LU83396A1 - Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines,nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation - Google Patents
Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines,nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation Download PDFInfo
- Publication number
- LU83396A1 LU83396A1 LU83396A LU83396A LU83396A1 LU 83396 A1 LU83396 A1 LU 83396A1 LU 83396 A LU83396 A LU 83396A LU 83396 A LU83396 A LU 83396A LU 83396 A1 LU83396 A1 LU 83396A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- pyridinyl
- acid addition
- addition salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ï '* I
* 1,
Cette invention concerne des compositions cardiotoniques a utilisables pour augmenter la contractilité cardiaque et comprenant des aminophénylpyridines et de tels nouveaux composes ainsi que leur préparation.
5 Heilbron et al. [ J. Chem. Soc. 1940, 1279 ] , décrivent comme intermédiaires de la préparation de 3- et 4-pyridyl-diphényles les composés suivants : la ^-3-aminophényl-pyridine, la ß-4-aminophénylpyridine et la qf-4-amino-phénylpyridine et les dérivés N-acétylés de chacun des 10 composés précédents, y compris le chlorhydrate de la (i-4-acêtamidophënylpyridine ; ces trois aminophénylpyridines sont couramment appelées 3-(3-pyridinyl)benzène-amine, - 4-(3-pyridinyl)benzène-amine et 4-(4-pyridinyl)benzène-amine respectivement.
15 Les brevets des E.U.A. n° 3 753 993 et 3 907 808 décrivent, comme intermédiaires de préparation d'agents antibactériens de type quinoléine, diverse^ 3-(pyridinyl substitué)benzène-amines où le groupement pyridinylfi. est substitué, entre autres, par des radicaux alkyle inférieur, OH 20 etc., .représentées par les 3- (2-méthyl- 4-pyridinyl) -benzëne-amine, 3- (2-hydroxy-6-méthyl-4-pyridinyl) benzène-amine , 3- (2,6-diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine, 3- (2,6-diéthyl-4-pyridinyl)benzène-amine, 3-(2,5-diméthyl- 4- pyridinyl)benzène-amine, 3-(3-méthyl-4-pyridinyl)benzène-25 amine , 3-(2-éthyl-4-pyridinyl)benzène-amine et 3-(2,3- diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine.
Le brevet des E.U.A. n° 4 118 557 décrit les dérivés N-(alcanoyl inférieur) de diverses 3-(pyridinyl)benzène-amines, représentés comme suit : les dérivés N-acétylique , 30 N-formylique, N-propanoylique, N-butanoylique et N-hexanoy-lique de la 3-(4-pyridinyl)benzène-amine ; et les dérivés N-acétyliques de la 3-(2-méthyl-4-pyridinyl)benzène-amine, de la 3-(3-pyridinyl)benzène-amine, de la 3-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine et de la 3-(2-éthyl-4-pyridinyl)-35 benzène-amine.
Un aspect de l'invention concerne une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et , comme composant actif, une 2! τ *ii »
quantité efficace d'une 4- 4(ou 3)-AcHN-phényl -2-R2-3-R3-R-Rç.-6-Rg-pyridine cardiotonique de formule I
.¾¾ .
y=7 \^nhao R6 R5 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement 10 méthyle, éthyle ou hydroxy, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle, R^ et sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Ac désigne ' un radical hydrogène, hydroxyacétyle, acétoxyacétyle, c* -hydroxypropionyle, c<-acétoxypropionyle, mëthoxyacétyle, 15 2-butênoyle ou carbamyle et, quand NHAc est fixé en position 4 du noyau phényle , Ac peut également désigner un radical formyle, n-propanoyle, 2,2-diméthyl-n-propanoyle ou 3-carboxypropanoyle, et , quand NHAc est fixé en position 3 du noyau phényle, Ac peut également désigner un groupement 20 acêtyle, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptables. Les composés préférés sont ceux où le composant actif est défini comme ci-dessus en ayant un groupement R2 qui est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxy, R^, R^ et Rg étant chacun un 25 atome d’hydrogène ou un groupement méthyle et Ac est un atome d’hydrogène, un groupement formyle seulement quand NHAc est fixé en position 4 du noyau phényle, hydroxyacétyle , (X-hydroxypropionyle ou carbamyle, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
^30 On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement en administrant à ce patient, sous voie orale ou parentérale, sous une forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace de la 4- 4(ou3)-AcNH-phényl “2-R2”3-R2“5-Rg-6-Rg-pyridine cardio-35 tonique de formule I telle que définie ci-dessus.
L'invention concerne également une nouvelle 4-[ 4(ou 3)-Ac'-NH-phényl)]-2-R2-3-R2-5-R^-6-Rg-pyridine de formule II
ί L 1 3 R2 R3 Η^λ ..
\ / \ _ 3/^ NHAc ' R6 R5 où R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, 10 éthyle ou hydroxy, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle , R^ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Ac' est un groupement hydroxyacêtyle, acêtoxyacétyle, «H-hydroxypropionyle, Ot-acétoxypropionyle, méthoxyacétyle, 2-buténoyle ou carbamyle 15 et, quand NHAc' est fixé en position 4 du noyau phényle,
Ac' est également un groupement formyle, n-propanoyle, 2,2-dimëthyl-n-propanoyle ou 3-carboxypropanoyle ; ou un de ses sels d'addition d'acide. Les composés préférés de cet aspect de cette invention sont ceux où R2 est un atome 20 d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxy ;
Rg, R5 et Rg sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Ac' est un groupement hydroxyacêtyle, c<-hydroxy-propionyle, carbamyle ou , quand NHAc' est fixé en position 4 du noyau phényle, Ac' est un groupement formyle ou n-25 propanoyle, ou un de ses sels d'addition d'acide.
