HU180009B

HU180009B - Process for producing new 8-azapurin-6-one derivatives

Info

Publication number: HU180009B
Application number: HU77MA2922A
Authority: HU
Inventors: Philp Knowles; Edwaed Lunt; Stuart M Marshall; Roger E Ford
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1976-10-22
Filing date: 1977-10-19
Publication date: 1983-01-28
Also published as: DK467177A; BE859987A; AU2991177A; CH628898A5; DK142766C; JPS5395993A; IE45810L; LU78363A1; NL7711332A; DK142766B; ZA776258B; DE2747199A1; SE7711836L; US4167568A; GB1561345A; IE45810B1; CA1111027A; AU510478B2

Description

A találmány tárgya eljárás a IV általános képletű, új 8-azapurin-6-on-származékok és sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az 1 338 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás- 5 bán és az ennek megfelelő 3 819 631 és 3 987 160 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik az I általános képletű 8-azapurin-6-on-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat. Ebben a képletben R¹ fenil- vagy naftilcsoportot jelent, és ez a csoport egy vagy több halogénatommal, hidroxil-, alkil-, fenilalkil-, alkoxi-, alkeniloxi-, alkiniloxi-, alkoxialkoxi-, fenoxi-, aralkoxi-, például fenilalkoxi-, alkiltio-, hidroxialkil-, nitro-, alkánszulfonil-, alkanoil-, alkoxikarbonil-, amino-, trifluormetil- és metiléndioxi-csoporttal vagy egy vagy két alkil-, fenil-, alkanoil-, alkánszulfonil- vagy arénszulfonil-, például benzolszulfonilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal lehet szubsztituálva vagy R¹ egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoportot, például ciklohexil-csoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—10 szénatomos alkilcsoportot vagy egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos 25 alkoxicsoporttal vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1—6 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó fenilalkoxicsoporttal, például benziloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—10 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Ezekben a leírásokban megemlítjük, hogy ha R¹szubsztituált fenil- vagy szubsztituált naftilcsoportot jelent, akkor az alkilcsoportok és a fenilakil-, alkiltio-, aralkoxi-, alkanoil-, alkánszulfonil-, hidroxialkil- és alkoxikarbonil-szubsztituensek alkilrészei 1—6 szénatomot tartalmaznak, az alkoxialkoxi-csoport mind10 egyik alkilcsoportja 1—6 szénatomos lehet, az alkoxi-szubsztituensek 1—10 szénatomosak, az alkeniloxi- és alkiniloxi-szubsztituensek 2—10 szénatomosak és az amino-szubsztituensen az alkil- és alkanoil-csoportok és az amino-szubsztituensen levő alkánszulfonil-csoportok 15 alkánrésze 1—6 szénatomos lehet, a fenoxi-szubsztituens és az amino-szubsztituensen levő fenilcsoportok egy vagy több halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal és 1—6 szénatomos alkil- és alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, az aralkoxi-szubsztituens 20 arilrésze, például fenilcsoport egy vagy több halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, 1—6 szénatomos alkil- és alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal lehet helyettesítve, és az aminocsoporton elhelyezkedő arilszulfonil-csoport arilrésze, például fenilcsoport egy vagy több, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal lehet helyettesítve.

Az említett szabadalmi leírásokban kijelentik, hogy az I általános képletű vegyületek tautomer alakban léteznek úgy, hogy az 1- és 9-helyzetben levő nitrogén30 atomokon jelölt hidrogénatomok az 1-, 3-, 7- és 9-hely180009

-1180009 zetű bármely nitrogénatomon vagy a 6-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó oxigénatomon lehetnek és ezek a módosulatok kisebb vagy nagyobb mértékben lehetnek jelen, és egymás között dinamikus egyensúlyi állapotban vannak. Továbbá bizonyos esetekben az R¹ szubsztituens optikai és/vagy sztereoizomeriát hoz létre. Mindezeket a formákat az említett leírásokban foglalt találmányok felölelik.

Az 1 421 970 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és az ennek megfelelő 3 933 822 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az I általános képletű vegyületekhez hasonló II általános képletű 8-azapurin-6-on-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat írják le. Ebben a képletben R² hidroxilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—10 szénatomos alkoxi- vagy alkiltiocsoportot, R³hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10—10 szénatomos aikil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, és ezek egy vagy több hidroxil-, fenilvagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoporttal lehetnek helyettesítve vagy R³ 3—8 szénatomos cikloalkílcsoportot vagy adott esetben egy vagy több 1—6 szénatomos aikilvagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal, vagy nitro- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent és R⁴ hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10—10 szénatomos aikil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, amelyet egy vagy több hidroxil-, fenil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituáltak vagy R⁴3—8 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent vagy az -NR³R⁴ csoportot 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos csoportot jelent, amely a nitrogénatomon kívül egy vagy több további heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz és egy vagy több egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, például piperidino-, 1-pirrolidinil- vagy morfolino-csoport lehet, és R₃ hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent.

A 841 181 számú belga szabadalmi leírásban és az ennek megfelelő 4 039 544 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az I és II általános képletű vegyületekkel rokon szerkezetű 8-azapurin-6-onszármazékokat, nevezetesen a III általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat ismertetik. Ebben a képletben R⁶ aikiltio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil- vagy alkoxikarbonil-csoportot, R⁶ halogénatomot, hidroxil-, aikil-, fenilalkil-, alkoxi-, alkeniloxi-, alkiniloxi-, alkoxialkoxi-, fenoxi-, aralkoxi-, például fenilalkoxi-, hidroxialkil-, alkanoil-, trifluormetilvagy metiléndioxi-csoportot vagy két aikil-, fenil-, alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoporttal, például fenilszulfonil-csoporttal vagy egy alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoporttal, például fenilszulfonil-csoporttal szubsztituált aminocsoportot jelent, m¹ értéke 1 és 4 közötti egész szám, és m² értéke 1 és 4 közötti egész szám, és m¹ +m² összege legfeljebb 5.

Ha m¹ értéke 1-nél nagyobb, akkor az R⁷ jelű szubsztituensek különbözőek vagy előnyösen azonosak lehetnek. Ha m² értéke 1-nél nagyobb, akkor az R⁷ jelű szubsztituensek azonosak vagy különbözők.

