DE2618694A1

DE2618694A1 - Azapurinone

Info

Publication number: DE2618694A1
Application number: DE19762618694
Authority: DE
Inventors: Barbara Joyce Broughton; Bryan John Large; Stuart Malcolm Marshall; David Lord Pain; Kenneth Robert Harr Wooldridge
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1970-12-15
Filing date: 1976-04-28
Publication date: 1976-11-11
Also published as: GB1493685A; BE841181R; NL7604548A; US4039544A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN Z,

BRÄUHAUSSTRASSE 4

TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEGRAMME: ZUMPAT
TELEX 529979

12/me

Case 783 + 784

MAY AND BAKER LIMITED, DAGENHAM, ESSEX / ENGLAND

Azapurinone

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 21 62 096.2)

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch verwendbare 8-Azapurin-6-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.

Das deutsche Patent (Patentanmeldung P 21 62 096.2)

betrifft die Klasse neuer 8-Azapurin-6-on-Derivate, die durch die allgemeine Formel

dargestellt werden, in der R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten (vorzugsweise höchstens drei Substituenten) aus der Gruppe der Halogenatome (vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome) und

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der Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy- (z.B. Phenylalkoxy-), Alkylthio-, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Trifluormethyl- und Methylendioxygruppen und der Aminogruppen, die durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe der Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonyl- (z.B. Phenylsulfonyl-)gruppen substituiert sind, tragen können, oder R eine geradkettige oder verzweigte Alkehyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl), eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isopropyl, Butyl oder Isobutyl) oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl oder Äthyl), die einen oder mehrere (vorzugsweise höchstens zwei) Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome, Hydroxygruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Cyclohexyl), geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen trägt, die gegebenenfalls einen oder mehrere (vorzugsweise höchstens zwei) Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der geradkettigen oder verzweigten Alkyl- und Alkoxygruppen mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen und Phenylalkoxygruppen (z.B. Benzyloxy), in denen der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, tragen können, bedeutet und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

In dieser Patentschrift wird ausgeführt, daß, wenn R eine substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe bedeutet, so enthalten Alkylgruppen und Alkylteile von Phenylalkyl-, Alkylthio-, Aralkoxy-, Alkanoyl-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxycarbonyl-Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome; jeder Alkylteil eines Alkoxyalkoxy-Substituenten enthält 1 bis 6 Kohlenstoff atome; Alkoxy-Substituenten enthalten 1 bis 10 Kohlenstoff atome; Alkenyloxy- und Alkinyloxy-Substituenten enthalten

2 bis 10 Kohlenstoffatome, und Alkyl- und Alkanoy!gruppen an Amino-Substituenten enthalten 1 bis. 6 Kohlenstoffatome; Phenoxy-Substituenten und Phenylgruppen an Amino-Substituenten können einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom) und Alkyl- und Alkoxygruppen mit

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1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen; Arylteile (z.B. Phenylteile) von Aralkoxy-Substituenten können einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom) und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen tragen; Arylteile (z.B. Phenylteile) von Arylsulfonylgruppen an Amino-Substituenten können eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl) tragen. Es wird ferner ausgeführt, daß die Kohlenstoff atome in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppen oder -teilen in gerader oder verzweigter Kette vorliegen können.

In der vorstehenden Patentschrift wird bemerkt, daß die Verbindungen der Formel I Tautomerie aufweisen, so daß jedes der Wasserstoff atome, die als an den Stickstoffatomen in der 1- und 9-Stellung dargestellt sind, an irgendeinem der Stickstoffatome in der 1-, 3-, 7-, 8- und 9-Stellung gebunden sein können oder an dem Sauerstoffatom, das an das Kohlenstoffatome in der 6-Stellung gebunden ist und daß alle diese Formen in größerem oder geringerem Ausmaß vorliegen können und sich in einem dynamischen Gleichgewichtszustand untereinander befinden. Außerdem ist in gewissen Fällen durch den Substituenten R eine optische Isomerie und/oder eine Stereoisomerie vorhanden. Alle diese Formen werden durch die vorstehend genannte Patentschrift umfaßt.

Die 8-Azapurin-6-one der allgemeinen Formel I, die in der vorstehenden Patentschrift beschrieben sind, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, die bei der Behandlung von Atmungsstörungen von Wert sind, die durch die Zwischenwirkung von gewebegebundenen Antikörpern mit spezifischen Antigenen manifestieren, wie beispielsweise allergisches Bronchialasthma.

Es wurde nunmehr gefunden, daß eine neue Klasse von Verbindungen, von denen einige unter die allgemeine Formel I fallen, jedoch bisher nicht speziell beschrieben wurden und andere neue Verbindungen sind, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I nahe verwandt sind, wertvolle pharmakologlische Eigenschaften, ähnlich denen der 8-Azapurin-6-onderivate, die in der vorstehenden Patentschrift speziell beschrieben sind, besitzen und in

mancher Hinsicht in bezug auf ihre Wirksamkeiten eine bedeutende Verbesserung der bekannten Verbindungen darstellen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die bisher nicht speziell beschrieben wurden, sind solche der allgemeinen Formel I, worin R eine Phenylgruppe ist, die eine oder mehrere Alkoxycarbonyl-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppen sowie einen oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten trägt.

Unter den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die die genannte beträchtliche Verbesserung der Eigenschaften aufweisen, können genannt werden:

8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfonylpheny1)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylthiophenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(5-äthoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(5-methoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on und 8-Aza-2-(5-butoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on.

Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die denen der allgemeinen Formel I nahe verwandt sind, sind 8-Azapurin-6-on-Derivate mit einem Phenylsubstituenten, gebunden an die 2-Stellung, wobei der Phenylring einen Alkylsulfinyl-Substituenten und einen oder mehrere andere Substituenten, wie diejenigen, die von der Phenylgruppe getragen werden können, die durch das Symbol R in der Formel I dargestellt wird, aufweisen. Ein bevorzugtes Beispiel für eine derartige neue Verbindung ist 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfinylpheny1)-purin-6-on.