En fait, les nouveaux composés de formule II ont les mêmes substituants que les composés de formule I, mais Ac' ne comprend pas l'atome d'hydrogène ou le groupement acétyle défini pour Ac.
30 On peut faire réagir une 4-[4(ou 3)-aminophênyl]-2-R2“ 3-Rg-5-Rg-6-Rg-pyridine avec un agent d'acylation fournissant Ac' pour obtenir la 4- 4(ou 3)-Ac'-aminophênyl -2-R2"3-Rg- 5-Rg-6-Rg-pyridine, où Ac', R2, R3 , R5 et Rg sont tels que définis ci-dessous pour la formule II.
35 Les composés de formules I et II sont utilisables tant sous la forme de base libre que sous la forme des sels d'addition d'acide et les deux formes font partie du domaine de l’invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation ; et en pratique, . ‘j * 4 l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent (de préférence dans le cas de la formule II et nécessairement 5 avec la composition utilisant le composé de formule I) ceux qui produisent, une fois combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels 10 de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en , oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser le chlor hydrate ou le lactate . Cependant, d'autres sels pharmaceuti-15 quement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux obtenus à partir d'acides minéraux comme l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, 20 l’acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc..., donnant respectivement les bromhydrate , sulfate , phosphate , sulfamate , acétate , citrate , tartrate, méthanesulfonate , 25 êthanesulfonate , benzènesulfonate , p-toluènesulfonate , . cyclohexylsulfamate et quinate .
On prépare les sels d'addition d'acide des composés de formules I et II en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres 30 solvants appropriés contenant l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
35 Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables des composés nouveaux de formule II, tous les sels d'addition d'acide font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont tous utilisables comme source de la base libre même si le sel particulier en lui-même n'est / »/. » 5 recherché que comme produit intermédiaire/ par exemple quand on forme le sel seulement dans un but de purification ou d'identification/ ou quand on l'utilise comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable 5 par des modes opératoires d'échange d'ions.
Lès structures moléculaires des nouveaux composés de formule II ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs 10 calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
On effectue la réaction de la 4—[ 4 (ou 3)-aminophény]] - 2-R2-3-R3-5-R5~6-Rg~pyridine avec un agent d'acylation * fournissant Ac' pour obtenir la 4-[ 4 (ou 3)-Ac'-aminophényfl- 2-R2-3-R2“5-R5-6-Rg-pyridine de formule II , en utilisant 15 divers agents d'acylation , par exemple en chauffant directement avec de l'acide formique ou en chauffant avec un acide dans le benzène, le toluène ou le xylène dans un flacon équipé d'un séparateur d'eau, en chauffant l'acide avec un anhydride dans un solvant approprié ou en faisant 20 réagir un chlorure d'acide dans un solvant inerte, à savoir le chloroforme, le dichlorure de méthylène, la pyridine, etc... , en présence d'un accepteur d'acide, par exemple la pyridine, I^CO^, etc..., de préférence à environ 0 à 5°C.
Ces acylations sont mieux illustrées ci-dessous.
25 Les exemples suivants illustreront l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 N-[4-(4-Pyridinyl)phényl]formamide
On agite à reflux pendant 2 heures et demie un mélange 30 contenant 11,1 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine et 150 ml d'acide formique à 97 % puis on concentre le mélange sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau, on alcalinise le mélange avec une solution d'hydroxyde d'ammonium et on recueille le solide, on le lave avec de l'eau et 35 on. le recristallise dansi'éthanol, ce qui donne 4,4 g de produit, p.f. 186-188°C. On obtient une seconde récolte de produit pesant 3,9 g en concentrant le filtrat ; et on isole une troisième récolte pesant 1,4 g par concentration du second filtrat. On réunit les deux premières récoltes et on recristal- i »4 k
„ L
*P
lise le mélange dans l'alcool isopropylique, et on le sèche à 80°C dans une étuve sous vide pendant 18 heures, ce qui donne 7 g de N-t 4-(4-pyridinyl)phényl]formamide, p.f. 188-190°C. Dans un autre essai utilisant le mode opératoire 5 précédent en partant de 13,6 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine et de 175 ml d'acide formique à 97 % et en utilisant une période de reflux de plus de 4 heures et demie, et après concentration du mélange réactionnel sous vide, on reprend le résidu dans 300 ml d'eau, on traite le mélange 10 aqueux par du charbon décolorant et on le filtre, et on alca-linise le filtrat acide aqueux avec une selution d'hydroxyde d'ammonium et on le refroidit. On fait bouillir le solide séparé dans de l'alcool isopropylique pour chasser l'eau; on concentre la solution à 200 ml ; et on ajoute à la solution 15 partiellement refroidie, un léger excès de chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol. On dilue la suspension avec de l'éther pour assurer une précipitation complète du produit.
On recueille le précipité et on le sèche à 80°C dans une étuve sous vide pendant 16 heures, ce qui donne 17,2 g de 20 chlorhydrate de N-[4-(4-pyridinyl)phényl ]formamide, p.f. 249-250,5°C avec décomposition.
Exemple 2 2-Méthoxy-N- [4- (4-pyridinyl) phényl] acétamide
On chauffe à reflux en agitant pendant 12 heures dans un 25 ballon équipé d'un réfrigérant et d'un séparateur a eau, un mélange contenant 12,8 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine, 17,2 ml d'acide méthoxyacétique et 250 ml de xylène. Puis on concentre le mélange réactionnel sous vide et on met le résidu en suspension dans l'eau et on alcalinise le mélange avec une 30 solution de carbonate de potassium. On recueille le solide jaune brun , on le dissout dans l'alcool isopropylique.chaud, on filtre la solution chaude pour enlever une petite quantité de matériaux insolubles et on laisse le filtrat refroidir.
On recueille le solide .qui se sépare, on le sèche sous vide 35 à 90°C pendant 18 heures et on obtient 13,7 g de 2-mëthoxy-N-[ 4-(4-pyridinyl)phényl]acétamide, p.f. 177-178,5°C.
».
7;
Exemple 3 N-[4-(4-pyridinyl)phény1]urée
On dissout dans 150 ml d'acide acétique chaud 39,2 g de 4- (4-py.ridinyl)benzène-amine et on ajoute 230 ml d'eau.
5 On agite la solution et on la chauffe à 55°C sur un bain de vapeur puis on ajoute goutte à goutte en une heure/ une solution chaude contenant 74,1 g de cyanate de potassium dans 460 ml d'eau, en utilisant une ampoule à brome ayant une longue tige qui plonge bien en-dessous de la surface 20 du mélange réactionnel. On maintient la température réactionnelle à 55-60°C pendant toute l'addition. Un solide jaune commence à se former une fois que l'on a ajouté environ un tiers du cyanate de potassium. On laisse lemélange réactionnel refroidir en continuant à agiter pendant environ 25 30 minutes puis on le laisse reposer pendant deux heures.
A la solution agitée, on ajoute environ 60 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré jusqu'à un pH de 8. On refroidit soigneusement le mélange dans un bain de glace et on recueille le solide qui se sépare, on le Ave soigneusement avec de l'eau 20 fraîche et on l'essore sous aspiration pour qu'il soit aussi sec que possible. On recristallise le solide humide dans 400 ml de diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant et on recueille le matériau cristallisé, on le lave à l'éthanol et on le sèche dans une étuve sous vide à 60°C pour obtenir 25 19,3 g de N-^4-(4-pyridinyl)phény 1^urée, p.f. 245-247°C.
Exemple 4 2-Hydroxy-N- [4- ( 4-pyridinyl) phény 1 jpropanamide
On chauffe à reflux en agitant pendant plus d'une heure trois quarts dans un ballon équipé d'un réfrigérant et d'un 30 séparateur à eau , un mélange contenant 10,2 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine , 18,8 g d'acide lactique à 80 % et 300 ml de xylène. On concentre la suspension résultante sous vide, on traite le résidu avec de l'eau et on alcalinise le mélange aqueux avec une solution à 10 % de carbonate de 35 potassium. On recueille le solide, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans l'alcool isopropylique (volume final de 100 ml). Le séchage du produit résultant à 90°C dans une étuve sous vide pendant 16 heures donne 6,24 g de 2-hydroxy-N- [4- (4-pyridinyl) phény 1] propanamide, - », l a p.f. 236-238°C.
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessous dans l'exemple 10 mais en utilisant à la phace du chlorure d'acide 3-mêthylbutanoïque une quantité équimolaire 5 de chlorure de 2-acétoxypropanoyle, on voit que l'on peut obtenir le 2-acétoxy-N- [4- (4-pyridinyl) phényl] propanamide.
Exemple 5 2-Hydroxy-N- [4- (4-pyridinyl) phényl] acétamide
On chauffe à reflux pendant plus de 4 heures, en 10 agitant dans un ballon équipé d'un réfrigérant et d'un séparateur à eau, un mélange contenant 15 g de 4—(4— pyridinyl)benzène-amine, 28,25 g d'acide glycolique à 70 % et 250 ml de xylène. On concentre le mélange réactionnel sous vide ; on agite le résidu avec 250 ml d'eau puis on 15 alcalinise le mélange aqueux avec une solution de carbonate de potassium. On recueille le solide, on le recristallise dans l'alcool isopropylique (volume final de 250 ml) et on sèche à 90°C dans une étuve sous vide pendant 18 heures, et l'on obtient 13,8 g de 2-hydroxy-N-[4- (4-pyridinyl)phény 1} 20 acétamide, p.f. 231-234°C. On obtfent une seconde récolte de 1,39 g de produit. On recristallise les récoltes réunies dans l'acétonitrile (volume final 1500 ml) et on sèche le produit à 180°C sous vide pendant plus de 16 heures. On dissout le produit recristallisé dans 300 ml de diméthyl-25 formamide et on traite la solution par un léger excès d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. On dilue la suspension avec de l'éther, on recueille le produit précipité et on le sèche dans une étuve sous vide pendant 16 heures à 125°C, et l'on obtient 16,88 g de chlorhydrate de 2-hydroxy-N-30 [4-(4-pyridinyl)phényl] acétamide, p.f. 270-274°C.
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessous dans l’exemple 10 mais en utilisant à la place du chlorure de l'acide 3-méthylbutanoïque une quantité équimolaire de chlorure d'acétoxyacétyle, on voit que l'on peut obtenir 35 le 2-acétoxy-N-[4-(4-pyridinyl)phényl]acétamide.
Exemple 6 N-[ 4- (4-Pyridinyl) phény3] propanamide
On ajoute 8,51 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine à une solution contenant 38,8 ml d'anhydride d'acide propa- 9 r V ,.
noïque, dans 100 ml de chloroforme et la dissolution est incomplète au bout de 24 heures à la température ambiante.
On agite alors le mélange réactionnel à reflux pendant 8 heures, et on filtre la suspension chaude sur terre de 5 diatomées et on concentre le filtrat sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau, on alcalinise le mélange avec une solution d'hydroxyde d'ammonium, on recueille le solide et on le lave à l'eau. On reprend le solide dans 150 ml d'alcool isopropylique chaud et, à la solution, on 10 ajoute 250 ml d'eau chaude. On filtre la solution résultante puis on la laisse refroidir, ce qui provoque la séparation d'une huile qui cristallise au repos. On recueille le v matériau cristallin et on le sèche sous vide à 80°C pendant 80 heures, et l'on obtient 10,66 g de N-[ 4-(4-pyridinyl) 15 phênyl] propanamide, p.f. 179-181°C.
Exemple 7 2,2-Diméthyl-N-[ 4- (4-pyridinyl) phényl] propanamide A un mélange contenant 8,51 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine en suspension dans 100 ml de chlorure d'éthylène, 20 on ajoute en agitant une solution contenant 13,27 g de carbonate de potassium dans 60 ml d'eau. A la solution résultante, refroidie à environ 5°C, on ajoute en 20 minutes en agitant une solution contenant 4,7 g de chlorure de 2,2-diméthyl-propanoyle dans 40 ml de chlorure d'éthylène, et on poursuit 25 l'agitation au froid pendant environ 4 heures puis sans refroidissement externe pendant environ 16 heures. On filtre la solution et on sépare les couches contenues dans le filtrat. On concentre la couche de chlorure d'éthylène sous vide et l'on obtient un solide orange jaune. Comme l'acylation 30 <3e la pyridinyl-benzène-amine insoluble est incomplète, on reprend le gâteau de filtration précédent du mélange réactionnel dans de l'alcool isopropylique et on concentre la solution sous vide pour chasser l'alcool et l'eau.
On réunit le résidu avec le solide jaune orange obtenu 35 précédemment à partir de la couche de dichlorure d'éthylène et avec 125 ml de pyridine refroidie dans un bain de glace, on ajoute en agitant en 10 minutes une solution contenant 4,7 g de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle dans 20 ml de chlorure d'éthylène. On agite le mélange réactionnel en . V * 10 ! refroidissant pendant une autre heure puis pendant 90 minutes sans refroidissement. On concentre le mélange réactionnel sous vide à un volume inférieur à 100 ml puis on le laisse tomber goutte à goutte dans 300 ml d'eau contenant 5 un excès d'une solution d'hydroxyde de potassium 2N. On recristallise le solide précipité dans 100 ml d’alcool isopropylique, on le sèche sous vide à90°C pendant plus de 3 heures puis on le dissout dans 150 ml de méthanol et on traite la solution résultante par un excès d'acide chlorhy-10 drique dans de l'éthanol. Au mélange résultant, on ajoute du chloroforme, on recueille le solide qui se sépare et on le sèche sous vide à 90°C pendant 16 heures,ce qui donne " 8,67 g , sous forme de prismes jaune brun, de 2,2-diméthyl- N- [4- (4-pyridinyl) phényl] propanamide sous forme de son 15 chlorhydrate, pf 277-282°C. On obtient à partir de la liqueur mère 1,30 g supplémentaire de produit, p.f. 274-279°C.
Exemple 8
Acide 4-oxo-4-[4-(4-pyridinyl)phénylamind butanoigue On agite à reflux pendant 10 heures un mélange 20 contenant 50 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine, 32 g d'anhydride succinique et 1 1 de chloroforme puis on le filtre.
Par refroidissement, le filtrat donne un produit cristallin jaune que l'on recueille et que l'on sèche sous vide à 90°C pendant 16 heures, pour obtenir 77,2 g de produit, p.f. 251-25 251,5°C. On recristallise 10 g de ce produit dans 200 ml d'acide acétique, en filtrant la solution chaude et en laissant le filtrat refroidir jusqu'à la température ambiante. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche sous vide à 90°C sur hydroxyde de sodium pendant 16 heures, . 30 et l'on obtient 4,57 g d'acide 4-oxo~4-[4-(4-pyridinyl)- phênylamino] butanoique, p.f. 256-257°C.
Exemple 9 N- [4-(4-pyridinyl)phényl ) phényl] -2-buténamide
On agite à la température ambiante pendant 2 heures puis 35 à reflux pendant 16 heures un mélange contenant 6,8 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine, 17,8 ml d'anhydride crotonique et 200ml de chloroforme. On filtre la suspension et on met le gâteau de filtration en suspension dans de l'eau plus une solution d'hydroxyde d'ammonium et on refiltre pour obtenir ] J V * * 1:1 t 3,86 g de solide jaune brun clair, après séchage à l'air sur ♦ l'entonnoir. On concentre le filtrat chloroformique sous vide et on met le résidu jaune brun en suspension dans un mélange d'eau et d'hydroxyde d'ammonium, et on filtre le 5 mélange pour obtenir davantage de solide jaune brun.
On reprend dans du diméthylfopmamide les solides jaune brun réunis, on filtre la solution chaude et on concentre le filtrat à moins de 300 ml et on le traite ensuite par un léger excès d'acide méthanesulfonique dans le mêthanol.
10 On dilue le mélange résultant avec de l'éther, on recueille le produit qui se sépare et on le sèche sous vide à 125°C pendant 14 heures, ce qui donne 4,31 g de méthanesulfonate * de N- |4- (4-pyridinyl) phényl ]-2-buténamide, p.f. 247-249°C.
Les exemples suivants 10 et 11 montrent la préparation 15 de deux nouveaux dérivés N-acylés de 4-(4-pyridinyl) -benzène-amine, qui ne sont pas utilisables comme agents cardiotoniques et qui ne font donc pas partie du domaine des revendications de la présente demande de brevet; ces exemples sont inclus ici à titre de comparaison comme on le 20 verra ci-dessous lors de la discussion de l'activité cardiotonique des agents cardiotoniques utiles couverts par les revendications annexées.
Exemple 10 3-Méthyl-N-[4-(4-pyridinyl)phényÜ butanamide 25 A 8,51 g de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine dans .125 ml de pyridine refroidis dans un bain de glace , on ajoute en agitant en 10 minutes une solution contenant 7,72 g de chlorure d'acide 3-méthylbutanoïque dans 25 ml de chlorure d'éthylène. On agite le mélange résultant en refroidissant dans le bain de glace 30 pendant environ 90 minutes puis à la température ambiante pendant environ 16 heures. Puis on chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant 90 minutes et on le filtre à chaud sur terre de diatomées. On dilue le filtrat avec de l'eau puis on l'alcalinise avec une solution 35 d'hydroxyde d'ammonium. Quand il se sépare seulement un matériau huileux, on concentre le mélange sous vide et on recueille le solide jaune brun résultant, on le lave avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium puis avec de l'eau.
On recristallise le solide dans 150 ml d'alcool isopropyligue J ΐ t . 12 et on dilue la solution avec une solution aqueuse d'hydroxyde » d'ammonium. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche sous vide à 90°C pendant 20 heures, ce qui donne 10,52 g de 3-méthyl-N- [4-(4-pyridinyl)phênyl]butanamide, 5 p.f. 166-176°C. On dissout ce composé dans 250 ml de méthanol et on traite la solution par un excès d'acide chlorhydrique f dans de l'éthanol, puis on le dilue avec de l'éther. On recueille le produit qui précipite et on le sèche à 85°C sous vide pendant 60 heures, ce qui donne 8,2 g de chlorhydrate 10 ^e 3-mêthyl-N-[ 4-(4-pyridinyl)phényl] butanamide, p.f. 257-264°C.
Exemple 11 ‘ N-[ 4- (4-Pyridinyl) phényljbutanamide A un mélange contenant 19,6 g d'anhydride n-butano‘ique 15 dans 150 ml de chloroforme, on ajoute en agitant 6,81 g·de 4-(4-pyridinyl)benzène-amine, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 17 heures puis on le chauffe à reflux pendant 90 minutes en agitant. On fiLtre le mélange réactionnel à chaud sur terre de diatomées et on concentre 20 le filtrat au bain de vapeur pour chasser le solvant. On dilue le résidu avec de l'eau, on alcalinise le mélange aqueux avec de 1'hydroxyde d’ammonium et on agite le mélange résultant , on le concentre à nouveau pour enlever une petite quantité de chloroforme restant, et on recueille le solide 25 résultant. On recristallise le solide dans 150 ml d'éthanol et d'eau, et on le sèche sous vide à 90°C pendant 20 heures, ce qui donne 8,2 g de N-[ 4-(4-pyridinyl)phényl]-butanamide, p.f. 174-175°C. On dissout ensuite ce solide dans 250ml de méthanol et on traite la solution par un excès „ 30 d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol, et on dilue le mélange résultant avec de l'éther. On recueille le produit qui se sépare, on le sèche à 80-85°C sous vide pendant 60 heures, et l'on obtient 8,79 g de chlorhydrate de N-[4-(4-pyridinyl)phényl]butanamide, p.f. 289-293°C.
35 L'utilité des composés de formules I et II et de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des modes opératoires d'essai pharmacologique classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes jV S * ij3 et muscles papillaires isolés de chats et/ou en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction cardiaque chez le chien anesthésié, avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du coeur 5 et ia pression sanguine . On trouvera des descriptions détaillées de ces modes opératoires d'essai dans le brevet t des E.U.A. N° 4 072 746.
Quand on les essaye par les modes opératoires sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chats, on trouve 10 que les composés de formules I et II ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables provoquent à des doses de 10, 30, 100 et/ou 300 /a.g/ml, des augmentations . significatives , c’est-à-dire supérieures à 25 %, de la force des muscles papillaires et des augmentations significatives 15 c’est-à-dire supérieures à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ la moitié ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite.
20 par exemple, quand on les essaye aux doses indiquées par ce mode opératoire, on trouve que les composés suivants provoquent des augmentations de 50 % ou plus de la force des muscles papillaires et/ou de la force de l'oreillette droite : composés des exemples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 et 9. On trouve 25 que les composés préférés des exemples 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ainsi que celui de l’exemple 9, provoquent des augmentations de 100 % et plus de la force des muscles papillaires et/ou de la force de l'oreillette droite. Les composés connus de formule I dont on trouve qu'ils provoquent des augmentations 30 de la force des muscles papillaires de 80 % ou plus, à une ou plusieurs des doses indiquées quand on les essaye par le mode opératoire susmentionné, sont : la 3-(4-pyridinyl)benzène-amine, la 4-(4-pyridinyl)benzène-amine, la 3-(2-éthyl-4-pyridinyl)benzène-amine, la 3-(2,5-diméthyl-4-pyridhyl)benzène-35 amine, la 3-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine, la 3-(2-hydroxy-6-méthyl-4-pyridinyl)benzène-amine et le N-|~3-(4-pyridinyl) phénylj acétamide.
Quand on les essaye par le mode opératoire sur chiens anesthésiés, on trouve que les composés de formules I et II
' * * I
* i
ÎA
‘ ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables/ à des doses de 1/0/ 3/0 et/ou 10 mg/kg administrées par voie intraveineuse/ provoquent des augmentations significatives , c'est-à-dire 25 % ou plus, 5 de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque/ avec des changements inférieurs de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. Par exemple/ quand on les essaye aux doses indiquées par ce mode opératoire, on trouve que les composes suivants provoquent des augmentations 2Q de 50 % et plus de la force de contraction et des changements inférieurs de la vitesse du coeur et de la pression sanguine : composés des exemples 1 à 9 compris. On trouve que les composés préférés des exemples 1 à 6 compris provoquent des augmentations de la force de contraction de 90 % et plus, 25 à un ou plusieurs niveaux de doses dans cet essai chez le chien anesthésié. Des composés connus provoquant une augmentation de la force de contraction de 50 % ou plus dans cet essai, sont la 3-(4-pyridinyl)benzène-amine et la 4-(4-pyridinyl)benzène-amine.
20 Les composés trouvés non satisfaisants comme agents cardiotoniques quand on les essaye par un ou les deux essais susmentionnés sur oreillettes de chats in vitro et sur chiens anesthésiés in vivo, comprennent les composés des exemples 10 et 11 ainsi que le N-[3-(4-pyridinyl)phënyljpropionamide, 25 le N-[4-(4-pyridinyl)phényl] acétamide et le N-[3-(4-pyridinyl)-phényl]formamide.
Quand on les essaye selon d'autres modes opératoires d'essai pharmacologiques classiques, on trouve que certains composés de formules I et II et leurs sels ont une activité % 30 anti-hypertensive. Par exemple, on trouve que les composés des exemples 1 à 7 et la 3-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine connue ont des valeurs AHD^q par voie orale de 50, 40 et 40mg/kg respectivement quand on les essaye chez le rat spontanément hypertendu ; de même, on trouve que les composés des 35 exemples 3 et 4 ont des activités anti-hypertension inférieures, (réduction de 32 % et de 35 % de la pression à 50 et 150 mg/kg par voie orale respectivement) quand on les essaye par ce mode opératoire.
En pratique clinique, un composé cardiotonique de formule Λ S- «t 15 ! I ou II ou un de ses sels sera normalement administré par » voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie 5 orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir 1Q des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le talc, etc...
» Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, les solutions, suspen-j^5 sions, sirops et élixirs, acceptables sur le plan pharmaceutique, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En-dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants 20 et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également les capsules de matériaux absorbables comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans addition 25 de diluants ou excipients.
Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples des solvants organiques 30 ou milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de 35 conservation, des agents mouillants,des émulsionnants et des agents de mise en dispersion.
On peut les stériliser, par exemple, par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par * » f « . 16 chauffage. On peut egalement! les préparer sous forme de 9 compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile, immédiatement avant utilisation.
5 On peut faire varier les pourcentages de composants actifs dans la composition destinée à augmenter la contractilité cardiaque, de façon à obtenir une dose appropriée.
La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin en utilisant comme critères : 10 la voie d'administration, la durée du traitement, la taille et l'état du patient, la puissance du composant actif et la réaction du patient à ce composé. Une dose efficace de - composant actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères et en utilisant son 15 meilleur jugement sur le comportement du patient.
y
Claims (14)
1. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque/ ladite composition comprenant un support inerte, acceptable sur le plan pharmaceutique 5 et/ comme composant actif , une quantité efficace d'une 4-[4- (ou 3)-AcHN-phênyl]-2-R2-3-R3“5-R,--6-Rg-pyridine cardiotonique/ de formule I (dans le mémoire) où R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxy, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle 10 ou éthyle, R^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Ac est un atome d'hydrogène ou ταη groupement hydroxyacëtyle, acétoxyacétyle, cA-hydroxy-. propionyle, (Λ-acétoxypropionyle, méthoxyacétyle, 2- buténoyle ou darbamyle et, quand NHAc est fixé en position 15 4 du noyau phényle, Ac est également un groupement formyle, n-propanoyle, 2,2-diméthyl-n-propanoyle ou 3-carboxy-propanoyle et, quand NHAc est fixé en position 3 du noyau phényle, Ac peut également être un groupement acêtyle, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement 20 acceptables.
2. Composition selon la revendication 1, où Rg est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Ac est un atome d'hydrogène, ou un groupement formyle (selon la définition précédente) t et-hydroxyacëtyle, c<-hydroxypropionyle, 25 ou carbamyle.
3. Composition selon la revendication 1, où l'agent cardiotonique est le N-[4-(4-pyridinyl)phényl] formamide, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
4. Composition selon la revendication 1, où l'agent cardiotonique est le 2-hydroxy-N~4-[(4-pyridinyl) phényl] -propanamide, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
4 Ie * 17
5. Composé utilisé pour augmenter la contractilité 35 cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, qui est un composé cardiotonique de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
6. 4-[4~(ou 3)-Ac'-NH-phényl ]-2-R2-3-R3-5-R5-6-Rg-pyridine de formule II (dans le mémoire) où R2 est un * (’ « , lj8 atome d',hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou i hydroxy, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle ou méthyle, R^ et R5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Ac' est un groupement hydroxy-5 acétyle, acëtoxyacétyle, »Λ-hydroxypropionyle, °(-acétoxy-proplonyle, méthoxyacétyle, 2-rbuténoyle ou carbamyle et, quane NHAc' est fixé en position 2 du noyau phényle, Ac' peut également être un groupement formyle, n-propanoyle, 2,2-diméthylpropanoyle ou 3-carboxypropanoyle ou un de ses “ 10 sels d'addition d'acide.
7. Composé selon la revendication 6, oü Rg est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Ac' est un « groupement hydroxyacêtyle, <*-hydroxypropionyle, carbamyle ou formyle ou n-propanoyle (tel que défini ci-dessus). 15
8. N- [4-(4-pyridinyl)phénylformamide ]ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
9. 2-Hydroxy-N- [4-(4-pyridinyl)phényl]propanamide ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
10. Composé selon la revendication 6, où R2, R3, R,- et Rg sont chacun un atome d'hydrogène et Ac* est un groupement carbamyle, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
11. Composé selon la revendication 6, où R., R_, Rc et zoo
25 Rg sont chacun un atome d'hydrogène et Ac' est un groupement méthoxyacétyle, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
12. Composé selon la revendication 6, où R2, R^, R^ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène et Ac' est un groupement 30 hydroxyacêtyle ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
13. Composé selon la revendication 6, où R2, R^, R,- et Rg sont chacun un atome d'hydrogène et Ac' est un groupement n-propanoyle et NHAc' est fixé en position 4 du noyau phényle, 35 ou un de ses sels d'addition d'acide phamaceutiquement acceptables.
14. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 6 ou d'un de ses sels d'addition d'acide caractérisé en ce qu'on fait réagir une 4-[4- (ou 3)- S' Λ * lit * 19 aminophényl]-2-R2-3-R2~5-R^-6-Rg-pyridine correspondante avec un agent d'acylation fournissant Ac' et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide. «V %
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/152,991 US4317827A (en) | 1980-05-27 | 1980-05-27 | 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics |
| US15299180 | 1980-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU83396A1 true LU83396A1 (fr) | 1982-01-20 |
Family
ID=22545324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU83396A LU83396A1 (fr) | 1980-05-27 | 1981-05-27 | Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines,nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4317827A (fr) |
| JP (1) | JPS5711965A (fr) |
| AR (1) | AR228155A1 (fr) |
| AT (1) | ATA238481A (fr) |
| AU (1) | AU7090181A (fr) |
| BE (1) | BE888963A (fr) |
| CA (1) | CA1161440A (fr) |
| DE (1) | DE3120954A1 (fr) |
| DK (1) | DK229881A (fr) |
| ES (1) | ES502493A0 (fr) |
| FI (1) | FI811576L (fr) |
| FR (2) | FR2483233A1 (fr) |
| GB (1) | GB2076815B (fr) |
| IL (1) | IL62929A0 (fr) |
| IT (1) | IT1137232B (fr) |
| LU (1) | LU83396A1 (fr) |
| NL (1) | NL8102582A (fr) |
| NO (1) | NO811783L (fr) |
| NZ (1) | NZ197155A (fr) |
| PT (1) | PT73083B (fr) |
| SE (1) | SE8103325L (fr) |
| ZA (1) | ZA813474B (fr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4448780A (en) * | 1982-09-03 | 1984-05-15 | Sterling Drug Inc. | N-(Lower-alkyl)-N'-[5-(pyridinyl)-2-pyridinyl]ureas and cardiotonic use thereof |
| US5580883A (en) * | 1990-03-26 | 1996-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation |
| US6458018B1 (en) | 1999-04-23 | 2002-10-01 | 3M Innovative Properties Company | Abrasive article suitable for abrading glass and glass ceramic workpieces |
| WO2007026920A2 (fr) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Nouveaux composes |
| US10253027B2 (en) * | 2013-07-08 | 2019-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US445493A (en) * | 1891-01-27 | William boyrer | ||
| US3907798A (en) * | 1966-06-15 | 1975-09-23 | Sterling Drug Inc | Preparation of 4H-pyrido{8 1,2-a{9 pyrimidin-4-ones from cyclic alkylidene 2-pyridylaminomethylenemalonates |
| GB1183046A (en) * | 1966-06-28 | 1970-03-04 | Allen & Hanburys Ltd | Novel Heterocyclic Compounds |
| US3753993A (en) * | 1971-05-17 | 1973-08-21 | Sterling Drug Inc | 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives |
| BE791864A (fr) * | 1971-12-24 | 1973-03-16 | Dufour Claude | Nouveaux composes a fonction amide derives de la pyridine et leur preparation |
| JPS52125176A (en) * | 1976-04-09 | 1977-10-20 | Sterling Drug Inc | Production of substituted quinoline carboxylic acid and intermediate using same |
-
1980
- 1980-05-27 US US06/152,991 patent/US4317827A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-20 NZ NZ197155A patent/NZ197155A/xx unknown
- 1981-05-21 AU AU70901/81A patent/AU7090181A/en not_active Abandoned
- 1981-05-21 IL IL62929A patent/IL62929A0/xx unknown
- 1981-05-22 FI FI811576A patent/FI811576L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-05-22 GB GB8115762A patent/GB2076815B/en not_active Expired
- 1981-05-25 PT PT73083A patent/PT73083B/pt unknown
- 1981-05-25 ZA ZA19813474A patent/ZA813474B/xx unknown
- 1981-05-26 IT IT21967/81A patent/IT1137232B/it active
- 1981-05-26 DE DE19813120954 patent/DE3120954A1/de not_active Withdrawn
- 1981-05-26 ES ES502493A patent/ES502493A0/es active Granted
- 1981-05-26 CA CA000378281A patent/CA1161440A/fr not_active Expired
- 1981-05-26 BE BE1/10237A patent/BE888963A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-26 NO NO811783A patent/NO811783L/no unknown
- 1981-05-26 NL NL8102582A patent/NL8102582A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-05-26 DK DK229881A patent/DK229881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-26 SE SE8103325A patent/SE8103325L/xx unknown
- 1981-05-26 FR FR8110481A patent/FR2483233A1/fr active Granted
- 1981-05-27 LU LU83396A patent/LU83396A1/fr unknown
- 1981-05-27 AR AR285465A patent/AR228155A1/es active
- 1981-05-27 AT AT0238481A patent/ATA238481A/de not_active Application Discontinuation
- 1981-05-27 JP JP8071181A patent/JPS5711965A/ja active Pending
- 1981-09-29 FR FR8118336A patent/FR2489147A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5711965A (en) | 1982-01-21 |
| PT73083A (en) | 1981-06-01 |
| CA1161440A (fr) | 1984-01-31 |
| NO811783L (no) | 1981-11-30 |
| NZ197155A (en) | 1983-11-18 |
| FI811576L (fi) | 1981-11-28 |
| NL8102582A (nl) | 1981-12-16 |
| ES8203844A1 (es) | 1982-04-01 |
| PT73083B (en) | 1982-07-05 |
| ATA238481A (de) | 1984-01-15 |
| SE8103325L (sv) | 1981-11-28 |
| AU7090181A (en) | 1981-12-03 |
| IL62929A0 (en) | 1981-07-31 |
| FR2489147A1 (fr) | 1982-03-05 |
| GB2076815A (en) | 1981-12-09 |
| GB2076815B (en) | 1984-05-23 |
| ES502493A0 (es) | 1982-04-01 |
| IT8121967A0 (it) | 1981-05-26 |
| ZA813474B (en) | 1982-06-30 |
| DE3120954A1 (de) | 1982-02-04 |
| FR2483233A1 (fr) | 1981-12-04 |
| US4317827A (en) | 1982-03-02 |
| AR228155A1 (es) | 1983-01-31 |
| BE888963A (fr) | 1981-11-26 |
| IT1137232B (it) | 1986-09-03 |
| FR2483233B1 (fr) | 1984-06-15 |
| DK229881A (da) | 1981-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH620908A5 (fr) | ||
| EP0092458A2 (fr) | Dérives d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| LU82728A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones,leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| EP0566446B1 (fr) | Dérivés d'indane-1, 3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2556343A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoguanidine, procede pour leur preparation et medicaments les contenant | |
| LU83396A1 (fr) | Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines,nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation | |
| FR2477150A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant | |
| EP0000452B1 (fr) | Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| LU83032A1 (fr) | 3-acylamino-5(pyridinyl)-2(1h)-pyridinones,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| FR2479826A1 (fr) | Derives de 6-(pyridinyl)-pyridazine et leur preparation | |
| US4377585A (en) | Use of 4-[4(or 3)-aminophenyl]pyridines as cardiotonic agents | |
| LU83840A1 (fr) | Derives de 1,2-dihydro-5(pyridinyl)nicotinamide, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et intermediaires.; | |
| CA1211441A (fr) | Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4600716A (en) | 1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazines | |
| WO1983003607A1 (fr) | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP0157762B1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4645840A (en) | Intermediates for preparing 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines | |
| LU83322A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones 4-substitutees,leur preparation,leur utilisation comme agents cardiotoniques,et composes intermediaires. | |
| EP0220104A2 (fr) | Dérivés d'amino-5 pentanenitrile, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| LU83770A1 (fr) | Derives de (pyridinyl) benzene leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| LU83498A1 (fr) | Pyridinyl-amino-phenols,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| FR2471976A1 (fr) | (phenyl substitue) pyridines, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| LU83251A1 (fr) | Derives d'imidazo(4,5-b)pyridine,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| EP0106860A1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
| WO1983004022A1 (fr) | Nouvelles phenyloxoalcoyle piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |