LU83770A1 - Derives de (pyridinyl) benzene leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques - Google Patents

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Description

Cette invention concerne des dérivés de (pyridinyl)·-benzène et leur préparation , les composés étant utiles comme agents cardiotoniques.
Coates et al [J. Chem. Soc. 1943, 406] décrivent la 5 préparation du 4-(2-pyridinyl)-2-aminophénol en quatre étapes à partir de la N-acétyl-4-(2-pyridinyl)aniline, les deux dernières étapes consistant à transformer la 2-nitro-4-(2-pyridinyl)aniline en 2-nitro-4-(2-pyridinyl)phénol et à réduire ce dernier pour transformer le groupement nitro en 10 groupement amino. Coates et al décrivent également le 3—(4— pyridinyl)phénol. Coates utilise ces pyridinyl-phênols comme intermédiaires de préparation de pyridinyl-quinoléines qui sont à leur tour testés pour une activité spasmolytique possible avec des résultats décevants.
15 Heilbron et al [J. Chem. Soc. 1940, 1279] décrivent comme intermédiaires dans la préparation des 3- et • 4-pyridyldiphényles, les composés suivants : β-3-aminophényl- pyridine, β-4-aminophénylpyridine et γ-4-aminophénylpyridine et les dérivés N-acétylés des composés précédents, comprenant 20 le chlorhydrate de la β-4-acétamidophénylpyridine ; ces trois aminophénylpyridines sont couramment appelées 3-(3-pyridinyl)-benzène-amine, 4-(3-pyridinyl)benzène-amine et 4—(4— pyridinyl)benzène-amine respectivement, les deux isomères à groupement 4-(pyridinyl) étant utilisés comme intermédiaires. 25 L'invention concerne une 5-PY-benzoxazol-2-(3H)-
one de formule I
ί^νΛ
30 , >C=0 I
H
ou un de ses sels d'addition d'acides ou sels cationiques, où 35 PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur. Ces composés sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essai cardiotonique classiques. Les composés préférés sont ceux de formule I où PY
t 2 - ' est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle ou un de leurs sels.
On peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir le 2-amino-4-PY-phénol avec un agent de 5 carbonylation, de préférence le carbonyldiimidazole.
L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme définition du substituant de PY, désigne des radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou 10 ramifiées, illustrés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc.
Des exemples de PY où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ayant 1 ou 2 substituants alkyle inférieur sont 15 les suivants : 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4- pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-1 méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-20 pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc.
Le composé de formule I est utilisable tant sous la forme de base libre que sous la forme de ses sels 25 d'addition d'acides, et ces deux formes font toutes deux partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation ; et en pratique, l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides 30 que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, une fois combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux 35 doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques intéressantes inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Les sels pharmaceutiquement acceptables 3 appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et des acides organiques comme l'acide 5 lactique, l'acide acétique, l'acide citrique, 1 ' acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, 10 lactate, acétate, citrate, tartrate, méthanesulfonate, éthane-sulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, cyclohexyl-sulfamate et quinate respectivement.
On prépare les sels d'addition d'acides du composé basique de formule I en dissolvant la base libre dans une 15 solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant > le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu 20 par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique de formule I, les sels d'addition d'acides font tous partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables 25 comme sources de la forme base libre même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel seulement ’ dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire de préparation d'un sel 30 pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.
D'autres sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont les sels cationiques provenant des bases minérales ou organiques fortes, par exemple 1'hydroxyde 35 de sodium, 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde de triméthyl-ammonium, donnant le sel cationique correspondant en position 1 ou N, par exemple le sel de sodium, de potassium, de triméthylammonium respectivement, c'est-à-dire que l'ion . . 4 ‘ cationique est fixé en position 1 ou N du noyau 2(1H)-pyridinone.
Les structures moléculaires des 5-PY-benzoxazol-2(3H)-ones sont attribuées sur la base des données fournies 5 par les spectres infrarouge, ultra-violet, de résonance magnétique nucléaire et de masse, par les mobilités chromatographiques, par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire, et par leur procédé de préparation.
10 La façon de faire et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de la réaliser et de l'utiliser comme suit.
On effectue la réaction du 2-amino-4-PY-phênol avec 15 un agent de carbonylation pour obtenir la 5-PY-benzoxazol-2-(3H)-one, en mélangeant les réactifs dans un solvant aprotique inerte approprié, à la température ambiante ou en chauffant le mélange réactionnel jusqu'à environ 100°C. On effectue commodément la réaction en agitant les réactifs, 20 de préférence en utilisant du carbonyldiimidazole comme agent de carbonylation, à la température ambiante dans le diméthyl-formamide; D'autres solvants appropriés comprennent le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le toluène, etc. Au lieu d'utiliser le carbonyldiimidazole comme agent de 25 carbonylation, c'est-à-dire un agent fournissant des groupements carbonyle, on peut utiliser un carbonate de di-(alkyleinférieur), par exemple le carbonate de diéthyle v ou de dimêthyle, un chloroformiate d'alkyle inférieur, éthyle ou méthyle, ou du phosgène ; quand on utilise ledit 30 chloroformiate d'alkyle ou le phosgène comme agent de carbonylation, il faut utiliser un accepteur d'acide, par exemple la triéthylamine, la pyridine, 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, etc., pour absorber le chlorure d'hydrogène formé comme sous-35 produit par la réaction. La préparation des 5-PY-benzoxazol-2(3H)-ones est illustrée ci-dessous dans les Exemples 1 à 7.
La préparation des 2-amino-4-PY-phénols intermédiaires et les intermédiaires utilisés ici sont 5 * décrits dans les trois paragraphes suivants. Les 2-andno-4- ·. PY-phénols qui sont également utilisables comme agents cardiotoniques sont le sujet de la demande de brevet déposée le 5 La réaction du 2-nitro-4~PY-phénol avec un agent réducteur en vue de produire le 2-amino-4-PY-phénol est commodément effectuée par des moyens de réduction catalytiques ou chimiques. Dans la mise en oeuvre de l'invention, cette réduction peut commodément être effectuée 10 dans un solvant approprié, par exemple l'acide acétique, le diméthylformamide, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple l'oxyde de platine, le palladium-sur-charbon, dans des conditions d'hydrogénation catalytique à la température ambiante (environ 20 à 25°C) jusqu'à ce que 15 s'arrête l'absorption d'hydrogène. D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthanol, , l'éthanol, l'eau (contenant une base, par exemple 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, etc), etc. D'autres catalyseurs d'hydrogénation appropriés 20 comprennent le nickel de Raney et les catalyseurs similaires. Les agents réducteurs chimiques utilisables dans la réduction du compose 2-nitrê pour obtenir le composé 2-aroiné comprennent le fer et l'acide acétique, le zinc et l'acide chlorhydrique, etc.
25 Les 2-nitro-4-PY-phénols intermédiaires sont préparés en nitrant les 4-PY-phénols connus de façon générale, à l'aide des modes opératoires de nitration ' classiques.
Les 4-PY-phénols généralement connus sont 30 commodément préparés par les modes opératoires connus de transformation des 4-PY-benzêne-amines correspondantes, par hydrolyse aqueuse de leurs sels de diazonium. Un exemple d'un 4-PY-phénol connu est le 4-(4-mëthyl-3-pyridinyl)phénol [Chem. Abstrs. 8d, 25, 571x (1974)].
35 Des exemples des 4-PY-benzène-amines connues sont la 4-(4-pyridinyl)benzène-amine [Forsyth et al. J. Chem. Soc. 1926, 2912 et Heilbron et al., J. Chem. Soc. 1940, 1279], la 4-(3-pyridinyl) benzène-amine [Heilbron et al, ibid.] et * 6 la 4-(2,5-diméthyl-4-pyridinyl)benzène-amine [Prostakov et al., Chem. Abstr. <84, 179,989p (1976)], que l'on prépare à partir des 4-PY-nitrobenzènes connus correspondants. Un exemple d'un autre 4-PY-nitrobenzène connu est le 4-(2-mêthyl-4-pyridinyl)-5 nitrobenzène [Agrawal et al., J. Med. Chem. 1_8, 368 (1975)], que l'on prépare entre autres par nitration de la 4-phényl-2-picoline.
Les exemples suivants illustreront mieux 1'invention sans toutefois la limiter.
10 4-PY-PHENOLS
On prépare ces intermédiaires par le mode opératoire généralement connu qui consiste à transformer la 4-PY-benzène-amine correspondante, généralement connue, en son sel de diazonium puis à transformer le sel en 4-PY-phénol désiré.
15 5-PY-BENZOXAZOL-2(2H)-ONES
5-(4-Pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one - On agite à , la température ambiante pendant 18 heures un mélange contenant 18,6 g de 2-amino-4-(4-pyridinyl)phénol, 200 ml de dimêthyl-formamide et 18,9 g de Ν,Ν'-carbonyldiimidazole puis on 20 concentre le mélange dans un évaporateur rotatif pour chasser le solvant. On dilue le résidu avec 200 ml d’eau, on recueille le précipité et on le sèche à l'air. On dissout le solide dans environ 400 ml d'alcool isopropylique à l'ébullition et on traite la solution chaude par le charbon 25 décolorant et on filtre. On concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ 75 ml et on laisse refroidir. On recueille le précipité cristallin et on le sèche à 80°C, ce qui donne 12,9 g de 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one, p.f. 223-225°C.
On prépare commodément les sels d'addition 30 d'acides de la 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one en ajoutant à un mélange de 1 g de 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2-(3H)-one dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthane-suif onique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique 35 concentré) jusqu’à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le chlorhydrate, le méthane-suif onate, le sulfate et le phosphate respectivement. On * 7 * prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse par addition à de l'eau, sous agitation, d'une quantité équimolaire de la 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2-(3H)-one et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique 5 ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le lactate ou le chlorhydrate de la 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one en solution aqueuse.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 mais en utilisant une quantité équimolaire du 2-amino-4-10 PY-phénol approprié à la place du 2-amino-4-(4-pyridinyl)-phénol, on verra que l'on peut obtenir les 5-PY-benzoxazol-2(3H)-ones correspondantes des Exemples 2 à 7.
2. 5-(3-Pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one, en utilisant le 2-amino-4~(3-pyridinyl)phénol.
15 3. 5-(2-Mêthyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one, en utilisant le 2-amino-4-(2-méthyl-4-pyridinyl)phénol.
4. 5-(2,6-Diméthyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)- one, en utilisant le 2-amino-4-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-phénol.
20 5. 5-(2,5-Diméthyl-3-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)- one, en utilisant le 2-amino-4-(2,5-diméthyl-3-pyridinyl)-phénol.
6. 5-(4-Méthyl-3-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one, en utilisant le 2-amino-4-(4-méthyl-3-pyridinyl)phénol.
25 7. 5-(2-Ethyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one, en utilisant le 2-amino-4-(2-éthyl-4-pyridinyl)phénol.
L'utilité de la 5-PY-benzoxazol-2(3H)-one de formule I ou d'un de ses sels en tant qu'agent cardiotonique est démontrée par son efficacité dans les modes opératoires 30 d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qu'elle provoque une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et des muscles papillaires isolés de chat et en ce qu'elle provoque une “ augmentation significative de la force de contraction 35 cardiaque chez le chien anesthésié, avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. Ces modes opératoires d'essai sont décrits dans le brevet U.S. N° 4 072 746, délivré le 7 février 1978.
♦ 8 ’ Quand on les essaie par le mode opératoire indiqué ci-dessus sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chat, on trouve que les composés de formule I ou leurs sels à des doses de 10, 30 ou 100 yg/ml, provoquent 5 une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force des muscles papillaires ainsi qu'une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un . pourcentage d'augmentation inférieur (à celui de la force 10 des muscles papillaires et de la force de l'oreillette droite) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, on trouve que la 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one quand on l'essaie par le mode opératoire sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chat, provoque des 15 augmentations de 86, 77 et 179 % de la force du muscle papillaire à des doses respectives de 10, 30 et 100 ug/ml, et . des augmentations de 76 %, 86 % et 188 % de la force de l'oreillette droite aux mêmes doses.
La présente invention fournit également une 20 composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité efficace sur le plan cardiotonique de la 5-PY-benzoxazol-2(3H)-one précédente ou d'un de ses sels d'addition 25 d'acides ou cationiques pharmaceutiquement acceptables. On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, par administration à ce patient ♦ d'une quantité efficace sur le plan cardiotonique de ladite 5-PY-benzoxazol-2(3H)-one ou d'un de ses sels d'addition 30 d'acides ou sels cationiques pharmaceutiquement acceptables.
En pratique clinique, le composé ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale selon une grande variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par 35 voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le . 1 9 saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également1 contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc.
5 Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des 10 diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et des agents de mise en suspension, et des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Pour l'administration par voie orale, on peut également utiliser 15 des capsules de matériau absorbable, comme de la gélatine, contenant le composant actif avec ou sans addition de diluants * ou excipients.
Les préparations pour l’administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et 20 émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples des solvants organiques ou des milieux de mise eh suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'olêate d'éthyle. Ces 25 compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des émulsifiants et des agents dispersants.
Les préparations peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les 30 bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable stérile immédiatement 35 avant l'utilisation.
Les pourcentages de composant actif dans ladite composition destinée à augmenter la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à obtenir la dose appropriée. La » « ‘ 10 dose administrée à un patient particulier varie selon le jugement du médecin qui utilise comme critères: la voie d'administration, la durée du traitement, la taille et l'état du patient, la puissance du composant actif et la réaction du 5 patient à ce composant. Une dose efficace de composant actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères précédents et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient. 1

Claims (6)

1. Composé de formule I ' xo H 10 ou un de ses sels d'addition d'acide ou sels cationiques, ou PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3- « pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur.
2. Composé selon la revendication 1, où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle. 15 3. 5-(4-Pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-one ou un de ses sels d'addition d'acides.
4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir un 2-amino-4-PY-phénol avec un agent de carbonylation et, si on le désire, 20. transformer une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide ou à transformer le composé en un de ses sels cationiques.
5. Procédé selon la revendication 4 où 1'agent de carbonylation est le carbonyldiimidazole.
6. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, qui comporte un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant . = actif, une quantité efficace sur le plan cardiotonique d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, 30 ou un de ses sels d'addition d'acide ou sels cationiques pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, ou un de ses sels d'addition d'acide ou ses sels cationiques pharmaceutiquement acceptables, 35 destiné à augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement.
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