Die vorliegende Erfindung schafft dementsprechend 8-Azapurin-6-on-Derivate der allgemeinen Formel

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2618b94

II

worin R eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, R ein Halogenatom (vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom), eine Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy- (z.B. Phenylalkoxy-), Hydroxyalkyl-, Alkanoyl-, Trifluormethyl- oder Methylendioxygruppe oder eine Aminogruppe, substituiert durch zwei Gruppen ausgewählt aus Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonyl- (z.B. Phenylsulfonyl-) gruppen oder durch eine Gruppe ausgewählt aus Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonyl- (z.B. Phenylsulfonyl-)gruppen be:- deutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 (vorzugsweise 1) darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 (vorzugsweise 1) bedeutet und die Summe von m + m nicht größer als 5 (vorzugsweise 2) ist, sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, ähnlich den Eigenschaften der bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, jedoch im Hinblick auf einigte Aspekte beträchtlich überlegen.

Stellt das Symbol m eine ganze Zahl über 1 dar, so können die durch das Symbol R dargestellten Substituenten verschieden sein,

sind jedoch vorzugsweise identisch. Stellt das Symbol

ο Ρ

m eine ganze Zahl über 1 dar, so können die durch das Symbol R dargestellten Substituenten gleich oder verschieden sein.

In der vorliegenden Beschreibung sollen, falls nicht anders angegeben, Alkylgruppen und Alkylteile von Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkyl-, Aralkoxy-, Alkanoyl- und Hydroxyalkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, jeder Alkylteil eines Alkoxyalkoxy-Substituenten enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatomej Alkoxygruppen enthalten 1 bis 10 Kohlenstoffatome; Alkenyloxy- und Alkinyloxy-Substituenten enthalten 2 bis 10 Kohlenstoffatome; Phenoxygruppen und Pheny!gruppen an Amino-

6 0 9 S 4 6 / 1 Π 1 3 ORIGINAL JNSPECtED

Substituenten können einen oder mehrere Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogenatomen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom) und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Aryl-(z.B. Phenyl-)teile von Aralkoxy-Substituenten können einen oder mehrere Substituenten der Gruppe der Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom) und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen; und Aryl-(z.B. Phenyl-)teile von Arylsulfonylgruppen an Amino-Substituenten können eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl) tragen. Die Kohlenstoffatome in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-_? Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppen oder -teilen können in geradkettiger oder verzweigter Anordnung vorliegen.

Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II tautomer sein können, wie in der vorstehenden Patentschrift in bezug auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben.

Verbindungen der Formel II, worin R eine Alkoxygruppe darstellt, insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 (z.B. 3) Kohlenstoffatomen, sind von besonderer Bedeutung.

ο
Verbindungen der Formel II, worin R eine Gruppe in der Stellung des Phenylrings darstellt, die zu der Stellung, über die der Ring mit dem Azapurinonring verbunden ist, benachbart ist, sind besonders bevorzugt.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel II von ungewöhnlichem Interesse fällt unter die allgemeine Formel

III

[worin R-⁵ eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z*B. eine Propoxygruppe ist und R wie vorstehend definiert ist, z.B. eine t-Butylthio-, t-Butylsulfinyl-,

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Methylsulfonyl-, Propy!.sulfonyl-,, Isopropylsulfonyl-, Isobutylsulfonyl-, t-Butylsulfonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbony1- oder Butoxycarbonylgruppe ist] und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.

Wie vorstehend erwähnt, wurde gefunden, daß die bisher nicht beschriebenen Verbindungen der Formel II wertvolle pharmakologische Eigenschaften ähnlich denen der bisher beschriebenen Art 8-Azapurin-6-on-Derivate der Formel I aufweisen, die im Hinblick auf gewisse Aspekte ihrer Wirksamkeiten eine beträchtliche Verbesserung darstellen.

Beispielsweise unterdrücken die Verbindungen der allgemeinen Formel II die passive cutane anaphylaktische (PCA) Reaktion, die von der Kombination von gewebsgebundenen reaginischen Antikörpern mit dem entsprechenden antigenen Material (bezeichnet als Reagin-Allergen-Kombination) resultieren, bei Untersuchungen, die in ähnlicher Weise wie die in der vorstehenden Patentschrift genannten durchgeführt wurden.

Die neuen Verbindungen konnten bei intravenöser Verabreichung an Ratten unmittelbar vor der Injektion von Allergen in Dosierungen von beispielsweise 0,0001 - 2,0 mg/kg die Entwicklung der Reaktion verhindern.

In der vorstehend erwähnten Patentschrift wurde ausgeführt, daß 8-Aza-2-(2-propoxyphenyl)-purin-6-on eine der beiden bedeutendsten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden direkt mit dem 8-Aza-2-(2-propoxyphenyl)-purin-6-on (im folgenden als Bezugsverbindung ¹¹A" bezeichnet) beim vorstehend erwähnten pharmakologischen Test verglichen, und es zeigte sich, daß sie 2-bis 20-mal wirksamer waren als diese Verbindung. Beispielsweise haben die folgenden Verbindungen in bezug auf die Vergleichsverbindung ¹¹A" folgende Wirksamkeiten:

8-Aza-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-purin-6-on 5 χ Α 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on 20 χ Α

6098-4 6 /101 3

8-Aza-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)-purin-6-on 10 χ Α

8-Aza-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)-purin-6-on 5 x A

8-Aza-2-(2-propoxy~5-t-butylsulfonylphenyl)-purin-6-on~ 2 χ A

8-Aza-2-(5-methoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on 2 χ A

8-Aza-2-(5-äthoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on 2 χ A

8-Aza-2-(5-butoxycarbonyl—2-propoxyphenyl)-purin-6-on 2 χ A.

In der vorstehend genannten Patentschrift werden gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, worin R eine Alkylsulfonylphenyl- oder Alkylthiophenylgruppe darstellt. Diese Verbindungen weisen bei der vorstehenden Untersuchung die folgenden Wirksamkeiten im Vergleich mit der Bezugsverbindung A auf:

8-Aza-2-(2-methylthiophenyl)-purin-6-on 0,05 x A

8-Aza-2-(3-methylthiophenyl)-purin-6-on 0,02 χ Α

8-Aza-2-(2-methylsulfonylphenyl)-purin-6-on 0,0005 x A

8-Aza-2-(4-methylsulfonylphenyl)-purin-6-on 0,02 χ Α

8-Aza-2-(2-butylsulfonylphenyl)-purin-6-on 0,0005 x A.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen hinsichtlich der Vergleichsverbindung A weitere Vorteile auf. Beispielsweise induziert das 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on, das eine besonders wichtige Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt, keine Emesis bei Hunden, selbst wenn es oral in Dosierungen von 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird, wohingegen die Vergleichsverbindung A eine Emesis bei Hunden bewirkt, wenn die Verabreichung oral in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht des Tieres erfolgt.

