SE431747B

SE431747B - Pyridinyl-amino-fenoler, forfarande for dess framstellning samt en kardiotonisk komposition innehallande dessa

Info

Publication number: SE431747B
Application number: SE8104433A
Authority: SE
Inventors: G Y Lesher; B Singh
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1984-02-27
Also published as: DE3128364A1; PT73363B; ES504101A0; ATA315781A; IL63246A0; IT1137293B; ES8301923A1; ZA814635B; FR2493313A1; PT73363A; LU83498A1; NZ197601A; FI812232L; BE889599A; GB2080298A; IT8122931A0; AU7284581A; DK317681A; NL8103362A; JPS5742672A

Description

f.

Síüisåšš-'l 3-(2-metyl-4-pyridinyl)bensenamin, 3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)- bensenamin, 3-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)bensenamin, 3-(2,5-dimetyl- -4-pyridinyl)bensenamin, 3-(3-metyl-4-pyridinyl)bensenamin, 3-(2-etyl-4-pyridinyl)bensenamin och 3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)- bensenamin, som användes som mellanprodukter häri.

Föreliggande uppfinning avser 2-amino-3-(4 eller 5)-PY-fenol eller ett syraadditionssalt därav, vari PY är 4- eller 3-pyri- dinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller två lägre alkyl- substituenter.

Man kan framställa de ovan angivna föreningarna genom reaktion mellan en 2-nitro-3(4 eller 5)-PY-fenol och ett reducerings- medel med förmåga att överföra nitro till amino och, om så önskas, överföra en erhållen fri bas i ett syraadditionssalt därav.

En kardiotonisk komposition för ökning av hjärtkontraktiliteten innefattar en farmaceutiskt acceptabel farmaceutisk bärare och som aktiv komponent därav en effektiv mängd av den kardio- toniskt verksamma 2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenolen eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav, vari PY är 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinvl med en eller två lägre alkyl-substituenter. Företrädesvis är PY 4- eller 3-pyridinyl.

Man kan öka hjärtkontraktiliteten hos en patient som fordrar 7 sådan behandling genom att tillföra patienten en effektiv mängd av den ovan angivna kardiotoniskt verksamma 2-amino-3-(4- eller 5)-PY-fenolen eller ett farmaceutiskt acceptabelt syra- additionssalt därav.

Uttrycket “lägre alkyl“ som användes häri, t.ex. som benämning för substituenten på PY, avser alkylradikaler med l-6 kolatomer som kan vara anordnade som raka eller grenade kedjor och åskåd- liggöres av metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-hexyl och liknande. ßíﬁêë-lšå-'I Exempel på PY, där PY är 4- eller 3-pyridinyl med l eller 2 lägre alkylsubstituenter är följande: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridin- yl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt benämnd 2~metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4- -pyridinyl, 2-isopropyl-4~pyridinvl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3- -pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-hexyl-4-pyri- dinyl, och liknande. 2-Amino-3(4 eller 5)-PY-fenolen är användbar både i den fria basformen och i form av syraadditionssalterna, och båda former- na ligger inom ramen för uppfinningen. Syraadditionssalterna är helt enkelt en mera lämplig användningsform, och i praktiken innefattar användningen av saltformen även användning av bas- formen. Syrorna som kan användas för framställning av syra- additionssalterna innefattar företrädesvis sådana, som i kombi- nation med den fria basen ger farmaceutiskt acceptabla salter, dvs. salter vilkas anjoner är relativt oskadliga för den anima- la organismen i farmaceutiska doser av salterna, så att de fördelaktiga kardiotoniska egenskaperna som ligger i den fria basen inte pâverkas av bieffekter som hänför sig till anjonerna.

Vid genomförandet av uppfinningen är det lämpligt att använda hydrokloriden eller laktatet. Emellertid är andra lämpliga farmaceutiskt acceptabla salter inom ramen för uppfinningen sådana som härledes från mineralsyror, såsom bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och sulfamsyra; och organiska syror såsom ättiksyra, citronsyra, tartarsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, cyklo- hexylsulfamsyra, kinasyra och liknande, som ger hydrobromiden, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, bensensulfonatet, p-toluen- sulfonatet, cyklohexylsulfamatet resp. kinatet.