Az utóbb említett leírásokban a III általános képlettel kapcsolatosan közük, hogy az aikiltio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, alkoxikarbonil-, fenilalkil-, aralkoxi-, alkanoil- és hidroxialkil-csoportokban levő alkilcsoportok 1—6 szénatomosak, az alkoxialkoxi-csoportban mind egyik alkilcsoport 1—6 szénatomos, az alkoxicsoportok 1—10 szénatomosak, az alkeniloxi- és alkiniloxi-csoportok 2—10 szénatomot tartalmaznak és az aminoszubsztituenseken levő fenilcsoportok egy vagy több halogénatomot, például fluor- klór- vagy brómatomot vagy

1— 6 szénatomos aikil- és alkoxicsoportokat tartalmazhatnak, az aralkoxi-szubsztituensek arilcsoportjai, például fenilcsoportjai egy vagy több halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal és 1—6 szénatomos aikil- és alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, és az amino-szubsztituenseken az arilszulfonil-csoportok arilrészei, például fenilcsoport egy vagy több 1—6 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot tartalmazhatnak. Az aikil-, alkoxi-, alkanoil-, alkeniloxi- és alkiniloxi-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.

Az I, II és III általános képletű 8-azapurin-6-on-származékoknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, különösen szövethez rögzített antitesteknek specifikus antigénekkel való kölcsönhatására létrejött légzőszervi bántalmak, például allergiás hörgőasztma kezelésére használhatók.

Azt találtuk, hogy ha az I általános képletben R¹ a későbbiekben ismertetett nitrogéntartalmú csoportokkal meta-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, akkor az I, II és III általános képletű vegyületektől eltérő, új vegyületekhez jutunk, amelyek az I, II és III általános képletű 8-azapurin-6-on-származékokhoz hasonló értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és számos tekintetben ezeket felülmúlják.

Találmányunk tárgya tehát eljárás a IV általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Ebben a képletben R⁸ egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi- vagy propoxicsoportot és R⁹ cianocsoportot vagy V, VI, VII, VIII vagy IX általános képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben R¹⁰, R¹³ és R¹⁴egymástól függelenül egyenes vagy elágazó szénláncú,

2— 6 szénatomos alkanoil- vagy alkoxikarbonil-csoportot, például acetil-, metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoportot, R¹⁰ cianocsoportot is, R” hidrogénatomot vagy cianocsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, például acetil-, metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoportot, R¹² hidrogénatomot vagy ha R¹¹ hidrogénatom, akkor R¹² egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, például metoxikarbonil-csoportot jelent, vagy R¹¹ és R¹² együtt —(C_qH_2q)—általános képletű, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-láncot alkothat, ahol q értéke 3 és 6 közötti egész szám, például trimetiléncsoportot, R¹⁵ és R¹⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-csoportot, és Y¹ oxigén- vagy kénatomot jelent

Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁹ olyan V általános képletű csoportot jelent, ahol R¹⁰ és R¹¹ különbözők, geometriai izomerek. Az R⁸ és R⁹ jelű csoportok optikai izomériát is létrehozhatnak.

-2180009

A találmány felöleli az összes IV általános képletű tautomert, geometriai és optikai izomert, és keverékeiket.

A IV általános képlet keretébe tartozó különösen értékes vegyületek a következők:

A 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on;

B 2-(5-(2,2-diacetilvinilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on;

C 2-[5-(2-ciano-2-etoxikarbonilvinilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on (60% Z izomer és 40% E izomer keveréke);

D 2-[5-(2-acetil-2-etoxikarbonilvinilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on (Z és E izomerek keveréke);

E 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-metoxifenil)-8-azapurin-6-on;

F 2-(5-(2,2-diacetilvinilamino)-2-metoxífenil]-8-azapurin-6-on;

G 2-{5-[2,2-bisz(metoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on;

H (Z)-2-{5-[l,2-bisz(metoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on;

I 2-[5-(l-acetilprop-l-én-2-ilamino)-2-metoxifenil]-8-azapurin-6-on;

J 2-(5-(2,4-dioxopent-3-ilazo)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on;

K 2-{5-[bisz(etoxikarbonil)-metilazo]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on;

L 2-(5-ciano-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on;

M 2-(5-karbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on;

N 2-(5-N-terc-butilkarbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on;

O 2-[2-propoxi-5-(3-izopropilureido)-fenil]-8-azapurin-6-on;

P 2-[2-propoxi-5-(3-propilureido)-fenil]-8-azapurin-6-on;

Q 2-[5-(3-metil-2-tioureido)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on;

R 2-[2-propoxi-5-(3-propi]-2-tioureido)-fenil]-8-azapurin-6-on;

S 2-(2-propoxi-5-ureidofenil)-8-azapurin-6-on;

T 2-[2-propoxi-5-(tetrazol-5-il)-fenil]-8-azapurin-6-on;

U 2-[5-(2-etoxikarbonilciklopent-l-enilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on;

V 2-(5-N,N-dietilkarbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on;

W 2-(5-N-metil-N-izopropilkarbamoil-2-propoxifeml)-8-azapurin-6-on;

és gyógyászatilag elfogadható sóik.

Az A—W betűjelöléseket a későbbiekben a könnyebb hivatkozás érdekében használjuk.

A IV általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságát, azaz a szövethez rögzített antitesteknek specifikus antigénekkel való kölcsönhatására létrejött légzőszervi bántalmak, például allergiás hörgőasztma kezelésére való alkalmasságát a következő vizsgálatokkal igazoljuk.

Az RCA, RCB és RCC jelek az összehasonlításul használt vegyületeket jelölik, nevezetesen a 2-(2-propoxifenil)-8-azapürin-6-ont (RCA), egy jellegzetes I általános képletű vegyületet, a 2-[2-propoxi-5-(N-metil-N-izopropilszulfamoil)-fenil]-8-azapurin-6-ont (RCB), egy jellegzetes II általános képletű vegyületet és a 2-(2-propoxi-5-propilszulfonilfenil)-8-azapurin-6-ont (RCC), egy jellegzetes III általános képletű vegyületet.

A.l. Passzív anafilaxiás bőrreakció vizsgálata patkányokon (intravénásán)

A találmány szerint előállított vegyületeket az RCA vegyülettel hasonlítottuk össze a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel, és a vegyületek relatív hatékonyságát az I. táblázatban ismertetjük.

I. táblázat

Vegyület	A	B	C	D	E	F	G	H
Relatív hatékony-
ság	5	50	10	10	5	5	50	15
Vegyület	I	J	K	L	M	N	O	P
Relatív hatékony-
ság	5	10	2,5	1	10	50	30	2
Vegyület	Q	R	S	T	u	V	W RCA
Relatív hatékony-
ság	10	0,2	5	2	5	3	5	1

A vizsgált vegyületek túlnyomó többsége lényegesen hatásosabb, mint az összehasonlításul használt RCA.

A.2. Passzív anafilaxiás bőrreakció vizsgálata patkányokon (perorálisan)

Az A és C vegyületeket az RCB és RCC vegyületekkel a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer alapján összehasonlítva azt találtuk, hogy az RCB és RCC vegyületek lényegében azonos hatékonyságúak és az A vegyület perorálisan ötször hatékonyabb, mint az RCB és RCC vegyületek és a C vegyület 2,5-ször hatékonyabb perorálisan, mint az RCB és RCC vegyületek.

A IV általános képletű vegyületek jelentőségét fokozza az, hogy emlősökre csak nagyon csekély toxicitást fejtenek ki, amint azt a következő vizsgálatok igazolják.

T.l. Akut perorális toxicitás egereken vizsgálva

Egereknek perorálisan beadtuk a IV általános képletű vegyületek valamelyikét, majd a következő három napon megfigyelés alatt tartottuk. A kapott LD_J0 értékeket (a vizsgált egerek 50%-a elpusztult) a II. táblázatban adjuk meg mg/kg testsúlyban kifejezve.

II. táblázat

Vegyület E J N O R

LD₅₀ 1000 1000 1000 1000 1000

Elhullás a legnagyobb használt adagnál, 1000 mg/kgnál sem volt.

T.2. Akut intravénás toxicitás egereken vizsgálva

Egereknek intravénásán beadtuk a IV általános képletű vegyületek valamelyikének trietanolamin-sóját, majd az állatokat a következő hét napon megfigyelés alatt tartottuk. A kapott LD₅₀ értékeket (a vizsgált egerek 50%-a elpusztult) a III. táblázatban adjuk meg mg/kg testsúlyban kifejezve.

-3180009

A trietanolamin-sót vizes oldatban adtuk be, amely a következő módon készült: A vizsgált vegyület és víz keverékéhez fokozatosan trietanolamint adtunk, amíg oldatot nem kaptunk. Ezután az oldatot vízzel 1 súly/tf.%ra vagy 2 súly/tf.%-ra hígítottuk. Ezekből az oldatokból különböző mennyiségeket adtunk az egereknek.

III. táblázat

Vegyület BCDEGHI KU

Oldat koncentrációja súly/tf.% 1 2 2 1 2 2 1 2 2

LD₅₀ 350 290 270 320 280 410 470 255 220

T.3. Emetikus hatás

Az A vegyület emetikus hatását az RCA vegyülettel kutyákon hasonlítottuk össze.

Négy db, körülbelül 12 kg-os vadászkopót éjszakán át éheztettünk, majd perorálisan az A vagy RCA vegyületet tartalmazó zselatin-kapszulákat kapták. A beadás után a kutyákat legalább 2,5 óra hosszat megfigyelés alatt tartottuk.

Az RCA vegyület 100 mg/kg testsúly adagban mind a négy kutyánál hányást idézett elő.

A találmány szerinti A vegyület 200 mg/kg testsúly adagban sem okozott hányást a négy kutyánál.

Ugyanezt a négy állatot használtuk mindegyik vegyület vizsgálatához.

A találmány szerint a IV általános képletü vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, nevezetesen az alábbiakkal.

a) Azokat a IV általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R⁸ a fenti jelentésű és R ⁹ cianocsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletü diazóniumsót — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű és (X')^m~ egy erős szervetlen sav anionját, előnyösen kloridiont jelent, és m a sav bázicitását jelenti — cianidionokkal rézsó jelenlétében, például káliumcianiddal rézcianid jelenlétében, vizes közegben és előnyösen 25 és 80°C között reagáltatunk.

A X általános képletü vegyületeket általában in situ egy erős szervetlen sav, előnyösen sósav és egy alkálifémnitrit, például nátriumnitrit vagy káliumnitrit és egy XI általános képletü vegyület — ebben a képletben R⁸a fenti jelentésű — vizes közegben és —10 és +30^cC között végzett reakciójával állítjuk elő. Hasonlóképpen a XI általános képletü amin savaddiciós sóját is reagáltathatjuk egy alkálifémnitrittel vizes közegben —10 és +30°C között.

b) Azokat a IV általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R⁸ a fenti jelentésű, és R⁹ V általános képletü csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletü vegyületet egy XII vagy XIII általános képletü vegyülettel—ezekben a képletekben R¹⁰, R^{1 1} és R¹² a fenti jelentésűek, és R¹⁷ egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot jelent —25 és 150°C között és adott esetben vízmentes szerves oldószerben, például vízmentes szulfolánban reagáltatunk.

c) Azokat a IV általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R⁹ V általános képletü csoportot jelent, ahol R¹¹ hidrogénatomot és R¹⁰és R¹² azonos alkoxikarbonil-csoportokat jelentenek, és R⁸ a fenti jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy XI általános képletü vegyületet egy XIV általános képletü vegyülettel — ebben a képletben mindkét R¹⁸ azonos, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent —25 és 150°C között, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például vízmentes metanolban reagáltatunk.

d) Azokat a IV általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R⁹ egy VI általános képletü csoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy előnyösen in situ előállított X általános képletü vegyületet egy XV általános képletü vegyülettel — ebben a képletben R¹³ és R¹⁴ a fenti jelentésűek — előnyösen vizes alkanolos közegben, például vizes metanolban, és —10 és +30 °C között és alkalmas puffer, például nátriumacetát jelenlétében reagáltatunk.

e) Azokat a IV általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R⁹ V vagy VI általános képletü csoportot jelent, és ezekben a képletekben az R¹⁰, R¹¹ és R¹²vagy R¹³ és R¹⁴ jelek közül egy vagy több egy XVI általános képletü alkoxikarbonil-csoportot jelent — ebben a képletben R¹⁸ a fent megadott jelentésű —, a megfelelő, olyan IV általános képletü vegyület átészterezésével állítjuk elő, amelynek képletében az R¹⁰, R¹¹ és R¹² vagy R¹³ és R¹⁴ jelek közül egy vagy több más alkoxikarbonil-csoportot jelent.

A reakciót egy alkalmas, XVII általános képletü alkálifém-alkoxid jelenlétében — ebben a képletben R¹⁸ a fenti jelentésű, és M¹ alkálifém, például nátriumvagy káliumatomot jelent — és egy XVIII általános képletü alkohol feleslegét — ebben a képletben R¹⁸ a fenti jelentésű — tartalmazó közegben 25 és 120 °C között hajtjuk végre.

f) Azokat a IV általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R⁹ VII általános képletü csoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XIX általános képletü karbonsavat — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű — vagy savhalogenidjét, előnyösen savkloridját egy XX általános képletü vegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben R¹⁵ és R¹⁶a fenti jelentésűek.

A XIX általános képletü karbonsavból kiinduló reakciót szerves oldószerben, például piridinben és kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, előnyösen 25 és 120 °C között végezzük.

A XIX általános képletü karbonsav savhalogenidjéből kiinduló reakciót szerves oldószerben, például dimetilformamidban, előnyösen 0 és 60 °C között végezhetjük. Ha szükséges, a savhalogeniddel való reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük, amely a XX általános képletü amin feleslege vagy egy tercier amin, például trietilamin lehet.

A XIX általános képletü karbonsavak savhalogenidjei ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a savklorid tionilkloriddal, előnyösen szerves oldószerben, például dimetilformamidban, előnyösen 0 és 30 °C között állítható elő. A savhalogenidet előnyösen in situ a reakciókeverékben a XX általános képletü vegyület hozzáadása előtt állítjuk elő.

g) Azokat a IV általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R⁹ karbamoilcsoportot (—C0NH₂) jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, olyan IV általános képletü vegyületek ismert módon, például tömény kénsavval végzett hidrolízisével állítjuk elő, amelyek képletében R⁹ cianocsoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű.

h) Azokat a IV általános képletü vegyületeket, ame180009 lyek képletében R⁹ VIII általános képletű csoportot jelent, ahol R¹⁵ alkilcsoport, és R⁸ a fenti jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet egy XXI általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Y¹ a fenti jelentésű, és R¹⁹ egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A reakciót szerves oldószerben, például N-metil-pirrolid-2-onban, előnyösen 0 és 150 °C között végezhetjük.

i) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁹ureido-csoportot (NH₂—CO—NH—) jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet karbamiddal, előnyösen emelt hőmérsékleten, például 100 és 200 °C között reagáltatunk.

j) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁹ IX általános képletű csoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁹ cianocsoportot jelent, alkalmas azid-reagenssel előnyösen szerves oldószerben, például N-metilpirrolid-2-onban, előnyösen 0 és 120°C között reagáltatunk.

Ha a kívánt IV általános képletű vegyületben R¹⁵hidrogénatomot jelent, akkor az alkalmas azid-reagens hidrazinsav, ammóniumazid, alumíniumazid, piridiniumazid vagy alkálifémazid, például nátriumazid lehet.

Ha a kívánt IV általános képletű vegyületben R¹⁵ alkilcsoportot jelent, akkor az alkalmas azid-reagens egy XXII általános képletű alkilazid, ahol R¹⁹ a fenti jelentésű.

A XI általános képletű vegyületek az I általános képlet keretébe tartoznak, és az 1 338 235 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban és a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatók elő.

A XIX általános képletű vegyületek a XXIII általános képletű vegyületek — ebben a képletben R²⁰ kevés szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű — oxidációjával állíthatók elő, például alkálifémpermanganát, amilyen a nátriumpermanganát vagy káliumpermanganát hatására, előnyösen vizes alkálifémhidroxid-oldat, például nátriumhidroxid-oldat jelenlétében és magasabb hőmérsékleten, például 60 és 100 °C között.

A találmány felöleli a IV általános képletű vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sói előállítását is. Gyógyászatilag elfogadható sók meghatározáson olyan sókat értünk, amelyek kationjai az állati szervezetre viszonylag hatástalanok, ha gyógyászatilag hatékony mennyiségben adjuk be, és a IV általános képletű vegyület előnyös farmakológiai tulajdonságait ezek a kationok mellékhatásaikkal nem rontják le. Alkalmas sók az aminsók, előnyösen tercier aminsók, például kolin, dietanolamin, trietanolamin és trietilamin.

A találmány szerint a gyógyászatilag elfogadható aminsókat úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal, azaz a fent ismertetettek valamelyikével, például magasabb hőmérsékleten, adott esetben oldószerben, például 1—5 szénatomos, vízmentes alkanolban reagáltatunk, majd kívánt esetben a sót alkalmas oldószerből, például hidroxilezelt oldószerből, amilyenek az 1—5 szénatomos alkanolok, átkristályosítjuk.

A leírásban a IV általános képletű vegyületekre tör ténő hivatkozás magába foglalja a IV általános képletű vegyületek sóit is.

A találmány felöleli a IV általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerészeti hordozó- vagy bevonóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. A gyógyászati gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában perorálisan, szublinguálisan, nazálisán, rektálisan vagy parenterálisan adhatjuk be.

Perorális beadásra alkalmas szilárd készítmények préselt tabletták, pillulák, diszpergálható porok és granulátumok lehetnek. Ezekben a szilárd készítményekben a hatóanyag legalább egy iners higitószerrel, például kalciumkarbonáttal, burgonyakeményítővel, alginsawal vagy tejcukorral van összekeverve. Ezek a készítmények rendszerint egyéb adalékokat, például csúsztatószereket, amilyen a magnéziumsztearát is, tartalmazhatnak. A perorális beadásra alkalmas folyékony készítmények gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók és elixírek lehetnek, amelyek iners hígítószert, például vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Az iners hígítószereken kívül ezek a készítmények adalékokat, például nedvesítő- és szuszpendálószereket és édesítő-, ízesítő-, illatosító- és tartósító-anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények perorális beadáshoz felszívódó anyagból készült, például zselatinkapszulák is lehetnek, amelyekben a hatóanyag adott esetben hígító- és adalékanyagok nélkül is lehet.

A vegyületek beadása történhet szubliungálisan viszonylag lassan oldódó tabletták alakjában, amelyek az iners hígítóanyagon kívül édesítő-, ízesítő-, illatosító- és tartósítóanyagokat is tartalmazhatnak.

A rektális beadásra alkalmas szilárd készítmények a hatóanyagot ismert módon előállított kúpok alakjában tartalmazó készítmények lehetnek.

A parenterális beadásra alkalmas készítmények steril, vizes és nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A nem-vizes oldószerek vagy szuszpenziós közeg például propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, amilyen a pálmaolaj, és injektálható szerves észterek, amilyen az etiloleát, lehetnek. Ezek a készítmények egyéb adalékokat, például tartósító-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A készítményeket sterilizálhatjuk, például baktériumszűrőn való szűréssel, sterilizálószemek a készítményhez való hozzáadásával, besugárzással vagy hevítéssel. Előállításuk steril, szilárd készítmények alakjában is történhet, amelyek közvetlenül felhasználás előtt steril vízben vagy egyéb steril injekciós célra alkalmas közegben oldhatók.

A készítményekben a hatóanyag mennyisége változó lehet, de olyan mennyiségben kell jelen lennie, hogy a kívánt gyógyászati hatást biztosítsa. Természetesen egyidejűleg különböző egységnyi adagot tartalmazó készítmények is alkalmazhatók. Általában a készítmények 0,1—50 s°/₀ azapurinon-vegyületet tartalmaznak, elsősorban a tabletták. A későbbiekben ismertetendő aeroszolokban az azapurinon vegyület mennyisége 0,2— 5 s%, előnyösen 2—5 s% lehet.

A hatóanyag beadása történhet olyan ismert inhalációs módszerekkel, amelyek alkalmasak rendes körülmények között nem gázállapotú gyógyszerek beadására, így a hatóanyagnak alkalmas, gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, például vízzel készült oldata mechanikus porlasztóval, például Wright-féle porlasztóval olyan

-5180009 permetté porlasztható, amely orálisan vagy nazálisán belélegezhető, finoman elosztott folyadékrészecskéket tartalmaz. Az oldatok stabilizálószereket és izotóniás jelleget kölcsönző puffereket, például nátriumkloridot, nátriumcitrátot és citromsavat tartalmazhatnak.

Az aeroszolok kijuttatását biztosító, önhajtó készítmények előállítását részleteiben például a 2 868 691 és 3 095 355 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik.

A hatóanyagok beadása perorálisan száraz, mikronizált por alakjában is történhet inhalálással, és ezek egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható iners, szilárd hígítóanyagot, például likopcdiumot, bórsavat, keményítőt, bizmutkarbonátot és nehéz magnéziumkarbonátot tartalmazhatnak.

A találmány szerinti készítmények a IV általános képletű vegyületeken vagy gyógyászatilag elfogadható sóikon kívül egy vagy több, hörgőtágító hatású vegyületet is tartalmazhatnak, például izoprenalint, szalbutamolt és prosztaglandin E_rt (PGE[).

Nagyon kívánatos, hogy az aeroszolokban és a mikronizált porokban a részecskék mérete kevesebb, mint 10 mikron, előnyösen kevesebb, mint 5 mikron legyen, például 0,5—3 mikron, hogy a rendkívül szűk hörgőkben az eloszlás hatékony legyen. A beadást előnyösen olyan készülékkel végezzük, amely a hatóanyag meghatározott mennyiségét juttatja a szervezetbe, például alkalmas szeleppel.

A IV általános képletű vegyületek adagja a kívánt gyógyászati hatástól, a beadás módjától cs a kezelés időtartamától függ. Felnőtteknél a napi adag általában 0,02 és 1,6 mg/kg testsúly lehet inhalációs beadás esetén részadagokban, és általában 4 és 1200, előnyösen 4 és 120 mg/kg testsúly között lehet perorális beadás esetén.

A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és az egyes példák címében a korábban használt vegyület megjelölését alkalmazzuk.

1. példa

A, B, C, D, E és F vegyületek

1,43 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on 15 ml vízmentes szulfolánnal készült szuszpenzióját 1,25 g dietil-etoximetilénmalonáttal reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezután az etanol eltávolítására 1 óra hosszat gyenge vákuumban 140°C-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket keverés közben 150 ml 2 n sósavba öntjük és így barnássárga gumiszerű anyagot kapunk, amely eldörzsölve kristályosodik. Dimetilformamid és víz elegyéből aktívszén jelenlétében 2 ízben átkristályosítva 1,3 g 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja 226—227°.

A fentiek szerint eljárva, de a kiindulási anyagként használt dietil-etoximetilénmalonátot megfelelő mennyiségű 3-etoximetilén-pentán-2,4-dionnal helyettesítve, valamint etil-2-ciano-3-etoxiakrilát Z- és E-izomerjének keverékével, illetve etil-2-acetil-3-etoxialkrilát Z-és E-izomerjének keverékével helyettesítve 2-(5-(2,2-diacetilvinilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-ont (olvadáspontja bomlás közben 278—280), 2-[5-(2-ciano-2-etoxikarbonilvinil-amino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on Z6 és E-izomerjének 60 : 40 arányú keverékét (olvadáspontja bomlás közben 268—270°) és 2-[5-(2-acetil-2etoxikarbonil-vinilamino)-propoxifenil]-8-azapurin-6-on Z- és E-izomerjének keverékét (olvadáspontja bomlás közben 206—207°) kapjuk.

Szintén a fentiek szerint eljárva, de a kiindulási anyagként használt 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on helyett megfelelő mennyiségű 2-(5-amino-2-metoxifenil)-8-azapurin-6-ont (készül az 1 338 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismerteit módon) használva 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-metoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 257— 258°.

Ismét a fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(5-amino-2-metoxifenil)-8-azapurin-6-ont és 3-etoximetiIénpentán-2,4-diont használva 2-(5-(2,2-diacetilvmilamino)-2-metoxifenil]-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 291— 293°.

2. példa

G vegyület ml vízmentes metanolhoz 0,4 g nátriumot adunk, majd a hidrogéngáz fejlődés befejeződése után az oldathoz 2,0 g 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont (készül az 1. példa szerint) adunk. A keveréket keverés közben 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 2 n híg sósavba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítva 1,6 g 2-(5-(2,2-bisz(metoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 247—250°.

3. példa

H vegyület

1,43 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont, 0,85 g dimetil-acetiléndikarboxilátot és 20 ml vízmentes metanolt keverés közben 5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a keveréket jeges fürdőn 30 percig hűtjük, majd a kapott sárga kristályos csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítva 1,0 g (Z)-2-{5-[l,2-bisz(metoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 199—200°.

4. példa

I vegyület

1,34 g 2-(5-amino-2-metoxifenil)-8-azapurin-6-on ml acetilacetonnal készült szuszpenzióját keverés közben 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket ezután lehűtjük és 100 ml dietiléterbe öntjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és 2 ízben etanolból

-6180009 aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk. 1,2 g 2-[5-(lacetilprop-1 -én-2-ilamino)-2-metoxifenil]-8-azapurin-6 -ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 239—240°.

5. példa

J és K vegyületek

1,5 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont feloldunk 4 ml tömény sósav és 20 ml víz forró keverékében. Ezután az oldatot 0°-ra lehűtve 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on-hidroklorid szuszpenzióját kapjuk. A szuszpenziót keverés közben 10 percig 0,5 g nátriumnitrit 2 ml vízzel készült oldatával reagáltatjuk. Ezután 1 óra hosszat 0°-on keverjük, majd a salétromsav feleslegének elbontására megfelelő menynyiségű szulfámsavat adunk hozzá. A kapott, jéghideg oldatot ezután 0°-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 2 ml acetilaceton, 20 ml etanol, 10 ml víz és 5 g nátriumacetát keverékéhez. 30 percig keverjük, majd a sűrű sárga keveréket szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk és szárazra leszivatjuk. Dimetilformamid és metanol elegyéből átkristályosítva 1,4 g 2-[5-(2,4-dioxopent-3-ilazo)-2-propoxifeniI]-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 288—290°.

A fentiek szerint eljárva, de a kiindulási anyagkét használt acetilacetont megfelelő mennyiségű dietilmalonáttal helyettesítve 2-{5-[bisz(etoxikarbonil)-metilazo]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 201—202° (etanolból).

6. példa

L vegyület

2,0 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on, ml tömény sósav és 8 ml víz keverékéhez 5°-on keverés közben óvatosan hozzáadjuk 0,7 g nátriumnitrit 3 ml vízzel készült oldatát. Ezután a keveréket további 90 percig 5°-on keverjük, majd a salétromsav feleslegét szulfámsavval eltávolítjuk. Az oldatot ezután 15 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 4,6 g káliumcianid, 6 g rézcianid és 60 ml víz keverékéhez, amelynek hőmérséklete 60—70° és az esetleges habzást kevés amilalkohollal gátoljuk meg. A kapott barna szuszpenziót 15 percig 70—80°-on keverjük, majd lehűtjük. Az oldatlan barna szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd 70— 80°-on 2 óra hosszat keverés közben 25 g vízmentes vasklorid, 100 ml víz és 16 ml tömény sósav keverékével együtt melegítjük. A keveréket éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szűrjük és a kapott szilárd anyagot 2 n híg sósavval, majd vízzel mossuk. Ezután az oldatot 50 ml 2 n vizes ammóniumhidroxid-oldatban feloldjuk. Az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és izopropanolból kristályosítva színtelen prizmák alakjában 0,8 g 2-(5-ciano-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk (szolvátként 1 mól izopropanolt tartalmaz). Olvadáspontja 216—219°. A megfelelő hemihidrát (olvadáspontja bomlás közben 221—223,5°) előállítására a kapott terméket híg vizes ammóniumhidroxid-oldatban feloldjuk, tömény sósavval leválasztjuk és a szilárd anyagot kiszűrjük.

7. példa

M vegyület

2,0 g 2-(5-ciano-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont (készül a 6. példa szerint) 10 perc alatt keverés közben óvatosan hozzáadunk 20 ml tömény kénsavhoz. A kapott oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml jeges vízbe öntjük és további 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és 50 ml 2 n vizes nátriumkarbonát-oldatban feloldjuk. Az oldathoz aktívszenet adunk, szűrjük és tömény sósavval megsavanyítjuk, majd a kapott fehér szilárd anyagot dimetilformamidból átkristályosítjuk. Az átkristályosított szilárd anyagot 50 ml 2 n vizes nátriumkarbonátoldatban feloldjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrve 0,9 g 2-(5-karbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 273—275°.

8. példa

N vegyület

7,0 g 2-(5-karboxi-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on 140 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 9,8 g diciklohexilkarbodiimidet adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 35 ml vízmentes terc-butilamint, és 60°-on 8 óra hoszszat keverjük, majd 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 200 ml 10%-os vizes terc-butilamin-oldatot adunk, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, és a kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szüredéket tömény sósavval megsavanyítjuk és a kapott csapadékot metanolból átkristályosítjuk és 10 Torr nyomáson és 185°-on szárítva 5,6 g 2-(5-N-terc-butilkarbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 262—264°.

9. példa

O vegyület

1,5 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on 7 ml vízmentes N-metilpirrolid-2-onnal készült oldatához 0,5 g izopropil-izocianátot adunk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 50 ml 2 n vizes ammóniumhidroxid-oldathoz. A kapott oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és a kivált kristályokat metanolból kristályosítva 1,0 g 2-[2-propoxi-5-(3-izopropilureido)-fenil]-8-azapurin-6-ont kapunk, színtelen prizmák alakjában. Olvadáspontja bomlás közben 203—205°.

10. példa

P vegyület

A 9. példában leírt módon eljárva, de a kiindulási anyagként használt izopropil-izocianátot megfelelő

-7180009 mennyiségű propilizocianáttal helyettesítve 2-[2-propoxi-5-(3-propilureido)-fenil]-8-azapurin-6-ont kapunk, dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítva világosbarna kristályok alakjában. Olvadáspontja bomlás közben: 225—227°.

11. példa

Q vegyület

A 9. példában leírt módon járunk el, de a kiindulási anyagként használt izopropil-izocianátot megfelelő mennyiségű metilizocianáttal helyettesítjük és az éjszakán át szobahőmérsékleten való tartás helyett a reakciókeveréket 2 óra hosszat 100°-on melegítjük. Színtelen por alakjában 2-[5-(3-metil-2-tioureido)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-ont kapunk, amely kristályvizet tartalmaz. Olvadáspontja 195—197°. Atkristályosítást nem végeztünk.

12. példa

R vegyület

All. példában leírt módon járunk el, de a kiindulási anyagként használt metilizotiocianátot megfelelő menynyiségű propilizotiocianáttal helyettesítjük, és így színtelen por alakjában 2-[2-propoxi-5-(3-propil-2-tioureido)-fenil]-8-azapurin-6-ont kapunk, amely kristályvizet tartalmaz. Olvadáspontja 199—200°.

13. példa

S vegyület g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on és 6 g karbamid keverékét 1 óra hosszat 175°-on melegítjük. Ezután a keveréket 50 ml vízben feloldjuk és az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót ezután felforraljuk és szűrjük. A szilárd anyagot 2 n vizes ammóniumhidroxid-oldatban feloldjuk és a meleg oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A lehűtött szuszpenziót szűrve mikrokristályok alakjában 0,7 g 2-(2-propoxi-5-ureidofenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben ^64— 268°.

14. példa

T vegyület

2,0 g 2-(5-ciano-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on,

1,05 g nátriumazid, 0,9 g ammóniumklorid és 16 ml N-metilpirrolid-2-on keverékét zárt lombikban keverés közben 7 óra hosszat 100—110°-on óvatosan melegít- 60 jük. Ezután a keveréket lehűtjük, 80 ml vízhez adjuk és híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és ecetsavból átkristályosítva 0,65 g 2-[2-propoxi-5-(tetrazol-5-il)-fenil]-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 253—259°. 65

15. példa

U vegyület

2,02 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin- on,

1,43 g 2-etoxi-l-ciklopenténkarboxilát és 20 ml vízmentes szulfolán keverékét 2 óra hosszat 125—130°-on keverjük. Az oldatot ezután lehűtjük és 200 ml 2 n sósavba öntjük, majd a kapott sárga terméket kiszűrjük és petroléterből (fp. 60—80°) és etilacetátból átkristályosítva 0,85 g 2-[5-(2-etoxikarbonil-ciklopent-l-enilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja 164—165°.

16. példa

V és W vegyület

3 g 2-(5-karboxi-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on 20 ml dimetilformamiddal (vízmentes) készült oldatához keverés közben 10 perc alatt 0—5°-on hozzácsepegtetünk 2,1 ml tionilkloridot. A reakciókeveréket 0—5°-on 24 óra hosszat keverjük, majd 15 perc alatt hozzácsepegte25 tünk 15 ml dietilamint. További 2 óra hosszat 0—5°-on keverjük, majd 24 óra hosszat szobahőmérsékleten. A keveréket 100 ml vízbe öntjük, és tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot kiszűrjük és kloroformos oldatban 25 cmX2,5 cm kovasavgél oszlopon (Kieselgel 60) 380 : 19 : 1 arányú kloroform-etanol-víz eleggyel eluálva tisztítjuk. Az elsőnek eluált terméket összegyűjtjük és etanolból átkristályosítva 0,9 g 2-(5-N,N-dietilkarbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 199—201°.

A fentiek szerint eljárva, de a kiindulási anyagként használt dietilamint megfelelő mennyiségű N-metilizopropilaminnal helyettesítve 2-(5-N-metil-N-izopropilkarbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Ol40 vadáspontja bomlás közben 181,5—183°.

17. példa

A vegyület trietanolamin-sója

10,0 g 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on 40 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd részletekben 7,16 g trietanolamint adunk hozzá, és oldat keletkezéséig melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük és a kapott kristályos anyagot kiszűrve 12,16 g 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on-trietanolamin-sót kapunk. Olvadáspontja 140—142°.

18. példa

A vegyület trietilamin-sója

10,0 g 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on 40 ml vízmentes izopropanollal készült szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és részletekben 4 ml trietil-8180009 amint adunk hozzá. A melegítést oldat keletkezéséig folytatjuk. Ezután az oldatot lehűtjük és a kapott kristályos szilárd anyagot szűrve 8,15 g 2{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapUrin-6-on-trietilamin-sót kapunk. A só 160 és 205° között bomlik.

A következő A) és B) példa a kiindulási vegyületek előállítását szemlélteti.

A) példa

2-(5-Amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on g 2-(5-nitro-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont feloldunk 400 ml 2-etoxietanolban és az oldatot 5 att hidrogéngáz nyomáson és 30°-on 3 g platinaoxid-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Három óra múlva a reakció befejeződik, a katalizátort kiszűrjük és az oldószert a szüredékből vákuumban eltávolítjuk. A kapott barna olajat 600 ml 2 n sósavval visszafolyatás közben forraljuk, majd a keveréket aktívszénnel derítjük és szűrjük. A szüredéket lehűtjük és tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd ismét aktívszénnel derítjük és szűrjük. A szüredéket jégecettel 4 pHértékre savanyítjuk és 24 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kapott sárga, szilárd anyagot kiszűrjük és etanolból átkristályosítva 12,0 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja 225— 227°.

A 2-(5-nitro-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

g 2-(2-propoxifenil)-8-azapurín-6-ont (készül az 1 338 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon) lassan hozzáadunk 300 ml kevert, tömény kénsavhoz. Miután az összes szilárd anyag feloldódott, a keveréket 0°-ra lehűtjük és óvatosan 14 ml tömény salétromsavat adunk hozzá (d = l,42) és a hőmérsékletét 0—5°-on tartjuk. A kapott sötétnarancs-színű oldatot 24 óra hosszat 0—5°-on tartjuk, majd 2 kg jégre öntjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és acetonból átkristályosítva 45 g 2-(5-nitro-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 240—242°.

B) példa

2-(5-Karboxi-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on

2,85 g 2-(5-metil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on (készül az 1 338 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon) 80 ml vízzel készült szuszpenzációjához 1,0 g nátriumhidroxidot adunk. Ezután a kapott oldathoz 6,3 g káliumpermanganátot adunk és a keveréket 150 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A forró keveréket kovaföldön szűrve a mangándioxidot eltávolítjuk és a szüredéket tömény sósavval megsavanyítjuk. Ezután a szilárd csapadékot 2 n meleg, vizes ammóniumhidroxid-oldatban feloldjuk és tömény sósavval ismét megsavanyítjuk. A kapott forró oldatot ezután szűrjük, és a fehér, szilárd anyagot vízzel mossuk. A szilárd anyaghoz 50 ml etanolt adunk és a kapott Szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, majd a 2-(5-karboxi-2-propöXifenil)-8-azapurin-6-ont (1,8 g) a forró keverékből kiszűrjük. Olvadáspontja bomlás közben 271—272°.

A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik.

19. példa

600 mg finomra őrölt 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont és 150 mg YN emulgeátort (repcemagolajból származó foszfátossavak ammónium-vegyületeinek keveréke) 20 ml-es alumínium tartályba helyezünk. Ezután hozzáadunk

2,7 g triklórmonofluormetánt, 9,4 g diklórdifluormetánt és 4,4 g diklórtetrafluoretánt és így térfogata 12,5 ml volt. A tartályra 0,05 ml-es adagot biztosító szelepet helyeztünk. Az aeroszol egy adagja (0,05 ml szuszpenzió) 2,4 mg 2-{5-[2,2-bisz(etöxikarbonil)-vinilamÍno]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont tartalmaz.

20. példa

Perorális beadásra alkalmas kapszulákat állítottunk elő zselatinkapszulákba a következő összetételű 225 mg anyagot töltve:

2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-

-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on	150 mg
tejcukor	50 mg
keményítő	50 mg
magnéziumsztearát	2,5 mg
aeroszol	2,5 mg

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás a IV általános képletü 8-azapurin-6-onszármazékok és sóik előállítására — ebben a képletben R⁸ egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és

R⁹ cianocsoportot vagy V, VI, VII, VIII vagy IX általános képletü csoportot jelent, és ezekben a képletekben R¹⁰, R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoilvagy 2—6 szénatomos alkoxikatbonil-csoportot, R¹⁰cianocsoportot is, R¹¹ hidrogénatomot, cianocsoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot,

R¹² hidrogénatomot vagy ha R¹¹ hidrogénatom, akkor egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot jelent, vagy

R¹¹ és R¹² együtt egyenes vagy elágazó szénláncú, —(C_qH_2cl)— alkilénláncot alkot, ahol q értéke 3 és 6 közötti egész szám, _R15 és R¹⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és Y¹ oxigén- vagy kénatomot képvisel — azzal jellemezve, hogy

-9180009

a) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ cianocsoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, egy X általános képletű diazóniumsót — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű, és (X¹)¹¹¹ egy erős ásványi sav anionját jelenti, és m a sav bázicitása — cianidionokkal rézsó jelenlétében vizes közegben reagáltatunk, vagy

b) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ V általános képletű csoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű — egy XII vagy XIII általános képletű vegyülettel — ezekben a képletekben R¹⁰, R^u és R¹² a fenti jelentésűek, és R¹⁷ egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — 25 és 150°C között adott esetben vízmentes szerves oldószerben reagáltatunk, vagy

c) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ olyan V általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹¹ hidrogénatomot és R¹⁰és R¹² azonos alkoxikarbonil-csoportokat jelentenek, és R⁸ a fenti jelentésű, egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű — egy XIV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben mindkét R¹⁰ jel azonos, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — 25 és 150°C között, adott esetben vízmentes szerves oldószerben reagáltatunk, vagy

d) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ VI általános képletű csoportot jelent és R⁸ a fenti jelentésű, egy adott esetben in situ előállított X általános képletű diazóniumsót — ebben a képletben R⁸ és (X¹)¹”^- a fenti jelentésűek — egy XV általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R¹³ és R¹⁴ a fenti jelentésűek — vagy

e) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ V vagy VI általános képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben az R¹⁰, R¹¹ és R¹² vagy R¹³ és R¹⁴ jelek legalább egyike XVI általános képletű alkoxikarbonil-csoportot jelent, ahol R¹⁸ a fenti jelentétű, és R⁸ a fenti jelentésű, egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében az R¹⁰, R és R¹² vagy R¹³ és R¹⁴ csoportok legalább egyike a fentitől eltérő alkoxikarbonil-csoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, átészterezünk, vagy

f) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ VII általános képletű csoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, egy XIX általános képletű karbonsavat — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű — vagy savhalogenidjét egy XX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben R¹⁵ és R¹⁶ a fenti jelentésűek — vagy gj olyan IV általános képletű egyenletek előállítására, amelyek képletében R⁹ karbamoilcsoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, egy olyan IV általános képletű 8-azapurin-6-ont, amelynek képletében R⁹ cianocsoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, hidrolizálunk,

h) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ VIII általános képletű csoportot jelent, ahol R¹⁵ 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R⁸ a fenti jelentésű, egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű — egy

XXI általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Y¹ a fenti jelentésű, és R¹⁹ egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy

i) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ ureidocsoportot jelent, és R⁸a fenti jelentésű egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű — karbamiddal reagáltatunk, vagy

j) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁹ IX általános képletű csoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, egy IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁹ cianocsoportot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, megfelelő aziddal reagáltatunk, és a kapott IV általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává átalakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a X általános képletű diazóniumkloridot — ebben a képletben R⁸ a fenti jelentésű — kalciumkloriddal rézcianid jelenlétében 25 és 80 °C között reagáltatjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a X és XV általános képletű vegyületek reakcióját vizes alkanolos közegben — 10 és +30 °C között puffer jelenlétében végezzük.

4. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy in situ előállított X általános képletű vegyületet használunk.

5. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy az átészterezést egy XVII általános képletű alkálifémalkoxid jelenlétében — ebben a képletben R¹⁸ a fenti jelentésű, és M¹ alkálifématomot jelent — és egy XVIII általános képletű alkohol — ebben a képletben R¹⁸ a fenti jelentésű — feleslegében 25 és 120 °C között végezzük.

6. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót a XIX általános képletű karbonsavval szerves oldószerben és kondenzálószer jelenlétében 25 és 120 °C között végezzük.

7. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót a XIX általános képletű karbonsav savhalogenidjével szerves oldószerben savmegkötőszer jelenlétében 0 és 60 °C között végezzük.

8. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben 0 és 150 °C között végezzük.

9. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a XI általános képletű vegyület és a karbamid reakcióját melegítés közben végezzük.

10. Az 1. igénypont szerinti/) eljárárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyület, amelyben R⁹ cianocsoportot jelent, és az azid reakcióját szerves oldószerben 0 és 120 °C között végezzük.

11. Az 1. igénypont szerinti j) eljárás foganatositási módja olyan IV általános képletű vegyület előállítására, amelyben az R⁹ jelű IX általános képletű csoportban R¹⁵ hidrogénatomot jelent, és R⁸ a fenti jelentésű, azzal jellemezve, hogy azidként alkálifémazidot használunk.

12. Az 1. igénypont szerinti j) eljárásváltozat foganatositási módja azzal jellemezve, hogy olyan IV általános

-10180009 képletű vegyület előállítására, amelyben az R⁹ jelű IX általános képletű csoportban R¹⁵ alkilcsoportot jelent, XXII általános képletű alkilazidot használunk — ebben a képletben R¹⁹ a fenti jelentésű.

13. Eljárás hatóanyagként IV általános képletű 8-aza- 5 purin-6-on-származékot vagy sóját tartalmazó gyógy szerkészítmények előállítására — ebben a képletben R⁸és R⁹ az 1. igénypontban megadott jelentésűek — azzal jellemezve, hogy az 1—12. igénypontok bármelyikével előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozva kikészítjük.