Bei einer weiteren pharmakologischen Untersuchung in vitro inhibieren die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen die Freisetzung von Histamin und SRS-A ("slow reacting substance of anaphylaxis"j Brocklehurst; I962) von passiv sensibilisiertem menschlichem Lungengewebe, inkubiert mit Antigen. Bei der verwendeten Methode _ο wurde makroskopisches normales menschliches Lungengewebe, das von chirurgischen Eingriffen erhalten wurde, über Nacht bei Raumtemperatur in Serum (verdünnt mit Tyrode-Lösung), erhalten von asthmatischen Patienten, die sensibel gegen Hausmilben, Dermatophagoides farinae, sind, inkubiert. Am Ende dieser Sensibilisierungs-Periode

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wurde das Gewebe frei von Serum (mittels Tyrode-Lösung) gewaschen und in gleiche Teile aufgeteilt. Die gleichen Teile wurden in Tyrode-Lösung bei J37°C suspendiert. Jeder Teil wurde anschliessend mit entweder einer Lösung einer der neuen Verbindungen in Tyrode-Lösung oder mit einer Tyrode-Lösung allein als Kontrolle behandelt. Unmittelbar danach wurde jede Mischung mit einem Antigen behandelt, das aus einem Extrakt von Dermatophagoides farinae als Reizmittel bestand, und die Mischung wurde 20 Minuten bei J57°C sanft geschüttelt. Der Prozentsatz des gesamten Gewebshistamins und des SRS-A, freigesetzt durch die Antigen-Reizung in Anwesenheit oder Abwesenheit der neuen Verbindungen,und daher der Prozentsatz der Inhibierung der HistaminfreiSetzung und der SRS-A-Freisetzung, der durch die neuen Verbindungen bewirkt wird, wurden anschließend bestimmt, im Vergleich mit der prozentualen Inhibierung, hervorgerufen durch die Verbindung A. Es erwies sich, daß das 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on etwa gleich wirksam mit der Vergleichsverbindung A bei der Inhibierung der Histaminfreisetzung war, jedoch 1,5 bis 6-fach wirksamer im Hinblick auf die Verbindung A bei der Inhibierung von SRS-A war.

Die vorstehenden unerwarteten Testergebnisse demonstrieren den überraschenden Vorteil, der durch die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit den bisher bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I erzielt wird.

Die Verbindungen der allgemein η Formel II (insbesondere die, worin R eine Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt) können nach den Methoden hegestellt werden, die in der vorstehend genannten Patentschrift zur Herstellung der Verbindungen gen der allgemeinen Formel I beschrieben wird (vgl. hierzu auch die entsprechende britische Patentschrift 1 J338 235 sowie die U.S. Patentschrift 3 8I9 63I)-

So können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin die verschiedenen Symbole wie vorstehend definiert sind, aus Verbindungen der allgemeinen Formel

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	P	NH₂

(R²

IV

1 P 1 P

(worin R , R , m und m wie vorstehend definiert sind) durch Einwirken einer Quelle für salpetrige Säure, beispielsweise eines Nitrits eines Alkalimetalls, z.B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, zusammen mit einer Säure, beispielsweise verdünnte wässrige Chlorwasserst off säure oder Essigsäure, vorzugsweise als Reaktionsmedium, bei einer Temperatur in der Nähe oder unter der Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis 30°C, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel TV können beispielsweise durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen R>rmel

(worin R , R , m und m wie vorstehend definiert sind) mit geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise Natrium-dithionit in Wasser oder einem wässrigen niedrigen Alkanol, z.B. wässrigem Äthanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, z.B. Triäthyl· amin, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

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χ¹¹"

VI

—' η

[worin R , R², m und m² wie vorstehend definiert sind, Xⁿ~ das Anion einer geeigneten Säure, z.B. einer anorganischen Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure), oder einer starken organischen Säure (z.B. Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure) darstellt und η die Basizität dieser Säure bedeutet] mit einem Alkyl-oC-oximinocyanoacetat, beispielsweise Ä'thyl-oC-oximinocyanoacetat, in Anwesenheit eines niedrigen Alkoxids eines Alkalimetalls in einem niedrigen Alkanol, beispielsweise Natriumäthoxid in Äthanol, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VI können durch Einwirken von Säuren der allgemeinen Formel H_nX (worin X und η wie vorstehend definiert sind) auf Verbindungen der allgemeinen Formel

VII

12 1 P

(worin R , R , m und m wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden, die ihrerseits hergestellt werden können, beispielsweise durch Umsetzung von alkoholischem Ammoniak mit Verbindungen der allgemeinen Formel

VIII

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1 2 1 2 U-

(worin R , R , m und m wie vorstehend definiert sind, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, darstellt und Y" ein geeignetes Anion, beispielsweise ein Chlorid-, Borfluorid- oder Fluorsulfonation bedeutet), bei Temperatui'en von beispielsweise 0 bis 6o°C.

1 ? 4 1 ο Verbindungen der Formel VIII, worin R , R , R , m und m wie vorstehend definiert sind und Y" ein Borfluorid- oder Fluorsulfonation bedeutet, können durch Umsetzung des entsprechenden Trialkyloxonium-borfluoridebzw. Alkylfluorsulfonats [worin die Alkylgruppe(n) Gruppen R sind] mit Verbindungen der allgemeinen Formel

^CONH2 - ix

12 1 2
(worin R , R , m und m wie vorstehend definiert sind) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Methylenchlorid, vorzugsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, hergestellt werden.

Für den Faehniemn ist es leicht ersichtlich, daß Umwandlungen innerhalb bzw. zwischen den verschiedenen Verbindungen der Formel II möglich sind, wie sie beispielsweise in der vorstehend genannten Patentschrift bzw. den vorstehend genannten Patentschriften beschrieben sind.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen, die unter die allgemeine Formel II fallen, der allgemeinen Formel

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IP R

(worin m und m wie vorstehend definiert sind, R^p eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet und R einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe von Halogenatomen und Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy-, Trifluormethyl- und Methylendioxygruppen bedeutet), durch Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel

XI

6 1 ρ hergestellt werden, worin R , m und m wie vorstehend definiert

7
sind und R eine Alkylthio- oder Alkylsulfinylgruppe bedeutet.

