NO813911L - (pyridinyl)benzenderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Abstract

5-PY-benzoksazol-2(3H)-oner, med den generelle formel: j. eller et syreaddisjonssalt eller kationisk salt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller- 4-. eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkylsubstituenter, fremstilles ved omsetning av 2-amino-4-PY-fenol med et karbonyleringsmiddel, f.eks. karbonyldiimidazol. De fremstilte forbindelser har kardio-. tonisk virkning.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører (pyridinyl)benzenderivater

og fremgangsmåte for deres fremstilling, idet forbindelsene er nyttige som kardiotoniske midler.

Coates et al [J.Chem. Soc. 194 3, 406] viser fremstilling

av 4-(2-pyridinyl)-2-aminofenol i fire trinn fra N-acetyl-4-(2-pyridinyl)anilin, idet de siste to trinn omfatter omdann-

else av 2-nitro-4-(2-pyridinyl)anilin til 2-nitro-4-(2-pyridinyl)-fenyl og reduksjon av sistnevnte forbindelse for å omdanne nitro til amino. Coates et al viser også 3-(4-pyridinyl)-

fenol. Coates benyttet nevnte pyridinylfenoler som mellomprodukter for fremstilling av pyridinylkinoliner som igjen ble undersøkt for mulig spamolytisk aktivitet med skuffende resultater.

Heilbron et al [J. Chem. Soc. 1940, 1279] viser som mellomprodukter ved fremstilling av 3- og 4-pyridinyldifenyler følgende forbindelser: p-3-aminofenylpyridin, 3-4-aminofenyl-pyridin og y-4-aminofenylpyridin og N-acetylderivatene av hver forbindelse, inkludert hydrokloridsaltet av 3-4-acet-amidofenylpyridin; disse tre aminofenylpyridiner benevnes 3-(3-pyridinyl)benzenamin, 4-(3-pyridinyl)benzenamin og 4-(4-pyridinyl)benzenamin, respektivt, de to 4-(pyridinyl)isomerer som anvendes som mellomprodukter heri.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en 5-PY-benzoksazol-2-(3H)-on med formenelen:

eller et syreaddisjonssalt eller kationisk salt derav hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med

en eller to lavere-alkyl substituenter. Disse forbindelser er nyttige som kardiotoniske midler, som bestemt ved hjelp av standard kardiotoniske bestemmelsesmetoder. Foretrukne utførelser er forbindelsene med formel I hvor PY er

4-pyridinyl og 3-pyridinyl eller nevnte salt derav.

Man kan fremstille forbindelsene med formel I ved å omsette 2-amino-4-PY-fenol med et karbonyleringsmiddel, fortrinnsvis karbonyldiimidazol.

Den her benyttede betegnelse "lavere-alkyl", f.eks. som betydningen for substituenten for PY, betyr alkylradikaler med 1-6 karbonatomer som kan ordnes som rette eller for-grenede kjeder, illustrert ved metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl og lignende.

Illustrerende for PY hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl med 1 eller 2 lavere-alkylsubstituenter er følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt benevnt 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4-pyridinyl, o.l.

Forbindelsen med formel I er nyttig både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av foreliggende oppfinnelse. Syreaddisjonssaltene er ganske enkelt en mer hensiktsmessig anvendelsesform, og i praksis vil bruken av saltformen være ensbetydende med -bruken av base-formen. De syrer som kan anvendes for å fremstille syre-addis jonssaltene omfatter fortrinnsvis de som ved kombina-sjon med den frie basen gir farmasøytisk akseptable salter,

.dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyre-organismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de nyttige kardiotoniske egenskaper som innehas av den frie basen ikke ødelegges av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Egnede farmasøytisk akseptable salter som omfattes av oppfinnelsen er de som er avledet fra mineral-

syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, samt organiske syrer slik som melkesyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklo-heksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende, hvilket gir hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, laktatet, acetatet, citratet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, cyklo-heksylsulfamtet og kinatet, respektivt.

Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelse med formel I fremstilles enten ved å oppløse den frie basen i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller andre passende oppløsningsmidler som inneholder den hensiktsmessige syre og isolere saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved å omsette den frie basen og syren i et organisk oppløsnings-middel i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen.

Selvom farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse med formel I er foretrukne, omfattes alle syre-addis jonssalter av foreliggende oppfinnelse. Alle syre-addis jonssalter er nyttige som kilder for den frie baseform selv om det spesielle salt per se kun er ønsket som et mellomprodukt som f.eks. når saltet dannes utelukkende for rensings- eller identifikasjonsformål, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farma-søytisk akseptabelt salt ved ionevekslingsmetoder.

Andre farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse med formel I er de kationiske salter som er avledet fra sterke uorganiske eller organiske baser, f.eks. natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd, trimetylammoniumhydroksyd,

for dannelse av det tilsvarende 1- eller N-kationiske salt, f.eks. natrium-, kalium-, trimetylammoniumsaltet, respektivt, dvs. det kationiske ion festes til 1- eller N-stillingen i 2(1H)-pyridinonringen.

Molekylstrukturene for 5-PY-benzoksazol-2(3H)-onene ble bestemt på basis1 av resultater oppnådd fra infrarødt-, ultrafiolett-, kjernemagnetisk resonans- og masse-spektra,

ved kromatografiske mobiliteter, ved tilsvarigheten for be-regnede og funnede verdier for elementanalysene, og ved deres fremstillingsmåte.

Oppfinnelsen skal i det følgende generelt beskrives for således å gjøre det mulig at en fagmann innen den farmasøytiske industri kan utføre oppfinnelsen.

Omsetningen av 2-amino-4-PY-fenol med et karbonyleringsmiddel for dannelse av 5-PY-benzoksazol-2(3H)-on utføres ved blanding av reaktantene i et passende inert, aprotisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur og oppvarming av reak-sjonsblandingen opptil ca. 100°C. Reaksjonen ble på egnet måte foretatt under omrøring av reaktantene, fortrinnsvis ved benyttelse av karbonyldiimidazol som karbonyleringsmiddel, ved romtemperatur i dimetylformamid. Andre passende oppløsningsmidler er dioksan, tetrahydrofuran, toluen, og lignende. Isteden for å bruke karbonyldiimidazol som karbonyleringsmiddel, dvs. et middel som gir karbonyl, kan man benytte et di-(lavere-alkyl)karbonat, f.eks. dietyl- eller dimetylkarbonat, et lavere-alkyl, etyl eller metyl, klor-formiat eller fosgen; når nevnte alkylklorformiat eller fosgen anvendes som karbonyleringsmiddel, bør en syre-akseptor, f.eks. trietylamin, pyridin, natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat og lignende, anvendes for opptagelse av det hydrogenklorid som dannes som bi-produkt ved reaksjonen. Fremstillingen av 5-PY-benzoksazol(2(3H)-oner er illustrert i nedenstående eksempler 1-7.

Fremstillingen av mellomproduktet 2-amino-4-PY-fenoler og mellomproduktene benyttet ved denne fremstilling, er angitt i de følgende tre avsnitt. Nevnte 2-amino-4-PY-fenoler,

som også er nyttige som kardiotoniske midler, omhandles i norsk søknad nr. 812324.

Omsetningen av 2-nitro-4-PY-fenol med et reduksjonsmiddel for dannelse av 2-amino-4-PY-fenol ble hensiktsmessig utført enten på katalytisk eller kjemisk reduktiv måte. Ved ut-førelse av oppfinnelsen ble denne reduksjon hensiktsmessig foretatt i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, dimetylformamid, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. platinaoksyd, palladium-på-trekull, under katalytiske hydrogeneringsbetingelser ved omgivelsestemperatur (ca. 20-25°C) inntil opptaket av hydrogen opphørte. Andre passende oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, vann (inneholdende en base, f.eks. natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd, trietylamin, osv.), og lignende. Andre egnede hydrogeneringskatalysatorer er Raney-nikkel

og lignende. Kjemiske reduksjonsmidler som er nyttige ved reduksjonen av 2-nitroforbindelsen for dannelse av 2-amino-forbindelsen, er jern og eddiksyre, sink og saltsyre, og lignende.

2-nitro-4-PY-fenol-mellomproduktene fremstilles ved nitrering av de generelt kjente 4-PY-fenolene ved hensiktsmessige nitreringsmetoder.

De vanlig kjente 4-PY-fenolene fremstilles på hensiktsmessig måte ved de generelt kjente måter for omdannelse av tilsvarende 4-PY-benzenaminer via vandig hydrolyse av deres diazoniumsalter. En illustrasjon på en kjent 4-PY-fenol er 4-(4-metyl-3-pyridinyl) f enol [Chem. Abstrs. _8_1, 25,

571x (1974].

Eksempler på kjente 4-PY-benzenaminer er 4-(4-pyridinyl)-benzenamin [Forsyth et al. J. Chem. Soc. 19 26, 2912 og Heilbron et al., J. Chem. Soc. 1940, 1279], 4-(3-pyridinyl)-benzenamin [Heilbron et al., ibid.] og 4-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin [Prostakov et al., Chem. Abstr. 84, 179,989p (1976)], som fremstilles fra de tilsvarende kjente 4-PY-nitrobenzener. Illustrerende for andre kjente 4-PY-nitrobenzener er 4-(2-metyl-4-pyridinyl)nitrobenzen [Agrawal et al., J. Med. Chem. 18, 368 (1975)], som frem-

stilles bl.a. ved nitrering av 4-fenyl-2-picolin.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

A. 4- PY- fenoler - Disse mellomprodukter fremstilles gjennom den generelt kjente metode for omdannelse av det tilsvarende generelt kjente 4-PY-benzenamin til dets diazonium-salt og deretter omdannelse av saltet til den ønskede 4-PY-fenol, som illustrert nedenfor i eksemplene 1-7.

5- PY- benzoksazol- 2( 2H)- oner

5-( 4- pyridinyl)benzoksazol-2( 3H)- on - En blanding inneholdende 18,6 g 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol, 200 ml dimetylformamid og 18,9 g N,N'-karbonyldiimidazol, ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert i en rotasjonsfordamper for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble fortynnet med 200 ml vann og bunnfallet ble oppsamlet og lufttørket. Det faste stoff ble oppløst i ca. 400 ml kokende isopropylalkohol og den varme oppløsningen behand-let med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 75 ml og fikk avkjøles. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet og tørket ved 80°C

og dette ga 12,9 g 5-(4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on,

smp. 223-225°C.

Syreaddisjonssalter av 5-(4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on fremstilles på hensiktsmessig måte ved tilsetning til en blanding av 1 g5-(4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on i ca.

20 ml vandig metanol av den passende syren, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøling av bland-ingen etter partiell inndampning og oppsamling av det ut-felte salt, f.eks. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet, fosfatet, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også på hensiktsmessig måte i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av en molar ekvivalent mengde hver av 5-(4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for dannelse hen- holdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av 5-(4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on i vandig oppløsning.

Ved å følge metoden som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av en molar ekvivalent mengde av den passende 2-amino-4-PY-fenol isteden for 2-amino-4-(4-pyridinyl)-fenol, kan man oppnå de tilsvarende 5-PY-benzoksazol-2(3H)-oner i eksemplene 2-7. 2. 5-(3-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on, under anvendelse av 2-amino-4-(3-pyridinyl)fenol. 3. 5-(2-metyl-4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on, under anvendelse av 2-amino-4-(2-metyl-4-pyridinyl)fenol.

4. 5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on,

under anvendelse av 2-amino-4-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-fenol.

5. 5-(2,5-dimetyl-3-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on, under anvendelse av 2-amino-4-(2,5-dimetyl-3-pyridinyl)fenol. 6. 5-(4-metyl-3-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on, under anvendelse av 2-amino-4-(4-metyl-3-pyridinyl)fenol. 7. 5-(2-etyl-4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on, under anvendelse av 2-amino-4-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol.

Brukbarheten av saltet av 5-PY-benzoksazol-2(3H)-onforbind-elsen med formel I som kardiotonisk middel demonstreres ved dets effektivitet i standard farmakologiske forsøks-metoder, f.eks. ved å bevirke en signifikant økning i den kontraktile kraft i isolert katteatria og papillærmuskel og ved å bevirke en signifikant økning i hjertekontraktilkraften hos bedøvet hund med lave eller minimale endringer i hjerte-hastighet og blodtrykk. Disse forsøktsmetoder er beskrevet i US-patent nr. 4.072.746.

Ved undersøkelse ved hjelp av metoden med isolert katteatria og papillærmuskel, ble det funnet at forbindelsene med formel I eller salter derav ved doser på 10, 30 eller 100 yg/ml forårsaket en signifikant økning, dsv. større enn 25%, i papillærmuskelkraft og en signifikant økning, dvs. over 25%, i høyre atrialkraft, mens de bevirket en lavere prosentvis økning (enn den for papillærmuskelkraften og høyre atriale kraft] i høyre atriale hastighet. Ved test-ing av 5-(4-pyridinyl)benzoksazol-2(3H)-on ved hjelp av nevnte metode med isolert katteatria og papillærmuskel,

ble det f.eks. funnet at denne forbindelse bevirket 86,

77 og 179% økninger i papillærmuskelkraft ved 10, 30 og 100 yg/ml, respektivt, og bevirket 76, 86 og 188% økninger i høyre atriale kraft ved de samme respektive doser.

Et kardiotonisk preparat for økning av hjerte-kontraktiliteten, omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel, en kardiotonisk effektiv mengde av ovennevnte 5-PY-benzoksazol-2(3H)-on eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller kationisk salt derav. Man kan øke hjerte-kontraktiliteten hos en pasient som trenger slik be-handling, og dette omfatter administrasjon til en slik pasient av en kardiotonisk effektiv mengde av nevnte 5-PY-benzoksazol-2(3H)-on eller et farmasøytisk akseptablet syre-addis j onssalt eller kationisk salt derav. I klinisk praksis vil forbindelsen eller saltet derav normalt administreres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doserings-former .

Faste preparater for oral administrasjon omfatter komprimerte

tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater blir minst en av de aktive forbindelsene blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde ytterligere stoffer andre enn inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, slik som magnesiumstearat, talk o.l.

Væskeformige preparater for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspen-sjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanligvis benyttes innen teknikken, slik som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsraidler kan slike preparater også inneholder hjelpestoffer slik som fukte- og suspensjonsmidler, og søtningsstoffer, smaks-stoffer, parfymeringsstoffer og preserveringsstoffer.

For oral administrasjon kan man også benytte kapsler av absorberbart materiale, slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive bestanddel med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller eksipienter.

Preparater for parenteral administrasjon inkluderer sterile, vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, sus-pensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløs-ningsmidler eller suspensjonsmedia er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Disse preparater kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabiliseringsmidler, preserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.

De kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom en bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliserings-midler i preparatene, ved bestråling eller ved oppvarming, j De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater

som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injeksjonsmedium umiddelbart før bruk.

Prosentandelene av aktiv bestanddel i nevnte preparat og metoden for økning for hjerte-kontraktilitet, kan varieres slik at en passende dosering oppnås. Den dose som administreres til en spesiell pasient kan varieres avhengig av legens bedømmelse under anvendelse av følgende kriterier: administrasjonsmåte, behandlingens varighet, pasientens størrelse og tilstand, virkningsgraden til den aktive komponent og pasientens reaksjon på denne. En effektiv doseringsmengde av aktiv komponent kan således bare be-stemmes når legen tar i betraktning alle kriterier under anvendelse av sin beste bedømmelse på pasientens vegne.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

eller et syreaddisjonssalt eller kationisk salt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkylsubstituenter, karakterisert ved at man omsetter en 2-amino-4-PY-fenol med et karbonyleringsmiddel, og, om ønsket, omdanner en oppnådd fri base til et syreaddisjonssalt derav eller omdanner forbindelsen til et kationisk salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at PY er 4- eller 3-pyridinyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at karbonyleringsmidlet er karbonyldiimidazol .