` ference, a une temperature de 0 a 150C.
9) Les composes de formule (IV) dans laquelle R9 représente .' . ' ' ' ~ :: ' un groupe ureido (NH2.CO.NH-~ se preparent par reaction d'un com-pose de formule (XI) avec de l'uree, de preference à temperature elevee, par exemple entre 100 et 200C.
; 10) Les composes de formule (IV) dans laquelle R9 repre-sente un groupe thioureido (NH2.CS.NH-~ se preparent par reaction d'un compose correspondant de formule (IV) dans laquelle R re-presente un groupe ureido avec du pentasulfure de phosphore (P4Slo). On peut executer la reaction a temperature ambiante ou plus elevee et au sein d'un solvant inerte.
11) Les composes de formule (IV) dans laquelle R repre-sente un groupe de formule (IX) se préparent par réaction d'un composé de formule (IV~ dans laquelle R represente un groupe cyano ; avec un reactif azide approprie, de preference dans un solvant or-ganique, par exemple la N-methylpyrrolidone-2, et, de preference, à une temperature de 0 a 120C.
Quand R dans le produit cherche de formule (IV) re-presente un atome d'hydrogène, le reactif azide approprie peut être -l'acide hydrazoique, l'azide d'ammonium, l'azide d'aluminium, l'azide de pyridinium ou un azide de metal alcalin, tel que :
l'azide de sodium.
Quand R15 dans le produit cherche de formule (IV) re-presente un groupe alcoyle, le reactif azide approprie est un ,~ azide d'alcoyle de formule g~nerale.
., j.. ,~ 19 ~-~ R N3 (XXII) ; dans laquelle Rl9 est tel que defini precedemment.
Les composes de formule (XI) sont du domaine de la formule generale (I) et peuvent être prepares par application ou ,j adaptation des methodes decrites dans le brevet anglais 1,338,235 et dans le brevet americain 3,819,631, mentionnes ci-dessus.
.~ 30 Les composes de formule (XIX) peuvent être prepares ,,;
~" par oxydation de composes de formule general~:
;' , ' .
. ~ . . .. .
:` ` o ~
N (XXIII) H
R
dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, de pré-férence un groupe méthyle, et R est tel que défini precedemment, par exemple par action d'un permanganate de metal alcalin (tel que permanganate de sodium ou de potassium), de preference en presence d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de metal alcalin (par exemple d'hydroxyde de sodium) et à temperature élevée (par exemple à
60-100C).
- La présente invention englobe les sels pharmaceutique-ment acceptables que forment les composes de formule (IV) avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Par le terme "pharmaceuti-quement acceptable", on entend des sels dont les cations sont re-lativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les uti-se à doses thérapeutiques, de sorte que les propriétes pharmaco-logiques des composes de formule genérale (IV) dont ils dérivent '; 20 ne soient pas contrariées par des effets secondaires attribuables ; à ces cations. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les ` sels d'amines, de préférence d'amines tertiaires, connues comme pharmaceutiquement acceptables, par exemple la choline, la diétha-nolamine, la triéthanolamine et la triéthylamine.
` Selon une autre caractéristique de la présente invention, les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables peuvent être pre-pares par reaction d'un composé de formule (IV) et de l'amine ap-propriée, c'est-~-dire d'une amine telle qu'on vient de la décrire, ; par exemple ~ température elevee, avec ou sans solvant approprie, par exemple un alcanol anhydre contenant de 1 à 5 atomes de -,:, .
; carbone, reaction facultativement suivie d'une recristallisation - du sel à partir d'un solvant approprié du sel ainsi formé, par ,,i , ~ .
., :~
.
. . . : , , i~:
, '1~ 27 exemple un solvant hydroxylique tel qu'un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone.
I1 doit etre entendu que lorsque, dans le présent texte, on se réfère aux composés de formule (IV), on entend se référer aussi, quand le contexte le permet, ~ ces sels des composés de formule (IV). Par le terme "méthodes connues", on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature.
Les exemples 1 à 18 qui suivent illustrent la prépara-tion des nouveaux composés selon l'invention.
Les exemples de référence 1 et 2 qui les suivent illus-trent la préparation de matieres de départ utilisées dans les exemples.
Composés A, B, C, D, E et F
On traite une suspension d'(amino-5 propoxy-2 phényl) -2 aza-8 purinone-6 11,43g) dans du sulfolane sec (15 ml) par de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (1,25 g). On agite ensuite le mélange à 140 C pendant une heure, sous un vide léger pour éliminer l'éthanol. Aprês refroidissement, on verse le mélange, . 20 en agitant, dans de l'acide chlorhydrique dilué (150 ml; 2N), ce ;~ qui donne une gomme de couleur chamois qui cristallise par grattage. En recristallisant deux fois a partir d'un mélange de ,; diméthylformamide et d~eau, avec l~aide de noir décolorant, on ` obtient de la L~is(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino~ -5 propoxy-2 ;2 phényl ~-2 aza-8 purinone-6 (1,3g), P.F. 226-227 C.
En procédant de façon similaire mais en remplaçant l'éthoxym~thylène-malonate de diéthyle utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées d'éthoxyméthyl~ne-3 penta-nedione-2,4, d'un mélange des isomères Z et E du cyano-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle et d'un mélange des isomères Z et E
de l'acétyl-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle, on prépare respective-ment la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl )-2 aza-8 .:
-19- ~:
-, - . . :
.. , ' - ~ . .
purinone-6, P.F. 278-280C (a~ec déco~position), u~ mélange 60/40 des isomares Z et E de la f(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 pheny ~-2 aza-8 purinone-6, P.F. 268-270C (a~ec décomposition!, et un mélange des isomères Z et E de l'r(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-
.; ' ~ ~ . .
2'~ :
, . .
-COOR (XVI) dans laquelle R 8 est tel que défini précédemment, se pr~parent à
: partix d'un composé correspondant de formule (IV) dans laquelle le ou lesdits symboles choisis parmi R , R et R , ou R et R
. representent, chacun, un autre groupe alcoxycarbonyle, par une réaction de transesterification.
. .
~ On peut executer la reaction en presence de l'alccxyde : .:
de metal alcalin approprié de formule generale:
MloR18 (XVII) . 10 dans laquelle R18 est tel que défini precedemment et Ml représente un atome de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ` et dans un milieu comprenant un excès de l'alcanol approprié de formule génerale:
; R OH (XVIII) dans laquelle R est tel que défini précedemment, à une tempéra-ture de 25 a 120C.
. 6) Les composes de formule (IV) dans laquelle R represen-te un groupe de formule (VII) se preparent par réaction d'un acide carboxylique de formule génOerale:
HN ~ N
~ N (XIX) :,','.~' ~ ~ I '. ~ H
;
. dans laquelle R est tel que defini precédemment, ou un halogénure, ~.:: -. .
de préférence le chlorure, de cet acide, avec un composé de for-mule générale:
: HNR R (XX) !r dans laquelle R et R sont tels que définis precedemment.
... .
: On peut exécuter la réaction utilisant l'acide carboxy-. 30 lique de formule (XIX) au sein d'un solvant organique, par exemple la pyridine, et en présence d'un agent de condensation, par .: exemple la dicyclohexylcarbodiimide, et de préférence, à une , . ., , ; - 15 -.. .
. . , ,:
. , .
'7 température de 25 à 120C.
On peut exécuter la réaction utilisant l'halogénure i d~acyle de l'acide de formule (XIX) au sein d'un solvant organique, par exemple la diméthylformamide, et, de préférence, a une température de 0 à 60C. Si on le désire, on peut exécuter la réaction uti-lisant l'halogénure d'acyle en présence d'un agent fixateur d'acide, qui peut être un excès de l'amine de formule (XX) ou bien une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
Les acides carboxyliques de formule (XIX) peuvent être transformés en leurs halogénures par application ou adaptation de méthodes connues. Par exemple, on peut préparer des chlorures d'acide par action de chlorure de thionyle, de préférence au sein d'un solvant organique, par exemple la diméthylformamide, et, de préference, a une température de 0 à 30C. Avantageusement on prépare l'halogénure d'acide in situ avant l'addition du composé
de formule (XX) au melange reactionnel.
7) Les composés de formule (IV) dans laquelle R représente un groupe carbamoyle (-CONH2) se preparent par hydrolyse des com-poses de formule (IV) dans laquelle R repr~sente un groupe cyano, par application ou adaptation de methodes connues, par exemple par action d'acide sulfurique concentre.
8) Les composés de formule (IV) dans laquelle R represente un groupe de formule (VIII) o~ R represente un groupe alcoyle se preparent par reaction de composes de formule (XI) avec des compo-; ses de formule générale:
R 9-N _ C = yl (XXI) dans laquelle Y est tel que defini precedemment et Rl9 represente un groupe alcoyle fi cha~ne droite ou ramifiee contenant de 1 fi 6 atomes de carbone. On peut executer la reaction au seind'un sol-vant organique, par exemple la N-methylpyrrolidone-2, et, de pre-` ference, a une temperature de 0 a 150C.
9) Les composes de formule (IV) dans laquelle R9 représente .' . ' ' ' ~ :: ' un groupe ureido (NH2.CO.NH-~ se preparent par reaction d'un com-pose de formule (XI) avec de l'uree, de preference à temperature elevee, par exemple entre 100 et 200C.
; 10) Les composes de formule (IV) dans laquelle R9 repre-sente un groupe thioureido (NH2.CS.NH-~ se preparent par reaction d'un compose correspondant de formule (IV) dans laquelle R re-presente un groupe ureido avec du pentasulfure de phosphore (P4Slo). On peut executer la reaction a temperature ambiante ou plus elevee et au sein d'un solvant inerte.
11) Les composes de formule (IV) dans laquelle R repre-sente un groupe de formule (IX) se préparent par réaction d'un composé de formule (IV~ dans laquelle R represente un groupe cyano ; avec un reactif azide approprie, de preference dans un solvant or-ganique, par exemple la N-methylpyrrolidone-2, et, de preference, à une temperature de 0 a 120C.
Quand R dans le produit cherche de formule (IV) re-presente un atome d'hydrogène, le reactif azide approprie peut être -l'acide hydrazoique, l'azide d'ammonium, l'azide d'aluminium, l'azide de pyridinium ou un azide de metal alcalin, tel que :
l'azide de sodium.
Quand R15 dans le produit cherche de formule (IV) re-presente un groupe alcoyle, le reactif azide approprie est un ,~ azide d'alcoyle de formule g~nerale.
., j.. ,~ 19 ~-~ R N3 (XXII) ; dans laquelle Rl9 est tel que defini precedemment.
Les composes de formule (XI) sont du domaine de la formule generale (I) et peuvent être prepares par application ou ,j adaptation des methodes decrites dans le brevet anglais 1,338,235 et dans le brevet americain 3,819,631, mentionnes ci-dessus.
.~ 30 Les composes de formule (XIX) peuvent être prepares ,,;
~" par oxydation de composes de formule general~:
;' , ' .
. ~ . . .. .
:` ` o ~
N (XXIII) H
R
dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, de pré-férence un groupe méthyle, et R est tel que défini precedemment, par exemple par action d'un permanganate de metal alcalin (tel que permanganate de sodium ou de potassium), de preference en presence d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de metal alcalin (par exemple d'hydroxyde de sodium) et à temperature élevée (par exemple à
60-100C).
- La présente invention englobe les sels pharmaceutique-ment acceptables que forment les composes de formule (IV) avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Par le terme "pharmaceuti-quement acceptable", on entend des sels dont les cations sont re-lativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les uti-se à doses thérapeutiques, de sorte que les propriétes pharmaco-logiques des composes de formule genérale (IV) dont ils dérivent '; 20 ne soient pas contrariées par des effets secondaires attribuables ; à ces cations. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les ` sels d'amines, de préférence d'amines tertiaires, connues comme pharmaceutiquement acceptables, par exemple la choline, la diétha-nolamine, la triéthanolamine et la triéthylamine.
` Selon une autre caractéristique de la présente invention, les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables peuvent être pre-pares par reaction d'un composé de formule (IV) et de l'amine ap-propriée, c'est-~-dire d'une amine telle qu'on vient de la décrire, ; par exemple ~ température elevee, avec ou sans solvant approprie, par exemple un alcanol anhydre contenant de 1 à 5 atomes de -,:, .
; carbone, reaction facultativement suivie d'une recristallisation - du sel à partir d'un solvant approprié du sel ainsi formé, par ,,i , ~ .
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I1 doit etre entendu que lorsque, dans le présent texte, on se réfère aux composés de formule (IV), on entend se référer aussi, quand le contexte le permet, ~ ces sels des composés de formule (IV). Par le terme "méthodes connues", on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature.
Les exemples 1 à 18 qui suivent illustrent la prépara-tion des nouveaux composés selon l'invention.
Les exemples de référence 1 et 2 qui les suivent illus-trent la préparation de matieres de départ utilisées dans les exemples.
Composés A, B, C, D, E et F
On traite une suspension d'(amino-5 propoxy-2 phényl) -2 aza-8 purinone-6 11,43g) dans du sulfolane sec (15 ml) par de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (1,25 g). On agite ensuite le mélange à 140 C pendant une heure, sous un vide léger pour éliminer l'éthanol. Aprês refroidissement, on verse le mélange, . 20 en agitant, dans de l'acide chlorhydrique dilué (150 ml; 2N), ce ;~ qui donne une gomme de couleur chamois qui cristallise par grattage. En recristallisant deux fois a partir d'un mélange de ,; diméthylformamide et d~eau, avec l~aide de noir décolorant, on ` obtient de la L~is(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino~ -5 propoxy-2 ;2 phényl ~-2 aza-8 purinone-6 (1,3g), P.F. 226-227 C.
En procédant de façon similaire mais en remplaçant l'éthoxym~thylène-malonate de diéthyle utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées d'éthoxyméthyl~ne-3 penta-nedione-2,4, d'un mélange des isomères Z et E du cyano-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle et d'un mélange des isomères Z et E
de l'acétyl-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle, on prépare respective-ment la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl )-2 aza-8 .:
-19- ~:
-, - . . :
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purinone-6, P.F. 278-280C (a~ec déco~position), u~ mélange 60/40 des isomares Z et E de la f(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 pheny ~-2 aza-8 purinone-6, P.F. 268-270C (a~ec décomposition!, et un mélange des isomères Z et E de l'r(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-
6, P.F. 206-207C (aYec décomposition).
En procédant de nouveau de façon similaire mais en ..
remplaçant l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 uti-lisée comme matiere de départ par la quantité appropriée d'(amino-., .
5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (préparée comme décrit dans le brevet anglais 1 338 235 et le brevet américain 3 819 631), - on prépare la ~ {bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino} -5 méthoxy-2 phénylJ -2 aza-8 purinone-6l P.F. 257-258C (avec décomposition).
En procédant encore de facon similaire mais en ~; utilisant comme matières de départ les quantites appropries d'~amino-5 méthoxy-2 phenyl)-2 aza-8 purinone-6 et d'ethoxy-methyl8ne-3 pentanedione-2,4, on prepare la C(diacétyl-2,2 ,~ vinylamino)-5 méthoxy-2 phénylJ-2 aza-8 purinone-6, P.F. 291-293C
: j ~- (avec décomposition).
Composé G
On traite du méthanol sec (50 ml) par du sodium (0,4 g) et, après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute à la solution de la ~bis(éthoxycarbonyl)-2r2 vinylamino} -5 -- propoxy-2 phényL7-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g; préparee comme -. . ~ .
décrit dans l'exemple 1). On agite le mélange et on le chauffe à
i;~ reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué (2N). On sépare par , ~iltration le solide qui a précipité, on ~e lave à l'eau, et on le recristallise a partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne de la ~ {bis(méthoxycarbonyl)-2,2 vinyl- ;-amino} -5 propoxy-2 phénylJ-2 aza-8 purinone-6(1,6 g) P.~.
247-250C (avec décomposition).
.~ X
.. - . . .
.
:
Composé H
On agite et on chauffe ensemble à reflux pendant 5 heu-res de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,43 g), de l'acétylènedicarboxylate de diméthyle (0,85 g) et du méthanol sec (20 ml). On refroidit ensuite le mélange résultant au bain de glace pendant 30 minutes, on sépare par filtration le précipité
cristallin jaune résultant et on le recristallise à partir d'étha-nol ce qui donne de la (Z)- [~bis(méthoxycarbonyl)-1,2 vinylami-no~-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-6 (1,0 g), P.F. 199-200C
(avec décomposition).
Composé I
On chauffe à reflux pendant une heure une suspension agitée d'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,34 g) dans de l'acétylacétone (15 ml). On refroidit ensuite le mélange , .
~ et on le verse dans de l'éther diéthylique (100 ml). On sépare $; par filtration le solide précipité et on le recristallise deux fois à partir d'éthanol avec l'aide de noir décolorant, ce qui donne de l'((acétyl-l propène-l yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,2 g) P.F. 239-240C (avec décomposition).
Composés J et K
On dissout de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,5 g) dans un mélange chaud d'acide chlorhydrique ;~ concentré (4 ml) et d'eau (20 ml). On refroidit ensuite la so-lution ~ 0"C, cc qui donnc une 9uspcn~ion de chlorhydratc d'(ami-no-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6. On traite la suspen-'~ sion agitée par une solution de nitrite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (2 ml) pendant 10 minutès. Après agitation pendant une heu-; re à 0C, on ajoute une quantité d'acide sulfamique suffisante pour décomposer l'excès d'acide nitreux. On ajoute alors goutte .
, à goutte la solution glacée résultante à un mélange agité d'acétyl-acétone (2 ml), d'éthanol (20 ml),d'eau (10 ml) et d'acétate de so-dium (5 g) à 0C pendant 30 minutes. Au bout de 30 autres minutes, on filtre le mélange jaune épais, on lave le précipité avec de l'eau et on le s~che par succion. La recristallisation à partir d'un mé-lange de diméthylformamide et de méthanol donne la ~(dioxo-2,4 pen-tyl-3 azo)-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,4 g), P.F. 288-290C (avec décomposition).
En procédant d'une façon similaire mais en remplaçant l'acétylacétone utilisée comme matière de départ par la quantité
appropriée de malonate de diéthyle, on prépare la ~bis(éthoxycar-bonyl)-méthylazo~-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-6, P.F. 201-202C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'éthanol).
Composé L
On traite lentement un mélange agité d'(amino-5 propo-xy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g), d'acide chlorhydrique con-centré (4 ml) et d'eau (8 ml) par une solution de nitrite de sodium (0,7 g) dans de l'eau t3 ml) tout en malntenant la température ~
5C. On agite le mélange pendant encore 90 minutes à 5C, puis on élimine l'excès d'acide nitreux par addition d'acide sulfamique.
On ajoute la solution, en l'espace de 15 minutes, à un mélange agi-té de cyanure de potassium (4,6 gj, de cyanure cuivreux (6 g) et d'eau (60 ml), la température initiale de ce mélange étant de 60-70C, et on combat la formation indésirable de mousse par traitement à l'aide d'une petite quantité d'alcool amylique. On agite la suspension brune résultante à 70-80C pendant encore 15 minutes, puis on la refroidit. On sépare par filtration le solide brun in-soluble, on le lave à l'eau puis on le chauffe à 70-80C pendant 2 heures avec un mélange agité de chlorure ferrique hydraté (25 g), d'eau (100 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (16 ml). On laisse le mélange reposer pendant une nuit au réfrigérateur. On ' ' ' . ' . , ~. ' ~:
h7 filtre ensuite ce mélange et on lave le solide résultant par de l'a-cide chlorhydrique dilué (2N) puis par de l'eau. On dissout alors ce solide dans de l'ammoniaquediluée (50 ml; 2N). On acidifie la solution résultante par traitement par de l'acide chlorhydrique con-centré et on filtre le solide qui s'est séparé, on le lave à l'eau et on le cristallise à partir d'isopropanol, ce qui donne de la (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,8 g3 sous forme de prismes incolores (contenant une molécule d'isopropanol comme liquide de cristallisation), P.F. 216-219C. On obtient l'hémihy-drate correspondant, P.F. 221-223,5C (avec décomposition) en dis-solvant ce produit dans de l'ammoniaque diluée,en précipitant par addition d'acide chlorhydrique concentré et en filtrant le solide obtenu.
Composé M
On ajoute avec précaution, en agitant, de la (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g; préparée comrne décrit dans l'exemple 6) à de l'acide sulfurique concentré (20 ml), en l'espace de 10 minutes. On laisse reposer la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la verse dans de l'eau glacée (100 ml) et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures. On sépare ensuite le solide résultant par filtration et on le dissout dans une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N; 50 ml). On traite la solution résultante par du noir décolo-rant, on la filtre, on l'acidifie par addition d'acide chlorhydri-que concentré et on recristallise le solide blanc résultant à par-tir de dirn~thylformamide. On dissout le solide recristalli~ dan~
une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N, 50 ml), on acidi-fie la solution résultante par addition d'acide chlorhydrique con-centré et on sépare par filtration le solide résultant, ce qui don-ne de la (carbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,9 g), P.F. 273-275C (avec décomposition).
Z';~
Composé N
On traite une solution de (carboxy-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (7,0 g) dans de la pyridine sèche (140 ml) par de la dicyclohexylcarbodiimide (9,8 g) et on agite le mélange à
la température ambiante pendant 90 minutes. On ajoute ensuite de la tertiobutylamine sèche (35 ml) et on chauffe le mélange agité à
60C pendant 8 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant 2 jours. On élimine la pyridine sous vide, on traite le résidu par une solution aqueuse de tertiobutylamine (10 %
en poids/volume; 200 ml) et on chauffe ~ reflux pendant 30 minutes.
Quand le mélange s'est refroidi jusqu'à la température ambiante, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée. On acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré, on recristalli-se le précipité résultant à partir de méthanol et on le sèche à
185C sous 10 mmHg,ce qui donne de la (N-tert.-butylcarbamoyl-5 pro-poxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-~ ($,6 g), P.F. 262-264C (avec décomposition).
Composé O
On traite une solution d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,5 g) dans de la N-méthylpyrrolidone-2 anhydre -(7 ml) parde l'isocyanate d'isopropyle (0,5 g). On maintient le melange ~-a la température ambiante pendant une nuit, puis on l'ajoute a de l'ammoniaque diluée (50 ml; 2N). On acidifie la solution résul-tante par de l'acide chlorhydrique concentré,et on cristallise à
partir de méthanol le solide qui s'est séparé, ce qui donne de la (propoxy-2 (isopropyl-3 uréido)-5 phényl~-2 aza-8 purinone-6 (1,0 g) sous forme de prismes incolores, P.F. 203-205C (avec décomposi- -tion).
.
.,: : . . . . . . ..
.
iL;i.3 2r7 . .
Composé P
En procédant d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 9 mais en rempla~cant l'isocyanate d'isopropyle utilisé
comme matière de départ par la quantité appropriée d'isocyanate de propyle, on prépare de la ~propoxy-2 (propyl-3 uréido)-5 phényl~-2 aza-8 purinone-6 sous forme de cristaux brun clair recristallisés à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, P.F. 225-227C
(avec décomposition).
Composé Q
En procédant d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 9 mais en rempla,cant l'isocyanate d'isopropyle utilisé
comme matière de départ par la quantité appropriée d'isothiocyana-- te de ~thyle et en maintenant le mélange réactionnel à 100C pen-dant 2 heures, au lieu d'une nuit à la température ambiante, on prépare la [(méthyl-3 thio-2 uréido)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 sous forme d'une poudre incolore, contenant de l'eau de cristallisation, P,F. 195-197C. On ne fait pas de recristallisa-tion, Composé R
En procédant d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 11 mais en rempla,cant l'isothiocyanate de méthyle utilisé
comme matière de départ par la quantité appropriée d'isothiocyana-te de propyle, on prépare la (propoxy-2 (propyl-3 thio-2 uréido)-5 phényl~-2 aza-8 purinone-6 sous forme de poudre incolore, contenant -de l'eau de cristallisation, P.F. 199-200C.
EXEMPLE 13 :
Composé S
On chauffe à 175C pendant une heure un mélange intime d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2 g) et d'urée (6 g). On dissout ensuite le mélange dans l'eau (50 ml) et on aci-: ? ~: .
difie la solution par de l'acide chlorhydrique concentré. On chauf-fe la suspension résultante jusqu'à ébullition et on la filtre. On dissout le solide dans de l'ammoniaque diluée (2N) et on acidifie cette solution à chaud par de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre la suspension refroidie, ce qui donne de la (propoxy-2 uréi-do-5 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,7 g) sous forme d'un solide mi-crocristallin, P.F. 264-268C (avec décomposition).
.' Composé T
On chauffe avec précaution un mélange de (cyano-5 propo- -~
~y-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g), d'azide de sodium (1,05 g), de chlorure d'ammonium (0,9 g) et de ~-méthylpyrrolidone-2 (16 ml), en agitant, dans un flacon scellé, pendant 7 heures à 100-110C.
On refroidit ensuite le mélange et on l'ajoute à de l'eau (80 ml), et on acidifie le mélange par de l'acide chlorhydrique concentré.
On filtre le solide qui s'est séparé et on le recristallise à par-tir d'acide acétique, ce qui donne de la (propoxy-2 (tétrazolyl-5)-5 phényl~-2 aza-8 purinone-6 (0,65 g), P.F. 253-259C (avec décom-position).
_omposé U
On chauffe un mélange agité d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,02 g), d'éthoxy-2 cyclopentène-1 carboxylate d'éthyle (1,43 g) et de sulfolane sec (20 ml) à 125-130C pendant 2 heures. On refroidit ensuite la solution et on la verse dans de l'acide chlorhydrique dilué (200 ml, 2~); on sépare par filtration le solide jaune obtenu et on le recristallise à partir d I un mélan-ge d'éther de pétrole (P.E. 60-80C) et d'acétate d'éthyle, ce qui donne de 1' ~(éthoxycarbonyl-2 cyclopentène-l ylamino)-5 propoxy-2 phényll-2 aza-8 purinone-6 (0,85 g), P.F. 164-165C.
i~ Z7 Composés V et W
On traite goutte à ~outte une solution agitée de (carboxy-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (3 g) dans de la diméthyl-formamide sèche (20 ml) par du chlorure de thionyle (2,1 ml) à 0 5C
en l'espace de 10 minutes. On agite le mélange réactionnel à 0-5C
pendant encore 24 heures, puis on le traite goutte à goutte par de la diéthylamine t15 ml) en l'espace de 15 minutes. On agite le mé-lange à 0-5C pendant encore 2 heures, puis à la température ambian-te pendant 24 heures. On verse le mélange dans de l'eau (100 ml) 10 et on acidifie à pH l par de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le solide blanc résultant et on le purifie en faisant passer une solution chloroformique de ce solide sur une co-lonne (25 cm x 2,5 cm) de gel de silice (Kieselgel 60) et en éluant par un mélange (380/19/1 en volumes) de chloroforme, d'éthanol et d'eau. On recueille le premier produit élué et on le recristalli-se à partir d'éthanol, ce q~li donne de la (N,N-diéthylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,9 g), P.l~'. 199-201C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant la dié-20 thylamine utilisée comme matière de départ par la quantité appro-prlée de N-méthylisopropylamine, on a préparé la (N-méthyl ~-iso-propylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, P.F. 181,5-183C (avec décomposition).
Composé A ~sel de triéthanolamine) On chauffe à reflux, en agitant, une suspension de [~bis (~thoxycarhonyl)-2,2 vinylamino~-5 propoxy-2 ph~nyl~-2 aza-8 puri-none-6 (10,0 g) dans de l'éthanol sec (40 ml) et on la traite pro-gressivement par de la triéthanolamine (7,16 g). On continue à
30 chauffer jusqu'à dissolution. On refroidit alors la solution et on sépare par filtration le solide cristallin résultant, ce qui donne le sel de triéthanolaminede la ~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 2~7 vinylamino~-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-6 (12,16 g), P.F.
140-142C.
:
Com~osé A (sel de triéthylamine) -On chauffe à reflux, en agitant, une suspension de ~bis ~thoxycarbonyl)-2,2 vinylamino~-5 propoxy-2 phény~3-2 aza-8purinone- 6 (10,0 g) dans de l'isopropanol sec (40 ml) et on la traite progres-sivement par de la triéthylamine (4 ml). On continue à chauffer jusqu'à dissolution. On refroidit alors la solution et on sépare 10 par filtration le solide cristallin résultant, ce qui donne le sel de triéthylamine de la ~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylaminol,-5 pro-poxy-2 phényl] -2 aza-8 purinone-6 (8i15 g). Ce sel n'a pas de point de fusion mais se décompose de 160 à 205C. -Exemple de ré~érence 1 (Amino-5 propoxy-2 phén~l)-2 aza-8 purinone-6 :
On dissout de la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (32 g) dans de l'éthoxy-2 éthanol (400 ml) et on hydro-gène la solution sous une pression d'hydrogène de 5 kg/cm2, à 30C, en utilisant de l'oxyde de platine (3 g) comme catalyseur. Au bout 20 de 3 heures, quand la réaction est achevée, on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant du filtrat sous vide. On chauffe à reflux l'huile brune résultante avec de l'acide chlorhy-drique (600 ml: 2N), on traite ensuite le mélange par du noir déco-lorant et on le filtre. On refroidit le filtrat et on le trait~ par de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce qu'il devienne alcalin, puis on le traite de nouveau par du noir et on le fiItre. On acidifie le filtrat à pll 4 par de l'acide ac~tique glacial ct on le laisse re~
poser à 0C pendant 24 heures. On sépare par filtration le solide jaune résultant et on le recristallise ~ partir d'éthanol, ce qui 30 donne le composé cherché (12,0 g), P.F. 225-227C.
La (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 uti-lisée comme matière de départ se prépare comme suit:
.
, On ajoute lentement de la (propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (51 g; préparée comme décrit dans le brevet britannique 1 338 235 et le brevet américain 3 819 631) à 300 ml d'acide sul- -furique concentré agité. Quand tout le solide est dissous, on re-froidit le mélange à 0C et on le traite lentement par de l'acide nitrique concentré (densité 1,42, 14 ml), en maintenant la tempé-rature à 0-5C.
On maintient la solution orange foncé résultante à
0-5C pendant 24 heures, puis on la verse sur de la glace (2 kg).
On sépare par filtration le solide qui a précipité et on le recris-tallise à partir d'acétone, ce qui donne de la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (45 g), P.F. 240-242C (avec décomposi-tion).
Exemple de référence 2 (Carboxy-5 propoxv-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 On traite par de l'hydroxyde de sodium (1,0 g) une suspension de (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,85 g, préparée comme décrit dans le brevet britannique 1 338 235 et le brevet américain 3 819 631) dans de l'eau (80 ml). On ajoute en-suite du permanganate de potassium (6,3 g) à la solution résultan-te, on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 150 mi-nutes. On filtre le mélange chaud à travers de la terre de diato-mées pour éliminer le bioxyde de manganèse et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré. On dissout ensuite le précipité solide dans de l'ammoniaque (2N) chaude, puis on acidifie de nouveau par de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre alors la suspension chaude r~sultante et on lave à l'eau le solidc blanc formé. On traite ce solide par de l'éthanol (50 ml), on chauffe jusqu'à reflux la suspension résultante, et on sépare du mélange chaud, par filtration, le composé cherché (1,8 g), P.F. 271-272C
(avec décomposition).
La présente invention englobe dans son domaine les composition pharmaceutiques qui renferment un ou plusieurs composés de formule générale (IV) en association avec un support ou un enro-bage pharmaceutiques. En prat1que clinique, les composés de la pré-sente invention seront normalement administrés par voie orale, sub-linguale, nasale, rectale ou parentérale.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans de telles compositions solides, le ou les composés actifs sont mélangés à au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide al-ginique ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme il est habituel, des additifs autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magné-sium. Les composition liquides pour l'administration orale com-prennent les émulsions, solutions, suspensions et élixirs pharma-ceutiquement acceptablescontenant lesdiluants inerteshabituellement utilisés dans ce domaine, tels que l'eau et l'huile de paraffine.
Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi conte-nir des adjuvants tels que des agents mouillants et des agents de suspension, des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable telle que la gélatine, contenant le ou les composés ac-tifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Le ou les composés peuvent aussi être administrés par voie sub-linguale sous forme de tablettes à dissolution relative-ment lente, qui peuvent contenir, outre les diluants inertes cou-ramment utilisés dans ce domaine, des édulcorants, des aromati-sants, des parfums et des agents de conservation.
Les compositions solides pour l'administration rec-tale comprennent les suppositoires préparés de fa,con connue en soi et contenant le ou les composés actifs.
~.. . . . .
3L5~ Z'7 Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale com~rennentles solutions, suspensionsou émulsions sté-riles,aqueusesounon.Comme solvantsou milieuxde suspension non-aqueux, on peut citer le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters or-ganiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des agents- de conser-vation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à tra-vers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agentsstérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut -dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions de l'invention peut varier, compte tenu du fait qu'il doit consti-tuer une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage adapté
l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer à peu près en même temps plusieurs formes de doses unitaires. D'une fa~con générale, les compositions doivent contenir de 0,1% à 50%
en poids de dérivé d'azapurinone, spécialement quand il s'agit de comprimés. Quand il s'agit d'aérosols comme décrit ci-après, les compositions doivent contenir de 0,2 à 5%, de préférence de 2 à 5%, en poids de dérivé d'azapurinone.
On peut aussi administ~er le ou les composés actifs par des méthodes connues pour l'inhalation des médicaments qui ne sont pas eux-mêmes gazeux dans les conditions normalés d'adminis-tration. Ainsi, une solution du ou des composés dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau, peut être né-bulisée par un nébuliseur mécanique, par exemple un nébuliseur deWright, pour donner un aérosol de particules liquides finement di-visées convenant à l'administration par inhalation orale ou nasale.
' oz~ :~
Les solutions peuvent contenir des agents stabilisants et des sub-stances-tampons pour leur donner un caractère isotonique, par ex-emple du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'acide ci-trique.
Les moyens pour produire des compositlons autopropul-sives pour engendrer des aérosols pour l'administration de médica-ments sont décrits en détail, par exemple,dans les brevets américain 2 868 691 et 3 095 355.
Le ou les composés peuvent aussi être administrés par voie orale en inhalation sous forme d'une poudre sèche micronisée, qui peut être diluée par un ou plusieurs diluants solides inertes pharmaceutiquement acceptables choisis, par exemple, parmi la pou-dre de lycopode, l'acide borique, l'amidon, le sous-carbonate de bismuth et le carbonate de magnésium lourd.
Les compositions pharmaceutiques de la présente inven-tion peuvent contenir, outre le ou les composés de formule générale (IV), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, une ou plusieurs substances connues en soi pour leur action bronchodilatri-ce chez l'homme, par exemple l'isoprénaline, le salbutamol et la prostaglandine El (PGEl).
Il est hautement désirable que les aérosols ou les poudres micronisées aient des dimensions particulaires inférieures à 10 microns et de préférence inférieuresà 5 microns, par exemple entre 0,5 et 3 microns, pour assurer une distribution efficace jusqu'aux plus étroites bronchioles. De préférence, l'administra-tion se fait au moyen de dispositifs permettant d'administrer des quantit~s r~gl~es des ingr~dients actifs, par exemple au moyen de valves dos,euses, La dose des composés de formule générale (IV) employéè
30 dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration ~ -et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont géné-ralement comprises entre 0,02 et 1,6 mg par kg de poids corporel --~`
Z'~
et par jour, en inhalation par doses séparées, et généralement en-tre 4 et 1200 mg, de préférence entre 4 et 120 mg, par kg de poids corporel et par jour, en administration orale.
Les exemples suivantsillustrent des composition phar-maceutiques selon la présente invention: .
On place de la t~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino~-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-6 micronisée (600 mg) et de 1'émulsifiant YN (150 mg, mélange de composés de l'ammonium des aci-des phosphatidiques dérivés de l'huile de colza) dans une fiole enaluminium ~contenance 20 ml). On ajoute ensuite du trichloromono-fluorométhane (2,7 g), du dichlorodifluorométhane (9,4 g) et du dichlorotétrafluoroéthane (4,4 g), ce qui donne un volume total de 12,5 ml. On scelle la fiole à l'aide d'une valve doseuse libérant des doses de 0,05 ml. Chaque dose d'aérosol (engendrée à partir de 0,05 ml de suspension) libérée par l'emballage pressurisé ainsi ob-tenu contient 2,4 mg du dérivé d'azapurinone.
On prépare des capsules pour l'administration orale, de la manière usuelle, en remplissant des capsules de gélatine de taille n2 avec pour chacune 255 mg de la composition suivante:
L~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino~-5 propoxy-2 phé-nyl]-2 aza-8 purinone-6 150 mg lactose 50 mg amidon 50 mg stéarate de magnésium 2,5 mg Aérosil 2,5 mg.
En procédant de nouveau de façon similaire mais en ..
remplaçant l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 uti-lisée comme matiere de départ par la quantité appropriée d'(amino-., .
5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (préparée comme décrit dans le brevet anglais 1 338 235 et le brevet américain 3 819 631), - on prépare la ~ {bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino} -5 méthoxy-2 phénylJ -2 aza-8 purinone-6l P.F. 257-258C (avec décomposition).
En procédant encore de facon similaire mais en ~; utilisant comme matières de départ les quantites appropries d'~amino-5 méthoxy-2 phenyl)-2 aza-8 purinone-6 et d'ethoxy-methyl8ne-3 pentanedione-2,4, on prepare la C(diacétyl-2,2 ,~ vinylamino)-5 méthoxy-2 phénylJ-2 aza-8 purinone-6, P.F. 291-293C
: j ~- (avec décomposition).
Composé G
On traite du méthanol sec (50 ml) par du sodium (0,4 g) et, après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute à la solution de la ~bis(éthoxycarbonyl)-2r2 vinylamino} -5 -- propoxy-2 phényL7-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g; préparee comme -. . ~ .
décrit dans l'exemple 1). On agite le mélange et on le chauffe à
i;~ reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué (2N). On sépare par , ~iltration le solide qui a précipité, on ~e lave à l'eau, et on le recristallise a partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne de la ~ {bis(méthoxycarbonyl)-2,2 vinyl- ;-amino} -5 propoxy-2 phénylJ-2 aza-8 purinone-6(1,6 g) P.~.
247-250C (avec décomposition).
.~ X
.. - . . .
.
:
Composé H
On agite et on chauffe ensemble à reflux pendant 5 heu-res de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,43 g), de l'acétylènedicarboxylate de diméthyle (0,85 g) et du méthanol sec (20 ml). On refroidit ensuite le mélange résultant au bain de glace pendant 30 minutes, on sépare par filtration le précipité
cristallin jaune résultant et on le recristallise à partir d'étha-nol ce qui donne de la (Z)- [~bis(méthoxycarbonyl)-1,2 vinylami-no~-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-6 (1,0 g), P.F. 199-200C
(avec décomposition).
Composé I
On chauffe à reflux pendant une heure une suspension agitée d'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,34 g) dans de l'acétylacétone (15 ml). On refroidit ensuite le mélange , .
~ et on le verse dans de l'éther diéthylique (100 ml). On sépare $; par filtration le solide précipité et on le recristallise deux fois à partir d'éthanol avec l'aide de noir décolorant, ce qui donne de l'((acétyl-l propène-l yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,2 g) P.F. 239-240C (avec décomposition).
Composés J et K
On dissout de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,5 g) dans un mélange chaud d'acide chlorhydrique ;~ concentré (4 ml) et d'eau (20 ml). On refroidit ensuite la so-lution ~ 0"C, cc qui donnc une 9uspcn~ion de chlorhydratc d'(ami-no-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6. On traite la suspen-'~ sion agitée par une solution de nitrite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (2 ml) pendant 10 minutès. Après agitation pendant une heu-; re à 0C, on ajoute une quantité d'acide sulfamique suffisante pour décomposer l'excès d'acide nitreux. On ajoute alors goutte .
, à goutte la solution glacée résultante à un mélange agité d'acétyl-acétone (2 ml), d'éthanol (20 ml),d'eau (10 ml) et d'acétate de so-dium (5 g) à 0C pendant 30 minutes. Au bout de 30 autres minutes, on filtre le mélange jaune épais, on lave le précipité avec de l'eau et on le s~che par succion. La recristallisation à partir d'un mé-lange de diméthylformamide et de méthanol donne la ~(dioxo-2,4 pen-tyl-3 azo)-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,4 g), P.F. 288-290C (avec décomposition).
En procédant d'une façon similaire mais en remplaçant l'acétylacétone utilisée comme matière de départ par la quantité
appropriée de malonate de diéthyle, on prépare la ~bis(éthoxycar-bonyl)-méthylazo~-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-6, P.F. 201-202C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'éthanol).
Composé L
On traite lentement un mélange agité d'(amino-5 propo-xy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g), d'acide chlorhydrique con-centré (4 ml) et d'eau (8 ml) par une solution de nitrite de sodium (0,7 g) dans de l'eau t3 ml) tout en malntenant la température ~
5C. On agite le mélange pendant encore 90 minutes à 5C, puis on élimine l'excès d'acide nitreux par addition d'acide sulfamique.
On ajoute la solution, en l'espace de 15 minutes, à un mélange agi-té de cyanure de potassium (4,6 gj, de cyanure cuivreux (6 g) et d'eau (60 ml), la température initiale de ce mélange étant de 60-70C, et on combat la formation indésirable de mousse par traitement à l'aide d'une petite quantité d'alcool amylique. On agite la suspension brune résultante à 70-80C pendant encore 15 minutes, puis on la refroidit. On sépare par filtration le solide brun in-soluble, on le lave à l'eau puis on le chauffe à 70-80C pendant 2 heures avec un mélange agité de chlorure ferrique hydraté (25 g), d'eau (100 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (16 ml). On laisse le mélange reposer pendant une nuit au réfrigérateur. On ' ' ' . ' . , ~. ' ~:
h7 filtre ensuite ce mélange et on lave le solide résultant par de l'a-cide chlorhydrique dilué (2N) puis par de l'eau. On dissout alors ce solide dans de l'ammoniaquediluée (50 ml; 2N). On acidifie la solution résultante par traitement par de l'acide chlorhydrique con-centré et on filtre le solide qui s'est séparé, on le lave à l'eau et on le cristallise à partir d'isopropanol, ce qui donne de la (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,8 g3 sous forme de prismes incolores (contenant une molécule d'isopropanol comme liquide de cristallisation), P.F. 216-219C. On obtient l'hémihy-drate correspondant, P.F. 221-223,5C (avec décomposition) en dis-solvant ce produit dans de l'ammoniaque diluée,en précipitant par addition d'acide chlorhydrique concentré et en filtrant le solide obtenu.
Composé M
On ajoute avec précaution, en agitant, de la (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g; préparée comrne décrit dans l'exemple 6) à de l'acide sulfurique concentré (20 ml), en l'espace de 10 minutes. On laisse reposer la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la verse dans de l'eau glacée (100 ml) et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures. On sépare ensuite le solide résultant par filtration et on le dissout dans une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N; 50 ml). On traite la solution résultante par du noir décolo-rant, on la filtre, on l'acidifie par addition d'acide chlorhydri-que concentré et on recristallise le solide blanc résultant à par-tir de dirn~thylformamide. On dissout le solide recristalli~ dan~
une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N, 50 ml), on acidi-fie la solution résultante par addition d'acide chlorhydrique con-centré et on sépare par filtration le solide résultant, ce qui don-ne de la (carbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,9 g), P.F. 273-275C (avec décomposition).
Z';~
Composé N
On traite une solution de (carboxy-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (7,0 g) dans de la pyridine sèche (140 ml) par de la dicyclohexylcarbodiimide (9,8 g) et on agite le mélange à
la température ambiante pendant 90 minutes. On ajoute ensuite de la tertiobutylamine sèche (35 ml) et on chauffe le mélange agité à
60C pendant 8 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant 2 jours. On élimine la pyridine sous vide, on traite le résidu par une solution aqueuse de tertiobutylamine (10 %
en poids/volume; 200 ml) et on chauffe ~ reflux pendant 30 minutes.
Quand le mélange s'est refroidi jusqu'à la température ambiante, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée. On acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré, on recristalli-se le précipité résultant à partir de méthanol et on le sèche à
185C sous 10 mmHg,ce qui donne de la (N-tert.-butylcarbamoyl-5 pro-poxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-~ ($,6 g), P.F. 262-264C (avec décomposition).
Composé O
On traite une solution d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,5 g) dans de la N-méthylpyrrolidone-2 anhydre -(7 ml) parde l'isocyanate d'isopropyle (0,5 g). On maintient le melange ~-a la température ambiante pendant une nuit, puis on l'ajoute a de l'ammoniaque diluée (50 ml; 2N). On acidifie la solution résul-tante par de l'acide chlorhydrique concentré,et on cristallise à
partir de méthanol le solide qui s'est séparé, ce qui donne de la (propoxy-2 (isopropyl-3 uréido)-5 phényl~-2 aza-8 purinone-6 (1,0 g) sous forme de prismes incolores, P.F. 203-205C (avec décomposi- -tion).
.
.,: : . . . . . . ..
.
iL;i.3 2r7 . .
Composé P
En procédant d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 9 mais en rempla~cant l'isocyanate d'isopropyle utilisé
comme matière de départ par la quantité appropriée d'isocyanate de propyle, on prépare de la ~propoxy-2 (propyl-3 uréido)-5 phényl~-2 aza-8 purinone-6 sous forme de cristaux brun clair recristallisés à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, P.F. 225-227C
(avec décomposition).
Composé Q
En procédant d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 9 mais en rempla,cant l'isocyanate d'isopropyle utilisé
comme matière de départ par la quantité appropriée d'isothiocyana-- te de ~thyle et en maintenant le mélange réactionnel à 100C pen-dant 2 heures, au lieu d'une nuit à la température ambiante, on prépare la [(méthyl-3 thio-2 uréido)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 sous forme d'une poudre incolore, contenant de l'eau de cristallisation, P,F. 195-197C. On ne fait pas de recristallisa-tion, Composé R
En procédant d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 11 mais en rempla,cant l'isothiocyanate de méthyle utilisé
comme matière de départ par la quantité appropriée d'isothiocyana-te de propyle, on prépare la (propoxy-2 (propyl-3 thio-2 uréido)-5 phényl~-2 aza-8 purinone-6 sous forme de poudre incolore, contenant -de l'eau de cristallisation, P.F. 199-200C.
EXEMPLE 13 :
Composé S
On chauffe à 175C pendant une heure un mélange intime d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2 g) et d'urée (6 g). On dissout ensuite le mélange dans l'eau (50 ml) et on aci-: ? ~: .
difie la solution par de l'acide chlorhydrique concentré. On chauf-fe la suspension résultante jusqu'à ébullition et on la filtre. On dissout le solide dans de l'ammoniaque diluée (2N) et on acidifie cette solution à chaud par de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre la suspension refroidie, ce qui donne de la (propoxy-2 uréi-do-5 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,7 g) sous forme d'un solide mi-crocristallin, P.F. 264-268C (avec décomposition).
.' Composé T
On chauffe avec précaution un mélange de (cyano-5 propo- -~
~y-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g), d'azide de sodium (1,05 g), de chlorure d'ammonium (0,9 g) et de ~-méthylpyrrolidone-2 (16 ml), en agitant, dans un flacon scellé, pendant 7 heures à 100-110C.
On refroidit ensuite le mélange et on l'ajoute à de l'eau (80 ml), et on acidifie le mélange par de l'acide chlorhydrique concentré.
On filtre le solide qui s'est séparé et on le recristallise à par-tir d'acide acétique, ce qui donne de la (propoxy-2 (tétrazolyl-5)-5 phényl~-2 aza-8 purinone-6 (0,65 g), P.F. 253-259C (avec décom-position).
_omposé U
On chauffe un mélange agité d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,02 g), d'éthoxy-2 cyclopentène-1 carboxylate d'éthyle (1,43 g) et de sulfolane sec (20 ml) à 125-130C pendant 2 heures. On refroidit ensuite la solution et on la verse dans de l'acide chlorhydrique dilué (200 ml, 2~); on sépare par filtration le solide jaune obtenu et on le recristallise à partir d I un mélan-ge d'éther de pétrole (P.E. 60-80C) et d'acétate d'éthyle, ce qui donne de 1' ~(éthoxycarbonyl-2 cyclopentène-l ylamino)-5 propoxy-2 phényll-2 aza-8 purinone-6 (0,85 g), P.F. 164-165C.
i~ Z7 Composés V et W
On traite goutte à ~outte une solution agitée de (carboxy-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (3 g) dans de la diméthyl-formamide sèche (20 ml) par du chlorure de thionyle (2,1 ml) à 0 5C
en l'espace de 10 minutes. On agite le mélange réactionnel à 0-5C
pendant encore 24 heures, puis on le traite goutte à goutte par de la diéthylamine t15 ml) en l'espace de 15 minutes. On agite le mé-lange à 0-5C pendant encore 2 heures, puis à la température ambian-te pendant 24 heures. On verse le mélange dans de l'eau (100 ml) 10 et on acidifie à pH l par de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le solide blanc résultant et on le purifie en faisant passer une solution chloroformique de ce solide sur une co-lonne (25 cm x 2,5 cm) de gel de silice (Kieselgel 60) et en éluant par un mélange (380/19/1 en volumes) de chloroforme, d'éthanol et d'eau. On recueille le premier produit élué et on le recristalli-se à partir d'éthanol, ce q~li donne de la (N,N-diéthylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,9 g), P.l~'. 199-201C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant la dié-20 thylamine utilisée comme matière de départ par la quantité appro-prlée de N-méthylisopropylamine, on a préparé la (N-méthyl ~-iso-propylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, P.F. 181,5-183C (avec décomposition).
Composé A ~sel de triéthanolamine) On chauffe à reflux, en agitant, une suspension de [~bis (~thoxycarhonyl)-2,2 vinylamino~-5 propoxy-2 ph~nyl~-2 aza-8 puri-none-6 (10,0 g) dans de l'éthanol sec (40 ml) et on la traite pro-gressivement par de la triéthanolamine (7,16 g). On continue à
30 chauffer jusqu'à dissolution. On refroidit alors la solution et on sépare par filtration le solide cristallin résultant, ce qui donne le sel de triéthanolaminede la ~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 2~7 vinylamino~-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-6 (12,16 g), P.F.
140-142C.
:
Com~osé A (sel de triéthylamine) -On chauffe à reflux, en agitant, une suspension de ~bis ~thoxycarbonyl)-2,2 vinylamino~-5 propoxy-2 phény~3-2 aza-8purinone- 6 (10,0 g) dans de l'isopropanol sec (40 ml) et on la traite progres-sivement par de la triéthylamine (4 ml). On continue à chauffer jusqu'à dissolution. On refroidit alors la solution et on sépare 10 par filtration le solide cristallin résultant, ce qui donne le sel de triéthylamine de la ~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylaminol,-5 pro-poxy-2 phényl] -2 aza-8 purinone-6 (8i15 g). Ce sel n'a pas de point de fusion mais se décompose de 160 à 205C. -Exemple de ré~érence 1 (Amino-5 propoxy-2 phén~l)-2 aza-8 purinone-6 :
On dissout de la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (32 g) dans de l'éthoxy-2 éthanol (400 ml) et on hydro-gène la solution sous une pression d'hydrogène de 5 kg/cm2, à 30C, en utilisant de l'oxyde de platine (3 g) comme catalyseur. Au bout 20 de 3 heures, quand la réaction est achevée, on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant du filtrat sous vide. On chauffe à reflux l'huile brune résultante avec de l'acide chlorhy-drique (600 ml: 2N), on traite ensuite le mélange par du noir déco-lorant et on le filtre. On refroidit le filtrat et on le trait~ par de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce qu'il devienne alcalin, puis on le traite de nouveau par du noir et on le fiItre. On acidifie le filtrat à pll 4 par de l'acide ac~tique glacial ct on le laisse re~
poser à 0C pendant 24 heures. On sépare par filtration le solide jaune résultant et on le recristallise ~ partir d'éthanol, ce qui 30 donne le composé cherché (12,0 g), P.F. 225-227C.
La (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 uti-lisée comme matière de départ se prépare comme suit:
.
, On ajoute lentement de la (propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (51 g; préparée comme décrit dans le brevet britannique 1 338 235 et le brevet américain 3 819 631) à 300 ml d'acide sul- -furique concentré agité. Quand tout le solide est dissous, on re-froidit le mélange à 0C et on le traite lentement par de l'acide nitrique concentré (densité 1,42, 14 ml), en maintenant la tempé-rature à 0-5C.
On maintient la solution orange foncé résultante à
0-5C pendant 24 heures, puis on la verse sur de la glace (2 kg).
On sépare par filtration le solide qui a précipité et on le recris-tallise à partir d'acétone, ce qui donne de la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (45 g), P.F. 240-242C (avec décomposi-tion).
Exemple de référence 2 (Carboxy-5 propoxv-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 On traite par de l'hydroxyde de sodium (1,0 g) une suspension de (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,85 g, préparée comme décrit dans le brevet britannique 1 338 235 et le brevet américain 3 819 631) dans de l'eau (80 ml). On ajoute en-suite du permanganate de potassium (6,3 g) à la solution résultan-te, on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 150 mi-nutes. On filtre le mélange chaud à travers de la terre de diato-mées pour éliminer le bioxyde de manganèse et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré. On dissout ensuite le précipité solide dans de l'ammoniaque (2N) chaude, puis on acidifie de nouveau par de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre alors la suspension chaude r~sultante et on lave à l'eau le solidc blanc formé. On traite ce solide par de l'éthanol (50 ml), on chauffe jusqu'à reflux la suspension résultante, et on sépare du mélange chaud, par filtration, le composé cherché (1,8 g), P.F. 271-272C
(avec décomposition).
La présente invention englobe dans son domaine les composition pharmaceutiques qui renferment un ou plusieurs composés de formule générale (IV) en association avec un support ou un enro-bage pharmaceutiques. En prat1que clinique, les composés de la pré-sente invention seront normalement administrés par voie orale, sub-linguale, nasale, rectale ou parentérale.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans de telles compositions solides, le ou les composés actifs sont mélangés à au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide al-ginique ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme il est habituel, des additifs autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magné-sium. Les composition liquides pour l'administration orale com-prennent les émulsions, solutions, suspensions et élixirs pharma-ceutiquement acceptablescontenant lesdiluants inerteshabituellement utilisés dans ce domaine, tels que l'eau et l'huile de paraffine.
Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi conte-nir des adjuvants tels que des agents mouillants et des agents de suspension, des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable telle que la gélatine, contenant le ou les composés ac-tifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Le ou les composés peuvent aussi être administrés par voie sub-linguale sous forme de tablettes à dissolution relative-ment lente, qui peuvent contenir, outre les diluants inertes cou-ramment utilisés dans ce domaine, des édulcorants, des aromati-sants, des parfums et des agents de conservation.
Les compositions solides pour l'administration rec-tale comprennent les suppositoires préparés de fa,con connue en soi et contenant le ou les composés actifs.
~.. . . . .
3L5~ Z'7 Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale com~rennentles solutions, suspensionsou émulsions sté-riles,aqueusesounon.Comme solvantsou milieuxde suspension non-aqueux, on peut citer le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters or-ganiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des agents- de conser-vation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à tra-vers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agentsstérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut -dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions de l'invention peut varier, compte tenu du fait qu'il doit consti-tuer une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage adapté
l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer à peu près en même temps plusieurs formes de doses unitaires. D'une fa~con générale, les compositions doivent contenir de 0,1% à 50%
en poids de dérivé d'azapurinone, spécialement quand il s'agit de comprimés. Quand il s'agit d'aérosols comme décrit ci-après, les compositions doivent contenir de 0,2 à 5%, de préférence de 2 à 5%, en poids de dérivé d'azapurinone.
On peut aussi administ~er le ou les composés actifs par des méthodes connues pour l'inhalation des médicaments qui ne sont pas eux-mêmes gazeux dans les conditions normalés d'adminis-tration. Ainsi, une solution du ou des composés dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau, peut être né-bulisée par un nébuliseur mécanique, par exemple un nébuliseur deWright, pour donner un aérosol de particules liquides finement di-visées convenant à l'administration par inhalation orale ou nasale.
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Les solutions peuvent contenir des agents stabilisants et des sub-stances-tampons pour leur donner un caractère isotonique, par ex-emple du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'acide ci-trique.
Les moyens pour produire des compositlons autopropul-sives pour engendrer des aérosols pour l'administration de médica-ments sont décrits en détail, par exemple,dans les brevets américain 2 868 691 et 3 095 355.
Le ou les composés peuvent aussi être administrés par voie orale en inhalation sous forme d'une poudre sèche micronisée, qui peut être diluée par un ou plusieurs diluants solides inertes pharmaceutiquement acceptables choisis, par exemple, parmi la pou-dre de lycopode, l'acide borique, l'amidon, le sous-carbonate de bismuth et le carbonate de magnésium lourd.
Les compositions pharmaceutiques de la présente inven-tion peuvent contenir, outre le ou les composés de formule générale (IV), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, une ou plusieurs substances connues en soi pour leur action bronchodilatri-ce chez l'homme, par exemple l'isoprénaline, le salbutamol et la prostaglandine El (PGEl).
Il est hautement désirable que les aérosols ou les poudres micronisées aient des dimensions particulaires inférieures à 10 microns et de préférence inférieuresà 5 microns, par exemple entre 0,5 et 3 microns, pour assurer une distribution efficace jusqu'aux plus étroites bronchioles. De préférence, l'administra-tion se fait au moyen de dispositifs permettant d'administrer des quantit~s r~gl~es des ingr~dients actifs, par exemple au moyen de valves dos,euses, La dose des composés de formule générale (IV) employéè
30 dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration ~ -et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont géné-ralement comprises entre 0,02 et 1,6 mg par kg de poids corporel --~`
Z'~
et par jour, en inhalation par doses séparées, et généralement en-tre 4 et 1200 mg, de préférence entre 4 et 120 mg, par kg de poids corporel et par jour, en administration orale.
Les exemples suivantsillustrent des composition phar-maceutiques selon la présente invention: .
On place de la t~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino~-5 propoxy-2 phényl~-2 aza-8 purinone-6 micronisée (600 mg) et de 1'émulsifiant YN (150 mg, mélange de composés de l'ammonium des aci-des phosphatidiques dérivés de l'huile de colza) dans une fiole enaluminium ~contenance 20 ml). On ajoute ensuite du trichloromono-fluorométhane (2,7 g), du dichlorodifluorométhane (9,4 g) et du dichlorotétrafluoroéthane (4,4 g), ce qui donne un volume total de 12,5 ml. On scelle la fiole à l'aide d'une valve doseuse libérant des doses de 0,05 ml. Chaque dose d'aérosol (engendrée à partir de 0,05 ml de suspension) libérée par l'emballage pressurisé ainsi ob-tenu contient 2,4 mg du dérivé d'azapurinone.
On prépare des capsules pour l'administration orale, de la manière usuelle, en remplissant des capsules de gélatine de taille n2 avec pour chacune 255 mg de la composition suivante:
L~bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino~-5 propoxy-2 phé-nyl]-2 aza-8 purinone-6 150 mg lactose 50 mg amidon 50 mg stéarate de magnésium 2,5 mg Aérosil 2,5 mg.
Claims (61)
1. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 répondant à la formule générale:
(IV) dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R9 repré-sente un groupe cyano ou un groupe de l'une des formules géné-rales ci-dessous:
-NHC(R12)=CR10R11 -N=N-CHR13R14 (V) (VI) -CONR15R16 -NH-C(=Y1)-NHR15 (VII) (VIII) (IX) dans lesquelles R10 représente un groupe cyano ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée conte-nant de 2 à 6 atomes de carbone, R13 et R14,identiques ou dif-férents,représentent chacun un groupe alcoxycarbonyle ou alkyl-carbonyle à chaîne droite ou ramifie contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux symboles R11 et R12 peuvent former ensemble une chaîne alcoylène droite ou rami-fiée de formule -(CqH2q)- dans laquelle q est un nombre entier de 3 à 6, R15 et R16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et y1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de leurs sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
a) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe cyano, on fait réagir un sel de diazonium de formule générale:
(X) dans laquelle R8 a la signification précitée et (X1)m- représen-te l'anion d'un acide minéral fort, m étant la basicité de cet acide, avec des ions cyanure en présence d'un sel cuivreux et en milieu aqueux;
b) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (V) définie ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale:
(XI) dans laquelle R8 a la signification précitée, avec un composé
de formule générale:
R17OCR12=CR10R11 ou O=CR12-CHR10R11 (XII) (XIII) où R10, R11 et R12 sont tels que définis ci-dessus et R17 re-présente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une température de 25 à 150°C, au sein ou non d'un solvant organique anhydre;
c) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (V) dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène et R10 et R12 représentent des groupes alcoxycarbo-nyles identiques, on fait réagir un composé de formule générale:
(XI) dans laquelle R8 a la signification précitée, avec un composé
de formule générale: R18OOC-C?C-COOR18 (XIV) dans laquelle les symboles R18 représentent tous deux des groupes alcoyles identiques, à chaîne droite ou ramifiée, contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, à une température de 25 à
150°C, en présence ou non d'un solvant organique anhydre;
d) pour préparer un composé de formule générale (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (VI) définie ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale:
(X) dans laquelle R8 a la signification précitée et (X1)m- représen-te l'anion d'un acide minéral fort, m étant la basicité de cet acide, avec un composé de formule générale:
dans laquelle R13 et R14 sont tels que définis ci-dessus, à
une température de -10 à +30°C et en présence d'une substance-tampon appropriée;
e) pour préparer un composé de formule générale (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (V) ou (VI) dans laquelle au moins un des symboles R10, R11 et R12, ou R13 et R14, représente un groupe alcoxycarbonyle de formule générale:
-COOR18 (XVI) dans laquelle R18 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, on soumet un composé correspondant de formule générale (IV) dans laquelle au moins un des symboles R10, R11 et R12, ou R13 et R14, représen-te un groupe alcoxycarbonyle différent, à une réaction de transestérification, en présence d'un alcoxyde de métal alcalin, de formule générale:
M1OR18 (XVII) dans laquelle R18 a la signification précitée et M1 représente un atome de métal alcalin, dans un milieu comprenant un excès de l'alcool approprié, de formule générale:
R18OH (XVIII) dans laquelle R18 est défini comme précédemment, à une températu-re de 25 à 120°C;
f) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (VII) définie ci-dessus, on fait réagir un acide carboxylique de formule générale:
(XIX) dans laquelle R8 a la signification précitée, ou un de ses halogénures d'acyle, avec un composé de formule générale:
HNR15R16 (XX) dans laquelle R15 et R16 sont tels que définis ci-dessus, g) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe carbamoyle, on hydrolyse un composé correspondant de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano;
h) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (VIII) dans laquelle R15 représente un groupe alcoyle, on fait réagir un composé de formule générale:
(XI) dans laquelle R8 a la signification précitée, avec un composé
de formule générale:
R19-N=C=Y1 (XXI) dans laquelle y1 est tel que défini ci-dessus et R19 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone;
i) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe uréido, on fait réagir un composé de formule générale:
(XI) dans laquelle R8 a la signification précitée, avec de l'urée;
j) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe thiouréido, on fait réagir un composé correspondant de formule générale (IV) dans lequel R9 représente un groupe uréido avec du pentasulfure de phosphore;
k) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (IX), on fait réagir un composé correspondant de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano, soit avec un réactif azide choisi parmi l'acide hydrazoique, l'azide d'ammonium, l'azide d'aluminium, l'azide de pyridinium et un azide de métal alcalin pour obtenir le produit cherché
de formule (IV) dans lequel R15 représente un atome d'hydrogène, ou avec un azide d'alcoyle de formule générale R19N3 (XXII) dans laquelle R19 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir le produit cherché de formule (IV) dans lequel R15 un groupe alcoyle; et l) le cas échéant, on soumet le dérivé d'aza-8 purinone-6 de formule (IV) obtenu à l'action d'une base pharmaceutiquement acceptable pour obtenir le sel d'addition correspondant.
(IV) dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R9 repré-sente un groupe cyano ou un groupe de l'une des formules géné-rales ci-dessous:
-NHC(R12)=CR10R11 -N=N-CHR13R14 (V) (VI) -CONR15R16 -NH-C(=Y1)-NHR15 (VII) (VIII) (IX) dans lesquelles R10 représente un groupe cyano ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée conte-nant de 2 à 6 atomes de carbone, R13 et R14,identiques ou dif-férents,représentent chacun un groupe alcoxycarbonyle ou alkyl-carbonyle à chaîne droite ou ramifie contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux symboles R11 et R12 peuvent former ensemble une chaîne alcoylène droite ou rami-fiée de formule -(CqH2q)- dans laquelle q est un nombre entier de 3 à 6, R15 et R16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et y1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de leurs sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
a) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe cyano, on fait réagir un sel de diazonium de formule générale:
(X) dans laquelle R8 a la signification précitée et (X1)m- représen-te l'anion d'un acide minéral fort, m étant la basicité de cet acide, avec des ions cyanure en présence d'un sel cuivreux et en milieu aqueux;
b) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (V) définie ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale:
(XI) dans laquelle R8 a la signification précitée, avec un composé
de formule générale:
R17OCR12=CR10R11 ou O=CR12-CHR10R11 (XII) (XIII) où R10, R11 et R12 sont tels que définis ci-dessus et R17 re-présente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une température de 25 à 150°C, au sein ou non d'un solvant organique anhydre;
c) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (V) dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène et R10 et R12 représentent des groupes alcoxycarbo-nyles identiques, on fait réagir un composé de formule générale:
(XI) dans laquelle R8 a la signification précitée, avec un composé
de formule générale: R18OOC-C?C-COOR18 (XIV) dans laquelle les symboles R18 représentent tous deux des groupes alcoyles identiques, à chaîne droite ou ramifiée, contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, à une température de 25 à
150°C, en présence ou non d'un solvant organique anhydre;
d) pour préparer un composé de formule générale (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (VI) définie ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale:
(X) dans laquelle R8 a la signification précitée et (X1)m- représen-te l'anion d'un acide minéral fort, m étant la basicité de cet acide, avec un composé de formule générale:
dans laquelle R13 et R14 sont tels que définis ci-dessus, à
une température de -10 à +30°C et en présence d'une substance-tampon appropriée;
e) pour préparer un composé de formule générale (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (V) ou (VI) dans laquelle au moins un des symboles R10, R11 et R12, ou R13 et R14, représente un groupe alcoxycarbonyle de formule générale:
-COOR18 (XVI) dans laquelle R18 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, on soumet un composé correspondant de formule générale (IV) dans laquelle au moins un des symboles R10, R11 et R12, ou R13 et R14, représen-te un groupe alcoxycarbonyle différent, à une réaction de transestérification, en présence d'un alcoxyde de métal alcalin, de formule générale:
M1OR18 (XVII) dans laquelle R18 a la signification précitée et M1 représente un atome de métal alcalin, dans un milieu comprenant un excès de l'alcool approprié, de formule générale:
R18OH (XVIII) dans laquelle R18 est défini comme précédemment, à une températu-re de 25 à 120°C;
f) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (VII) définie ci-dessus, on fait réagir un acide carboxylique de formule générale:
(XIX) dans laquelle R8 a la signification précitée, ou un de ses halogénures d'acyle, avec un composé de formule générale:
HNR15R16 (XX) dans laquelle R15 et R16 sont tels que définis ci-dessus, g) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe carbamoyle, on hydrolyse un composé correspondant de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano;
h) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (VIII) dans laquelle R15 représente un groupe alcoyle, on fait réagir un composé de formule générale:
(XI) dans laquelle R8 a la signification précitée, avec un composé
de formule générale:
R19-N=C=Y1 (XXI) dans laquelle y1 est tel que défini ci-dessus et R19 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone;
i) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe uréido, on fait réagir un composé de formule générale:
(XI) dans laquelle R8 a la signification précitée, avec de l'urée;
j) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe thiouréido, on fait réagir un composé correspondant de formule générale (IV) dans lequel R9 représente un groupe uréido avec du pentasulfure de phosphore;
k) pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R8 est défini comme précédemment et R9 représente un groupe de formule (IX), on fait réagir un composé correspondant de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano, soit avec un réactif azide choisi parmi l'acide hydrazoique, l'azide d'ammonium, l'azide d'aluminium, l'azide de pyridinium et un azide de métal alcalin pour obtenir le produit cherché
de formule (IV) dans lequel R15 représente un atome d'hydrogène, ou avec un azide d'alcoyle de formule générale R19N3 (XXII) dans laquelle R19 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir le produit cherché de formule (IV) dans lequel R15 un groupe alcoyle; et l) le cas échéant, on soumet le dérivé d'aza-8 purinone-6 de formule (IV) obtenu à l'action d'une base pharmaceutiquement acceptable pour obtenir le sel d'addition correspondant.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel de diazonium de formule générale (X) définie précédemment avec des ions cyanure en présence d'un sel cuivreux et en milieu aqueux, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe cyano.
en ce que l'on fait réagir un sel de diazonium de formule générale (X) définie précédemment avec des ions cyanure en présence d'un sel cuivreux et en milieu aqueux, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe cyano.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le chlorure de diazonium correspondant à la formule générale (X) avec du-cyanure de potassium en présence de cyanure cuivreux, à une température comprise entre 25 et 80°C.
en ce que l'on fait réagir le chlorure de diazonium correspondant à la formule générale (X) avec du-cyanure de potassium en présence de cyanure cuivreux, à une température comprise entre 25 et 80°C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (XI) avec un composé de formule générale (XII) ou (XIII), formules dans lesquelles R8, R10, R11, R12 et R17 ont la signification précitée, à une température de 25 à 150°C et au sein ou non d'un solvant organique anhydre, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) définie précédemment.
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (XI) avec un composé de formule générale (XII) ou (XIII), formules dans lesquelles R8, R10, R11, R12 et R17 ont la signification précitée, à une température de 25 à 150°C et au sein ou non d'un solvant organique anhydre, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) définie précédemment.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce qu'au moins un des symboles R10, R11 et R12 représente un groupe alcoxycarbonyle.
en ce qu'au moins un des symboles R10, R11 et R12 représente un groupe alcoxycarbonyle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (XI) avec un composé de formule générale (XIV), formules dans lesquelles R8 et R18 ont la signification précitée, à une température de 25 à 150°C et en présence ou non d'un solvant organique anhydre, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène et R10 et R12 représentent des groupes alcoxycarbo-nyles identiques.
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (XI) avec un composé de formule générale (XIV), formules dans lesquelles R8 et R18 ont la signification précitée, à une température de 25 à 150°C et en présence ou non d'un solvant organique anhydre, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène et R10 et R12 représentent des groupes alcoxycarbo-nyles identiques.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (X) avec un composé de formule générale (XV), formules dans lesquelles R8, (X1)m-, R13 et R14 ont la signification précitée, à une température de -10 à +30°C et en présence d'une substance-tampon appropriée, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VI) définie précédemment.
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (X) avec un composé de formule générale (XV), formules dans lesquelles R8, (X1)m-, R13 et R14 ont la signification précitée, à une température de -10 à +30°C et en présence d'une substance-tampon appropriée, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VI) définie précédemment.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce qu'au moins un des symboles R13 et R14 représente un groupe alcoxycarbonyle.
en ce qu'au moins un des symboles R13 et R14 représente un groupe alcoxycarbonyle.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que la réaction entre le composé de formule (X) et celui de formule (XV) est exécutée au sein d'un milieu alcanolique aqueux.
en ce que la réaction entre le composé de formule (X) et celui de formule (XV) est exécutée au sein d'un milieu alcanolique aqueux.
10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que le composé de formule (X) est préparé in situ.
en ce que le composé de formule (X) est préparé in situ.
11. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que l'on soumet le composé de formule (IV) obtenu dans lequel au moins un des symboles R10, R11 et R12 représente un groupe alcoxycarbonyle, à une réaction de transestérifica-tion effectuée en présence d'un alcoxyde de métal alcalin de formule générale (XVII) définie précédemment, dans un milieu comprenant un excès de l'alcool approprié de formule générale (XVIII) définie précédemment et à une température de 25 à 120°C, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) dans laquelle au moins un des symboles R10, R11 et R12 représente un groupe alcoxycarbonyle différent de formule (XVI) définie précédemment.
en ce que l'on soumet le composé de formule (IV) obtenu dans lequel au moins un des symboles R10, R11 et R12 représente un groupe alcoxycarbonyle, à une réaction de transestérifica-tion effectuée en présence d'un alcoxyde de métal alcalin de formule générale (XVII) définie précédemment, dans un milieu comprenant un excès de l'alcool approprié de formule générale (XVIII) définie précédemment et à une température de 25 à 120°C, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) dans laquelle au moins un des symboles R10, R11 et R12 représente un groupe alcoxycarbonyle différent de formule (XVI) définie précédemment.
12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
en ce que l'on soumet le composé de formule (IV) obtenu dans lequel au moins un des symboles R13 et R14 représente un groupe alcoxycarbonyle, à une réaction de transestérification effectuée en présence d'un alcoxyde de métal alcalin de formule générale (XVII) définie précédemment, dans un milieu comprenant un excès de l'alcool approprié de formule générale (XVIII) définie précédemment et à une température de 25 à 120°C, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VI) dans laquelle au moins un des symboles R13 et R14 représente un groupe alcoxycarbonyle différent de formule (XVI) définie précédemment.
en ce que l'on soumet le composé de formule (IV) obtenu dans lequel au moins un des symboles R13 et R14 représente un groupe alcoxycarbonyle, à une réaction de transestérification effectuée en présence d'un alcoxyde de métal alcalin de formule générale (XVII) définie précédemment, dans un milieu comprenant un excès de l'alcool approprié de formule générale (XVIII) définie précédemment et à une température de 25 à 120°C, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VI) dans laquelle au moins un des symboles R13 et R14 représente un groupe alcoxycarbonyle différent de formule (XVI) définie précédemment.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un acide carboxylique de formule générale (XIX) ou un des ses halogénures d'acyle, avec un composé de formule générale (XX), formules dans lesquelles R8, R15 et R16 ont la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VII) définie précédemment.
en ce que l'on fait réagir un acide carboxylique de formule générale (XIX) ou un des ses halogénures d'acyle, avec un composé de formule générale (XX), formules dans lesquelles R8, R15 et R16 ont la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VII) définie précédemment.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé
en ce que l'on utilise comme réactif l'acide carboxylique de formule (XIX) et exécute la réaction au sein d'un solvant organique, en présence d'un agent de condensation et à une température de 25 à 120°C.
en ce que l'on utilise comme réactif l'acide carboxylique de formule (XIX) et exécute la réaction au sein d'un solvant organique, en présence d'un agent de condensation et à une température de 25 à 120°C.
15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé
en ce que l'on utilise comme réactif l'halogénure d'acyle de l'acide carboxylique de formule (XIX) et exécute la réaction au sein d'un solvant organique, en présence d'un agent fixateur d'acide et à une température de 0 à 60°C.
en ce que l'on utilise comme réactif l'halogénure d'acyle de l'acide carboxylique de formule (XIX) et exécute la réaction au sein d'un solvant organique, en présence d'un agent fixateur d'acide et à une température de 0 à 60°C.
16. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on hydrolyse le composé de formule (IV) obtenu dans lequel R9 représente un groupe cyano, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe carbamoyle.
en ce que l'on hydrolyse le composé de formule (IV) obtenu dans lequel R9 représente un groupe cyano, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe carbamoyle.
17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (XI) avec un composé de formule générale (XXI), formules dans les-quelles R8, R19 et Y1 ont la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule générale (VIII) dans lequel R15 représente un groupe alcoyle.
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (XI) avec un composé de formule générale (XXI), formules dans les-quelles R8, R19 et Y1 ont la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule générale (VIII) dans lequel R15 représente un groupe alcoyle.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé
en ce que la réaction entre le composé de formule (XI) et celui de formule (XXI) est exécutée au sein d'un solvant organique, à une température de 0 à 150°C.
en ce que la réaction entre le composé de formule (XI) et celui de formule (XXI) est exécutée au sein d'un solvant organique, à une température de 0 à 150°C.
19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (XI) définie précédemment avec de l'urée, pour obtenir un composé
de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe uréido.
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (XI) définie précédemment avec de l'urée, pour obtenir un composé
de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe uréido.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé
en ce que la réaction entre le composé de formule (XI) et l'urée est exécutée à température de 100 à 200°C.
en ce que la réaction entre le composé de formule (XI) et l'urée est exécutée à température de 100 à 200°C.
21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le composé de formule (IV) obtenu dans lequel R9 représente un groupe uréido avec du pentasulfure de phosphore, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe thiouréido.
en ce que l'on fait réagir le composé de formule (IV) obtenu dans lequel R9 représente un groupe uréido avec du pentasulfure de phosphore, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe thiouréido.
22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé
en ce que la réaction entre le composé de formule (IV) et le pentasulfure de phosphore est exécutée à la température ambiante ou à plus haute température et au sein d'un solvant inerte.
en ce que la réaction entre le composé de formule (IV) et le pentasulfure de phosphore est exécutée à la température ambiante ou à plus haute température et au sein d'un solvant inerte.
23. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le composé de formule (IV) obtenu dans lequel R9 représente un groupe cyano avec un réactif azide choisi parmi l'acide hydrazoique, l'azide d'ammonium, l'azide d'aluminium, l'azide de pyridinium et un azide de métal alcalin, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (IX) dans lequel R15 représente un atome d'hydrogène.
en ce que l'on fait réagir le composé de formule (IV) obtenu dans lequel R9 représente un groupe cyano avec un réactif azide choisi parmi l'acide hydrazoique, l'azide d'ammonium, l'azide d'aluminium, l'azide de pyridinium et un azide de métal alcalin, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (IX) dans lequel R15 représente un atome d'hydrogène.
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé
en ce que la réaction entre le composé de formule (IV) et le réactif azide est exécutée au sein d'un solvant organique et à une température de 0 à 120°C.
en ce que la réaction entre le composé de formule (IV) et le réactif azide est exécutée au sein d'un solvant organique et à une température de 0 à 120°C.
25. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le composé de formule (IV) obtenu dans lequel R9 représente un groupe cyano avec un azide d'alcoyle de formule générale (XXII) définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (IX) dans lequel R15 représente un groupe alcoyle.
en ce que l'on fait réagir le composé de formule (IV) obtenu dans lequel R9 représente un groupe cyano avec un azide d'alcoyle de formule générale (XXII) définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (IX) dans lequel R15 représente un groupe alcoyle.
26. Les dérivés d'aza-8 purinone-6, répondant à la formule générale:
(IV) dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R9 représente un groupe cyano ou un groupe de l'une des formules générales ci-dessous:
-NHC(R12)=CR10R11 -N=N-CHR13R14 (V) (VI) -CONR15R16 -NH-C(=Y1)-NHR15 (VII) (VIII) (IX) dans lesquelles R10 représente un groupe cyano ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée con-tenant de 2 à 6 atomes de carbone, R13 et R14,identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkoxycarbonyle ou alkylcarbonyle à chaîne droite ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux symboles R11 et R12 peuvent former ensemble une chaîne alcoylène droite ou ramifiée de formule -(CqH2q)- dans laquelle q est un nombre entier de 3 à 6, R15 et R16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à
chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et Y1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(IV) dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R9 représente un groupe cyano ou un groupe de l'une des formules générales ci-dessous:
-NHC(R12)=CR10R11 -N=N-CHR13R14 (V) (VI) -CONR15R16 -NH-C(=Y1)-NHR15 (VII) (VIII) (IX) dans lesquelles R10 représente un groupe cyano ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée con-tenant de 2 à 6 atomes de carbone, R13 et R14,identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkoxycarbonyle ou alkylcarbonyle à chaîne droite ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux symboles R11 et R12 peuvent former ensemble une chaîne alcoylène droite ou ramifiée de formule -(CqH2q)- dans laquelle q est un nombre entier de 3 à 6, R15 et R16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à
chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et Y1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
27. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 à la signification précitée et R9 représente un groupe cyano, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
28. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) définie précédemment, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
29. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) dans lequel au moins un des symboles R10, R11 et R12 représente un groupe alcoxycarbonyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
30. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) dans lequel R11 représente un atome d'hydrogène et R10 et R12 représentent des groupes alcoxycarbo-nyles identiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
31. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VI) définie précédemment, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
32. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VI) dans lequel au moins un des symboles R13 et R14 représente un groupe alcoxycarbonyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
33. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (V) dans lequel au moins un des symboles R10,R11 et R12 représente un groupe alcoxycarbonyle de formule -COOR18 dans laquelle R18 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
34. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VI) dans lequel au moins un des symboles R13 et R14 représente un groupe alcoxycarbonyle de formule -COOR18 dans laquelle R18 représente un groupe alcoyle à
chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VII) définie précédemment, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
36. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe carbamoyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
37. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (VIII) dans lequel R15 représente un groupe alcoyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
38. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe uréido, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.
39. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe thiouréido, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.
40. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (IX) dans lequel R15 représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 23 ou ses équivalents chimiques manifestes.
41. Dérivés selon la revendication 26, caractérisés en ce que R8 a la signification précitée et R9 représente un groupe de formule (IX) dans lequel R15 représente un groupe alcoyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 25 ou ses équivalents chimiques manifestes.
42. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle pour obtenir la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle pour obtenir la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
43. La [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé selon la revendication 42 ou ses équivalents chimiques manifestes.
44. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'éthoxyméthylène-3 pentanedione-2,4 pour obtenir la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'éthoxyméthylène-3 pentanedione-2,4 pour obtenir la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
45. La [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé
selon la revendication 44 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 44 ou ses équivalents chimiques manifestes.
46. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec un mélange des isomères Z et E du cyano-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle pour obtenir un mélange 60/40 des isomères Z
et E de la [(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
et E de la [(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
47. Le mélange 60/40 des isomères Z et E de la [(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 puri-none-6 chaque fois qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 46 ou ses équivalents chimiques manifestes.
48. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 puri-none-6 avec un mélange des isomères Z et E de l'acétyl-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle pour obtenir un mélange des isomères Z et E
de l'[(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
de l'[(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
49. Le mélange des isomères Z et E de l'[(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 puri-none-6 chaque fois qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 48 ou ses équivalents chimiques manifestes.
50. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle pour obtenir la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
51. La [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé selon la revendication 50 ou ses équivalents chimiques manifestes.
52. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'éthoxyméthylène-3 pentanedione-2,4 pour obtenir la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
53. La [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé
selon la revendication 52 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 52 ou ses équivalents chimiques manifestes.
54. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transestérifie la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 au moyen de méthoxyde de sodium en milieu méthanolique pour obtenir la [{bis(méthoxycar-bonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
55. La [{bis(méthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé selon la revendication 54 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
56. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'acétylènedicarboxylate de diméthyle pour obtenir la (Z)-[{bis(méthoxycarbonyl)-1,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'acétylènedicarboxylate de diméthyle pour obtenir la (Z)-[{bis(méthoxycarbonyl)-1,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
57. La (Z)-[{bis(méthoxycarbonyl)-1,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé selon la revendication 56 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
58. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'acétylacétone pour obtenir l'[(acétyl-1 propène-1 yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
59. L'[(acétyl-1 propène-1 yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé selon la revendication 58 ou ses équivalents chimiques manifestes.
60. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 avec de l'éthoxy-2 cyclopentène-1 carboxylate d'éthyle pour obtenir l'[(éthoxycarbonyl-2 cyclopentène-1 ylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6.
61. L'[(éthoxycarbonyl-2 cyclopentène-1 ylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 chaque fois qu'elle est obtenue par le procédé selon la revendication 60 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
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