Verbindungen, die unter die allgemeine Formel Ii fallen, mit der allgemeinen Formel

6 1 P 8

(worin R , m und m wie vorstehend definiert sind und R eine Alkylsulfinylgruppe bedeutet) können durch Oxydation unter milden Bedingungen von einer Verbindung der allgemeinen Formel

XIII

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(worin R , m und ra wie vorstehend definiert sind und R° eine Alkylthiogruppe bedeutet) hergestellt werden.

Verbindungen der Formel X, worin R , R , m und m wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel XI, worin R ,

7 1 2
R' , m und m wie vorstehend definiert sind, durch Einwirken von Kaliumpermanganat, vorzugsweise in Anwesenheit einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung (z.B. Natriumhydroxid) bei einer erhöhten Temperatur (z.B. 60 - 100⁰C) oder alternativ durch Einwirken einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung, vorzugsweise in Anwesenheit einer Carbonsäure (z.B. Essigsäure) und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XII, worin R , R , m und m wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel XIII, worin R , R , ra und m wie vorstehend definiert sind, durch Einwirken von Natriumperjodat, vorzugsweise unter wässrigen Bedingungen und im allgemeinen bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, hergestellt werden.

Als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen, die unter die allgemeine Formel II fallen, mit der allgemeinen Formel

XIV

(worin R , m und m wie vorstehend definiert sind und R eine Alkoxycarboxylgruppe darstellt) durch Oxydation von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, mit der allgemeinen Formel ⁹

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XV

(worin R , m und m wie vorstehend definiert sind und R eine Niedrig-alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe bedeutet) unter Bildung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel

(HOOC)_1nI

XVI

(worin R , m und m wie vorstehend definiert sind), gefolgt von einer Veresterung, hergestellt werden.

Die Oxydations- und Veresterungsreaktionen können durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden ohne Beeinflussung des Rests des Moleküls durchgeführt werden. Der Ausdruck "übliche Methoden", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf bisher verwendete oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden.

Beispielsweise kann die Oxydation von Verbindungen der Formel XV zur Bildung von Carbonsäuren der Formel XVI durch Einwirkung eines Alkalimetallpermanganats (z.B. Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat) vorzugsweise in Anwesenheit eines wässrigen Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid) und bei erhöhter Temperatur (z.B. 60 °- 1OO°C) durchgeführt werden.

Die Veresterung von Carbonsäuren der Formel XVI unter Bildung von Estern der Formel II kann beispielsweise durch Einwirken des entsprechenden Alkohols (der, falls flüssig, als Lösungsmittelmedium dienen kann) in Anwesenheit einer anorganischen Säure, beispiels·*

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weise trockenem Chlorwasserstoff, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur (z.B. 60 - 100⁰C) durchgeführt werden.

Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutisch verwendbare bzw. verträgliche Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit pharmazeutisch verwendbaren bzw. verträglichen Basen. Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" bezieht sich auf Salze, deren Kationen relativ unschädlich gegenüber dem tierischen Organismus bei Anwendung in therapeutischen Dosen ist, so daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Stammverbindungen nicht durch Nebeneffekte, die diesen Kationen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Geeignete Salze umfassen die Alkali-, metall-, z.B. Natrium- und Kalium- und Ammoniumsalze und Salze von Aminen, die als pharmazeutisch anwendbar bekannt bzw. üblich sind, z.B. Äthylendiamin, Cholin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Octadecylamin und l-(3j^-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.

Pharmazeutisch verwendbare Salze können durch Umsetzung von stöchiometrischen Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel II und der entsprechenden Base hergestellt werden, d.h. einer Base, wie unmittelbar vorstehend beschrieben, beispielsweise bei erhöhter Temperatur mit oder ohne geeignetes Lösungsmittel, worauf vorzugsweise eine Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem hydroxylischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol des so gebildeten Salzes,folgt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Suspension von 3 g 8-Aza-2-(5-carboxy-2-propoxyphenyl)-purin-6-on in 6o ml trockenem Äthanol während 3 Stunden unter Rückfluß geleitet. Die Mischung wurde weitere 20 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend wurde das Äthanol im Vakuum entfernt, wobei man ein halbfestes Material erhielt, das anschließend in 50 ml wässriger 2n-Ammoniaklösung gelöst wurde. Die resultierende trübe Lösung wurde mit 50 ml Diäthyläther gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und anschließend mit Eisessig angesäuert. Der Peststoff, der sich abschied, wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 8-Aza-2-(5-äthoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 223 - 225⁰C erhielt.

Man ging in gleicher Weise vor, ersetzte das verwendete Äthanol jedoch durch die entsprechenden Mengen von Methanol bzw. Butanol und erhielt:

8-Aza-2-(5-methoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 270 - 272⁰C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus 2-Äthoxyäthanol) und 8-Aza-2-(5-butoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 174 - 176°C (umkristallisiert aus wässrigem Aceton).

Das vorstehend als Ausgangsmaterial verwendete 8-Aza-2-(5-carboxy-2-propoxyphenyl)-purin-6-on wurde wie folgt hergestellt:

Eine Suspension von 2,85 g 8-Aza-2-(5-methyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 3I der britischen Patentschrift 1 338 235) in 80 ml Wasser wurde mit 1,0 g Natriumhydroxid behandelt. 6,3 g Kaliumpermanganat wurden anschließend zu der resultierenden Lösung gefügt und die Mischung wurde gerührt und I50 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die heiße Mischung wurde durch Diatomeenerde zur Entfernung von Mangandioxid filtriert und das Piltrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefällte Peststoff wurde anschließend in heißer wässriger 2n-Ammoniaklösung gelöst und anschließend erneut mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die resultierende heiße Suspension wurde anschließend filtriert und der gebildete weiße Feststoff wurde mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit

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50 ml Äthanol behandelt und die resultierende Suspension wurde zum Rückfluß gebracht; man filtrierte 1,8 g 8-Aza-2-(5-earboxy-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 271 - 272°C (Zersetzung) aus der heißen Mischung ab.

