NO812334L - Pyridinylaminofenoler og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Pyridinylaminofenoler og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO812334L NO812334L NO812334A NO812334A NO812334L NO 812334 L NO812334 L NO 812334L NO 812334 A NO812334 A NO 812334A NO 812334 A NO812334 A NO 812334A NO 812334 L NO812334 L NO 812334L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- phenol
- amino
- nitro
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 4-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 20
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPSLZQIUSAWHDY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-pyridin-4-ylphenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=NC=C1 SPSLZQIUSAWHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVXZQQXMAMYIQG-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 QVXZQQXMAMYIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAXUDFGPSPDCDR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-pyridin-4-ylphenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C1=CC=NC=C1 BAXUDFGPSPDCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GSNNORMGUIGVTQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-pyridin-4-ylphenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=2C=CN=CC=2)=C1 GSNNORMGUIGVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 6
- NVJWQSZPPCXTHF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 NVJWQSZPPCXTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RMRJKEJNNLMCGQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 RMRJKEJNNLMCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UAAIDVFMZBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3-pyridin-4-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1[N+]([O-])=O UAAIDVFMZBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHCYRGIPHDLGCF-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 PHCYRGIPHDLGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FIBVCHQOEDMABA-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 FIBVCHQOEDMABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTJQJGKMRLQBJP-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 YTJQJGKMRLQBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKFDPLVNPGJNDE-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CN=C1 DKFDPLVNPGJNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBTDXGPMWXJHNB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyridin-2-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 WBTDXGPMWXJHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCQBPZPGEZSYHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyridin-3-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 PCQBPZPGEZSYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHBUBMKZHXHCPG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1C DHBUBMKZHXHCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMNBVUXWIJLZFP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1C ZMNBVUXWIJLZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDGVYNJOBCLHQU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)aniline Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1C XDGVYNJOBCLHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCXDTTWQSLJBRA-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1C MCXDTTWQSLJBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUHPMRGTIAPXAA-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-diethylpyridin-4-yl)aniline Chemical compound CCC1=NC(CC)=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 OUHPMRGTIAPXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWDDSYXASTTYHW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-diethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CCC1=NC(CC)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 XWDDSYXASTTYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHASKYQWAONSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)aniline Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 ADHASKYQWAONSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABQHUTCXNBHDQO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 ABQHUTCXNBHDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPHSKFSQHJEHHL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylpyridin-4-yl)aniline Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 HPHSKFSQHJEHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAXWBMCSPSHXRO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 LAXWBMCSPSHXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMANWUWPISFCM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-4-yl)aniline Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 JJMANWUWPISFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDYIUPBZAVZUKU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 PDYIUPBZAVZUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBQLZXGSNYUPSO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylpyridin-4-yl)aniline Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=CC(N)=C1 RBQLZXGSNYUPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQTBEHUJURKTLJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=CC(O)=C1 XQTBEHUJURKTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFCXGTDHKLXNER-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 RFCXGTDHKLXNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQTVIWDQIXIEOD-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CN=C1 WQTVIWDQIXIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQNPQGIASOGJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)N)=C1C NRQNPQGIASOGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMRGRMPMJITSH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)N)=C1C NGMRGRMPMJITSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLRMRBBUPFVIE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2,6-diethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CCC1=NC(CC)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)N)=C1 POLRMRBBUPFVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLPWMVJLWAZHO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)N)=C1 GKLPWMVJLWAZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRNCDMEKDOOOK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-ethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)N)=C1 PPRNCDMEKDOOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEFHEYUBVGXHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-methylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)N)=C1 JVEFHEYUBVGXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSISJUKCNSFCL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-methylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=CC(O)=C1N DCSISJUKCNSFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTMYUSCISSDBJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-pyridin-2-ylphenol Chemical class NC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=CC=N1 QBTMYUSCISSDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHVLAXWGLNRXQC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-pyridin-3-ylphenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=CN=C1 WHVLAXWGLNRXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMCSTAWANPHAK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C=C(O)C(N)=CC=2)=C1C KIMCSTAWANPHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKMYTRZZVSSQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(O)C(N)=CC=2)=C1C MAKMYTRZZVSSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOHXVZJESNIJB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2,6-diethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C1=CC(=NC(=C1)CC)CC)O SYOHXVZJESNIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZJLWOZUPCOSLP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C(O)C(N)=CC=2)=C1 HZJLWOZUPCOSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZRJUBTBNDOQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-ethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C=C(O)C(N)=CC=2)=C1 XGZRJUBTBNDOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMJZCGVXSBFNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-methylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(O)C(N)=CC=2)=C1 FAMJZCGVXSBFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCLJQPJFUORCT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(3-methylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=C(N)C(O)=C1 QYCLJQPJFUORCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEULSJJYNFSMTG-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3-pyridin-3-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O MEULSJJYNFSMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJFKKNJSYXXTA-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-pyridin-2-ylaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=N1 HOJFKKNJSYXXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRATKKXUDSEQP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-pyridin-2-ylphenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 UXRATKKXUDSEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTNHGZTYCDIWJS-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-pyridin-3-ylphenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1C1=CC=CN=C1 KTNHGZTYCDIWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVNJLYRUWKEWGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-pyridin-3-ylphenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 DVNJLYRUWKEWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPDNGBIRSIWOST-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 HPDNGBIRSIWOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQZGQXPHGLAEHA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylquinoline Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 YQZGQXPHGLAEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPSVGYGFVGBJX-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C DLPSVGYGFVGBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKEDJJZTQXBGAV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C ZKEDJJZTQXBGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNNQUSPGMCOIW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-diethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound CCC1=NC(CC)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 UMNNQUSPGMCOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVXLSCRBDQLVEN-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 QVXLSCRBDQLVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSJKZSFDIMNDD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 LPSJKZSFDIMNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHWYVBXKGJKID-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 UKHWYVBXKGJKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJEUQHGUFMJMMK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=CC(O)=C1[N+]([O-])=O KJEUQHGUFMJMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSBSHZVSVKIHM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 BDSBSHZVSVKIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQOVCGRDXRTHY-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C=C(O)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C MSQOVCGRDXRTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHUHWCJEAXPCB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-diethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound CCC1=NC(CC)=CC(C=2C=C(O)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 BTHUHWCJEAXPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQDQJTRWPAEIPI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C(O)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 LQDQJTRWPAEIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHNSULBHGLGAAH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C=C(O)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 AHNSULBHGLGAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGFCGQOFIQIJMB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(O)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 MGFCGQOFIQIJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHWNSJMVUEMND-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylpyridin-4-yl)-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 UDHWNSJMVUEMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKATDWEMRLBLE-UHFFFAOYSA-N n-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=N1 WCKATDWEMRLBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEUISWQRWMXWPS-UHFFFAOYSA-N n-(4-pyridin-3-ylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CN=C1 OEUISWQRWMXWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår (pyridinyl)-amino-fenoler, deres fremstilling og deres bruk som kardiotoniske midler.
Coates et al [J. Chem. Soc. 1943, 406] beskriver fremstillingen av 4-(2-pyridinyl)-2-aminofenol i fire trinn fra N-acetyl-4-(2-pyridinyl)anilin, og hvor de to siste trinn innbefatter at man omdanner 2-nitro-4-(2-pyridinyl)-anilin til 2-nitro-4-(2-pyridinyl)fenol, hvoretter man redu-serer sistnevnte forbindelse for å omdanne nitrogruppen til en aminogruppe. Coates et al beskriver også 3-(4-pyridinyl)-fenol, en forbindelse som brukes i foreliggende søknad som et mellomprodukt. Coates brukte nevnte pyridinyl-fenoler som mellomprodukter for fremstilling av pyridinyl-kinoliner, og disse ble så undersøkt for mulig spasmolytisk aktivitet med skuffende resultater.
Heilbron et al [J. Chem. Soc. 1940, 1279] beskriver som mellomprodukter for fremstillingen av 3- og 4-pyri-dyldifenyler de følgende forbindelser: 3-3-aminofenylpyridin, (3-4-aminofenylpyridin og y-4-aminofenylpyridin og deres N-acetylderivater, og heri inngår også hydrokloridsaltet av 3-4-acetamidofenylpyridin, og disse tre aminofenylpyridiner er for tiden betegnet 3-(3-pyridinyl)benzenamin, 4-(3-pyridinyl ) benzenamin og 4-(4-pyridinyl)benzenamin henholdsvis, og brukes som mellomprodukter i foreliggende fremgangsmåte.
US patentene nr. 3.753.993 og 3.907.808 beskriver som mellomprodukter for fremstilling av kinolin-antibak-terielle midler, forskjellige 3-(substituerte-pyridinyl)benzenaminer, hvor pyridinylgruppen blant annet er substituert
med laverealkyl, såsom 3-(2-metyl-4-pyridinyl)benzenamin,
. 3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(3-metyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2-etyl-4-pyridinyl)-benzenamin og 3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin som brukes som mellomprodukter i foreliggende fremgangsmåte.
Foreliggende oppfinnelse angår 2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenol eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl
med en eller to laverealkylsubstituenter.
Ovennevnte forbindelser kan fremstilles ved å reagere en 2-nitro-3(4 eller 5)-PY-fenol med et reduksjonsmiddel som er i stand til å omdanne nitrogruppen til en aminogruppe, og hvis det er ønskelig, kan man deretter omdanne den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktilitet innbefatter således et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff, og som en aktiv komponent, en effektiv kardiotonisk mengde av en 2-amino-3(4 .eller 5)-PY-fenol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter. PY er fortrinnsvis 4- eller 3-pyridinyl.
Man kan øke hjertets kontraktilitet hos en pasient som krever en slik behandling ved å tilføre nevnte pasient en effektiv mengde av ovennevnte kardiotoniske 2- amino-3(4 eller 5)-PY-fenol eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
Med begrepet "laverealkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med substituenten for PY, forstås alkyl-radikaler med fra 1-6 karbonatomer som kan være plassert i rette eller grenede kjeder, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl og lignende.
Illustrerende eksempler på gruppen PY hvor PY
er 4- eller 3-pyridinyl med 1 eller 2 laverealkylsubstituenter, er de følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2-, 6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3- pyridinyl (alternativt kalt 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2- n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3- pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4- pyridinyl og lignende.
2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenolen kan brukes både
i form av en fri base og i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innenfor oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er vanligvis mer hensiktsmessig å bruke i praksis, og deres effekt er den samme som for baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de når de kombineres med"den frie base, gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige i den animalske eller menneskelige organisme i de praktiske doser som brukes, slik at de for-delaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie base ikke oppheves eller svekkes av anionene. I praksis vil det være fordelaktig å bruke enten hydrokloridet eller laktatet. Man kan imidlertid også bruke andre farma-søytisk akseptable syrer, f.eks. de som er avledet av mine-ralsyrer såsom hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, samt organiske syrer som eddiksyre, sitron-syre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende, noe som henholdsvis vil gi hydro-bromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, sitratet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet.
Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelser fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel inneholdende den passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved å reagere den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i dette tilfellet vil saltet enten skille seg direkte ut eller kan oppnås ved å konsentrere oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse er foretrukket, så ligger alle syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie base, selv om et spesielt salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når man fremstiller et salt for å rense eller å identifisere en base, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farma-søytisk akseptabelt salt ved en ioneutbyttingsmetode.
Molekylstrukturen på 2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenolen ble fastslått på basis av spektra oppnådd ved hjelp av infrarødt, ultrafiolett, kjernemagnetisk resonans og massetellinger, ved kromatografiskenmålinger og ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnede verdier for analyser på elementene, samt ved deres fremstillingsmåte.
Fremgangsmåten og bruken av foreliggende forbindelser vil nå bli mer generelt beskrevet slik at kjemisk og farmasøytisk utdannet personell lettere kan fremstille og bruke forbindelsene.
Reaksjonen mellom en 2-nitro-3(4 eller 5)-PY-fenol og et reduksjonsmiddel for fremstilling av 2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenol, kan hensiktsmessig utføres enten katalytisk eller på kjemisk måte. I praksis ble denne reaksjonen hensiktsmessig utført i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. eddiksyre, dimetylformamid, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. platinaoksyd, palladium på trekull, og under katalytiske hydrogeneringsbetingelser ved romtemperatur (ca. 20-25°C) inntil absorpsjonen av hydrogen stoppet opp. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, vann (inneholdende en base som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, trietylamin etc.) og lignende. Andre egenede hydrogenerings-katalysatorer innbefatter Raney-nikkel og lignende. Kjemi-ske reduksjonsmidler som kan brukes for reduksjon av 2-nitro-forbindelsen for fremstilling av 2-aminoforbindelsen, innbefatter jern og eddiksyre, sink og saltsyre og lignende.
De intermediære 2-nitro-3(4 eller 5)-5-PY-fenoler fremstilles ved å nitrere de generelt kjente 3(eller 4)-PY-fenoler på vanlig kjent måte, f.eks. slik det er vist i eksemplene B-l til B-20 i det etterfølgende.
De generelt kjente 3(eller 4)-PY-fenoler kan hensiktsmessig fremstilles på kjent måte ved at man omdanner de tilsvarende 3(eller 4)-PY-benzenaminer via hydrolyse av deres diazoniumsalter<
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 3( 4 eller 5)- PY- fenoler
Disse mellomprodukter, som innbefatter nye så vel som kjente forbindelser, fremstilles ved den generelt kjente fremgangsmåte ved at man omdanner de generelt kjente 3(4 eller 5)-PY-benzenaminer til deres diazoniumsalt og så omdanner dette til den forønskede 3(4 eller 5)-PY-fenol, slik det er vist i det etterfølgende i eksemplene A-I til A-ll.
A-I. 4-( 4- pyridinyl) fenol
En iskald rørt blanding inneholdende 85 g 4-(4-pyridinyl)benzenamin, 250 ml konsentrert svovelsyre og 1 liter vann ble under røring i løpet av 2 timer tilsatt en oppløsning inneholdende 35 g natriumnitritt i 100 ml vann, og hvor reaksjonstemperaturen ble holdt under 5°C under tilsetningen. Den resulterende mørke oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur over natten og så filtrert. Filtratet ble oppvarmet på et dampbad i 4 timer, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble avkjølt på et isbad og nøytralisert ved tilsetning av konsentrert åmmoniumhydroksyd. Det resulterende gule bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 75,8 g av 4-(4-pyridinyl)fenol, smeltepunkt 240-244°C.
A-2. 3-( 4- pyridinyl) fenol
242,4 g, smeltepunkt 223-224°C [Coates et al,
J. Chem. Soc. 1943, 406 (411), smeltepunkt 227-228°C], ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, idet man brukte 255 g 3-(4-pyridinyl)benzenamin, 400 ml konsentrert svovelsyre, 2 liter vann og 104 g natriumnitritt i 250 ml vann, og sistnevnte ble tilsatt i løpet av en time og 4 0 minutter.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men ved å bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-(eller 4)-PY-benzenamin istedenfor nevnte 4-(4-pyridinyl)benzenamin, kan man få fremstilt de tilsvarende 3(eller 4)-PY-fenoler som er angitt i eksemplene A-3 til A-ll nedenfor.
A-3. 4-( 3- pyridinyl) fenol, ved å bruke 4-(3-pyridinyl)benzenamin.
A-4. 3-( 2- metyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(2-metyl-4-pyridinyl)benzenamin.
A-5. 3- ( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin.<J>
A-6. 3 - ( 2, 6- diety1- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)benzenamin.
A-7. 3- ( 2, 5- dimetyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin.
A-8. 3-( 2, 3- dimetyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin.
A-9. 3-( 3- metyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(3-metyl-4-pyridinyl)benzenamin.
A-10. 3-( 2- etyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(2-etyl-4-pyridinyl)benzenamin.
A-ll. 3-( 3- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(3-pyridinyl)benzenamin.
B. 2- nitro- 3( 4 eller 5)- PY- fenoler
B-l. 2- nitro- 4-( 4- pyridinyl) fenol
En rørt blanding inneholdende 51,3 g 4-(4-pyridinyl) fenol og 500 ml eddiksyre avkjølt i et isvannsbad, ble i løpet av 2 0 minutter tilsatt en oppløsning inneholdende 15 ml konsentrert salpetersyre i 50 ml eddiksyre. Den resulterende blanding ble forsiktig oppvarmet under røring på et dampbad i 4 timer, og så hensatt ved romtemperatur over weekenden, hvorpå den resulterende blanding ble oppvarmet i vakuum for avdestillering av ca. 400 ml eddiksyre. Residuet ble tilsatt 300 ml vann og 75 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 61,2 g 2-nitro-4-(4-pyridinyl) fenol, smeltepunkt 210-212°C.
B-2. 2- nitro- 5-( 4- pyridinyl) fenol
Denne forbindelsen sammen med to andre isomerer, dvs. 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol og 2-nitro-3-(4-pyridinyl)-fenol (eksempel B-3) ble alle fremstilt når 3-(4-pyridinyl)-fenol ble nitrert som beskrevet i eksempel B-l. En iskald blanding av 242 g 3-(4-pyridinyl)fenol og 1 liter iseddik ble under røring tilsatt en oppløsning inneholdende 6 0 ml konsentrert salpetersyre og 200 ml iseddik i løpet av 40 minutter, og temperaturen ble holdt på mellom 10 og 15°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, deretter forsiktig oppvarmet på et dampbad i"4 timer og så hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert i et roterende fordampningsapparat for å fjerne ca. 7 00 ml eddiksyre. Den resulterende suspensjon ble helt over 1 en liter vann og nøytralisert ved tilsetning av vandig ammoniumhydroksyd. Det resulterende faste stoff ble vasket med vann, og tørket ved 80°C. Det ble utkrystallisert fra 2 liter eddiksyre, frafUtrert og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 50,4 g 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol, smeltepunkt over 300°C. Moderluten ble konsentrert, hvorved man fikk 34 g urent 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol.
Den resulterende moderlut etter fjerning av nevnte 34 g 4-nitroisomer, ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 2 liter kokende etanol og filtrert for å fjerne 4 g av uoppløselig materiale. Filtratet ble så konsentrert til ca. en liter og avkjølt. Det krystallin-ske bunnfall ble frafiltrert og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 64 g 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol, smeltepunkt 174-176°C.
Filtratet som inneholdt den tredje isomeren,
ble opparbeidet som beskrevet i eksempel B-3.
B-3. 2- nitro- 3-( 4- pyridinyl) fenol
Filtratet nevnt i siste avsnitt under eksempel B-2, ble konsentrert til tørrhet, hvorved man fikk 67,2 g
av et gult fast stoff, hvis NMR-spektrum indikerte at det var en blanding for det meste av 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol og mindre mengder av 2-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol og 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol. Denne blandingen ble brukt i eksempel C-3 slik det er beskrevet i det etterfølgende.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, B-2 eller B-3, men ved å bruke molare ekvivalente mengder av passende 3(eller 4)-PY-fenol istedenfor 4-(4-pyridinyl)fenol eller 3-(4-pyridinyl)fenol, så kan man få fremstilt de tilsvarende 2-nitro-3(4 eller 5)-PY-fenoler som er nevnt i eksemplene B-4 til B-20 i det etterfølgende.
B-4. 2- nitro- 4-( 3- pyridinyl) fenol, ved å bruke 4-(3-pyridinyl)fenol.
B-5 og B-6. 2- nitro- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) fenol og 2- nitro- 3-( 2- metyl- 4- pyridinyl) fenol,/ved å bruke 3-(2-metyl-4-pyridinyl)fenol.
B-7 og B-8. 2- nitro- 5-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)-fenol og 2- nitro- 3-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å
bruk 3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.
B-9 og B-10. 2- nitro- 5-( 2, 6- dietyl- 4- pyridinyl)-fenol og 2- nitro- 3-( 2, 6- dietyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3- (2,6-dietyl-4-pyridinyl)fenol.
B-ll og B-12. 2- nitro- 5-( 2, 5- dimetyl- 4- pyridi-riyl) fenol og 2- nitro- 3-( 2, 5- dimetyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.
B-13 og B-14. 2- nitro- 5-( 2, 3- dimetyl- 4- pyridinyl) fenol og 2- nitro- 3-( 2, 3- dimetyl- 4- pyridinyl) fenol,vved å bruke 3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.
B-15 og B-16. 2- nitro- 5-( 3- metyl- 4- pyridinyl)-fenol og 2- nitro- 3-( 3- metyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(3-metyl-4-pyridinyl)fenol.
B-17 og B-18. 2- nitro- 5-( 2- etyl- 4- pyridinyl)-fenol og 2- nitro- 3-( 2- etyl- 4- pyridinyl) fenol, ved å bruke 3-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol.
B-19 og B-20. 2- nitro- 5-( 3- pyridinyl) fenol og 2- nitro- 3-( 3- pyridinyl) fenol, ved å bruk 3-(3-pyridinyl)-fenol.
C. 2- amino- 3( 4 eller 5)- PY- f enoler ..
C-l. 2- amino- 4-( 4- pyridinyl) fenol
En blanding inneholdende 21,6 g 2-nitro-4-(4-pyridinyl)fenol, 175 ml eddiksyre, 25 ml vann og 1 g platina-, dioksyd ble ristet med hydrogen under katalytisk hydrogeneringsbetingelser inntil den beregnede mengde hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet tilsatt 100 ml konsentrert saltsyre og blandingen oppvarmet i vakuum til tørrhet. Residuet ble rørt ut i metanol, og produktet frafiltrert, tørket ved 90°C, noe som ga 22,4 g 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol som sitt dihydroklorid,
smeltepunkt over 3 00°C.
Andre syreaddisjonssaltér av 2-amino-4-.(4-pyridinyl) f enol kan heirsikt smessig' ^fremstil Ters v~ ed -art Titan - tilsetter en blandång .av.T xr _2-amino-4- (4-pyridinyl) fe nol i ca. 2 0 ml vandig metanol til en passende syre, f.eks. metan--suTfonayre .---konsentrert—svovelsyre . konsentrert fosfo rsyre.
til en pH på 2 til 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis" fordampning" og" f raf xitrerex" det utfeiLe sal L, f.eks. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet, etc. henholdsvis. Videre kan syreaddisjonssaltet hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at man under røring tilsetter en molar ekvivalent mengde av både 2-amino-4-(4-pyridinyl)-fenol og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltet av 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol i vandig opp-løsning .
C-2. 2- amino- 5-( 4- pyridinyl) fenol
En blanding inneholdende 47 g 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol, 1,2 g 10% palladium på trekull og 200 ml dimetylformamid ble under katalytiske hydrogeneringsbetingelser ristet inntil den beregnede mengde hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet behandlet med avfargende trekull og så fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble ristet med 3 00 ml etanol og så hensatt ved romtemperatur i 4 timer. Produktet ble frafiltrert, vasket godt med etanol og tørket ved 90°C, hvorved man fikk 21,2 g 2-amino-5-(4-pyridinyl)fenol, smeltepunkt 212-215°C
med dekomponering.
Syreaddisjonssaltér av 2-amino-5-(4-pyridinyl)-fenol kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 2-amino-5-(4-pyridinyl)fenol i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, etc, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man etter en delvis for dampning avkjøler blandingen og frafiltrerer det utfelte salt, dvs. dihydrokloridet, dimetansulfonatet, sulfatet eller fosfatet henholdsvis. Syreaddisjonssaltet kan også hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved at vann under røring tilsettes molare ekvivalente mengder av —både- 2-am±no-5"-~("4 -pyridinyl) fénoT cJg "enUpassende syre, f. eks. melkesyre eller saltsyre. Man får da henholdsvis fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltet av 2-amino-5-(4-pyridinyl)-fenol i vandig oppløsning.
C-3-: 2- amino- 3- ( 4- pyridinyl) fénol
En 21,6 g porsjon av den blanding på 67,2 g av
de nevnte tre isomeriske 2-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol, 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol og 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol som er nevnt i eksempel B-3, ble blandet med 200 ml dimetylformamid og 1 g 10% palladium på trekull, og blandingen ble under hydrogen ristet under katalytiske hydrogeneringsbetingelser inntil den beregnede mengde hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet. Den gjenværende 4 5,6 g store porsjonen av nevnte 67,2 g blanding av de tre isomerer ble redusert på samme måte, og de samlede residua ble omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 30,2 g 4-amino-3-(4-pyridinyl)fenol, smeltepunkt 213-215°C med dekomponering. Det residuum på ca. 20 g man fikk ved å fordampe den metanoliske moderluten, ble separert ved kromatografi idet man brukte 600 g av en sili-siumdioksydgelkolonne i en 1 liters sintret Buchner-glasstrakt, og ca. 15 liter 3% metanol i eter som elueringsmiddel. Man fikk på denne måten fremstilt ytterligere 11,2 g 4-amino-3-(4-pyridinyl)fenol og etter omkrystallisering fra etanol,
6,5 g 2-amino-3-(4-pyridinyl)fenol, smeltepunkt 283-285°C
med dekomponering.
Syreaddisjonssaltér av 2-amino-3-(4-pyridinyl)-fenol kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 2-amino-3-(4-pyridinyl)fenol og 20 ml vandig metanol ble tilsatt en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, etc. til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man etter en delvis fordampning avkjøler blandingen og frafiltrerer det utfelte saltet, dvs. dihydrokloridet, dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet etc. henholdsvis. Syreaddisjonssaltér kan også hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at vann under røring tilsettes en molar ekvivalent mengde av både 2-amino-3-(4-pyridinyl) f enolen og en passende syre, f.eks'1 melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltét av 2-amino-3-(4-pyridinyl)fenol i vandig oppløsning.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-2, men ved å bruke en molar ekvivalent mengde av én passende 2-nitro-3-(4 eller 5)-PY-fenol istedenfor 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol, kan man få fremstilt de tilsvarende 2-amino-3-(4 eller 5)-PY-fenoler som er nevnt i eksemplene C-4 til C-20. C-4. 2- amino- 4-( 3- pyridinyl) fenol, smeltepunkt 180-182°C som sin dimetansulfonat.
C-5. 2-amino-5-(2-metyl-4-pyridinyl)fenol.
C-6. 2-amino-3-(2-metyl-4-pyridinyl)fenol.
C-7, 2-amino-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)fenol. C-8 . 2-amino-3- (2 , 6-dimetyl-4-pyridinyl) fenol. C-9. 2-amino-5-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)fenol. C-10. 2-amino-3-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)fenol. C-ll. 2-amino-5-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)fenol. C-12. 2-amino-3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)fenol. C-13. 2-amino-5-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol. C-14. 2-amino-3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.
C-15. 2-amino-5-(3-metyl-4-pyridinyl)fenol.
C-16. 2-amino-3-(3-metyl-4-pyridinyl)fenol.
C-17. 2-amino-5-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol.
C-18. 2-amino-3-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol.
C-19 . 2:-amino-5- (3-pyridinyl) fenol.
C-20. 2-amino-3-(3-pyridinyl)fenol.
Forbindelsen fra eksempel C-21 som er beskrevet i det etterfølgende, ligger utenfor den foreliggende oppfinnelse, og er kun angitt her for sammenlignende formål.
C-21. 4- amino- 3-( 4- pyridinyl) fenol
11,5 g 4-amino-3-(4-pyridinyl)fenol, smeltepunkt
212-214°C, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel C-2, ved å bruke 16 g 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol, 1 g 10% palladium på trekull og 200 ml dimetylformamid.
Brukbarheten av 2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenol eller dets salt som et kardiotonisk middel, kunne vises ved dets effektivitet i standard farmakologiske prøver, f.eks. ved at forbindelsen frembragte en betydelig økning i kontraksjonskraften i isolerte katteatfier og i den papillære muskel. Denne fremgangsmåten er beskrevet i US patent nr. 4.072.746, utstedt 7. februar 1978.
I ovennevnte fremgangsmåte som innbefattet isolerte katteatrier og papillære muskel, som ga 2-amino-3-(4 eller 5)-PY-fenol eller et salt av denne forbindelse i doser på 30, 100 eller 300 yg/ml en betydelig økning,
dvs. mer enn 25%, i den papillære muskelkraften, og en betydelig økning, dvs. mer enn 25%, i den høyre hjertekammer-kraften, samtidig som den ga en lavere prosentvis økning (dvs. enn det man finner for den papillære muskelkraften og den høyre hjerteforkammerkraften) i pulshastigheten i høyre forkammer. I motsetning til dette fant man at den isomeriske nye 4-amino-3-(4-pyridinyl)fenol (eksempel C-21) var inaktiv i doser på 30 og 100 yg/ml i samme prøve. En foretrukken forbindelse, dvs. 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol eller et salt av denne, f.eks. dihydrokloridet, ga en 115% og en 191% økning henholdsvis av den papillære muskel-kraf ten ved 30 og 100 yg/ml, og ga en 43% og 85% økning i høyre forkammerkraft ved samme dose.
På lignende måte fant man at 2-amino-4-(3-pyridinyl) fenol som sitt dimetansulfonat ga en økning på 88%
og 182% i den papillære muskelkraften ved doser på 30 og 100 yg/ml henholdsvis, og en økning på 56% og 67% i den høyre forkammerkraften ved de samme doser. I motsetning til dette fant man at den isomeriske tidligere kjente forbindelse, 2-amino-4-(2-pyridinyl)fenol som sitt dimetansulfonat-salt var inaktivt når det på lignende måte ble prøvet i doser på 30 og 100 yg/ml.
I klinisk praksis kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer. Faste sammensetninger for oral tilførsel innbefatter tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste sammensetninger eller preparater er minst en aktiv forbindelse blandet med minst et inert fortynningsmiddel eller bærestoff såsom stivelse, kalsium-karbonat, sukrose eller laktose. Slike preparater kan også inneholde andre stoffer enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler såsom magnesiumstearat, talkum og lignende.
Flytende preparater for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og lignende som inneholder inerte fortynningsmidler av den type som brukes i den farmasøytiske industri, såsom vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan preparatene også inneholde tilsetningsstoffer såsom fukte-og suspendéringsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, parfyme og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelser for oral tilførsel også innbefatte kapsler av absorberbart materiale, såsom gelatin, hvor de inneholder nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller bærestoffer.
Preparater for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandige-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløs-ningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer såsom olivenolje og injiserbare organiske estere såsom etyloleat. Slike preparater kan også inneholde tilsetninger såsom stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgerings- og disper-geringsmidler.
Preparatene kan steriliseres, f.eks. ved filtre-ring gjennom et bakteriefilter, ved at preparatene tilsettes steriliserende midler eller ved bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile, faste sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosenten av aktiv komponent i preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for å øke hjertets kontraksjon, kan varieres slik at man oppnår en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel avhengig av legens bedømmelse idet man bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand for pasienten, den aktive komponents virkning og pasientens reaksjon på forbindelsen. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bedømmes og bestem-mes av legen idet han tar hensyn til alle kriterier idet han bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-amino-3-(4-eller 5)-PY-fenol eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter, karakterisert ved at man reagerer 2-nitro-3(4 eller 5)-PY-fenol med et reduksjonsmiddel som er i stand til å omdanne nitrogruppen til en aminogruppe,
og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at PY er 4-pyridinyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/170,896 US4297363A (en) | 1980-07-21 | 1980-07-21 | 2-Amino-3(4 or 5)-(pyridinyl)phenols and their use as cardiotonics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812334L true NO812334L (no) | 1982-01-22 |
Family
ID=22621724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812334A NO812334L (no) | 1980-07-21 | 1981-07-09 | Pyridinylaminofenoler og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4297363A (no) |
| JP (1) | JPS5742672A (no) |
| AR (1) | AR230434A1 (no) |
| AT (1) | ATA315781A (no) |
| AU (1) | AU7284581A (no) |
| BE (1) | BE889599A (no) |
| CA (1) | CA1136632A (no) |
| DE (1) | DE3128364A1 (no) |
| DK (1) | DK317681A (no) |
| ES (1) | ES504101A0 (no) |
| FI (1) | FI812232L (no) |
| FR (1) | FR2493313A1 (no) |
| GB (1) | GB2080298B (no) |
| GR (1) | GR74965B (no) |
| IL (1) | IL63246A0 (no) |
| IT (1) | IT1137293B (no) |
| LU (1) | LU83498A1 (no) |
| NL (1) | NL8103362A (no) |
| NO (1) | NO812334L (no) |
| NZ (1) | NZ197601A (no) |
| PT (1) | PT73363B (no) |
| SE (1) | SE431747B (no) |
| ZA (1) | ZA814635B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5964376A (en) * | 1997-02-07 | 1999-10-12 | Kenosha; William J. | Inverted bottle support and dispenser apparatus and methods of making and using the same thereof |
| JP6896673B2 (ja) | 2018-03-23 | 2021-06-30 | 株式会社東芝 | 半導体装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3753993A (en) * | 1971-05-17 | 1973-08-21 | Sterling Drug Inc | 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US3907808A (en) * | 1971-05-17 | 1975-09-23 | Sterling Drug Inc | 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
-
1980
- 1980-07-21 US US06/170,896 patent/US4297363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-02 NZ NZ197601A patent/NZ197601A/xx unknown
- 1981-07-07 IL IL63246A patent/IL63246A0/xx unknown
- 1981-07-09 ZA ZA814635A patent/ZA814635B/xx unknown
- 1981-07-09 FR FR8113544A patent/FR2493313A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-07-09 NO NO812334A patent/NO812334L/no unknown
- 1981-07-13 GB GB8121529A patent/GB2080298B/en not_active Expired
- 1981-07-13 BE BE1/010269A patent/BE889599A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-14 PT PT73363A patent/PT73363B/pt unknown
- 1981-07-14 IT IT22931/81A patent/IT1137293B/it active
- 1981-07-14 AU AU72845/81A patent/AU7284581A/en not_active Abandoned
- 1981-07-15 FI FI812232A patent/FI812232L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-07-15 NL NL8103362A patent/NL8103362A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-16 DK DK317681A patent/DK317681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-16 AT AT813157A patent/ATA315781A/de not_active Application Discontinuation
- 1981-07-17 SE SE8104433A patent/SE431747B/sv unknown
- 1981-07-17 JP JP56112058A patent/JPS5742672A/ja active Pending
- 1981-07-17 DE DE19813128364 patent/DE3128364A1/de not_active Withdrawn
- 1981-07-20 CA CA000382047A patent/CA1136632A/en not_active Expired
- 1981-07-20 LU LU83498A patent/LU83498A1/fr unknown
- 1981-07-20 ES ES504101A patent/ES504101A0/es active Granted
- 1981-07-21 AR AR286156A patent/AR230434A1/es active
- 1981-08-13 GR GR65550A patent/GR74965B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR230434A1 (es) | 1984-04-30 |
| GB2080298A (en) | 1982-02-03 |
| AU7284581A (en) | 1982-01-28 |
| ES8301923A1 (es) | 1983-01-01 |
| DE3128364A1 (de) | 1982-07-15 |
| LU83498A1 (fr) | 1982-02-17 |
| FI812232L (fi) | 1982-01-22 |
| PT73363A (en) | 1981-08-01 |
| ATA315781A (de) | 1984-02-15 |
| GB2080298B (en) | 1984-01-18 |
| DK317681A (da) | 1982-01-22 |
| IT8122931A0 (it) | 1981-07-14 |
| PT73363B (en) | 1982-09-23 |
| ES504101A0 (es) | 1983-01-01 |
| CA1136632A (en) | 1982-11-30 |
| JPS5742672A (en) | 1982-03-10 |
| NZ197601A (en) | 1983-12-16 |
| IT1137293B (it) | 1986-09-03 |
| SE8104433L (sv) | 1982-01-22 |
| BE889599A (fr) | 1982-01-13 |
| GR74965B (no) | 1984-07-12 |
| US4297363A (en) | 1981-10-27 |
| ZA814635B (en) | 1982-07-28 |
| IL63246A0 (en) | 1981-10-30 |
| FR2493313A1 (fr) | 1982-05-07 |
| SE431747B (sv) | 1984-02-27 |
| NL8103362A (nl) | 1982-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO811040L (no) | Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| UA79229C2 (en) | 3-nitrogen-6,7-dioxygen steroids and uses related thereto | |
| US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
| IE47481B1 (en) | 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants | |
| US4560691A (en) | 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation | |
| NO802507L (no) | 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning. | |
| KR890001425B1 (ko) | 피리도 [2,3-d] 피리미딘-5-온류 및 그의 제법 | |
| US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
| NO812334L (no) | Pyridinylaminofenoler og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| NO821046L (no) | 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO803911L (no) | 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| US9545387B2 (en) | Composition and kit comprising piperazine derivatives and metformin, and use thereof in the treatment of diabetes | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| US4138482A (en) | 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof | |
| US4366319A (en) | Process for preparing 5-(pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-ones | |
| US4310531A (en) | 5-(Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-ones and their use as cardiotonics | |
| US4515797A (en) | 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| US4559352A (en) | 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof | |
| US4376775A (en) | N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use | |
| NO145656B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyletanolaminderivater | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates |