FR2483233A1 - Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines, nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UNE COMPOSITION CARDIOTONIQUE CONTENANT COMME COMPOSANT ACTIF UN COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU UN DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES OU R EST H, CH, CH OU OH, R EST H, CH OU CH, R ET R SONT CHACUN H OU CH, ET AC EST H OU UN GROUPEMENT HYDROXYACETYLE, ACETOXYACETYLE, A-HYDROXYPROPIONYLE, A-ACETOXYPROPIONYLE, METHOXYACETYLE, 2-BUTENOYLE OU CARBAMYLE, OU QUAND NHAC EST EN POSITION 4, AC PEUT EGALEMENT ETRE UN GROUPEMENT FORMYLE, N-PROPANOYLE, 2,2-DIMETHYL-N-PROPANOYLE OU 3-CARBOXYPROPANOYLE, ET QUAND NHAC EST EN POSITION 3, AC PEUT EGALEMENT ETRE UN GROUPEMENT ACETYLE. LES COMPOSES OU AC N'EST NI UN ATOME D'HYDROGENE NI UN GROUPEMENT ACETYLE SONT NOUVEAUX. ON PREPARE CES COMPOSES PAR ACYLATION DES PYRIDINES CORRESPONDANTES ET OBTENTION, SI ON LE DESIRE, D'UN SEL D'ADDITION D'ACIDE.
Description
Cette invention concerne des compositions cardiotoniques utilisables pour
augmenter la contractilité cardiaque et comprenant des aminophénylpyridines et de tels nouveaux
composés ainsi que leur préparation.
Heilbron et al. [ J. Chem. Soc. 1940, 1279], décrivent
comme intermédiaires de la préparation de 3- et 4-pyridyl-
diphényles les composés suivants: la -3-aminophényl-
pyridine, la (-4-aminophénylpyridine et la -f-4-amino-
phénylpyridine et les dérivés N-acétylés de chacun des
composés précédents, y compris le chlorhydrate de la -4-
acétamidophénylpyridine; ces trois aminophénylpyridines sont couramment appelées 3-(3-pyridinyl)benzène-amine, 4-(3-pyridinyl)benzène-amine et 4(4-pyridinyl)benzène-amine respectivement. Les brevets des E.U.A. n 3 753 993 et 3 907 808 décrivent, comme intermédiaires de préparation d'agents antibactériens de type quinoléine, diverseg3-(pyridinyl
substitué)benzène-amines o le groupement pyridinylpest sub-
situé, entre autres, par des radicaux alkyle inférieur, OH
etc., représentées par les 3-(2-méthyl-4-pyridinyl)-
benzène-amine, 3-(2-hydroxy-6-méthyl-4-pyridinyl)benzène-
amine, 3-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine,
3-(2,6-diéthyl-4-pyridinyl)benzène-amine, 3-(2,5-diméthyl-
4-pyridinyl)benzène-amine, 3-(3-méthyl-4-pyridinyl)benzène-
amine, 3-(2-éthyl-4-pyridinyl)benzène-amine et 3-(2,3-
diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine. Le brevet des E.U.A. n 4 118 557 décrit les dérivés
N-(alcanoyl inférieur) de diverses 3-(pyridinyl)benzène-
amines, représentés comme suit: les dérivés N-acétylique,
N-formylique, N-propanoylique, N-butanoylique et N-hexanoy-
lique de la 3-(4-pyridinyl)benzène-amine; et les dérivés N-acétyliques de la 3-(2-méthyl-4-pyridinyl)benzène-amine,
de la 3-(3-pyridinyl)benzène-amine, de la 3-(2,6-diméthyl-
4-pyridinyl)benzène-amine et de la 3-(2-éthyl-4-pyridinyl)-
benzène-amine.
Un aspect de l'invention concerne une composition cardio-
tonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une
quantité efficace d'une 4- 4(ou 3)-AclN-phényl -2-R2-3-R3-
R-R5-6-R6-pyridine cardiotonique de formule I 2 R3 N NHAc I NHAC
R6 R5
dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxy, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle, R3 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Ac désigne un radical hydrogène, hydroxyacétyle, acétoxyacétyle, À j.-hydroxypropionyle, o -acétoxypropionyle, méthoxyacétyle, 2-buténoyle ou carbamyle et, quand NHAc est fixé en position 4 du noyau phényle, Ac peut également désigner un radical
formyle, n-propanoyle, 2,2-diméthyl-n-propanoyle ou 3-
carboxypropanoyle, et, quand NHAc est fixé en position 3 du noyau phényle, Ac peut également désigner un groupement
acétyle, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutique-
ment acceptables. Les composés préférés sont ceux o le composant actif est défini comme ci-dessus en ayant un groupement R2 qui est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxy, R3, R5 et R6 étant chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Ac est un atome d'hydrogène, un groupement formyle seulement quand
NHAc est fixé en position 4 du noyau phényle, hydroxy-
acétyle, o(-hydroxypropionyle ou carbamyle, ou leurs
sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement en administrant à ce patient, sous voie orale ou parentérale, sous une forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace de la
4- 4(ou3)-AcNH-phényl -2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-pyridine cardio-
tonique de formule I telle que définie ci-dessus.
L'invention concerne également une nouvelle 4-[4(ou 3)-
Ac'-NH-phényl)}-2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-pyridine de formule II
R2 R3
1 II
Ni NHACa
R6 R5
o R2 est un atome d'hydrogène ou un Groupement méthyle,
éthyle ou hydroxy, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe-
ment méthyle ou éthyle D R3 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Ac' est un groupement hydroxyacétyle, acétoxyacétyle, 0 -hydroxypropionyle, O-acétoxypropionyle, méthoxyacétyle, 2-buténoyle ou carbamyle
et, quand NHAc' est fixé en position 4 du noyau phényle-
Ac' est également un groupement formyle, n-propanoyle, 2,2-diméthyl-npropanoyle ou 3-carboxypropanoyle; ou un de ses sels d'addition d'acide. Les composés préférés de cet aspect de cette invention sont ceux o R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxy; R3, R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement
méthyle et Ac' est un groupement hydroxyacétyle, oc-hydroxy-
propionyle, carbamyle ou, quand NHAc' est fixé en position
4 du noyau phényle, Ac' est un groupement formyle ou n-
propanoyle, ou un de ses sels d'addition d'acide.
En fait,. les nouveaux composés de formule II ont les mêmes substituants que les composés de formule I, mais Ac' ne comprend pas l'atome d'hydrogène ou le groupement
acétyle défini pour Ac.
On peut faire réagir une 4-[4(ou 3)-aminophényl]-2-R2-
3-R3-5-R5-6-R6-pyridine avec un agent d'acylation fournissant
Ac' pour obtenir la 4- 4(ou 3)-Ac'-aminophényl -2-R2-3-R3-
-R5-6-R6-pyridine, o Ac', R2, R3, R5 et R6 sont tels que
définis ci-dessous pour la formule II.
Les composés de formules I et II sont utilisables tant sous la forme de base libre que sous la forme des sels d'addition d'acide et les deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique, l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de-la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent (de préférence dans le cas de la formule II et nécessairement avec la composition utilisant le composé de formule I) ceux qui produisent, une fois combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en
oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser le chlor-
hydrate ou le lactate. Cependant, d'autres sels pharmaceuti-
quement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux obtenus à partir d'acides-minéraux comme l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc..., donnant respectivement les bromhydrate, sulfate, phosphate sulfamate, acétate, citrate, tartrate, méthanesulfonate éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate
cyclohexylsulfamate et quinate.
On prépare les sels d'addition d'acide des composés de formules I et II en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse- alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu
par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables des composés nouveaux de formule II, tous les sels d'addition d'acide font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont tous utilisables comme source de la base libre même si le sel particulier en lui-même n'est i recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel seulement dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions. Les structures moléculaires des nouveaux composés de formule II ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs
calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
On effectue la réaction de la 4-[4 (ou 3)-aminophényJ -
2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-pyridine avec un agent d'acylation
fournissant Ac' pour obtenir la 4-f 4(ou 3)-Ac'-aminophényl -
2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-pyridine de formule II, en utilisant divers agents d'acylation, par exemple en chauffant directement avec de l'acide formique ou en chauffant avec un acide dans le benzène, le toluène ou le xylène dans un flacon équipé d'un séparateur d'eau, en chauffant l'acide avec un anhydride dans un solvant approprié ou en faisant réagir un chlorure d'acide dans un solvant inerte, à savoir le chloroforme, le dichlorure de méthylène, la pyridine, etc..., en présence d'un accepteur d'acide, par exemple la
pyridine, K2CO3, etc..., de préférence à environ 0 à 5 C.
Ces acylations sont mieux illustrées ci-dessous.
Les exemples suivants illustreront l'invention sans
toutefois la limiter.
Exemple 1
N-[4-(4-Pyridinyl)phényl]formamide On agite à reflux pendant 2 heures et demie un mélange contenant 11,1 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine et 150 ml d'acide formique à 97 % puis on concentre le mélange sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau, on
alcalinise le mélange avec une solution d'hydroxyde d'ammo-
nium et on recueille le solide, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dansl'éthanol, ce qui donne 4,4 g de produit, p.f. 186188 C. On obtient une seconde récolte de produit pesant 3,9 g en concentrant le filtrat; et on isole une troisième récolte pesant 1,4 g par concentration du second
filtrat. On réunit les deux premières récoltes et on recristal-
lise le mélange dans l'alcool isopropylique, et on le sèche à 80 C dans une étuve sous vide pendant 18 heures, ce qui
donne 7 g de N-[4-(4-pyridinyl)phényljformamide, p.f. 188-
C. Dans un autre essai utilisant le mode opératoire précédent en partant de 13,6 g de 4-(4-pyridinyl)benzène- amine et de 175 ml d'acide formique à 97 % et en utilisant une période de reflux de plus de 4 heures et demie. et après concentration du mélange réactionnel sous vide, on reprend le résidu dans 300 ml d'eau, on traite le mélange
aqueux par du charbon décolorant et on le filtre, et on alca-
linise le filtrat acide aqueux avec une selution d'hydroxyde d'ammonium et on le refroidit. On fait bouillir le solide séparé dans de l'alcool isopropylique pour chasser l'eau; on concentre la solution à 200 ml; et on ajoute à la solution
partiellement refroidie, un léger excès de chlorure d'hydro-
gène dans de l'éthanol. On dilue la suspension avec de
l'éther pour assurer une précipitation complète du produit.
On recueille le précipité et on le sèche à 80 C dans une étuve sous vide pendant 16 heures, ce qui donne 17,2 g de chlorhydrate de N-[4-(4pyridinyl)phényl]formamide,
p.f. 249-250,5 C avec décomposition.
Exemple 2
2-Méthoxy-N-[4-(4-pyridinyl)phényll acétamide On chauffe à reflux en agitant pendant 12 heures dans un ballon équipé d'un réfrigérant et d'un séparateur à eau, un mélange contenant 12,8 g de 4-(4-pyridinyl)benzèneamine, 17,2 ml d'acide méthoxyacétique et 250 ml de xylène. Puis on concentre le mélange réactionnel sous vide et on met le résidu en suspension dans l'eau et on alcalinise le mélange avec une solution de carbonate de potassium. On recueille le solide jaune brun, on le dissout dans l'alcool isopropylique chaud, on filtre la solution chaude pour enlever une petite quantité
de matériaux insolubles et on laisse le filtrat refroidir.
On recueille le solide qui se sépare, on le sèche sous vide
à 90 C pendant 18 heures et on obtient 13,7 g de 2-méthoxy-
N-[4-(4-pyridinyl)phényl]acétamide, p.f. 177-178,5 C.
Exemple 3
N- [4- (4-pyridinyl) phényl] urée On dissout dans 150 ml d'acide acétique chaud 39,2 g
de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine et on ajoute 230 ml d'eau.
On agite la solution et on la chauffe à 557C sur un bain de vapeur puis on ajoute goutte à goutte en une heure, une solution chaude contenant 74, 1 g de cyanate de potassium dans 460 ml d'eau, en utilisant une ampoule à brome ayant une longue tige qui plonge bien en-dessous de la surface du mélange réactionnel. On maintient la température réactionnelle à 55-60 C pendant toute l'addition. Un solide jaune commence à se former une fois que l'on a ajouté environ un tiers du cyanate de potassium. On laisse lemélange réactionnel refroidir en continuant à agiter pendant environ
30 minutes puis on le laisse reposer pendant deux heures.
A la solution agitée, on ajoute environ 60 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré jusqu'à un pH de 8. On refroidit soigneusement le mélange dans un bain de glace et on recueille le solide qui se sépare, on le hve soigneusement avec de l'eau fraîche et on l'essore sous aspiration pour qu'il soit aussi sec que possible. On recristallise le solide humide dans 400 ml de diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant et on recueille le matériau cristallisé, on le lave à l'éthanol et on le sèche dans une étuve sous vide à 60 C pour obtenir
19,3 g de N-[4-(4-pyridinyl)phényl]urée, p.f. 245-247 C.
Exemple 4
2-Hydroxy-N- [4-(4-pyridinyl)phényl]propanamide On chauffe à reflux en agitant pendant plus d'une heure trois quarts dans un ballon équipé d'un réfrigérant et d'un
séparateur à eau, un mélange contenant 10,2 g de 4-(4-
pyridinyl)benzène-amine, 18,8 g d'acide lactique à 80 % et 300 ml de xylène. On concentre la suspension résultante sous vide, on traite le résidu avec de l'eau et on alcalinise le mélange aqueux avec une solution à 10 % de carbonate de potassium. On recueille le solide, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans l'alcool isopropylique (volume final de 100 ml). Le séchage du produit résultant à 90 C dans une étuve sous vide pendant 16 heures donne 6,24 g de 2-hydroxy-N-1[4-(4-pyridinyl) phényl]propanamide,
p.f. 236-238 C.
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessous dans l'exemple 10 mais en utilisant à la phace du chlorure d'acide 3-méthylbutanoique une quantité équimolaire de chlorure de 2-acétoxypropanoyle, on voit que l'on peut
obtenir le 2-acétoxy-N-[4-(4-pyridinyl)phényl] propanamide.
Exemple 5
2-Hydroxy-N-- [4-(4-pyridinyl)phényl] acétamide On chauffe à reflux pendant plus de 4 heures, en agitant dans un ballon équipé d'un réfrigérant et d'un
séparateur à eau, un mélange contenant 15 g de 4-(4-
pyridinyl)benzène-amine, 28,25 g d'acide glycolique à 70 % et 250 ml de xylène. On concentre le mélange réactionnel sous vide; on agite le résidu avec 250 ml d'eau puis on alcalinise le mélange aqueux avec une solution de carbonate de potassium. On recueille le solide, on le recristallise dans l'alcool isopropylique (volume final de 250 ml) et on sèche à 90 C dans une étuve sous vide pendant 18 heures, et l'on obtient 13,8 g de 2hydroxy-N-[4- (4-pyridinyl)phényl acétamide, p.f. 231-234 C. On obtÉnt une seconde récolte de 1,39 g de produit. On recristallise les récoltes réunies *dans l'acétonitrile (volume final 1500 ml) et on sèche le produit à 180 C sous vide pendant plus de 16 heures. On
dissout le produit recristallisé dans 300 ml de diméthyl-
formamide et on traite la solution par un léger excès d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. On dilue la suspension avec de l'éther, on recueille le produit précipité et on le sèche dans une étuve sous vide pendant 16 heures à 125 C,
et l'on obtient 16,88 g de chlorhydrate de 2-hydroxy-N-
[4-(4-pyridinyl)phényl] acétamide, p.f. 270-274 C.
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessous dans l'exemple 10 mais en utilisant à la place du chlorure de l'acide 3-méthylbutanoIque une quantité équimolaire de chlorure d'acétoxyacétyle, on voit que l'on peut obtenir
le 2-acétoxy-N-[4-(4-pyridinyl)phényl]acétamide.
Exemple 6
N-[4- (4-Pyridinyl)phényl propanamide On ajoute 8,51 g de 4-(4-pyridinyl) benzène-amine
à une solution contenant 38,8 ml d'anhydride d'acide propa-
noique, dans 100 ml de chloroforme et la dissolution est
incomplète au bout de 24 heures à la température ambiante.
On agite alors le mélange réactionnel à reflux pendant 8 heures, et on filtre la suspension chaude sur terre de diatomées et on concentre le filtrat sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau, on alcalinise le mélange avec une solution d'hydroxyde d'ammonium, on recueille le solide et on le lave à l'eau. On reprend le solide dans mrl d'alcool isopropylique chaud et, à la solution, on ajoute 250 ml d'eau chaude. On filtre la solution résultante puis on la laisse refroidir, ce qui provoque la séparation d'une huile qui cristallise au repos. On recueille le matériau cristallin et on le sèche sous vide à 80 C pendant heures, et l'on obtient 10,66 g de N-[4-(4-pyridinyl)
phényljpropanamide, p.f. 179-181 C.
Exemple 7
2,2-Diméthyl-N-[4-(4-pyridinyl)phényl] propanamide
A un mélange contenant 8,51 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-
amine en suspension dans 100 ml de chlorure d'éthylène, on ajoute en agitant une solution contenant 13,27 g de carbonate de potassium dans 60 ml d'eau. A la solution résultante, refroidie à environ 5 C, on ajoute en 20 minutes en agitant
une solution contenant 4,7 g de chlorure de 2,2-diméthyl-
propanoyle dans 40 ml de chlorure d'éthylène, et on poursuit l'agitation au froid pendant environ 4 heures puis sans refroidissement externe pendant environ 16 heures. On filtre
la solution et on sépare les couches contenues dans le filtrat.
On concentre la couche de chlorure d'éthylène sous vide et l'on obtient un solide orange jaune. Comme l'acylation de la pyridinyl-benzène-amine insoluble est incomplète, on reprend le gâteau de filtration précédent du mélange réactionnel dans de l'alcool isopropylique et on concentre
la solution sous vide pour chasser l'alcool et l'eau.
On réunit le résidu avec le solide jaune orange obtenu précédemment à partir de la couche de dichlorure d'éthylène et avec 125 ml de pyridine refroidie dans un bain de glace, on ajoute en agitant en 10 minutes une solution contenant 4,7 g de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle dans 20 ml de chlorure d'éthylène. On agite le mélange réactionnel en refroidissant pendant une autre heure puis pendant 90 minutes sans refroidissement. On concentre le mélange réactionnel sous vide à un volume inférieur à 100 ml puis on le laisse tomber goutte à goutte dans 300 ml d'eau contenant un excès d'une solution d'hydroxyde de potassium 2N. On recristallise le solide précipité dans 100 ml d'alcool isopropylique, on le sèche sous vide à90 C pendant plus de 3 heures puis on le dissout dans 150 ml de méthanol et on
traite la solution résultante par un excès d'acide chlorhy-
drique dans de l'éthanol. Au mélange résultant, on ajoute du chloroforme, on recueille le solide qui se sépare et on le sèche sous vide à 90 C pendant 16 heures,ce qui donne
8,67 g, sous forme de prismes jaune brun, de 2,2-diméthyl-
N-[4-(4-pyridinyl)phényl]propanamide sous forme de son chlorhydrate, pf 277-282 C. On obtient à partir de la liqueur
mère 1,30 g supplémentaire de produit, p.f. 274-279 C.
Exemple 8
Acide 4-oxo-4-[4-(4-pyridinyl)phénylamindc butanoique On agite à reflux pendant 10 heures un mélange
contenant 50 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine, 32 g d'anhy-
dride succinique et 1 1 de chloroforme puis on le filtre.
Par refroidissement, le filtrat donne un produit cristallin jaune que l'on recueille et que l'on sèche sous vide à 90 C
pendant 16 heures, pour obtenir 77,2 g de produit, p.f. 251-
251,5 C. On recristallise 10 g de ce produit dans 200 ml d'acide acétique, en filtrant la solution chaude et en
laissant le filtrat refroidir jusqu'à la température ambiante.
On recueille le solide qui se sépare et on le sèche sous vide à 90 C sur hydroxyde de sodium pendant 16 heures,
et l'on obtient 4,57 g d'acide 4-oxo-4-[4-(4-pyridinyl)-
phénylamino]butanoique, p.f. 256-257 C.
Exemple 9
N-[4-(4-pyridinyl)phényl)phényl] -2-buténamide On agite à la température ambiante pendant 2 heures puis
à reflux pendant 16 heures un mélange contenant 6,8 g de 4-(4-
pyridinyl)benzene-amine, 17,8 ml d'anhydride crotonique et ml de chloroforme. On filtre la suspension et on met le gâteau de filtration en suspension dans de l'eau plus une solution d'hydroxyde d'ammonium et on refiltre pour obtenir lj' 3,86 g de solide jaune brun clair, après séchage à l'air sur l'entonnoir. On concentre le filtrat chloroformique sous vide et on met le résidu jaune brun en suspension dans un mélange d'eau et d'hydroxyde d'ammonium, et on filtre le mélange pour obtenir davantage de solide jaune brun. On reprend dans du diméthylformamide les. solides jaune brun réunis, on filtre la solution chaude et on concentre le filtrat à moins de 300 ml et on le traite ensuite par un
léger excès d'acide méthanesulfonique dans le méthanol.
On dilue le mélange résultant avec de l'éther, on recueille le produit qui se sépare et on le sèche sous vide à 125 C pendant 14 heures, ce qui donne 4,31 g de méthanesulfonate de N- R-(4-pyridinyl)phényl]-2- buténamide, pof. 247-249 Co Les exemples suivants 10 et 11 montrent la préparation
de deux nouveaux dérivés N-acylés de 4-(4-pyridinyl)-
benzene-amine, qui ne sont pas utilisables comme agents cardiotoniques et qui ne font donc pas partie du domaine
des revendications de la présente demande de brevet; ces
exemples sont inclus ici à titre de comparaison comme on le
verra ci-dessous lors de la discussion de l'activité cardio-
tonique des agents cardiotoniques utiles couverts par les
revendications annexées.
Exemple 10
3-Méthyl-N-[4-(4-pyridinyl)phényJ butanamide A 8,51 g de 4-(4-pyridinyl) benzène-amine dans 125 ml de pyridine refroidis dans un bain de glace, on ajoute en agitant en 10 minutes une solution contenant 7,72 g de chlorure d'acide 3-méthylbutanoique dans 25 ml de chlorure d'éthylène. On agite le mélange résultant en refroidissant dans le bain de glace pendant environ 90 minutes puis à la température ambiante pendant environ 16 heures. Puis on chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant 90 minutes et on le filtre à chaud sur terre de diatomées. On dilue le filtrat avec de l'eau puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde d'ammonium. Quand il se sépare seulement un matériau huileux, on concentre le mélange sous vide et on recueille le solide jaune brun résultant, on le lave avec une
solution diluée d'hydroxyde d'ammonium puis avec de l'eau.
On recristallise le solide dans 150 ml d'alcool isopropylique et on dilue la solution avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche sous vide à 90 C pendant 20 heures, ce qui donne ,52 g de 3-méthyl-N- [4-(4-pyridinyl)phényl] butanamide, p.f. 166-176 C. On dissout ce composé dans 250 ml de méthanol et on traite la solution par un excès d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol, puis on le dilue avec de l'éther. On recueille le produit qui précipite et on le sèche à 85 C sous vide pendant 60 heures, ce qui donne 8,2 g de chlorhydrate de 3-méthyl-N-[4-(4-pyridinyl)phényl butanamide,
p.f. 257-264 C.
Exemple 11l
N- 4-(4-Pyridinyl)phényl]butanamide A un mélange contenant 19,6 g d'anhydride n-butanoique dans 150 ml de chloroforme, on ajoute en agitant 6,81 g-de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 17 heures puis on le chauffe à reflux pendant 90 minutes en agitant. On filtre le mélange réactionnel à chaud sur terre de diatomées et on concentre le filtrat au bain de vapeur pour chasser le solvant. On dilue le résidu avec de l'eau, on alcalinise le mélange aqueux avec de l'hydroxyde d'ammonium et on agite le mélange résultant, on le concentre à nouveau pour enlever une petite quantité de chloroforme restant, et on recueille le solide résultant. On recristallise le solide dans 150 ml d'éthanol et d'eau, et on le sèche sous vide à 90 C pendant 20
heures, ce qui donne 8,2 g de N-[4-(4-pyridinyl)phényl]-
butanamide, p.f. 174-175 C. On dissout ensuite ce solide dans 250ml de méthanol et on traite la solution par un excès d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol, et on dilue le mélange résultant avec de l'éther. On recueille le produit qui se sépare, on le sèche à 80-85 C sous vide pendant 60
heures, et l'on obtient 8,79 g de chlorhydrate de N-[4-(4-
pyridinyl)phényl]butanamide, p.f. 289-293 C.
L'utilité des composés de formules I et II et de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des modes opératoires d'essai pharmacologique
classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmen-
tation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires isolés de chats et/ou en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction cardiaque chez le chien anesthésié, avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du coeur
et de la pression sanguine. On trouvera des descriptions
détaillées de ces modes opératoires d'essai dans le brevet
des E.U.A. N 4 072 746.
Quand on les essaye par les modes opératoires sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chats, on trouve que les composés de formules I et II ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables provoquent à des doses de 10, 30, 100 et/ou 300 fg/ml, des augmentations significatives, c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force des muscles papillaires et des augmentations significatives c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation
inférieur (environ la moitié ou moins du pourcentage d'augmen-
tation de la force de l'oreillette droite ou de la force du
muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite.
Par exemple, quand on les essaye aux doses indiquées par ce mode opératoire, on trouve que les composés suivants provoquent des augmentations de 50 % ou plus de la force des muscles papillaires et/ou de la force de l'oreillette droite: composés des exemples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 et 9. On trouve que les composés préférés des exemples 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ainsi que celui de l'exemple 9, provoquent des augmentations de 100 % et plus de la force des muscles papillaires et/ou de la force de l'oreillette droite. Les composés connus de formule I dont on trouve qu'ils provoquent des augmentations de la force des muscles papillaires de 80 % ou plus, à une ou plusieurs des doses indiquées quand on les essaye par le
mode opératoire susmentionné, sont: la 3-(4-pyridinyl)benzène- amine, la 4-(4-pyridinyl)benzène-amine, la 3-(2-éthyl-4-
pyridinyl)benzène-amine, la 3-(2,5-diméthyl-4-pyridhyl)benzène-
amine, la 3-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine, la 3-(2-
hydroxy-6-méthyl-4-pyridinyl)benzène-amine et le N-[3-(4-
pyridinyl)phénylJacétamide. Quand on les essaye par le mode opératoire sur chiens anesthésiés, on trouve que les composés de formules I et II ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, à des doses de 1,0, 3,0 et/ou 10 mg/kg administrées par voie intraveineuse, provoquent des augmentations significaives, c'est-à-dire 25 % ou plus, de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque, avec des changements inférieurs de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. Par exemple, quand on les essaye aux doses indiquées par ce mode opératoire, on trouve que les composés suivants provoquent des augmentations de 50 % et plus de la force de contraction et des changements inférieurs de la vitesse du coeur et de la pression sanguine:
composés des exemples 1 à 9 compris. On trouve que les compo-
sés préférés des exemples 1 à 6 compris provoquent des augmentations de la force de contraction de 90 % et plus, à un ou plusieurs niveaux de doses dans cet essai chez ie chien anesthésié. Des composés connus provoquant une augmentation de la force de contraction de 50 % ou plus dans cet essai, sont la 3-(4-pyridinyl)benzène-amine et la 4-(4-pyridinyl) benzène-amine. Les composés trouvés non satisfaisants comme agents cardiotoniques quand on les essaye par un ou les deux essais susmentionnés sur oreillettes de chats in vitro et sur chiens anesthésiés in vivo, comprennent les composés des exemples et 11 ainsi que le N-[3-(4pyridinyl)phényllpropionamide,
le N-1[4-(4-pyridinyl)phényl]acétamide et le N-[3-(4-pyridinyl)-
phényl]formamide. Quand on les essaye selon d'autres modes opértoires d'essai pharmacologiques classiques, on trouve que certains composés de formules I et II et leurs sels ont une activité anti-hypertensive. Par exemple, on trouve que les composés
des exemples 1 à 7 et la 3-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)benzène-
amine connue ont des valeurs AHD40 par voie orale de 50, 40 et
mg/kg respectivement quand on les essaye chez le rat sponta-
nément hypertendu; de même, on trouve que les composés des exemples 3 et 4 ont des activités anti-hypertension inférieures, (réduction de 32 % et de 35 % de la pression à 50 et 150 mg/kg par voie orale respectivement) quand on les essaye par ce
mode opératoire.
En pratique clinique, un composé cardiotonique de formule I ou II ou un de ses sels sera normalement administré par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes posologiques. Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs estmélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir dessubstances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de
magnésium, le talc, etc...
Les compositions liquides pour l'administration par
voie orale comprennent les émulsions, les solutions, suspen-
sions,-sirops et élixirs, acceptables sur le plan pharmaceu-
tique, contenant des diluants inertes couramment utilisés
dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En-
dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants
et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromati-
sants, parfumants et de conservation. Selon l'invention,
les compositions pour l'administration par voie orale compren-
nent également les capsules de matériaux absorbables comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans addition
de diluants ou excipients.
Les préparations selon l'invention destinées à l'adminis-
tration par.voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples des solvants organiques ou milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants,des émulsinnants et
des agents de mise en dispersion.
On peut les stériliser, par exemple, par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents, stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut également les préparer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile,
immédiatement avant utilisation.
On peut faire varier les pourcentages de composants
actifs dans la composition destinée à augmenterla contrac-
tilité cardiaque, de façon à obtenir une dose appropriée.
La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin en utilisant comme critères: la voie d'administration, la durée du traitement, la taille et l'état du patient, la puissance du composant actif et la réaction du patient à ce composé. Une dose efficace de composant actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères et en utilisant son
meilleur jugement sur le comportement du patient.
Claims (10)
1. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support inerte pharmaceutiquement acceptable et étant caractérisée en ce qu'elle contient, comme composant actif,
une quantité efficace d'une[47 4-(ou 3)--AcNH-phényl]-
2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-pyridine cardiotonique de formule I t2 /R3
N
NHAc
R6 R5
o R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxy, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle, R3 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Ac est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyacétyle, acétoxyacétyle, d-hydroxypropionyle, a-acétoxypropionyle, méthoxyacétyle, 2-buténoyle ou carbamyle et, quand NHAc est fixé en position 4 du noyau phényle, Ac peut également être un groupement
formyle, n-propanoyle, 2,2-diméthyl-n-propanoyle ou 3-
carboxypropanoyle et, quand NHAc est fixé en position 3 du noyau phényle, Ac peut également être un groupement acétyle, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement
acceptables.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Ac est un atome d'hydrogène, un groupement formyle (dans le cas défini dans la revendication 1),
(-hydroxyacétyle, c-hydroxypropionyle ou carbamyle.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que le composé cardiotonique est le N-[4-(4-pyridinyl)-
phényl]formamide ou un de ses sels d'addition d'acide
pharmaceutiquement acceptables.
4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en
ce que le composé cardiotonique est le 1-hydroxy-N-[4-(4-
pyridinyl)phényl]propanamide, ou un de ses sels d'addition
d'acide pharmaceutiquement acceptables.
1 8
5. Composé utilisé pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, qui est un composé cardiotonique de formule I selon l'une
quelconque des revendications 1 à 4.
6. 4- [4(ou 3)-Ac'-NH-phényl]-2-R2-3-R3-5-R5-6-R6- pyridine de formule II
R2 R 3
Ni < > NHAc'
R6 R5
o R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle; éthyle ou hydroxy, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle ou méthyle, R3 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène
ou un groupement méthyle et Ac' est un groupement hydroxy-
acétyle, acétoxyacétyle, oX-hydroxypropionyle, o-acétoxy-
propionyle, méthoxyacétyle, 2-buténoyle ou carbamyle, et, quand NHAc' est fixé en position 2 du noyau phényle, Ac' peut
également être un groupement formyle, n-propanoyle, 2,2-
diméthylpropanoyle ou 3-carboxypropanoyle, ou un de ses sels
d'addition d'acide.
7. Composé selon la revendication 6, o R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Ac' est un groupement hydroxyacétyle, chydroxypropionyle, carbamyle ou formyle
ou n-propanoyle (tel que défini ci-dessus).
8. N-[4-(4-pyridinyl)phényl]ormamide ou un de ses sels
d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
9. 2-Hydroxy-N- 4-(4-pyridinyl)phényl3propanamide ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement
acceptables.-
10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 6 ou d'un de ses sels d'addition d'acide,
caractérisé en ce qu'on fait réagir une 4-L4- (ou 3)-
aminophényl3-2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-pyridine correspondante, avec un agent d'acylation fournissant Ac', et, si on le désire on transforme la base libre obtenue en un de ses sels
d'addition d'acide.
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