Beispiel 2

Eine Lösung von 200 ml konz. Chlorwasserstoffsäure in 200 ml Wasser wurde gerührt, bei 0⁰C gehalten und mit 9,0 g Natriumnitrit versetzt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und bei O⁰C gehalten und mit 15,0 g 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on während 30 Minuten versetzt, worauf weitere 9,0 g Natriumnitrit folgten. Die Mischung wurde anschließend 2 Stunden bei 0⁰C gerührt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, trockengesaugt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 12,0 g 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylpheny1)-purin-6-on vom F = 267 - 268⁰C (Zersetzung) erhielt.

Ging man in gleicher Weise vor, ersetzte jedoch das 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch die entsprechenden Mengen von 4,5-Diamino-2-£-propoxy-5-methylsulfonylpheny1)-pyrimid-6-on und 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on, so erhielt man 8-Aza-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-purin-6-on vom F = 262 - 263⁰C (Zersetzung) bzw. 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfonylpheny1)-purin-6-on vom F = 253,5 - 255°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,75 g Natriumnitrit in 7 ml Wasser wurde zu einer Mischung von 65 ml Eisessig in 3 ml Wasser bei 8⁰C mit einer derartigen Geschwindigkeit gefügt, daß die Temperatur 10°C nicht überschritt. Die Lösung wurde auf 5°C gekühlt und mit frischem 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-t-butylthiophenyl)-pyrimid-6-on [das feuchte Material, wie nachfolgend in Herstellungsbeispiel 9 beschrieben, aus 6,5 g 4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-t-butylthiophenyl)-pyrimid-6-on], portionsweise während 30 Minuten behandelt. Die Mischung wurde anschließend eine Stunde bei 5 - 10°C

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gerührt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit dem Dreifachen ihres Volumens an Wasser verdünnt,und man erhielt einen rosafarbenen Peststoff» Dieser Feststoff wurde in lOO ml wässriger 2n-Ammoniaklösung gelöst, die Lösung wurde mit Entfärbungskohle bei etwa 8o°C behandelt, heiß filtriert und die resultierende farblose Lösung wurde mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert, wobei man 4,0 g 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylthiophenyl)-purin-6-on vom P = 186,5 - 189°C erhielt.

Beispiel 4

2.5 g 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylthiophenyl)-purin-6-on, (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) wurden in einer Lösung von 1,0 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser bei 80°C gelöst und mit

3.6 g Kaliumpermanganat behandelt. Die Mischung wurde erwärmt und auf dem Dampfbad zwei Stunden gerührt. Das überschüssige Kaliumpermanganat wurde anschließend durch Zusatz von Äthanol zersetzt und die heiße Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert, um Mangandioxid zu entfernen. Durch Ansäuern des Piltrats mit Chlorwasserstoffsäure erhielt man einen weißen Peststoff, der abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei man 1,6 g 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfonylphenyl)-purin-6-on vom P = 253*5 - 255*5°C (Zersetzung) erhielt, das identisch mit dem in Beispiel 2 hergestellten war.

Beispiel 5

Eine Mischung von 0,36 g 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylthiophenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben), 0,25 g Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser wurde bis zur vollständigen Auflösung gelinde erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,23 g Natriumperjodat behandelt, und die Mischung wurde 4 Stunden gerührt, wonach eine DUnnschicht-Chromatographie [an Silciumdioxidgel, unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und 99 Gew.-# Ameisensäure (86:10:4, bezogen auf das Volumen) als Eluiermittel] durchgeführt wurde, das anzeigte, daß lediglich eine geringe Spur an Ausgangsmaterial zurückblieb. Die Mischung wurde anschließend mit 1,0 g Natrium-

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sulfit versetzt und es wurde 5 weitere Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und gekühlt, und der resultierende-weiße Feststoff (0,25 g) wurde abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 0,2 g 8-Aza-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfinylphenyl)-purin-6-on vom F = 195 - 196^OC (Zersetzung) erhielt.

Beispiel 6

Man ging vor wie in Beispiel 2 beschrieben, ersetzte jedoch das 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch entsprechende Mengen von 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyI)-pyrimid-6-on und 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on und erhielt 8-Aza-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylpheny1)-purin-6-on vom F = 211 - 2l2°C bzw. 8-Aza-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)-purin-6-on vom F = 263 - 265⁰C.

Beispiel 7

Eine Mischung von 0,37 g 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben), und 0,16 g Triäthanolamin in 15 ml trockenem Äthanol wurde bis zur Auflösung unter Rückfluß erwärmt. Die beim Abkühlen gebildete kristalline Masse wurde mit trockenem Äthanol gewaschen und aus trockenem Äthanol umrkistallisiert, wobei man 0,3 6 des Triäthanolaminsalzes von 8-Aza-2-(3propoxy-5~propylsulfonylphenyl)-purin-6-on erhielt.

In gleicher Weise wurde das Triäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(5-butoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on(vgl. Beispiel 1) gebildet.

Die folgenden Herstellungsbeispiele veranschaulichen die Herstellung der als Ausgangsmaterialien bei den vorstehenden Beispielen verwendeten 4,5-Diamino-2-phenylpyrimid-6-on-Derivate.

Herstellungsbeispiel 1

200 ml Chlorsulfonsäure, gekühlt auf 1O°C, wurden mit 60 g 2-Propoxybenzamid in aliquoten Teilen unter Rühren während 45 Minuten behandelt. Nach vollständiger Auflösung wurde die Lösung

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bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Die resultierende gelbbraune Lösung wurde anschließend tropfenweise unter Rühren zu 1*5 kg Eis gefügt, wobei die Temperatur bei oder unter 0⁰C gehalten wurde. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und trockengesaugt. Der Feststoff wurde anschließend in etwa 2 1 Methylenchlorid gelöst, jegliches vorhandene Wasser wurde abgesaugt und die organische Schicht wurde über Calciumchlorid und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der größte Teil des Methylenchlorids wurde im Vakuum entfernt, der zurückbleibende Rückstand mit geringem Volumen wurde mit Petroläther (Kp. 40 - 6o°C) versetzt und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 81 g rohes 5-Chlorsulfonyl-2-propoxybenzamid vom F = 122 - 129°C erhielt.

Herstellungsbeispiel 2

3,0 g fein pulverisiertes 5-Chlorsulfonyl-2-propoxy-benzamid (hergestellt aus dem im Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Produkt) wurden zu einer Mischung von 12 ml konz. Schwefelsäure, 25 ml Wasser und 25 ml Äthanol bei -20°C gefügt. Die Mischung konnte sich unter Rühren auf -5°C erwärmen, und anschließend wurden 6 g pulverisiertes Zink derart zugesetzt, daß die Temperatur 0°C nicht überschritt. Nach dem Rühren bei -5 bis +5°C während 90 Minuten und anschließend während 90 Minuten bei Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zugesetzt und die resultierende dunkle Suspension wurde schließlich etwa 75 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei man eine Mischung von Äthanol und Wasser abdestillierte. Hatte die Temperatur bei der Destillation 96⁰C erreicht, so wurde die Destillation unterbrochen und der Rückstand wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde anschließend mit dreimal 25 ml Chloroform extrahiert- Der Chloroformextrakt wurde zur Entfernung von verbliebenem Zink filtriert, mit zweimal 10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen fast weißen Feststoff, der bei -30⁰C aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei man 1,3 g leicht verunreinigtes 2-Propoxy-5-mereapto-benzamid erhielt. Dieses Material war zur Verwendung in der nächsten Stufe ausreichend sauber. 0,8 g reineres 2-Propoxy-5-mercapto-benzamid vom F = I08 - 111°C wurden durch weitere Umkristallisation einer

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geringen Menge aus Äthanol (lediglich Abkühlung auf O⁰C anstelle von -30⁰C) erhalten.

Herstellungsbeispiel 3

16 g t-Butanol wurden zu 200 ml einer wässrigen Schwefelsäurelösung (die 75 Gew.-^ Schwefelsäure enthielt) in gekühltem Eiswasser gekühlt. Die Mischung wurde bis zur Auflösung des gesamten t-Butanols gerührt und anschließend wurden 20 g 2-Propoxy-5-mercapto-benzamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) in geringen Anteilen unter Rühren während 15 Minuten zugefügt. Nachdem sich der ganze Feststoff gelöst hatte, konnte sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde mit 600 ml Wasser verdünnt und der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert und in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde anschließend mit 40 ml wässriger 2n-Natriumhydroxidlösung und anschließend mit dreimal 20 ml Wasser gex^aschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 15 g 5-t-Butylthio-2-propoxy-benzamid vom P = 135,5 - 137,5°C erhielt.

Herstellungsbeispiel 4

Eine innige Mischung von 2,77 g rohem 5-Chlorsulfony1-2-propoxybenzamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben) und 1,5 g Natriumbicarbonat wurde in geringen Anteilen während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2,52 g Natriumsulfit und 0,2 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser bei 70 - 8o°C gefügt. Die Mischung wurde anschließend weitere 30 Minuten gerührt und arisch Iiei3end auf O⁰C gekühlt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäur« wurde anschließend zugefügt, bis der pH-Wert der Mischung 1 erreichte, und die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert und mit eisgekühltem Wasser gewaschen. Dieser Feststoff wurde " anschließend in einer Lösung von 0,58 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 20 ml Äthanol versetzt und anschließend mit 1,35 g Propylbromid. Die Mischung wurde gerührt und gelinde unter Rückfluß während 24 Stunden erwärmt, anschließen!

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gekühlt und mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und stehen gelassen. Die resultierende kristalline Ausfällung wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,85 g 2-Propoxy-5-propylsulfonyl-benzamid vom F = 173 - 175°C erhielt.

Ging man in gleicher Weise vor, ersetzte jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Propylbromid durch die entsprechende Menge an Methyljodid, so erhielt man 5-Methylsulfonyl-2-propoxy-benzamid vom F = 168 - 170°C (umkristallisfert aus Wasser).

Herstellungsbeispiel 5

4,0 g 5-t-Butylthio-2-propoxy-benzamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben) wurden in 24 ml Eisessig gelöst und mit 12 ml einer wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (30 Gew.-^) behandelt. Die Mischung wurde in einem offenen Kolben auf dem Dampfbad 4 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde anschliessend mit Wasser verdünnt, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 2,8 g 5-t-Butylsulfonyl-2-propoxy-benzamid vom F = 215 - 2l8°C erhielt.

Herstellungsbeispiel 6

20 g 2-Propoxy-5-propylsulfonyl-benzamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) wurden in 300 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert und mit 10 g Methylfluorsulfonat versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Das Methylenchlorid wurde anschließend von der resultierenden Lösung im Vakuum entfernt, und anschließend wurden 200 ml einer Lösung von Ammoniak in trockenem Methanol (gesättigt bei 0°C) zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben 96 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und wurde anschließend im Vakuum konzentriert. Das resultierende öl wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit 100 ml Wasser versetzt, und die Mischung wurde auf 0°Ö gekühlt. Anschließend wurden 50 ml einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (50 Gew.-^) tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 5 Minuten gerührt, und die organische Schicht wurde anschließend abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen

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und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Durdi Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Feststoff, der in einer minimalen Menge an trockenem Methylenchlorid gelöst wurde und anschließend mit einem leichten Überschuß an trockener gesättigter Chlorwasserstofflösung in Diäthylather behandelt wurde. Anschließend wurde trockener Äthyläther zugesetzt, wodurch ein öliger Feststoff gebildet wurde, der beim Kratzen völlig fest wurde. Der Feststoff wurde in einer minimalen Menge an trockenem Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde mit Diäthylather versetzt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 19 g 2-Propoxy-5-propylsulfonyl-benzamidin-hydrochlorid vom F = 162 164⁰C (Zersetzung) erhielt.

Man ging in gleicher Weise vor, ersetzte jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Propoxy-5-propyIsulfonyl-benzamid durch die entsprechenden Mengen von 5-Methylsulfonyl-2-propoxy-benzamid, 5-t-Butylsulfony1-2-propoxy-benzamid und 5-t-Butylthio-2-propoxybenzamid und erhielt 5-Methylsulfonyl-2-propoxy-benzamidin-hydrochlorid vom F = 170 - 173°C, 5-t-Butylsulfonyl-2-propoxy-benzamidin-hydrochlorid vom F = 166 - 169⁰C bzw. 5-t-Butylthio-2-propoxy -benzamidin-hydrochlorid (in Form eines klaren gummiartigen Produktes).

Herstellungsbeispiel 7

Man ging in gleicher Weise vor wie in Beispiel 1 der britischen Patentschrift 1 338 235 beschrieben, verwendete jedoch als Ausgangsmaterialien die folgenden Salze von Benzamidinderivaten und arbeitete bei den angegebenen Reaktionstemperaturen:

2-Propoxy-5-propylsulfonyl-benzamidin-hydrochlorid (Raumtemperatur), 5-Methylsulfony1-2-propoxy-benzamidin-hydrochlorid (Raumtemperatur), 5-t-Butylsulfonyl-2-propoxy-benzamidin-hydrochlorid (Raumtemperatur) und

5-t-Butylthio-2-propoxy-Denzamidin-hydrochlorid (Rückflußtemperatur) , man erhielt

4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F =* 201 - 204°C,

4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F.« 243 - 244°C (Zersetzung),

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4-Amino-5niitroso-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F = 212 - 213°C (Zersetzung) bzw. 4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-t-butylthiophenyl)-pyrimid-6-on vom F 210 - 212°C (Zersetzung).

Herstellungsbeispiel 8

Man ging in gleicher Weise wie in Beispiel 1 der britischen Patentschrift 1 3^8 2J55 beschrieben vor, verwendete jedoch als Ausgangsmaterialien folgende Nitroso-Verbindungen:

4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on,

4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on und

4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on, man erhielt folgende 4,5~Diamino-2-phenylpyrimid-6-on-Derivate:

4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F = 228 - 220⁰C (Zersetzung und vorhergehende Dunkelfärbung), 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F = 245 - 248°C (Zersetzung und vorhergehende Dunkelfärbung) bzw.

4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-t-butylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F = 249*5 - 252,5°C (Zersetzung und vorhergehende Dunkelfärbung).

Herstellungsbeispiel 9

6,5 g 4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-t-butylthiophenyl)-pyrimid· 6-on (vgl. Herstellungsbeispiel 7),wurden in I50 ml siedendem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde auf einmal zu einer Lösung von 26 g Natriumdlthionit in I50 ml Wasser bei 8O⁰C gegossen. Die Mischung verfärbte sich sofort nach gelb. Nach 2 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und mit 700 ml Wasser verdünnt, worauf sie 1 Stunde in einem Eisbad stehengelassen wurde. Der gebildete Feststoff [4,5-Diamino-2-(2-prop~ oxy-5-t-butylthiophenyl)-pyrimid-6-on] wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Material wurde unmittelbar für die

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nächste Synthese-Stufe verwendet, da es beim Stehenlassen dunkel wurde.

Herstellungsbeispiel 10

Eine innige Mischung von 2,77 g rohem 5-Chlorsulfonyl-2-propoxybenzamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben) und 1,5 g Natriumbicarbonat wurde in geringen Teilen während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2,52 g Natriumsulfit und 0,2 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser bei 70 - 80°C gefügt. Die Mischung wurde anschließend weitere 30 Minuten gerührt und dann auf O⁰C gekühlt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde anschließend zugefügt, bis der pH-Wert der Mischung den Wert 1 erreichte, und die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert und mit eiskaltem Wasser gewaschen. Dieser Feststoff wurde zu einer Lösung von Natriumäthoxid(hergestellt aus 0,25 g Natrium und 20 ml Äthanol) gefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das resultierende Natriumsalz durch Entfernen von jeglichem restlichen Wasser in Form des Azeotrops mit Toluol getrocknet. Das trockene Salz wurde anschließend zu 30 ml trockenem Sulfolan und 5 ml Isopropylbromid gefügt, und die Mischung wurde unter Rühren während 10 Stunden auf 80°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde zu 4-00 ml Eiswasser gefügt. Die orange-farbene Ausfällung, die sich bildete, wurde unter Zusatz von Entfärbungskohle aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,75 g 5-Isopropylsulfonyl-2-propoxy-benzamid vom F = 194 - 195°C erhielt.

Man ging in gleicher Weise vor, ersetzte jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Isopropylbromid durch die entsprechende Menge an Isobutyljodid und erhielt so 5-Isobutylsulfonyl-2-propoxybenzamid vom F = 177 - 178°C.

Herstellungsbeispiel 11

Man arbeitete wie vorstehend in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben, ersetzte jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Propoxy-5-propylsulfonyl-benzamld durch entsprechende Mengen von 5-Isopropylsulfonyl-2-propoxy-benzamid und 5-Isobutylsulfonyl-2-propoxybenzamid und erhielt so S-Isopropylsulfonyl-a-propoxy-benzamidin-

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hydrochlorid vom P = 175 - 178°C bzw. (unter Auslassung der Auf-

des

lösung der rohen Base in Methylenchlorid und/Behandelns mit trockenem Chlorwasserst of f-diäthy lather und statt dessen Umkristallisieren der rohen Base aus Toluol) 5-Isobutylsulfonyl-2-propoxy-benzamidin vom F = 125 - 126°C.

Herstellungsbeispiel 12

Man ging in gleicher Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben vor, verwendete jedoch als Ausgangsmaterialien 5-Isopropylsulfonyl-2-propoxy-benzamidin-hydrochlorid und 5-Isobutylsulfonyl-2-propoxy-benzamidin (vgl. Herstellungsbeispiel 11) und erhielt 4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F = 200 - 202⁰C bzw. 4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F = 215 - 217°C.

Herstellungsbeispiel 13

Man ging wie vorstehend in Herstellungsbeispiel 8 beschrieben vor, verwendete' jedoch als Ausgangsmaterialien 4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on und 4-Amino-5-nitroso-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on (vgl. Herstellungsbeispiel 12) und erhielt 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F = 219 - 220⁰C (unter Dunkelfärbung und Zersetzung) bzw. 4,5-Diamino-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfonylphenyl)-pyrimid-6-on vom F = 217 - 2l8°C (unter Dunkelfärbung und Zersetzung).

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, sublingual, nasal, rektal oder parenteral verabreicht. , . "*

Derartige Zusammensetzungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind analog den in der vorstehenden Patentschrift bzw. den vorstehenden Patentschriften.unter Bezugnahme auf die Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten, beschriebenen.

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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zusammensetzungen.

Beispiel 8

100 mg mikrovermahlenes Triäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(5-butoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on und 200 mg Oleylalkohol wurden in eine mit Polyvinylchlorid beschichtete Glasflasche mit 20 ml Fassungsvermögen gefüllt und mit einer Mischung von Dlchlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan unter Bildung eines Gesamtvolumens von 7,2 ml gefüllt. Die Flasche wurde mit einem geeichten Ventil (mit Tauchrohr) verschlossen, das 0,1 ml Dosierungen freisetzte. Jeder Ausstoss (erzeugt aus 0,1 ml der Lösung) an Aerosol, der aus der so erhaltenen Druckpackung freigesetzt wurde, enthielt 1 mg 8-Aza-2-(5-butoxyoarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on [ausgedrückt als freies 8-Aza-2-(5-butoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on].

Beispiel 9

100 mg mikrovermahlenes Triäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on und 200 ml Oleylalkohol wurden in eine mit Polyvinylchlorid beschichtete Glasflasche von 20 ml Fassungsvermögen gefüllt, und es wurde mit einer Mischung von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan auf ein Gesamtvolumen von 7,2 ml aufgefüllt. Die Flasche wurde mit einem geeichten Ventil (mit Tauchrohr) verschlossen, das 0,1 ml Dosierungen freisetzte. Jeder Ausstoß (erzeugt aus 0,1 ml Lösung) an aus der so erhaltenen Druckflasche freigesetztem Aerosol enthielt 1 mg 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on [ausgedrückt als freies 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyI)-purin-6-on].

Ähnliche Zusammensetzungen wurden aus pharmazeutisch verwendbaren Salzen anderer Verbindungen der Formel II hergestellt.

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Claims

Patentansprüche

' 1.)/ 8-Azapurin-6-on-Derivate der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder

ρ
Alkoxyearbonylgruppe darstellt, R ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Älkoxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy-, Hydroxyalkyl-, Alkanoyl-, Trifluormethyl- oder Methylendioxygruppe oder eine Aminogruppe, substituiert durch zwei Gruppen aus der Gruppe der Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfony!gruppen oder durch eine Gruppe aus der Gruppe der Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylgruppen bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und die Summe

1 P
m + m nicht über 5 liegt, sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Derivate.
2.) 8-Azapurin-6-on-Derivate gemäß Anspruch 1, worin R eine Gruppe bedeutet, die/ein Kohlenstoffatom des Phenylkerns gebunden ist, das zu dem Kohlenstoffatom benachbart ist, über das der Kern an den Azapurinon-Kern gebunden ist.
3.) 8-Aza-2-(5-äthoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(5-methoxycarbonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2.-(5-butoxycarbonyl-2-propoxyphenyl) -puri^i-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-methylsulfonylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-tert.butylsulf onylphenyl) -purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-tert.butyl-thiophenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-tert.butylsulfinylphenyl)■ purin-6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-isopropylsulfonylphenyl)-purin-

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6-on, 8-Aza-2-(2-propoxy-5-isobutylsulfony!phenyl)-purin-6-on und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere das Triäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(2-propoxy-5-propylsulfonylphenyl)-purin-6-on und das Triäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(5-butoxycarbon ny1-2-propoxypheny1)-purin-6-on.
4.) Verfahren zur Herstellung eines 8-Azapurin-6-Ön-Derivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(worin R , R , m und m wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einer Quelle für Salpetrige Säure behandelt.
5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die genannte Verbindung mit einem Alkalimetallnitrit, insbesondere Natrium- oder Kaliumnitrit, und gleichzeitig mit einer Säure, insbesondere wässrige verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure bei einer Temperatur von 0 - 30°C behandelt.
6.) Verfahren zur Herstellung von Ö-Azapurin-6-on-Derivaten der allgemeinen Formel

12 R

(worin m und m wie in Anspruch 1 definiert sind, Br eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet und R ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus den Halogenatomen und den

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Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy-, Trifluormethyl- und Methylendioxygruppen bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R , m und m² wie vorstehend definiert sind und R' eine Alkylthio- oder Alkylsulfinylgruppe bedeutet, oxydiert.
7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Kaliumpermanganat, insbesondere in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxide, besonders von Natriumhydroxid, in wässriger Lösung, bei einer Temperatur von 60 - 100⁰C durchführt.
8.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mittels einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung, insbesondere in Anwesenheit einer Carbonsäure, insbesondere von Essigsäure, und in der Wärme durchführt.
9.) Verfahren zur Herstellung eines 8-Azapurin-6-on-Derivats der allgemeinen Formel

(worin R , m und m² wie in Anspruch .6 definiert sind und R eine Alkylsulfinylgruppe darstellt), dadurch gekennzeichnet, daß man -

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unter milden Bedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel

6 1 2 Q

worin R , m und m wie vorstehend definiert sind und R^ eine Alkylthiogruppe darstellt, oxydiert.
10.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Natriumperjodat, insbesondere in wässrigem Milieu und bei Raumtemperatur oder einer Temperatur in der Nähe der Raumtemperatur durchführt.
11.) Verfahren zur Herstellung eines 8-Azapurin-6-on-Derivats der allgemeinen Formel

(worin R , m und m wie in Anspruch 6 definiert sind und R eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(worin R , m und m wie vorstehend definiert sind und R eine niedrige Alkylgruppe darstellt) unter Bildung einer Carbonsäure der Formel

(worin R , m und m wie vorstehend definiert sind) oxydiert und die so erhaltene Carbonsäure verestert.
12.) Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mittels eines Alkalimetallpermanganats, insbesondere Natrium- oder Kaliumpermanganat, insbesondere in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxids, insbesondere von Natriumhydroxid, in wässrigem Milieu, bei einer Temperatur von 60 - 100⁰C durchführt.
13.) Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mittels eines Alkohols in Anwesenheit einer anorganischen Säure, insbesondere in Anwesenheit von trockenem Chlorwasserstoff, bei einer Temperatur von 60 - 100⁰C durchführt.
14.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 13> dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 8-Azapurin-6-on-Derivat nach an sich bekannten Methoden in seine pharmazeutisch verwendbaren Salze umwandelt.
15.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksamen Bestandteil mindestens eines der 8-Azapurin-6-on-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder einer pharmazeutischen Umhüllung bzw. zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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