Syraadditionssalterna av nämnda basiska föreningar framställes antingen genom att den fria basen upplöses i vattenhaltig eller vatten-alkoholhaltig lösning eller andra lämpliga lösningsmedel innefattande den ändamålsenliga syran och att saltet isoleras Siüli-lz-šš-'l genom indunstning av lösningen, eller genom reaktion mellan den fria basen och syran i ett organiskt lösningsmedel, i vilket fall saltet direkt avskiljes eller kan erhållas genom koncentration av lösningen.

Fastän farmaceutiskt acceptabla salter av nämnda basiska före- ningar föredrages, ligger alla syraadditionssalter inom ramen för uppfinningen. Alla syraadditionssalter är användbara som källor för den fria basformen, även om det speciella saltet per se endast önskas som mellanprodukt, såsom exempelvis när saltet endast bildas för renings- eller identifieringsändamål eller när det användes som mellanprodukt för framställning av ett farmaceutiskt acceptabelt salt genom jonbytarförfaranden.

Molekylstrukturen av 2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenol bestämdes på basis av bevis erhållna genom infrarött, ultratiolett, kärnmagnetiskt resonans- och mass-spektra, genom kromatogra- fiska mobiliteter eller genom motsvarighet mellan beräknade och funna värden vid elementaranalys samt genom dess framställ- ninqsmetod.

Sättet att genomföra och använda föreliggande uppfinning kommer nu att beskrivas generellt för att göra det möjligt för en fackman inom omrâdet farmaceutisk kemi att genomföra och använda uppfinningen enligt följande.

Reaktionen mellan 2-nitro-3(4 eller 5)-PY-fenol och ett redu- ceringsmedel för framställning av 2-amino-3(4 eller 5)-PY- -fenol genomfördes lämpligen med antingen katalytiska eller kemiskt reduktiva anordningar. Vid genomförandet av uppfinningen skedde denna reduktion lämpligen i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. ättiksyra eller dimetylformamid, i närvaro av en hydre- ringskatalysator, t.ex. platinaoxid, platina-på-kol, under katalytiska hydreringsbetingelser vid rumstemperatur (ungefär 20-25°C) tills väteupptagningen upphört. Andra lämpliga lös- ningsmedel innefattar tetrahydrofuran, dioxan, metanol, etanol, vatten (innehållande en bas, t.ex. natriumhydroxid, kalium- hydroxid, trietylamin, etc.) och liknande. Andra lämpliga hydre- 81044334 ringskatalysatorer innefattar Raney nickel och liknande.

Kemiska reduceringsmedel användbara vid reduktion av 2-nitro-I föreningen för framställning av 2~amino-föreningen innefattar järn och ättiksyra, zink och saltsyra, och liknande. 2-Nitro-3(4 eller 5)-5-PY-fenol-mellanprodukterna framställes genom nitrering av de allmänt kända 3(eller 4)-PY-fenolerna enligt konventionella nitreringsförfaranden som âskâdliggöres nedan i exemplen B-1 till B-20.

De allmänt kända 3(eller 4)-PY-fenolerna framställes lämpligen enligt det allmänt kända förfarandet för överföring av mot- svarande 3(eller 4)-PY-bensenaminer via vattenhydrolys till deras diazoniumsalter.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel dock utan att begränsas därtill.

A. 3(4 eller 5)-PY-FENOLER Dessa mellanprodukter, vilka innefattar nya såväl som kända föreningar, framställes enligt det allmänt kända förfarandet för överföring av motsvarande allmänt kända 3(4 eller 5)-PY-bensen- amin till dess diazoniumsalt och efterföljande överföring av saltet till den önskade 3(4 eller 5)-PY-fenolen, såsom åskåd- liggöres nedan i exemplen A-l till A-ll.

A-l. 4-(4-Byridin1l)fenol Till en iskall omrörd blandning innehållande 85 g 4-(4-pyridinyl)- bensenamin, 250 ml koncentrerad svavelsyra och l liter vatten sattes under omrörning under en tidrymd av 2 timmar en lösning innehållande 35 g natriumnitrit i 100 ml vatten, varvid reak- tionstemperaturen hölls under 5°C under tillsatsen. Den erhåll- na mörka lösningen lämnades vid rumstemperatur över natten och filtrerades därefter. Filtratet upphettades på ångbad i 4 timmar, behandlades med avfärgande kol och filtrerades. Filtratet kyldes i isbad och neutraliserades genom tillsats av koncentrerad ammoniumhydroxid. Den erhållna gula fällningen samlades, tvät- tades med vatten och torkades vid 80OC och gav 75,8 g 4-(4-pyri- ainynfenol, smp. 24o-244°c. 14-2. 3-(4-1>¿r1<1iny1)fen01, 242,4 g, smp. 223-224°c, (coates et al., J. Chem. soc. 1943, 406 (411), smp. z27-22s°c) erhölls ' enligt det i exempel Arl beskrivna förfarandet med användning av 255 g 3-(4-pyridinyl)bensamin, 400 ml koncentrerad svavel- syra, 2 liter vatten och lO4 g natriumnitrit i 250 ml vatten, varvid det senare tillsattes under en tidryms av 100 minuter.

Enligt förfarandet som beskrivits i exempel A-l, men med användning av en molekvivalent mängd av den ändamålsenliga 3(eller 4)-PY-bensenaminen i stället för 4-(4-pyridinyl)bensen- amin kan motsvarande 3(eller 4)-PY-fenoler enligt exemplen A-3 till A-ll erhållas.

Af3. 4-(3-Q1ridinyl)fenol, med användning av 4-(3-pyridinyl)- bensenamin.

Af4. 3-(2-metyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2-metyl- -4-pyridinyl)bensenamin.

A-5. 3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2,6- -dimetyl-4-pyridinyl)bensenamin.

Ar6. 3-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2,6- -dietyl-4-pyridinyl)bensenamin.

A-7. 3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2,5- '-dimetyl-4-pyridinyl)bensenamin.

Af8. 3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2,3- -dimetyl-4-pyridinyl)bensenamin.

A-9. 3-(3-metyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(3-metyl- -4-pyridinyl)bensenamin.

A-10. 3-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2-etyl- -4-pyridinyl)bensenamin.

A~ll. 3- 3- ridin l feno , med användning av 3-(3-pyridinyl)b@ﬂ' senamin. 8104433-1 B. 2-NITRO-3(4 eller 5)-PY-FENOLER B-l. 2-nitro-4-(4-pyridinyl)fenol 'Eli enomrörd blandning innehållande 51,3 g 4-(4-pyridinyl)- fenol och 500 ml ättiksyra kyld i iskallt vattenbad sattes under 20 minuter en lösning innehållande 15 ml koncentrerad salpetersyra i 50 ml ättiksyra. Den erhållna blandningen upp- hettades sakta under omrörning på ângbad i 4 timmar och fick därefter stå vid rumstemperatur över veckoslutet. Den erhållna reaktionsblandningen upphettades i vakuum för avdestillering av ungefär 400 ml ättiksyra. Till återstoden sattes 300 ml vatten och 75 ml koncentrerad ammoniumhydroxid. Den fasta substansen som avskildes samlades, tvättades med vatten och torkades vid 80°C och gav 61,2 g 2-nitro-4-(4-pyridinyl)fenol, smp. 21o-21z°c.

B-2. 2~nitro-5-(4-pyridinyl)fenol Denna förening tillsammans med två isomerer, nämligen 4-nitro- -3-(4-pyridinyl)fenol och 2-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol (exem- pel B-3) erhölls samtliga när 3-(4-pyridinyl)fenol nitrerades såsom i exempel B~l. Till en iskall blandning av 242 g 3-(4-py- ridinyl)fenol och l liter isättika sattes under omrörning en lösning innehållande 60 ml koncentrerad salpetersyra i 200 ml isättika under en tidrymd av 40 minuter, varvid reaktionstempe- raturen hölls mellan l0-l5oC. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i en timme, upphettades sakta på ångbad i 4 timmar och fick därefter stå vid rumstemperatur i l6 timmar.

Reaktionsblandningen koncentrerades på rotationsindunstare för att avlägsna ungefär 700 ml ättiksyra. Den erhållna uppslam- ningen hälldes i 1 liter vatten och neutraliserades genom till- sats av vattenhaltig ammoniumhydroxid. Den erhållna fasta sub- stansen samlades, tvättades med vatten och torkades vid 80°C.

Den kristalliserades ur ättiksyra (2 1), samlades och torkades vid 80°C och gav 50,4 g 4~nitro-3-(4-pyridinyl)fenol, smp. >300°C. Modervätskan koncentrerades och gav ytterligare 34 q oren 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol.

Den erhållna modervätskan koncentrerades till torrhet efter det att 34 g av 4-nitro-isomeren avlägsnats. Återstoden upplöstes i 81Ûi§kš3~1 8 2 liter kokande etanol och filtrerades för att avlägsna en liten mängd (4 g) olösligt material. Filtratet konoentrerades till en volym av ungefär l liter och fick kallna. Den kristal- lina fällningen samlades och torkades vid 80°C och gav 64 g 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol, smp. l74-l76oC.

Filtratet som innehöll den tredje isomeren upparbetades såsom beskrives i exempel B-3.

B-3. 2-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol Filtratet som anges i sista stycket av exempel B-2 koncentre- rades till torrhet och gav 67,2 g av en gul fast substans, vars NMR-spektrum indikerade att den var en blandning av huvudsak- ligen 4-nitro-3-(4~pyridinyl)fenol och små mängder 2-nitro-3- -(4-pyridinyl)fenol och 2~nitro-5-(4-pyridinyl)fenol. Denna blandning användes i exempel C-3 nedan.

Enligt förfarandet som beskrivits i exempel B-l, B-2 eller B~3, men med användning av en molekvivalent mängd av ifrågavarande 3(eller 4)-PY-fenol i stället för 4-(4-pyridinyl)fenol resp. 3-(4-pyridinyl)fenol kan motsvarande 2-nitro-3(4 eller 5)-PY- ~fenoler enligt exemplen B-4 till B-20 erhållas.

B-4. 2-nitro-4-(3-pyridinyl)fenol, med användning av 4-(3-pyri- dinyl)fenol.

B-5. och B-6. 2-nitro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)fenol och 2-nitro- -3-(2-metyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2-metyl-4- -pyridinyl)fenol.

BÉ7. och B-8. 2-nitro-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)fenol och 2-nitro-3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2,6~dimetyl-4-pyridinyl)fenol.

B~9. och B-10. 2-nitro-5-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)fenol och 2-nitro-3-(2,6-dietyl~4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)fenol. e1o44s3-1 B-ll. och B-12. 2-nitro-5-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)fenol och 2-nitro-3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.

B-13. och B-l4. 2-nitro-5-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol och 2-nitro-3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.

B-15. och B-16. 2-nitro~5-(3~metyl-4-pyridinyl)fenol och 2-nitro-3-(3-metyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(3- -metyl-4-pyridinyl)fenol.

B-17. och B-18. 2-nitro-5-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol och 2-nitro- -3-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol, med användning av 3-(2-etyl-4- -pyridinyl)fenol.

B-19. och B-20. 2-nitro-5-(3-pyridinyl)fenol och 2-nitro-3- -(3-p1ridinyl)fenol, med användning av 3-(3-pyridinyl)fenol.

C. 2-AMINO-3~(4 eller 5)-PY-FENOLER C-l. 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol En blandning innehållande 21,6 g 2-nitro-4-(4-pyridinyl)fenol, 175 ml ättiksyra, 25 ml vatten och l g platinadioxid skakades med väte under katalytiska hydreringsbetingelser tills den erforderliga mängden väte upptagits. Katalysatorn avfiltrerades och till filtratet sattes 100 ml koncentrerad saltsyra och blandningen upphettades i vakuum till torrhet. Återstoden om- rördes med metanol och produkten samlades, torkades vid 90°C och gav 22,4 g 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol som dess hydro- kloria, smp. > 3oo°c.

Andra syraadditionssalter av 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol fram- ställes lämpligen genom att till en blandning av l g 2-amino-4- -(4-pyridinyl)fenol i ungefär 20 ml vattenhaltig metanol sättes ifrågavarande syra, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavel- syra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2 till 3, varefter blandningen kyles efter partiell indunstning och det utfällda saltet samlas, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. ,.s1@aAs3-1 10 fosfatet. Syraadditionssaltet framställes även lämpligen i vattenlösning genom att till vatten sättes under omrörning en molekvivalent mängd av vardera 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol och ifrågavarande syra, t.ex. mjölksyra eller saltsyra, för framställning av laktatet resp. hydrokloridsaltet av 2-amino-4- -(4-pyridinyl)fenol i vattenlösning. c-z. z-amino-s- (LL-pyiiainyl) fenol En blandning innehållande 47 g 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol, 1,2 g l0 %igt palladium-på-kol och 200 ml dimetylformamid skakades under katalytiska hydreringsbetingelser tills den erforderliga mängden väte upptagits. Katalysatorn avfiltrera- des och filtratet behandlades med avfärgande kol och indunsta- *des därefter till torrhet i vakuum. Återstoden upparbetades (was digested) med 300 ml etanol och fick därefter stå vid rumstemperatur i 4 timmar. Produkten samlades, tvättades väl med etanol och torkades vid 9OOC och gav 21,2 g 2-amino-5-(4- -pyridinyl)fenol, smp. 212-2l5°C under sönderdelning.

Syraadditionssalterna av 2-amino-5-(4-pyridinyl)fenol fram- ställes lämpligen genom att till en blandning av 1 g 2-amino-5- -(4-pyridinyl)fenol i ungefär 20 ml vattenhaltig metanol sättes ifrågavarande syra, t.ex. saltsyra, metansulfonsyra, koncentre- rad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2 till 3, varefter blandningen kyles efter partiell indunst- ning och det utfällda saltet samlas, t.ex. dihydrokloriden, dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet. Syraadditionssaltet framställes även lämpligen i vattenlösning genom att till vat- ten sättes under omrörning en molekvivalent mängd av vardera 2-amino-5-(4-pyridinyl)fenol och ifrågavarande syra, t.ex. mjölksyra eller saltsyra, för framställning av laktatet resp. hydrokloridsaltet av 2-amino-5-(4-pyridinyl)fenol i vattenlös- 'ning.

C-3. 2-amino-3-(4-pyridinyl)fenol 21,6 g av blandningen innehållande 67,2 g av de tre isomererna 2-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol, 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol och 81044334 11 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol från exempel B-3 ovan blandades med 200 ml dimetylformamid och l g 10 %igt palladium-på-kol och blandningen skakades med väte under katalytiska hydrerings- betingelser tills den erforderliga mängden väte upptagits. Ka- talysatorn avfiltrerades och filtratet indunstades till torr- het. Resterande 45,6 g av nämnda 67,2 g blandning av de tre isomererna reducerades på samma sätt och de kombinerade åter- stoderna omkristalliserades ur metanol och gav 30,2 g 4-amino- -3-(4-pyridinyl)fenol, smp. 213-2l5°C under sönderdelning. Återstoden (ungefär 20 g) som erhölls genom indunstning av den metanolhaltiga modervätskan avskildes genom kromatografi med användning av 600 g av en silikagelkolonn i en l liters sintrad glas-Buchnertratt och l5 liter 3 %ig metanol i eter som eluent, varigenom ytterligare ll,2 g 4-amino-3-(4-pyridinyl)fenol er- hölls, och efter omkristallisation ur etanol 6,5 g 2-amino-3- -(4~pyridinyl)fenol, smp. 283-285°C under sönderdelning.

Syraadditionssalterna av 2-amino-3-(4-pyridinyl)fenol framstäl- les lämpligen genom att till en blandning av l g 2-amino-3-(4- -pyridinyl)fenol i ungefär 20 ml vattenhaltig metanol sättes ifrågavarande syra, t.ex. saltsyra, metansulfonsyra, koncentre- rad svavelsyra eller koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2 till 3, varefter blandningen kyles efter partiell indunstning och det utfällda saltet samlas, t.ex. dihydro- kloriden, dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet. Syra- additionssaltet framställes även lämpligen i vattenlösning genom att till vatten sättes under omrörning en molekvivalent .mängd av vardera 2-amino-3-(4-pyridinyl)fenol och ifrågavarande syra, t.ex. mjölksyra eller saltsyra, för framställning av laktatet resp. hydrokloridsaltet av 2-amino-3-(4-pyridinyl)fenol i vattenlösning.

Enligt förfarandet sonlbeskrivits i exempel C-2, men med använd- ning av en molekvivalent mängd av ifrågavarande 2-nitro-3(4 eller 5)-PY-fenol i stället för 2-nitro-5-(4-pyridinyl)fenol kan motsvarande 2~amino-3-(4 eller 5)-PY-fenoler enligt exemplen C-4 till C-20 erhållas. g 81044334 12 _ C-4. 2-amino-4-(3-pyridinyl)fenol, smp. l80-l82°C, som dess dimetansulfonat. c-s. z-amino-s- (z-metyi-Lz-pyriainyi) fenol.

C-6. 2-amino-3-(2-metyl-4-pyridinyl)fenol.

C-7. 2-amino-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.

C-8. 2-amino-3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.

C-9. 2-amino-5-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)fenol.

C-10. 2-amino-3-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)fenol.

C-ll. 2-amino-5-(2,5-dimetyl-4~pyridinyl)fenol.

C-li. 2-amino-3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.

C-l3. 2-amino-5-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.

C-14. 2-amino-3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)fenol.

C-15. 2-amino-5-(3-metyl-4-pyridinyl)fenol.

C-l6. 2-amino-3-(3-metyl-4-pyridinyl)fenol.

C-l7. 2~amino-5-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol.

C-l8. 2-amino-3-(2-etyl-4-pyridinyl)fenol.

C-l9. 2~amino-5-(3-pyridinyl)fenol.

C-20. 2-amino-3-(3-pyridinyl)fenol.

Föreningen enligt C-21 som visas nedan ligger utom ramen för föreliggande uppfinning och presenteras här huvudsakligen för jämförande ändamål.

C-2l. 4-amino-3-(4-pyridinyl)fenol, ll,5 g, 212-2l40C, fram- ställdes enligt förfarandet som beskrivits i exempel C-2 med användning av 16 g 4-nitro-3-(4-pyridinyl)fenol, l g 10 %igt palladiumrpå-kol och 200 ml dimetylformamid.

Användbarheten av 2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenolen eller saltet som kardiotoniskt medel åskådliggöres genom dess effektivitet vid farmakologiska standardtestförfaranden, exempelvis genom medföra en signifikant ökning av kontraktilitetskraften hos isolerad katt-atria och papillärmuskel. Detta testförfarande finns beskrivet i U.S. patentet nr 4 072 746.

Vid test enligt det ovan angivna isolerad katt-atria- och papil- lärmuskelförfarandet befanns 2-amino-3(4 eller 5)-PY-fenol eller 810lsls33-1 13 saltet därav i doser av 30, 100 eller 300 pg/ml medföra en signifikant ökning, dvs. större än 25 %, i papillärmuskelkraft och en signifikant ökning, dvs. större än 25 %, i höger atrial- kraft, under det att en lägre procentuell ökning (än motsvarande papillärmusekkraft och höger atrialkraft) åstadkoms i höger atrialhastighet. I motsats härtill befanns den isomera nya 4-amino-3-(4-pyridinyl)fenolen (exempel C-21) vara inaktiv i doser av 30 och 100 pg/ml vid samma kattatriatest. En före- dragen utföringsform, nämligen 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol eller ett salt därav, t.ex. dihydrokloriden, befanns medföra en ll5 %ig resp. l9l %ig ökning i papillärmuskelkraft vid 30 resp. 100 pg/ml och ge en 43 %ig resp. 85 %ig ökning i höger atrial- kraft vid samma doser.

Vid samma test befanns 2-amino-4-(3-pyridinyl)fenol som dess dimetansulfonat ge en 88 %ig resp. 182 %ig ökning i papillär- muskelkraft vid 30 resp. 100 pg/ml och en 56 %ig resp. 67 %ig ökning i höger atrialkraft vid samma doser. I motsats härtill befanns den isomera tidigare kända 2-amino-4-(2-pyridinyl)fenolen som dimetansulfonatsaltet vara inaktiv när den testades på samma sätt vid 30 och l00 pg/ml.

Vid klinisk användning administreras en förening enligt upp- finningen normals oralt eller parenteralt i en mångfald dosformer.

Fasta kompositioner för oral administration innefattar samman- pressade tabletter, piller, pulver och granuler. I sådana fasta kompositioner blandas åtminstone en av de aktiva föreningarna med åtminstone ett inert utspädningsmedel såsom stärkelse, kal- ciumkarbonat, sackaros eller laktos. Dessa kompositioner kan även innehålla ytterligare substanser förutom inerta utspädnings- medel, t.ex. smörjmedel, såsom magnesiumstearat, talk och liknande.

Flytande kompositioner för oral administration innefattar farma- ceutiskt acceptabla emulsioner, lösningar, suspensioner, sirap och elixir innehållande inerta utspädningsmedel som vanligtvis användes inom tekniken, såsom vatten och flytande paraffin.

Förutom inerta utspädningsmedel kan sådana kompositioner även innehålla adjuvanter, såsom vät- och suspenderingsmedel, och 8.1 Ülæåﬂšš-'l 14 sötningsmedel, aromämnen, parfymer och konserveringsmedel. Énligt uppfinningen innefattar föreningarna för oral administra- tion även kapslar av absorberbart material, såsom gelatin, inne- hållande nämnda aktiva komponent med eller utan tillsats av ut- spädningsmedel eller excipienter.

Preparat för parenteral administration innefattar sterila vatten- haltiga, vatten-organiska och organiska lösningar, suspensioner och emulsioner. Exempel på organiska lösningsmedel eller suspen- deringsmedel är propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabiliska oljor såsom olivolja och injicerbara organiska estrar såsom etyloleat. Dessa kompositioner kan även innehålla adjuvanter såsom stabiliseringsmedel, konserveringsmedel, vätmedel, emul- geringsmedel och dispergeringsmedel.

De kan_steriliseras, exempelvis genom filtrering genom ett bakteriekvarhållande filter, genom införlivande av steriliserings- medel i kompositionerna, genom strålning eller genom upphettning.

De kan även framställas i form av sterila fasta kompositioner som kan upplösas i sterilt vatten eller vissa andra sterila injicerbara media omedelbart före användning.

Procenten av den aktiva komponenteni.en förening enligt upp- finningen i kompositioner för att öka hjärtkontraktiliteten kan varieras så att en lämplig dos erhålles. Den dos som skall ad- ministreras till en speciell patient är variabel beroende på läkarens bedömning med användning av kriteria såsom: administra- tionssätt, behandlingens varaktighet, storleken och tillståndet hos patienten, den aktiva komponentens potens och patientens gensvar därpå. En effektiv dos av den aktiva komponenten kan sålunda endast bestämmas av läkaren som får överväga samtliga kriteria och använda den bästa bedömningen för patientens vid- kommande.

Claims

810h433~1 15. PATENTKRAV

1. 2-Amino-3(4-eller 5)-PY-fenol eller ett syraadditions- salt därav, vari PY är 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller två lägre alkyl-substituenter.

2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att PY är 4-pyridinyl.

3. 2-Amino-3-(4-pyridinyl)fenol enligt patentkravet l.

4. 2-Amino~4-(4-pyridinyl)fenol enligt patentkravet l.

5. 2-Amino-5-(4-pyridinyl)fenol enligt patentkravet l.

6. Förfarande för framställning av en förening enligt patent- kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att 2-nitro-3(4 eller 5)~PY-fenol får reagera med ett reduceringsmedel med förmåga att överföra nitro till amino och att, om så önskas, en erhållen fri bas överföres till ett syraadditionssalt.

7. Kardiotonisk komposition för att öka hjärtkontraktili- teten, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutiskt acceptabel inert bärare och, som aktiv komponent därav, en effektiv mängd av en kardiotonisk 2-amino-3-(4 eller 5)-PY-fenol eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditions- salt därav enligt något av patentkraven l-5. Müëiæšš-'l Sammandrag 2-Amino-3(4 eller 5)-PY-fenol med formeln 08 N82 vi ett kardiotoniskt medel, framställes genom reducering av 2-nitro-3(4 eller 5)-PY-fenol, vari PY är 4- eller 3-pyridinyl Aeller 4- eller 3-pyridinyl med en eller tvâ lägre alkyl-sub- stituenter. 2-Amino-3(4 eller 5)-PY-fenol eller farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav ingår som den aktiva komponenten i en kardiotonisk komposition för ökning av hjärt- kontraktiliteten och i sättet att öka hjärtkontraktiliteten hos en patient, som fordrar sådan behandling. Den nya isomera 4-amino-5-(4-pyridinyl)fenolen visas för jämförande ändamål.