DE2747199A1

DE2747199A1 - Neue 8-azapurin-6-one

Info

Publication number: DE2747199A1
Application number: DE19772747199
Authority: DE
Inventors: Roger Edward Ford; Philip Knowles; Edward Lunt; Stuart Malcolm Marshall
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1976-10-22
Filing date: 1977-10-20
Publication date: 1978-04-27
Also published as: IE45810B1; HU180009B; CH628898A5; NL7711332A; ZA776258B; GB1561345A; AU2991177A; AU510478B2; CA1111027A; SE7711836L; DK467177A; BE859987A; DK142766C; DK142766B; US4167568A; JPS5395993A; LU78363A1; IE45810L

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

8000 München 2 Bräuhausstraße 4 Telefon Semmel Nr 22 53 41 Telegramme Zumpat · Telex 929979

Case 777
H/Pi

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, England

Neue 8-Azapurin-6-one

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle 8-Azapurin-6-on-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

In der britischen Patentschrift 1 338 235 sowie in den entsprechenden US-Patentschriften 3 819 631 und 3 987 160 wird eine Klasse der 8-Azapurin-6-on-derivate der allgemeinen Formel

beschrieben, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze. In der vorstehenden Formel I bedeutet R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten enthalten kann, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, AIk-

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oxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy- (z. B. Pheny!alkoxy-), Alkylthio-, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Alkansulfonyl-, Alkanoyl-, AIkoxyoarbonyl-, Amino-, Trifluorraethyl- und Methylendioxygruppen und Aminogruppen, substituiert durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkansulfony1- und Arylsulfonyl- (z. B. Benzolsulfonyl-)gruppen oder R bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexyl), eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, enthaltend ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten enthalten, ausgewählt unter Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen und Phenylalkoxy- (z. B. Benzyloxy-)gruppen, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

In diesen Patentschriften ist angegeben, daß, wenn R eine substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe bedeutet, die Alkylgruppen und Alkylteile von Phenylalkyl-, Alkylthio-, Aralkoxy-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl-, Hydroxyalkyl- und AIkoxycarbonylsubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, jeder Alkylteil eines Alkoxyalkoxysubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, Alkoxysubstituenten 1 bis 10 Kohlenstoff atome enthalten, Alkenyloxy- und Alkinyloxysubstituenten 2 bis 10 Kohlenstoffatome und Alkyl- und Alkanoylgruppen an Aminosubetituenten und Alkanteile von Alkansulfonylgruppen an Aminosubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Phenoxysubstituenten und Phenylgruppen an Aminosubstituenten ein oder mehrere Subetituenten enthalten können, ausgewählt unter Halogen-(z. B. Fluor, Chlor oder Brom) atomen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- (z. B. Phenyl)

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teile von Aralkoxysubstituenten ein oder mehrere Substituents, ausgewählt unter Halogen- (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) atomen, Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Kitrogruppen_? enthalten können und Aryl- (ζ. B. Benzol) teile vcn Arylsulfonylgruppen an Aminosubstituenten ein oder mehrere Alky]gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl) enthalten können.

In den vorgenannten Patentschriften wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I eine Tautomerie aufweisen, der Art, daß jedes der Wasserstoffatome, die als sich an den Stickstoffatomen in den 1- und 9-Stellungen befindlich bezeichnet werden, an jedem der Stickstoffatome in den 1-, 3-, 7-ι 8- und 9-Stellungen oder an dem an das Kohlenstoffatom in 6-Stellung gebundenen Sauerstoffatom vorliegen können,und daß alle diese so beschriebenen Formen in einem mehr oder weniger grossen Ausmaß vorliegen können und sich im Zustand eines dynamischen Gleichgewichts untereinander befinden. Weiterhin führt in bestimmten Fällen der Substituent R zu einer optischen und/oder Stereoisomerie. Alle diese Formen werden durch die in den vorgenannten Patentschriften beschriebene Erfindung umfaßt .

In der britischen Patentschrift 1 421 970 sowie in der US-Patentschrift 3 933 822 und der DOS 24 28 486

wird eine Klasse von 8-Azapurin-6-on-derivaten, die mit den Verbindungen der Formel I verwandt ist, beschrieben, nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formel

II

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-73

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. In der obigen For-

2
inel II bedeutet R eine Hydroxy gruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei jede einer derartigen Gruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und kann ein oder mehrere Substituenten enthalten, ausgewählt unter Hydroxygruppen, Pbenylgruppen und Cycloalkylgruppen mit 3 bis Kohlenstoffatomen oder R bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die ein oder mehrere Substituenten enthalten kann, ausgewählt unter Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen- (z.B. Chlor) atomen und Nitro- und Trifluormethylgruppen und R bedeutet ein V/asserst off atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Akenyl- oder Alkinylgruppe, wobei jede derartige Gruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält, und kann ein oder mehrere Substituenten enthalten, ausgewählt unter Hydroxygruppen, Phenylgruppen und Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder R bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR R eine 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die außer dem Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome (z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) enthalten kann und substituiert sein kann durch ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Piperidino, 1-Pyrrolidinyl und Morpholino) und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe.

In der DOS 26 1Θ 694

sowie in der entsprechenden belgischen Patentschrift 841 181 und in der entsprechenden US-Patentschrift 4 039 544 wird eine weitere Klasse von 8-Azapurin-6-on-derivaten beschrieben, die mit der Klasse der Verbindungen der Formel I und der Klasse der Verbindungen der Formel II verwandt sind, nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formel

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III

worin R eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, R ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Akenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy- (z. B. Phenylalkoxy-), Hydroxyalkyl-, Alkanoyl-, Trifluormethyl- oder Methylendioxygruppe oder eine Aminogruppe, substituiert durch zwei Gruppen, ausgewählt unter Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonyl- (z. B. Phenylsulfonyl-) gruppen oder durch eine Gruppe, ausgewählt unter Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonyl- (z. B. Phenylsulfonyl-) gruppen, bedeutet, m eine

2 ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und m eine ganze Zahl von 1

1 2 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von m + m nicht größer als 5 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Bedeutet das Symbol m eine ganze Zahl von größer als 1 so können die durch das Symbol R dargestellten Substituenten verschieden sein, wobei sie jedoch vorzugsweise identisch sind. Bedeutet

ρ
das Symbol m eine ganze Zahl von größer als 1, so können die

7
durch das Symbol R' dargestellten Substituenten identisch oder verschieden sein.

In diesen Patentschriften wird in Bezug auf die Formel III festgestellt, daß Alkylgruppen und Alkylteile von Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, AIkoxycarbonyl-, Phenylalkyl-, Aralkoxy-, Alkanoyl- und Hydroxyalkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und jeder Alkylteil eines Alkoxyalkoxysubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxygruppen 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Alkenyloxy- und Alkinyloxy-

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substituenten 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Phenoxygruppen und Phenylgruppen an Aminosubstituenten ein oder mehrere Substituenten enthalten können, ausgewählt unter Halogen- (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) atomen und Alkyl- und Alkoxygruppcn mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- (ζ. B. Phenyl) teile von Aralkoxysubstituenten 1 oder mehrere Substituenten enthalten können, ausgewählt unter Halogen- (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) atomen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aryl- (ζ. B. Phenyl) teile von Arylsulfonylgruppen an Aminosubstituenten 1 oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl) enthalten können. Die Kohlenstoffatome in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppen oder -teilen können in einer geraden oder verzweigten Kette vorliegen.

Die 8-Azapurin-6-on-derivate der allgemeinen Formel I, der allgemeinen Formel II und der allgemeinen Formel III, die in den vorgenannten Patentschriften beschrieben werden, besitzen wertvolle pharmakologische Eieenschaften, insbesondere Eigenschaften, die bei der Behandlung "vönyaer* Atmungsorgane.die sich in einer Wechselwirkung von gewebefixierten Antikörpern mit spezifischen Antigenen äußern, wie von allergischem Bronchialasthma, wertvoll sind.

Es wurde nun als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen gefunden, daß, wenn R in der allgemeinen Formel I eine Phenylgruppe, substituiert in der meta-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt unter bestimmten Stickstoff enthaltenden Gruppen, wie sie nachfolgend spezifiziert werden, bedeutet, die bisher unbekannten Verbindungen, die eine von den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und" III verschiedene Klasse bilden, wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigen, die den 8-Azopurin-6-on-derivaten der allgemeinen Formeln I, II und III analog sind und in mancher Hinsicht in ihren Eigenschaften eine Verbesserung aufweisen.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen

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Formel IV

IV

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. In der vorstehenden

Formel IV bedeutet R eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxy-

oder Propoxygruppe und R^ bedeutet eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel V, VI, VII, VIII oder IX, wie nachstehend angegeben:

¹²

-NHC(R

-CONR¹⁵R¹⁶ VII

VI

-NH-Ci=Y¹J-NHR¹⁵

VIII

15

IX

worin R¹⁰,

R¹³ und R^U,

die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Cyanogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetyl-, Methoxycarbonyl- oder Athoxycar-

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bonylgruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppc oder eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatornen, z. B. eine Ace-

12 tyl-, Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatoni darstellt oder wenn R ein Wassex-stoffaton;

1 2
bedeutet. R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxycarbonyljbedeutet oder das Paar der Sym-

11 12
bole R und R zusammen eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe der Formel "(C₀Hp₀)-> worin q eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet, z. B. eine Trimethylengriippe bilden kann, R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylgruppe bedeuten und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

Verbindungen der Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel V, in der R und R verschieden sind, darstellt, zeigen eine

8 9 geometrische Isomerie. Weiterhin können die durch R und R dargestellten Gruppen eine optische Isomerie zeigen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt sämtliche Tautomeren, geometrischen Isomeren und optischen Isomeren der Formel IV und deren Mischungen.

Spezielle Verbindungen der Formel IV von besonderer Bedeutung umfassen die folgenden:

2-[5- (2,2-Bis(äthoxycarbonyl)vinylaminq] -2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on; A

2-[5-(2,2-Diacetylvinylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on; B

2- [ 5-C2-Cyano-2-äthoxycarbonylvinylam:Lno )-2-propöxyphenyl ]-8-azapurin-6-on (Mischung von 60 $> Z-Isomeren und 40 °/o Ε-Isomeren); C

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2-[5-(2-Acetyl-2-äthoxycarbonylvinylan]ino)-2--propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on (Mischung von Z- und E-Isoweren); D

2-[5-{2,2-Bis(äthoxycarbonyl)vinylaminoJ -2-methoxyphcuyl]-8-azapurin-6-on; E

2-[5-(2,2-Diacetylvinylamino)-2-methoxypheryl]··
8-azapurin-6-on; P

2-[5-{2,2-Bis(methoxycarbonyl)vinylaminoJ -2-propoxyphenyl ]-8-azapurin-6-on; G

(Z)-2-[5- {1,2-Bis (methoxycarbonyl)vinylarainoj -2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on; H

2-[5-(i-Acetylprop-1-en-2-ylamino)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6-on; I

2-[5-(2,4-Dioxopent-3-ylazo)-2-propoxyplienyl]-

8-azapurin-6-on; J

2-[5-[Bis(äthoxycarbonyl)methylazoJ-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on; K

2-(5-Cyano-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on; L

2-(5-Carbamoyl-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on; M

2-(5-N-tert-Butylcarbamoyl-2-propoxyphenyl)-

8-azapurin-6-on; N

2-[2-Propoxy-5-(3-isopropylureido)phenyl ]-

8-azapurin-6-on; 0

2-[2-Propoxy-5-(3-propylureido)phenyl]-8-azapurin-6-on; P 2-[5-(3-Methy1-2-thioureid ο)-2-propoxyphenyl]-

8-azapurin-6-on; Q

2-[2-Propoxy-5-(3-propyl-2-thioureido)phenyl ]-

8-azapurin-6-on; R

2-(2-Propoxy-5-ureidophenyl)-8-azapurin-6-on; S

2-[2-Propoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenyl]-8-uzapurin-6-on; T

2-[5-(2-ÄthoxycarbonyIcyelopent-1-enylamino)-2-propoxyphenyl ]-8-azapurin-6-on; U 2-(5-N,M-Diäthylcarbamoyl-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on; und V 2-(5-N-Methyl-N-isopropylcarbamoyl-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on; ' W und deren pharamzeutisch annehmbare Salze.

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-XT-

Die Buchstaben des Alphabets von A bis W werden den Verbindungen zugeordnet, um ihre spätere Bezugnahme in der Beschreibung, z.B. in den folgenden Tabellen zu erleichtern.

Die pharmakologischen Eigens cJiaf ten der Verbindungen der Formel

^Störungen,

IV, die bei der Behandlung von/der"5tmungsorgane , die sich in einer Wechselwirkung der gewebefixierten Antikörper mit spezifischen Antigenen äußern, wie von allergischem Bronchialasthma■ wertvoll sind, wurden in den folgenden Tests veranschaulicht.

Die bei der Beschreibung der Testergebnisse verwendeten Codes RCA, RCB und RCC betreffen die Vergleichsverbindungen 2-(2-Propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on (RCA), eine typische Verbindung der Formel I und 2-[2-Propoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfamoyl)-phenyl]-8-azapurin-6-on (RCB), eine typische Verbindung der Formel II bzw. 2-(2-Propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-8-azapurin-G-on (RCC), eine typische Verbindung der Formel III.

A.1. Passiver anaphylactischer Hautreaktionstest, bei Ratten (intravenös)

Durch Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Verbindung RCA in einem dem in der US-Patentschrift 3 819 631 beschriebenen analogen Test ergab sich, daß die Verbindungen, die in der nachstehenden Tabelle I gezeigten relativen Aktivitäten besitzen.

Tabelle I

Verbindung	A	B	C	D	E	F	G	Verbindung	H	I	J	K	L	M'	N
Relative Aktivitöt	5	50	10	10	5	5	50	Relative Aktivität	15	5	10	2.5	1	10	50

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-X-2*

Tabelle I (Fortsetzung;)

Verbindung	O	P	Q	R	S	T	U
Relative Aktivität	30	2	10	0.2	5	2	5

Verbindung	V	W	RCA
Relative Aktivität	3	5	1

Somit ist die überwiegende Anzahl der in diesem Test untersuchten Verbindungen erheblich aktiver als die Vergleichsverbindung RCA.

A.2. Passiver anaphylactischer Hautreaktionstest bei Ratten (oral)

Durch Vergleich der Testverbindungen A und C mit den Vergleichsverbindungen RCB und RCC in einem dem in der US-Patentschrift 3 819 631 beschriebenen analogen Test v/urde gefunden, daß die Vergleichsverbindungen RCB und RCC bei der oralen Verabreichung annähernd gleich aktiv sind und daß die Testverbindung A bei der oralen Verabreichung mehr als 5 mal so aktiv ist, wie die Vergleichsverbindungen RCB und RCC und daß die Testverbindung C bei der oralen Verabreichung mehr als 2,5 mal aktiver ist, als die Vergleichsverbindungen RCB und RCC.

Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel IV wird durch die Tatsache erhöht, daß sie gegenüber Säugetieren eine sehr niedrige Toxizität besitzen, wie durch die folgenden Tests veranschaulicht wird.

T.1. Akute orale Toxizität bei der Maus

Man behandelte Mäuse jeweils oral mit einer der Verbindungen

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der Formel IV und beobachtete sie während der folgenden drei Tage. Die erhaltenen LD50-Werte (die zu 50 % gegenüber den untersuchten Mäusen letalen Dosen) sind in der nachfolgenden Tabelle II, ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht, angegeben.

Tabelle II

Verbindung	E	J	N	O	R
LD50	>1000	)1OOO	MOOO	>1000	>1000

Das Symbol ">" bedeutet "größer als".

Selbst, wenn die höchste Dosis, 1000 mg/kg, verabreicht wurde, traten keine Todesfälle auf.

T.2. Akute intravenöse Toxizität bei der Maus

Man behandelte Mäuse jeweils intravenös mit einer wäßrigen Triäthanolaminsalzlösung einer der Verbindungen der Formel IV und beobachtete sie während der folgenden 7 Tage. Die erhaltenen LD50 Werte (öie zu 50 $ gegenüber den -untersuchten Mäusen letalen Dosen) sind in der nachstehenden Tabelle III,ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicbt_; angegeben.

Die verwendeten wäßrigen Lösungen wurden wie folgt hergestellt: Man behandelte eine Mischung der Testverbindung und von Wasser allmählich mit Träthanolarnin, bis eine vollständige Lösung eintrat. Die Lösung wurde dann mit Wasser bis auf eine Konzentration von entweder 1 i» Gew/Vol oder 2 $> Gew/Vol verdünnt. Man verabreichte dann verschiedene Volumina dieser Lösungen an die Mäuse.

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Tabelle III

Verbindung	B	C	D	E	G	H	I	K	U
Konzentration der Testlösung ($ Gew/Vol)	1	2	2	1	2	2	1	2	2
LD50	350	290	270	320	280	AlO	470	255	220

T.3. Emetische Aktivität

Die emetische Aktivität bei Hunden der Testverbindung A wurde mit derjenigen der Vergleichsverbindung RCA verglichen.

Man ließ 4 Hunde vom Typ der kleinen Spürhunde jeweils mit einem Körpergewicht von ca. 12 kg über Nacht hungern und verabreichte Ihnen dann oral Gelatinekapseln, die entweder die Testverbindung A oder RCA enthielten. Man beobachtete die Hunde während zumindest 2,5 Stunden nach der Dosisverabreichung .

Die Vergleichsverbindung RCA verursachte bei allen 4 Hunden bei einer Verabreichungsdosis von 100 mg/kg Tierkörpergewicht Erbrechen.

Die Testverbindung A verursachte jedoch bei keinem der 4 Hunde bei einer Verabreichungsdosis von 200 mg/kg Tierkörpergewicht ein Erbrechen.

Man verwendete die gleichen 4 Tiere zur Untersuchung beider Verbindungen.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel IV durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt, wie z. B.

(1) Die Verbindungen der Formel IV, worin R⁹ eine Cyanogruppe

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«3

bedeutet, werden durch Umsetzung eines Diazoniumsalzes, das durch die allgemeine Formel

dargestellt werden kann, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und (X ) das Anion einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise das Chloridion bedeutet und m die Basizität der Säure angibt, mit Cyanidionen in Anwesenheit eines Cuprosalzes, beispielsweise durch Umsetzung mit Kaliumcyanid in Anwesenheit von Cuprocyanid unter wäßrigen Bedingungen und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 25 und 80⁰C hergestellt.

Die Verbindungen der Formel X werden gewöhnlich in situ durch Umsetzung einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure^ und eines Alkalimetallnitrits, z. B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit mit Verbindungen der allgemeinen Formel

XI

worin R wie vorstehend definiert ist, unter wäßrigen Bedingungen bei einer Temperatur zwischen -10 und +30⁰C hergestellt,

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Alternativ kann ein Säureadditionssalz eines Amins der Formel XI mit einem Alkalimetallnitrit unter wäßrigen Bedingungen zwischen -10⁰C und +30⁰C behandelt werden.

(2) Verbindungen der Formel IV_; worin r" eine Gruppe der Formel V bedeutet, werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XI mit Verbindungen der allgemeinen Formeln XII oder XIII

R¹⁷OCR¹²=CR^1OR¹¹ O=CR¹²~CHR^1OR¹¹ XII XIII

worin R , R und R wie vorstehend definiert cind und R ' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine A'thylgruppe bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 25⁰C und 150⁰C und gegebenenfalls in einem trockenen organischen Lösungsmittel, z. B. trockenem SuIfolan hergestellt.

(3) Verbindungen der Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel V bedeutet, in der R ein Wasserstoffatom darstellt und R und R identische Alkoxycarbonylgruppen darstellen, wobei

R wie vorstehend definiert ist, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹⁸OOC-C=C-COOR¹⁸ XIV

in der die Symbole R beide identische geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen bedeuten, wobei jede 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bei einer Temperatur zwischen 25⁰C und 150⁰C, vorzugsweise in Anwesenheit eines trockenen organischen Lösungsmittels, z. B. in Anwesenheit von trockenem Methanol hergestellt.

(4) Die Verbindungen der Formel IV, worin R⁹ eine Gruppe der Formel VI darstellt, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X (vorzugsweise in situ hergestellt) mit einer Ver-

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bindung der allgemeinen Formel

R¹⁵-CH₂-R¹⁴ XV

worin R und R wie vorstehend definiert sind, vorzugsv/eise in einem wäßrigen alkanolischen Medium, z. B. wäßrigem Äthano?, bei einer Temperatur zwischen -10⁰C und +3O⁰C in Anwesenheit eines geeigneten Puffers, wie Natriumacetat hergestellt.

(5) Verbindungen der Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel V oder VI bedeutet, in der ein oder mehrere der Symbole R¹⁰, R¹¹ und R¹² oder I
der allgemeinen Formel

R , R und R oder R ^ und R eine Alkoxycarbony!gruppe

-COOR¹⁸ XVI

1 ß

worin R wie vorstehend definiert ist, bedeutet, werden aus einer entsprechenden Verbindung der Formel IV, in der das Symbol oder die Symbole ausgewählt unter R , R und R oder R und R eine verschiedene Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, mit Hilfe einer Umesterungsreaktion hergestellt.

Die Umsetzung kann in Anwesenheit des geeigneten Alkalimetallalkoholate der allgemeinen Formel

M¹OR¹⁸ XVII

1 ft 1

worin R wie vorstehend definiert ist, und M ein Alkalimetall-, z. B. ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, in einem Medium, das einen Überschuß des geeigneten Alkanols der allgemeinen Formel

R¹⁸OH XVIII

18
worin R wie vorstehend definiert ist, enthält/ bei einer Temperatur zwischen 25°C und 120⁰C durchgeführt werden.

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(6) A'erbindungen der Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel VIT bedeutet, werden durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

XlX

COOH

,8

worin R wie vorstehend definiert ist oder eines Säurehaloge* nids, vorzugsweise des Säurechlorids hiervon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HNR¹⁵R¹⁶

XX

1 f\

1 R 1 f\

worin R und R wie vorstehend definiert sind, hergestellt.

Die die Carbonsäure der Formel XIX verwendende Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Pyridin,in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 2 5°C und 12O⁰C,durchgeführt werden.

Die das Säurehalogenid der Carbonsäure der Formel XIX verwendende Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 6O⁰C durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung des Säurehalogenids in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden, das ein Überschuß des Amins der Formel XX sein kann oder ein tertiäres Amin, z. B. Triethylamin.

Die Carbonsäuren der Formel XIX können in ihre Säurehalogenide durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden übergeführt

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werden. Beispielsweise können Säurechloride durch Umsetzung von Thionylchlorid, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylf ormamid, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 30⁰C,hergestellt werden. Vorteilhafterweise wird das Säurehalogenid in situ vor der Zugabe der Verbindung der Formel XX zu der Reaktionsmischung hergestellt.

(7) Verbindungen der Formel IV, worin R eine Carbamoylgruppe (-CONH₀) bedeutet, werden durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV, worin R eine Cyanogruppe bedeutet, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, beispielsweise durch Einwirkung von konzentrierter Schwefelsäure hergestellt.

(8) Verbindungen der Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel

1 5
VIII bedeutet, in der R eine Alkylgruppe darstellt, werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XI mit Verbindungen der allgemeinen. Formel

R¹⁹-N=C=Y¹ XXI

1 1Q

worin Y wie vorstehend definiert ist und R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, hergestellt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. N-Methylpyrrolid-2-on, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 150⁰C erfolgen.

(9) Verbindungen der Formel IV, worin R eine Ureidogruppe (NHg.CO.NH-) bedeutet, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit Harnstoff, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 100 und 20O⁰C hergestellt.

(10) Verbindungen der Formel IV, worin R eine Thioureidogruppe

(NH₉.CS.NH-) bedeutet, werden durch Umsetzung einer entsprechen-

den Verbindung der Formel IV, worin R eine Ureidogruppe bedeutet, mit Phosphorpentasulfid (P.S₁₀) hergestellt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.

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as

(11) Verbindungen der Formel IV, worin r" eine Gruppe der Formel IX bedeutet, v/erden durch Umsetzung einer Verbindung

q
der Formel IV, worin R eine Cyanogruppe darstellt, mit einem

geeigneten Azidreagens, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. N-Methylpyrrolid-2-on, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 120⁰C hergestellt.

1 5

Ist R ^J in dem gewünschten Produkt der Formel IV ein Wasserstoffatom, so kann das geeignete Azidreagens Stickstoffwasserstoffsäure, Ammoniumazid, Aluminiumazid, Pyridiniuinazid oder ein Alkalimetallazid, z. B. Natriumazid sein.

1 S
Ist R in dem gewünschten Produkt der Formel IV eine Alkylgruppe, so ist das geeignete Azidreagens ein Alkylazid der allgemeinen Formel

R¹⁹N₃ XXII

1 Q
worin R wie vorstehend definiert ist.

Verbindungen der Formel XI fallen unter die allgemeine Formel I und können durch Anwendung oder Anpassung der in der vorgenannten GB-Patentschrift 1 338 235 und in der vorgenannten US-Patentschrift 3 819 631 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XIX können durch Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel

XXIII

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worin R eine Niedrig-alky!gruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe bedeutet und R wie vorstehend definiert ist, beispielsweise durch Einwirken eine« Alkalimetallperiuanganats (z. B. Natriumpermanganat oder Kaliumperiiianganat), vorzugsweise in Anwesenheit eines wäßrigen Alkalimetall Ihydroxyds (ζ. B. Natriurrjhydroxyd) bei erhöhter Temperatur (z. B. 60 bis 10O⁰G) hergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel IV mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. Unter der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" sind Salze zu verstehen, deren Kationen gegenüber tierischen Organismen bei der Verwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind, derart, daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Stammverbindungen der allgemeinen Formel IV nicht durch Nebeneffekte, die diesen Kationen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Geeignete Salze umfassen Salze von Aminen, vorzugsweise tertiären Aminen, die im Stand der Technik als pharmazeutisch annehmbar bekannt sind, wie z. B. von Cholin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Triäthylamin,

Nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Aminsalze durch gemeinsame Umsetzung einer Verbindung der Formel IV und des geeigneten Amins, d.h. eines Amins, wie es unmittelbar zuvor beschrieben wurde, beispiels weise bei erhöhter Temperatur mit oder ohne einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, woran sich gegebenenfalls eine Umkristallisation des Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,des so gebildeten Salzes anschließt, hergestellt werden.

Es versteht sich, daß wenn vorliegend, auf die Verbindungen der Formel IV Bezug genommen wird, es auch beabsichtigt ist, soweit es der Zusammenhang zuläßt, auf die genannten Salze der

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...er- 27A7199

Verbindungen der Formel IV Bezug zu nehmen.

Unter der Bezeichnung "bekannte Methoden" sind Methoden zu verstehen, die bisher verwendet wurden oder in der Literatur beschrieben sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die sich hieran anschließenden Bezugsbeispiele veranschaulichen die Herstellung der in den Beispielen verwendeten Ausgangsiaaterialien.

Beispiel 1

Verbindungen A, B, C, D₇ E und F

Man behandelte eine Suspension von 1,43 g 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on in 15 ml trockenem SuIfolan mit 1,25 g Diäthyläthoxymethylenmalonat. Man rührte dann die Mischung eine Stunde bei 140⁰C unter leichtem Vakuum, um Äthanol zu entfernen. Nach dem Kühlen wurde die Mischung unter Rühren in 150 ml verdünnte Salzsäure (2 n) gegossen, um eine lederfarbene, gummiartige Substanz zu erhalten, die beim Ankratzen kristallisierte. Die zweimalige ümkristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser mit Hilfe von Aktivkohle ergab 1,3 g 2-[5-{2,2-Bis(äthoxycarbonyl)-vinylaminq}-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, F = 226 bis 227⁰C.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Diäthyläthoxymethylenmalonat durch die geeigneten Mengen an 3-Äthoxymethylenpentan-2,4-dion_/einer Mischung der Z- und Ε-Isomeren von Athyl-2-cyano-3-äthoxyacrylat, bzw. einer Mischung der Z- und Ε-Isomeren von Äthy1-2-acetyl-3-äthoxyacrylat ersetzte, stellte man 2-[5-(2,2-Diacetylvinylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, F = 278 bis 280⁰C (Zersetzung)_; eine 60 : 40 Mischung der Z- und E-Isomeren von 2-[ 5-( 2-Cyano-2-äthoxycarbonylvinylamino)-2-propoxyphenyl]-

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8-azapurin-6-on, F = 268 bis 27O⁰C (Zersetzung) und eine Mischung der Z- und Ε-Isomeren von 2-[5-(2-Acetyl-2-äthcxycarbonylvinylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, F = 206 bis 207⁰C (Zersetzung) her.

Indem man wiederum in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on durch die geeignete Menge an 2-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-8-azapurin-6-on (hergestellt wie in der GB-Patentschrift 1 338 235 und in der US-Patentschrift 3 819 631 beschrieben) ersetzte, stellte man 2-[5-{2,2-Eis(äthoxycarbonyl) vinylaminö} -2-roethoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, F = 257 bis 258⁰C (Zersetzung) her.

Indem man wiederum in analoger Weise vorging, wobei man jedoch als Ausgangsmaterialien die geeigneten Mengen an 2-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-8-azapurin-6-on und 3-Ä'thoxymethylenpentan-2,4-dion veivendete, stellte man 2-[5-(2,2-Diacetylvinylaminc)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, F = 291 bis 293⁰C (Zersetzung) her.

Beispiel 2 Verbindung G

Man behandelte 50 ml trockenes Methanol mit 0,4 g Natrium und nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte,fügte man 2,0 g 2-[5-f2,2-Bis(äthoxycarbonyl)vinylamino?-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) zu der lösung zu. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und in verdünnte Salzsäure (2 n) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert, um 1,6 g 2-[5- £2,2-Bis(methoxycarbonyl)vinylamino} -2-propoxyphehyl]-8-azapurin-6-on, F = 247 bis 250⁰C (Zersetzung) zu ergeben.

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Beispiel 3 Verbindung H

Nan rührte 1,43 g 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, 0,85 g Dimethylacetylendicarboxylat und 20 ml trockenes Methanol und erhitzte gemeinsam 5 Stunden zum Rückfluß. Die erhaltene Mischung wurde dann in einem Eisbad 30 Minuten abgekühüt und der erhaltene gelbe kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, um 1,0 g (Z)-2-[5~{i,2-Bis-(methoxycarbonyl)vinylaminoJ-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, F = 199 bis 200⁰C (Zersetzung) zu ergeben.

Beispiel 4 Verbindung; I

Man erhitzte eine gerührte Suspension von 1,34 g 2-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-8-azapurin-6-on in 15 ml Acetylaceton eine Stunde zum Rückfluß. Die Mischung wurde dann abgekühlt und in 100 ml Diäthyläther gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal aus Äthanol mit Hilfe von Aktivkohle unter Erzielung von 1,2 g 2-[ 5-(i-Acetylprop-1-en-2~ylamino)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, F = 239 bis 2¹TO⁰C (Zersetzung) umkristallisiert.

Beispiel 5 Verbindungen J und K

Man löste 1,5 g 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on in einer heißen Mischung von 4 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser. Die Lösung wurde dann auf O⁰C abgekühlt, um eine Suspension von 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on-hydrochlorid zu ergeben. Die gerührte Suspension wurde mit einer Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser während 10 Minuten behandelt. Nach einstündigem Rühren bei O⁰C wurde eine ausreichende Menge Sulfamidsäure zugegeben, um den Überschuß an salpetriger Säure zu zersetzen. Die erhaltene eisge-

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kühlte Lösung wurde dann tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 2 ml Acetylaceton, 20 ml Äthanol, 10 ml V/asser und 5 g Natriumacetat während 30 Minuten bei O⁰C zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die dicke gelbe Mischung abfiltriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Die ümkristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol ergab 1,4 g 2-[5-(2,4-Dioxopent-3-ylazo)-2-propoxyphenyl ]-8-azapurin-6-on, P = 288 bis 29O⁰C (Zersetzung).

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Acetylaceton durch die geeignete Menge an Diäthylmalonat ersetzte, wurde 2-[5-{Bis(äthcxycarbonyl)methylazoj-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, F = 201 bis 202⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol), hergestellt.

Beispiel 6 Verbindung L

Man behandelte langsam eine gerührte Mischung von 2,0 g 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, 4 ml konzentrierter Salzsäure und 8 ml Wasser mit einer Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser, während die Temperatur bei 5⁰C gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 90 Minuten bei 5°C gerührt und dann überschüssige salpetrige Säure durch Zugabe von SuIfamidsäure entfernt. Die Lösung wurde während 15 Minuten zu einer gerührten Mischung von 4»6 g Kaliumcyanid, 6 g Cuprocyanid und 60 ml Wasser, deren Anfangstemperatur 60 bis 70⁰C betrug, zugegeben, wobei man sorgfältig das Schäumen durch Behandlung mit einer geringen Menge Amylalkohol kontrollierte. Die erhaltene braune Suspension wurde weitere 15 Minuten bei 70 bis 80⁰C gerührt und dann abgekühlt. Man filtrierte den unlöslichen braunen Feststoff ab, wusch mit Wasser und erhitzte dann 2 Stunden bei 70 bis 80⁰C mit einer gerührten Mischung von 25 g hydratisiertem Ferrichlorid, 100 ml Wasser und 16 ml konzentrierter Salzsäure. Die Mischung wurde dann über Nacht*in einem Kühlschrank stehengelassen. Die Mischung wurde anschließend abfiltriert und der erhaltene Feststoff mit verdünnter Salzsäure (2n)

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- 2*5 -

und dann rait Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 50 ml verdünnter v/äßriger Ammoniaklösung (2 n) gelöst. Die erhaltene Lösung v/urde durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der sich abscheidende Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol kristallisiert, um 0,8 g

in .ü orm

2- (5-Cyano-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on/von farblosen Prismen (enthaltend ein Molekül Isopropanol als Solvat), F = 216 bis 219°C, zu erhalten. Das entsprechende Hemihydrat, F = 221 bis 223,5⁰C (Zersetzung) v/urde durch Auflösen dieses Materials in verdünnter wäßriger Ammoniaklöpung, Ausfällen durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und Filtrieren des erhaltenen Feststoffs erhalten.

Beispiel 7 Verbindung M

Man fügte vorsichtig unter Rühren innerhalb von 10 Minuten 2,0 g 2-(5-Cyano-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on (hergestellt wif> in Beispiel 6 beschrieben) zu 20 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die erhaltene lösung ließ man 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen, goß sie dann in 100 ml Eiswasser und ließ die Mischung 2 Stunden stehen. Der erhaltene Feststoff wurde dann abfiltriert und in 50 ml wäßriger 2 η Natriumcarbonatlösung gelöst. Diese lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und der erhaltene weiße Feststoff aus Dimethylformamid umkristallisiert. Der umkristallisierte Feststoff wurde in 50 ml 2 η wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst und die lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, um 0,9 g 2-(5-Carbamoyl-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, F = 273 bis 275⁰C (Zersetzung) zu ergeben.

Beispiel 8 Verbindung N

Man behandelte eine Lösung von 7,0 g 2-(5-Carboxy-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on in 140 ml trockenem Pyridin mit 9,8 g

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Dicyclohexylcarbodiimid und rührte die Mischung 90 Hinuten bei Raumtemperatur. Man fügte dann 35 ml trockenes tert-Butylarain zu, erhitzte die gerührte Mischung 8 Stunden bei 60⁰C und ließ sie dann zwei Tage bei Raumtemperatur stehen. Man entfernte das Pyridin im Vakuum und behandelte den Rückstand mit 200 ml einer 10-prozentigen Gew/Vol wäßrigen tert-Butylaminlösung und erhitzte 30 Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag aus Methanol umkristallisiert und bei 185 C/10 mm Hg getrocknet, um 5,6 g 2-(5-N-tert-Butylcarbamoyl-2-propoxyphenyl)-8~azapurin-6-on, F = 262 bis 264°C (Zersetzung) zu ergeben.

Beispiel 9 Verbindung 0

Man behandelte eine Lösung von 1,5 g 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on in 7 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolid-2-on mit 0,5 g Isopropylisocyanat. Man hielt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und fügte sie dann zu 50 ml verdünnter wäßriger Ammoniaklösung (2 n). Die erhaltene Lösung wurde durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der sich abscheidende Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 1,0 g 2-[2-Propoxy-5-(3-isopropylureido)phenyl]-8-azapurin-6- on in Form von farblosen Prismen, F = 203 bis 205⁰C (Zersetzung), zu ergeben.

Beispiel 10 Verbindung P

Indem man analog zu der in Beispiel 9 beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Isopropylisocyanat durch die geeignete Menge Propylisocyanat ersetzte, stellte man 2-[2-Propoxy-5-(3-propylureido)phenyl]-8-azapurin-6-on in Form von hellbraunen Kristallen her, die aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert

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wurden, F = 225 bis 227°C (Zersetzung).

Beispiel 11 Verbindung Q

Indem man analog zu der im Beispiel 9 beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Inopropylisocyanat durch die geeignete Menge Methylisothiocyano.t ersetzte und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 100⁰C anstelle bei Raumtemperatur über Nacht hielt, stellte man 2-[5-(3-Methyl-2-thioureido)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on in Form eines farblosen Pulvers her, das Kristallwasser enthielt, F = 195 bis 197⁰C. Es wurde keine Umkristallisation durchgeführt.

Beispiel 12 Verbindung R

Indem man analog zu der in Beispiel 11 beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Methylisothiocyanat durch die geeignete Menge Propylisothiocyanat ersetzte, stellte man 2-[2-Propoxy-5-(3-propyl-2-thioureido)phenyl]-8-azapurin-6-on in Form eines farblosen Pulvers her, das Kristallwasser enthielt, F = 199 bis 200⁰C.

Beispiel 13 Verbindung S

Man erhitzte eine innige Mischung von 2 g 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on und 6 g Harnstoff eine Stunde bei 175 C. Man löste die Mischung dann in 50 ml Wasser und säuerte die Lösung durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure an. Man erhitzte die erhaltene Suspension zum Siedepunkt und filtrierte. Der Feststoff wurde in verdünnter wäßriger Ammoniaklösung (2 n) gelöst und diese heiße Lösung durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man filtrierte die abgekühlte Suspension ab, um 0,7 g 2-(2-Propoxy-5-ureldophenyl)-8-azapurin-6-on

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in Form eines mikrokristallinen Feststoffs, P = 264 bis 268°C (Zersetzung) zu erhalten.

Beispiel 14 Verbindung T

Man erhitzte vorsichtig unter Rühren in einem verschlossenen Kolben 7 Stunden bei 100 bis 110⁰C eine Mischung von 2,0 g 2-(5-Cyano-2-propoxyphenyl)-8~azapurin-6-on, 1,05 g Natriuniaaid, 0,9 g Amraoniurcchlorid und 16 ml N-Methylpyrrolid-2~on. Die Mischung wurde dann abgekühlt und zu SO ml Wasser gegeben und die Mischung durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende Peststoff wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, um 0,65 g 2-[2-Propoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenyl]-8-azapurin-6-on, P = 253 bis 259°C (Zersetzung), zu ergeben.

Beispiel 15 Verbindung ü

Man erhitzte eine gerührte Mischung von 2,02 g 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, 1,43 g Ätbyl-2-äthoxy-i-cyclopentencarboxylat und 20 ml trockenem Sulfolan 2 Stunden bei 125 bis 130⁰C. Die lösung wurde dann abgekühlt und in 200 ml verdünnte Salzsäure (2 n) gegossen und der erhaltene gelbe Feststoff abfiltriert und aus einer Mischung von Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) und Äthylacetat umkristallisiert, um 0,85 g 2-[5-(2-Äthoxycarbonylcyclopent ·.- 1-enylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, P = 164 bis 165⁰C, zu ergeben.

Beispiel 16 Verbindungen V und W

Man behandelte eine gerührte Lösung von 3 g 2-(5-Carboxy-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on in 20 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise mit 2,1 ml Thionylchlorid bei 0 bis 5⁰C während eines Zeitraums von 10 Minuten. Die Reaktionsmischung

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3%

wurde bei O bis 5⁰C weitere 24 Stunden gerührt und dann tropfenweise mit 15 ml Diethylamin während eines Zeitraums von 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden bei O bis 5⁰C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 100 ml V/asser gegossen und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und gereinigt, indem man eine Chloroformlösung des Feststoffs auf eine Säule (25 cm χ 2,5 cm) von Silicate] (Kieselgel 60) aufbrachte und mit einer Mischung von Chloroform, Äthanol und Wasser (380 : 19 : 1 Vol/Vol) eluierte. Das zuerst eluierte Produkt v/urde gesammelt und aus Äthanol urckristallisiert, um 0,9 g 2-(5-N,N-Diäthylcarbamoyl-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on zu ergeben, F = 199 bis 201⁰C (Zersetzung) .

Indem man in analoger Weise vorging, v/obei man jedoch das als Ausgangsroaterial verwendete Diäthylamin durch die geeignete Menge N-Hethylisopropylamin ersetzte, stellte man 2-(5-N-Methyl-N-Isopropylcarbamoyl-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, F = 181,5 bis 183⁰C (Zersetzung), her.

Beispiel 17 Verbindung A (Triäthanolaminsalz)

Man erhitzte eine Suspension von 10,0 g 2-[5-£2,2-Bis(äthoxycarbony1)-vinylamino} -2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on in 40 ml trockenem Äthanol unter Rühren zum Rückfluß und behandelte nach und nach mit 7,16 g Triäthanolamin. Man setzte das Erhitzen fort, bis sich eine Lösung gebildet hatte. Die Lösung wurde dann abgekühlt und der erhaltene kristalline Feststoff abfiltriert, um 12,16 g Triäthanolaminsalz von 2-[5-(2,2-Bis-(äthoxycarbonyl)vinylaminoj -2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on zu ergeben, F = 140 bis 142⁰C.

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Beispiel 18 Verbindung A (Triäthylaroinsalz)

Man erhitzte eine Suspension von 10,0 g 2-[5-{2,2-Bis(äthoxycarbonyl)-vinylamino}-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on in 40 ml trockenem Isopropanol unter Rühren zum Rückfluß und behandelte nach und nach mit 4 ml Triäthylamin. Man setzte das Erhitzen fort, bis sich eine Lösung gebildet hatte. Die Lösung wurde dann abgekühlt und der erhaltene kristalline Feststoff abfiltriert, um 8,15 g Triäthylaininsalz von 2-[5-{2,2-Bis(äxhoxycarbonyl) vinylamino] -2-prop oxy phenyl ]-8-azapurirj-6-on zu geben. Das Salz besaß keinen Schmelzpunkt, zersetzte sich jedoch bei einer Temperatur von 160 bis 2O5°C.

Bezugsbeispiel 1

2-(5-Amino-2-propoxy phenyl) ~8-azapurin-6-on

Man löste 32 g 2-(5-Nitro-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on in 400 ml 2-A'thoxyäthanol und hydrierte die Lösung unter einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm bei 30⁰C unter Verwendung von 3 g Platinoxid als Katalysator. Nach 3 Stunden, als die Reaktion vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Man erhitzte das erhaltene braune öl mit 600 ml 2 η Salzsäure zum Rückfluß und behandelte dann die Mischung mit Aktivkohle und filtrierte ab. Las Filtrat wurde abgekühlt und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung behandelt, bis es alkalisch war und dann wiederum mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde durch Behandlung mit Eisessig auf pH 4 angesäuert und 24 Stunden bei O⁰C stehengelassen. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol unter Erzielung von 12,0 g 2-(5-Amino-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, F = 225 bis 227⁰C, umkristallisiert.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Nitro-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on wurde wie folgt hergestellt:

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Man fügte 51 g 2-(2-Propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on (hergestellt wie -in der GB-Patentschrift 1 338 235 und in der US-Pat ent schrift 3 819 631 beschrieben) langsam zu 300 ml gerührter konzentrierter Schwefelsäure. Nachdem sich sämtlicher Peststoff gelöst hatte, wurde die Mischung auf O⁰C abgekühlt und langsam mit konzentrierter Salpetersäure behandelt (spezifische Dichte 1,42, 14rol), wobei die Temperatur bei 0 bis 5⁰C gehalten wurde.

Die erhaltene dunkelorange Lösung wurde 24 Stunden bei 0 bis 5°C gehalten und dann auf Eis (2 kg) gegossen. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, um 45 g 2-(5-Nitro-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, P = 240 bis 242 C (Zersetzung), zu ergeben.

Bezugsbeispiel 2

2-(5-Carboxy-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on

Man behandelte eine Suspension von 2,85 g 2-(5-Methyl-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on (hergestellt wie in der GB-Patentschrift 1 338 235 und in der US-Patentschrift 3 819 631 beschrieben) in 80 ml Wasser mit 1,0 g Natriumhydroxyd. Man fügte dann 6,3 g Kaliumpermanganat zu der erhaltenen Lösung, rührte die Mischung und erhitzte 150 Minuten zum Rückfluß. Die heiße Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert, um Mangandioxid zu entfernen und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man löste dann den festen Niederschlag in heißer 2 η wäßriger Ammoniaklösung und säuerte wiederum mit konzentrierter Salzsäure an. Man filtrierte dann die erhaltene heiße Suspension und wusch den gebildeten weißen Peststoff mit Wasser. Der Peststoff wurde mit 50 ml Äthanol behandelt und die erhaltene Suspension zum Rückfluß gebracht. Man filtrierte aus der heißen Mischung die 1,8 g 2-(5-Carboxy-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, F = 271 bis 272⁰C (Zersetzung).

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Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetz.ungen, die ein oder mehrere \^rerbindungen der allgemoinen Formel IV oder ein pharmazeutisch annehmbares Sal« davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis v/erden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, sublingual, nasal, rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen,dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen sind der Wirkstoff oder die Wirkstoffe mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzung kann auch, wie es normale Praxis ist, außer den inerten Verdünnungsmitteln v/eitere Substanzen, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat enthalten. Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Elixiere, die gewöhnlicherweise im Stand der Technik verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netz- und Suspendiermittel und süßende, geschmackgebende, duftverleihende Mittel und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die den Wirkstoff oder die Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.

Die Verbindung bzw. Verbindungen können auch sublingual durch Verabreichung von sich relativ langsam auflösenden Tabletten verabreicht werden, die außer den inerten Verdünnungsmitteln, wie sie überlicherweise im Stand der Technik verwendet werden, süßende, geschmackgebende, duftverleihende Mittel und Konservierungsmittel enthalten können.

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen

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Suppositorien, die in an sich bekannter Weise formuliert sind und den Wirkstoff oder die Wirkstoffe entha]ten.

Erfindungsgemäße Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiorraedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und inj j zierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Fetz-, Emulgier- und Dispergiermittel.enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter.durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Porin von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

Der Prozentanteil des Wirkstoffes in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß er einen derartigen Teil darstellt, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten wird. Offensichtlich können etwa gleichzeitig verschiedene Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen 0,1 bis 50 Gew-$ Azapurinonverbindung enthalten, insbesondere, wenn sie in Tabletten form vorliegen. Liegen sie in Aerosolform, wie nachfolgend beschrieben, vor, so sollten die Zusammensetzungen 0,2 bis 5 Gew.-^, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-# der Azapurinonverbindung enthalten.

Der oder die Wirkstoffe können auch nach bekannten Methoden für die Inhalation von Arzneimitteln, die nicht selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen gasförmig sind; verabreicht werden. So kann eine Lösung der Verbindung oder Verbindungen in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, z. B. Wasser, durch einen mechanischen Zerstäuber, beispiels-

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weise einen Wright-Zerstäuber, zerstäubt werden, um ein Aerosol von feinverteilten flüssigen Partikeln, die für die Verabreichung zur oralen oder nasalen Inhalation geeignet sind, zu ergeben. Die Lösungen können stabilisierende Mittel und puffernde Mittel zur Verleihung eines isotonischen Charakters, z. B. Natriumchlorid, Natriumcitrat und Citronensäure enthalten.

Mittel für die Herstellung von selbsttreibenden Zusammensetzungen für die Bildung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise im einzelnen in den US-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.

Die Verbindung oder Verbindungen können auch oral durch Inhalation in Form eines trockenen feinstverteilten Pulvers verabreicht werden, das mit ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren inerten festen Verdünnungsmitteln, ausgewählt beispielsweise unter Lycopodium, Borsäure, Stärke, Wismuthsubcarbonat und schwerem Magnesiumcarbonate verdünnt sein.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu der Verbindung oder den Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon ein oder mehrere Substanzen enthalten, von denen per se bekannt ist, daß sie gegenüber dem Menschen bronchodilatatorische Wirkungen besitzen, wie beispielsweise Isoprenalin, Salbutamol und Prostaglandin E.. (PGE..).

Es ist in vollem Ausmaß erwünscht, daß die Aerosole oder feinstverteilten Pulver eine Partikelgröße von weniger als ca. 10 u, vorzugsweise weniger als ca. 5p,beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Ji aufweisen, um eine wirksame Verteilung auf die sehr engen Bronchiölen zu gewährleisten. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung mit Hilfe von Vorrichtungen, die eine Verabreichung kontrollierter Mengen der Wirkstoffe ermöglichen, beispielsweise mit Hilfe von Meßventilen.

Die verwendete Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel IV

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-yf-

hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,02 und 1,6 mg/kg Körpergewicht je Tag bei einer Verabreichung durch Inhalation in aufgeteilten Dosen und im allgmeinen zwischen 4 und 1200, vorzugsweise zwischen 4 und 120 mg/kg Körpergewicht je Tag bei der oralen Verabreichung.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.

Beispiel 19

Man brachte 600 mg fein^tvermahlenes 2-[5-j2,2-Bis(äthoxycarbonyl) -vinylaminoJ-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on und 150 mg YN-Emulgiermittel (eine Mischung von Ammoniumverbindungen der Phosphatidsäuren, die sich von Rapssamenöl ableiten) in ein Aluminiumfläschchen mit einer Kapazität von 20 ml ein. Man fügte dann 2,7 g Trichlormonofluormethan, 9,4 g Dichlordifluorinethan und 4,4 g Dichlortetrafluoräthan zu, um ein Gesamtvolumen von 12,5 ml zu erhalten. Das Fläschchen wurde mit einem Meßventil, das eine Dosis von 0,05 ml freigibt, verschlossen. Jede so erhaltene Dosis (gebildet aus 0,05 ml Suspension) des aus dem unter Druck gesetzten Behältnis freigegebenen Aerosols enthielt 2,4 mg 2-[ 5-^2,2-Bis(äthoxy carbonyl) vinylaminoj-2-propoxypheny1]-8-azapurin-6-on.

Beispiel 20

Man stellte Kapseln für die orale Verabreichung in üblicher Weise her, indem man Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 jeweils mit 255 mg der folgenden Zusammensetzung füllte:

2-[5-i2,2-Bie(äthoxycarbonyl)vinylamino7 -2-propoxyphenyl]-

8-azapurin-6-on , 150 mg

Lactose . 50 mg

Stärke 50 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

Aerosil 2,5 mg

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Claims

Patentansprüche

i 1 ^ 8-Azapuriri-G-on-derivate sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel

(IV)

entsprechen, v/orin R eine geradkettige oder verzweigte AIkoxygruppe mit 1 bic 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Cyanogruppe oder eine Gruppe einer der nachstehenden allgemeinen Formeln bedeutet

-NHC(R^{12 1011 1514}

-CONR¹⁵R¹⁶

(V) (VI)

⁵R¹⁶ -m-C(-Yⁱ)-

(VII) (VIII)

worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Cyanogruppe oder eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, R ein Wasserstoffatom, eine Cyanogrup-

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pe oder eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe rait geradei- oder verzweigter Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt-,

12 11

R ein V.'asserstoffatom bedeutet oder auch, wenn R ein V/c-cser

1 2
stoffutom. bedeutet, R eine geradkettige oder versv/eigte Allcal·· gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppo mit 2 bis 6 Kohlenstoff ·-

11 12

atomen bedeutet oder aber die beiden Symbole R und R zusammen eine gerade oder verzweigte Alkylenkette der Formel -(C IL )~ bilden können, worin q eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt, R und R , die gleich oder verschieden sein können> jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und Y ein Wasserstoff- oder Schwefelatom darstellt.

2. 2- [ 5- [2 ,2-Bis (äthoxycarbonyl) vinylamine»} -2-propoxyphenyl ]-8-azapurin-6-on,

2-[5-(2,2-Diaoetylvinylamino)-2-propoxypbenyl]-8-azapurJ.n-6-on, 2-[5-(2-Cyano-2-äthoxycarbonylvinylamino)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on,

2-[5-(2-Λcety1-2-äthoxycarbonylvinylamino)-2-propoxyphenyl ]-8-azapurin-6-on,

2-[5-(2,2-Bis(äthoxycarbonyl)vinylamino -2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6-on,

2-[5-(2,2-Diacetylvinylaniino)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-6~on, 2-[5-{2,2-Bis (me thoxy carbonyl )vinylaminoi]-2-propoxy phenyl J-8-azapurin-6-on,

(Z)-2-[5-{i ,2-Bis (me thoxy carbonyl) vinylaminoj -2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on,

2-[5-(1-Acetylprop-1-en-2-ylamino)-2-methoxyphenyl]-8-azapurin-

2-[5-(2,4-Dioxo-3-pentyla'zo)-2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on, 2-[5-{Bis(äthoxycarbonyl)methylazoJ -2-propoxyphenyl]-8-azapurin-6-on,

2-(5-Cyano-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, 2- ( 5-Carbamoy 1-2-pr opoxy phenyl) -8-azapurin-6-on, 2-(5-N-tert-Butylcarbamoyl-2-propoxyphenyl)-8-azapurin-6-on, 2- [2-Propoxy-5-(3-is opropylureido)-phenyl]-8-azapurin-6-on,

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2-[2-Propoxy-5-(3-propylureido)-pheiiyl]~3-a?-.apurin-6-on,

2-[2-Propozy-5-(3-propyl-2-thioureido)p)ierj,yl ]--8-aza
2-(2-Propoxy-5-ureiclophenyl)-8-azapuri.n-G-oi;),
2-[2-Propoxy-^t3-(tctrai:ül-5-yl)phenyl]-S-f>.üapurin-6-on,
2-[5-(2-Zt}jOxyoarhonylcycloperj.t-1-enylairiino)-2-propox.vphcr5.yl J 8-azapurin-6--on,
2-(5-N,N-]Jiät}iylcarbaraoyl-?-propoxyphenyl)-8-af_Japurin-G"-o:n u; 2-( 5-N-Met}i.yl-N-isopropylcarba!noyl~2-propoxyphenyl) -S-azapux·;· 6-on.

3. Verfahren zur Herstellung der 8-Azapurin-6-on-ck-ri\aLc öov allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1 , bei denen R v;ie in .An-

spruch 1 angegeben, de.riniert ist und R eine Cyanogruppo bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß rcan ein DiciEoniuTr-qal^·, Or,.i> durch die allgemeine Formel

ΝΞΝ

.1 vm-

dargestellt werden kann, v/orin R wie in Anspruch 1 definiert

1 τη

ist und (X ) das Anion einer starken Mineralsäure bedeutet, wobei m die Basizität dieser Säure angibt, mit Cyanidionen in Anwesenheit von Cuprosalzen im wäßrigen Milieu umsetzt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das der allgemeinen Formel X entsprechende Diazoniumcblorid mit Kaliurccyanid in Anwesenheit von Cuprocyanid bei einer Temperatur von ?5 bis 80⁰C umsetzt.

OPP 1 7/0879 BAD ORIGINAL

5- Verfahren zur Herstellung der 8-Azapurin-6-on-dorivate Cur:, allgemeinen Formel IV gernaß Anspruch 1 , bei denen R vvie in An-

spruch 1 definiert ist und R eine Gruppe der allgemeinen Formel V bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin dung der allgemeinen Formel

(XI)

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, reit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹⁷OCR¹²=CR¹⁰R¹¹ _oder O=CR¹²-CHR¹⁰R¹¹

(XII) (XIII)

worin R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind und

17 R eine geradkettige oder verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von 25 bis 1 50⁰C gegebenen: mittel umsetzt.

150⁰C gegebenenfalls in einem organischen wasserfreien Lösungs-

6. Verfahren zur Herstellung der B-Azapurin-6-on-derivatender allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, bei denen R wie in An-

spruch 1 definiert ist und R eine Gruppe der allgemeinen Formel V bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom darstellt und R

12

und R identische Alkoxycarbonylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI wie sie in Anspruch 5 spezifiziert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹⁸OOC-CHC-COOR¹⁸ (XIV)

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BAD ORIGINAL

worin die Symbole? R f<lle bei(U: idc-:N t.i ,',el)ο geraukeit J pe oder verzweigte Alkylgrupwr mit ,i?:vcilr; 1 bio 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, bei einer TeuiroA'-itur von ?5 V.is 150 C, gfig in Anwesenheit eines v^i^ceri'rcien orgavii.cLen Lönmgsroittols umsetzt.

7. Verfahren zur Herstellung von 8-Ar,:'[;urin-G-on-derivaLen der allgemeinen ForincJ IY gen U> Anspruch 1, bei denen R wie in

Anspruch 1 definiert isx und R' eine Gruppe der allgemeinen Formel VI bedeutet, dadurch gekonn^eichro L, daß ic.vn eine Verbindung der allgemeinen formel X₁ wie sie in Anspruch 3 spezifiziert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹⁵-CH₉-R¹⁴ (XV)

^l2

worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, wobei die Umsetzung vorzugsweise in dem Medium eines v/äßrigen Alkanols bei einer Temperatur von -10 bis +30 C und in Anwesenheit einer geeigneten Puffersubstanz durchgeführt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel X in situ hergestellt wird .

9. Verfahren zur Herstellung von 8-Azapurin-6-on-derivaten

der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, bei denen R wie in

q
Anspruch 1 definiert ist und R eine Gruppe der allgemeinen Formel V oder VI bedeutet, worin ein oder mehrere der Symbole R , R und R oder R und R eine der Alkoxycarbonylgruppen der allgemeinen Formel

-COOR¹⁸ (XVI)

1 ft
bedeutet bzw. bedeuten, worin R wie in Anspruch 6 definiert

ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin das oder die Symbole, ausgewählt unter R₁ R¹¹ und R oder R * und R¹^,eine oder ver-

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ORIGINAL

sch:i oclenc AIkoxycarbony] gruppen hindeutet, bcw. bedeuten, eim:.· Uir.oi.-tor'ünf sit;;./,t j on, insbesondere in Anwesenheit eines geeJ,^reten ADialiraetu]lalkoholats der allgemeinen Formel

M¹OR¹⁸ (XVII)

18 1

worin R ' wie in Anspruch 6 definiert ist und M ein Alkalimetalle* tow bedeutet, in ο in em einen Überschuß des geeigneten Alkohols enthaltenden Milieu der allgemeinen Formel

R¹⁸OH (XVIII)

1 R

worin R wie in Anspruch 6 definiert ist, "bei einer Temperatur von 2 5 bis 120⁰C unterzieht.

10. Verfahren zur Herstellung von 8~Azapurin-6~on-derivaten

der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, bei denen R" wie
in Anspruch 1 definiert ist und R eine Gruppe der allgemeinen Formel VII bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel

(XEC)

wocin R wie in Anspruch 1 definiert ist oder eines ihrer Acylhalogenide mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HNR¹⁵R¹⁶ (XX)

worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß

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BAD ORIGINAL

man, wenn man als Reaktante die Carbonsäure dor Formel XlX verwendet, die Reaktion in dem Medium eine?; organischen Xö'sungßmittels und in Anwesenheit eines Kondensat! onBinitte'-Ui bei einer Temperatur von 25 bis 120 C durchführt und venn man air; Rcaktante das Acylhalogenid dieser Carbonsäure verwendet, man die Umsetzung in dein Medium eines organischen Lb'yungsin.i ttels bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C und in Anwesenheit eines säun-:- bindenden Mittels durchführt.

12. Verfahren zur Herstellung von 8-AzapurJn-6-on-derivnten der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, boi denen R wie

q
in Anspruch 1 definiert ist und R eine CarbaDoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 8-Azapurin-6-on-äerivat der

allgemeinen Formel IV, worin R eine Cyanogruppe bedeutet, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hydrolysiert.

13· Verfahren zur Herstellung von 8-Azapurin-6-on-derivaten der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, bei denen R³ wie in

Anspruch 1 definiert ist und R eine Gruppe der allgemeinen For-

1 5
mel VIII bedeutet, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, wie sie in Anspruch 5 angegeben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹⁹-N=C=Y¹ (XXI)

1 1Q

worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist, und R eine geradket tige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, wobei die Umsetzung vorzugsweise in dem Medium eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 0 bis 150⁰C durchgeführt wird.

14. Verfahren zur Herstellung von 8~Azapurin-6-on-derivaten

der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, bei denen R wie in

Anspruch 1 definiert ist und R⁷ eine Ureidogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, wie sie in Anspruch 5 angegeben ist, mit Harnstoff

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BAD ORIGINAL

umsetzt, wobei die Umsetzung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

15· Vorfahren zur Herstellung von 0-Azapurin-f>-on-derivaten der allgemeinen Fonrel IV gemäß Anspruch 1, bei denen R wie

in Anspruch 1 definiert ist und R eine Thioureidogruppo bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der allgemeinen For-

mel IV entsprechende Verbindung, worin R eine Ureidogruppe bedeutet, mit rhosphorpentasulfid umsetzt, v/obei die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei höherer Temperatur in dem Medium eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

16. Verfahren zur Herstellung von 8-Azapurin-6-on-derivaten der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, bei denen R wie in

Anspruch 1 definiert ist und R eine Gruppe der allgemeinen Formel IX bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 8-Aza-

9 purin-6-on-derivat der allgemeinen Formel IV, worin R eine Cyanogruppe bedeutet, mit einem geeigneten Azid umsetzt, wobei die Umsetzung vorzugsweise in dem Medium eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 0 bis 120 C durchgeführt wird.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß,

1 5
wenn R in dem gewünschten Produkt der allgemeinen Formel IV ein Wasserstoffatom bedeutet, das geeignete Azid Stickstoffwasserstoffsäure, Ammoniumazid, Aluminiumazid, Pyridiniumazid oder ein Alkalimetallazid ist und wenn R in dem gewünschten Produkt der allgemeinen Formel IV eine Alkylgruppe bedeutet, das geeignete Azid ein Alkylazid der allgemeinen Formel

R¹⁹N₅ (XXII)

1 9 ist, worin R ^ wie in Anspruch 13 definiert ist.

18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 17_f dadurch gekennzeichnet, daß sich eine Stufe der Umwandlung nach an sich bekannten Methoden des erhaltenen 8-Azapurin-6-on-derivats der

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allgemeinen Formel IV in ein pharmazeutisch annehmbares Sala anschließt .

19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest ein 8-Azapurin~6-on-derivat gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Uinhüllunfrsraittel enthalten.

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