SE430333B - Analogiforfarande for framstellning av n-alkylpiperidinderivat - Google Patents

Description

780.53 29- 5 2 OR' PÜQ N CR' .IH \\\\ (II) N “w- H CHZÛR' vari R' betecknar väte, en bensyl-, bensoyl- eller acetylgrupp.

Denna alkylering kan i sin tur utföras med olika alternativa för- faranden, t.ex. med den metod, som omfattar omsättning av (II) med en alkylhalogenid, den metod, som omfattar N-acylering av en förening (II), och därefter reduktion av N-acylderivatet till N- alkylföreningen, och den reduktiva alkyleringsmetoden, som omfat- tar användning av en karbonylförening. Det är fördelaktigt att starta med en förening (II) med lämpligt skyddade hydroxylgrupper (R' = bensyl, bensoyl, acetyl etc.), varvid N-alkyleringsreaktio- nen åtföljs av avlägsning av de skyddande grupperna.

Följande exempel beskriver närmare den metod, med vilken förenin- garna enligt uppfinningen framställes. Det skall emellertid fram- hållas, att uppfinningen inte begränsas till de substanser, som speciellt nämnes i dessa exempel.

Exempel 1 Syntes av N-metylderivat (metod 1) I en blandning av 7 ml vattenhaltig formalin och 15 ml myrsyra återloppskokas förening (II) (R' = H) Lšmp. 204-205°C; (u|å4 +45° (H2O)7 (1,5 g) under 20 timmar. Reaktionsblandningen koncent- reras därefter till torrhet under sänkt tryck, återstoden löses i .vatten och olösligt material avlägsnas. Det så erhållna filtratet passeras i en kolonn igenom ett jonbytarharts (Dowex® 50 W x 4), och därefter renas kolonnen med vatten. Det absorberade materia- let elueras med 0,28%-ig vattenlösning av ammoniak. Eluatet kon- centreras till torrhet under sänkt tryck, och den kristallina återstoden omkristalliseras ur etanol, varvid den sökta förening- en erhålles, smp. 142-143°C [d]š4 + 15,50 (H20), utbyte 1,2 g.

Behandling med en ekvimolär mängd av p-toluensulfonsyra ger mot- svarande p-toluensulfonat, som i sin tur omkristalliseras ur meta- mi, smp. 19a-199°c, [qjåi + 12,2° (metanol). viseossaæ-g Exemgel 2 Framställning av N-metylderivat (metod 2) I 10 ml DMF löses 500 mg av förening (II) (R' = H), varefter 1,0 g vattenfritt kaliumkarbonat och 3 ml metyljodid tillsättes. Bland- ningen omsättes under omröring vid rumstemperatur 24 timmar. Reak- tionsblandningen spädes med vatten och passeras genom en kolonn, fylld med jonbytarharts (Dowex® 50 W x 4). Därefter sköljes kolon- nen med vatten och det absorberade materialet elueras med en 0,28%- ig vattenlösning av ammoniak. Eluatet koncentreras till torrhet under sänkt tryck, extraheras med varm metanol, och efter det att upplösligt material filtrerats av tillsättes p-toluensulfonsyra.

De erhållna kristallerna uppsamlas genom filtrering och omkristal- liseras ur metanol. Smp. 198-199°C, utbyte 0,24 g.

Exemgel 3 Syntes av N-propylderivat I 50 ml DMF löstes 1,0 g av förening (II) (R' = bensyl, smp. 44- 47°C), varefter 3,0 g vattenfritt kaliumkarbonat och 2,0 g propyl- bromid tillsättes. Blandningen omröres under värmning vid 60 1 3°C under 12 timmar. Därefter spädes den med vatten och extraheras med bensen. Extraktet som sådant löses i en blandning av 10 ml 47%-ig bromvätesyra och 7 ml ättiksyra, varefter värmes vid 100°C 1 timme.

Efter kylning tillsättes 100 ml metanol till reaktionsblandningen och lösningen hydreras över 300 mg 5%-ig palladium-på-träkol. Efter det att denna katalytiska reduktion är avslutad, filtreras kataly- satorn av och filtratet koncentreras till torrhet under sänkt tryck. Återstoden löses i vatten och lösningen passeras igenom en kolonn, hackad med jonbytarharts Dowex® 50 W x 4. Avflödet destilleras un- der sänkt tryck, varvid 205 mg av den sökta föreningen erhålles i form av en färglös olja. Denna produkt omvandlas till p-toluensul- fonatet, som i sin tur omkristalliseras ur isopropylalkohol, smp. 2os-211Cc, [alšf + o,4° (metanøl).

Exemgel 4 Syntes av N-isobutylderivat ï 20 ml pyridin löses 1,0 g av hydrokloriden av föreningen (II) (R' = bensyl, smp. 185-18906). Efter tillsats av 1,1 g isobutyryl- klorid omsättes lösningen vid rumstemperatur under 24 timmar. Där- efter koncentreras reaktionsblandningen till torrhet under sänkt tryck, återstoden extraheras med eter och eterskiktet tvättas med utspädd alkali och syra. Därefter destilleras etern av, varvid 1,1 Taoissrzæs g av N-isoburyrylderivatet erhålles i form av en färglös olja.

IR-spektrum: víâåm 1670 cm-1. Detta isobutyrylderivat reduceras utan ytterligare rening i 20 ml tetrahydrofuran med användning av 500 mg LiAlH4 under värmning och omröring 2 timmar och reaktions- blandningen behandlas på vanligt sätt. Den erhållna färglösa ol- jan löses i en blandning av 10 ml 40%-ig bromvätesyra och 10 ml ättiksyra och värmas vid 100°C under 1 timme. Därefter spädes blandningen med 100 ml metanol, varefter den katalytiska reaktio- nen sker över 300 mg 5%-ig palladium-på-träkol.

Därefter behandlas reaktionsblandningen såsom i exempel 3 och den erhållna oljan omvandlas till motsvarande p-toluensulfonat,som i sin tur omkristalliseras ur isopropanol. Smp. 192-194°C, Ldlšs -8,30 (metanol), utbyte 0,46 g.

Farmakologiskt test Den inhiberande effekten på blodsocker och den toxiska effekten hos en förening enligt föreliggande uppfinning och några snarlika föreningar har undersökts.

Följande föreningar har använtså H0-. och motsvarande N-etylförening ( förening B), N-propylförening (förening C) och N-isobutylförening (förening D), föreningar A, B, C och D enligt uppfinningen, X enligt C.A. vol.66 (1967): 6578 ln.

Grupper om 9-11 hanrâttor (S.D.-stam, 5 veckor gamla) belastas med en oral administrering av 2 g sackaros per kg kroppsvikt.

En grupp tjänstgör som belastad kontrollgrupp och ytterligare en grupp får endast vatten och inte sackaros och-tjänstgör som grundkontroll. De föreningar, som skall undersökas, administre- ras i en ÛUS Om 1 må/kg, 10 mg/kg och 100 mg/kg samtidigt som 730 53 29- 5 sackarosen administreras, och ökningen av blodsockret QQBG) från administreringen (0 minut) mättes efter 30 minuter, 60 minuter, 90 minuter, 120 minuter och 180 minuter genom uttagning av ett blodprov från svansvenen. Relationen mellan ökningen av blod- socker och tiden integrerades för olika mättider och gav den totala blodsockerökningen under var och en av dessa tider QQAUC), och den procentuella inhiberingen bestämdes därefter på följande sätt: . _ . _ ¿3Auc (kontroll) -¿3Auc (test) 1 % lnhlberlng _ ÉÅAUC (kontroll) -¿§AUC (grundkontrolg X 100 ED(5O %), nämligen en dos, vid vilken den totala blodsockerök- ningen ( AUC) inhiberades med 50 % vid den angivna tiden beräk- nades därefter frân den procentuella inhiberingen.

Dessa undersökningar utfördes med föreningarna A och X. Resulta- ten var följande: \\ Tid _ ED (50 %) mg/kg Föreniɧ\\\\\ 30 min. 60 min. 90 min. 120 min. 180 min.

A 1,6 2,1 2,6 2,8 2,7 x 2,9 6.5 18,0 21,0 19,0 Av ovanstående tabell framgår det att förening A är avsevärt mycket mer effektiv än förening X under hela undersökningsperio- den. Effektiviteten ökar såsom framgår av följande tabell över förhållandet mellan ED (59 %) för X och ED (50 %) för A vid de olika mättillfällenaz Tid Förhållande (X/A) 30 minuter 1,8 60 minuter 3 90 minuter 6, 120 minuter 7 180 minuter 7 Det framgår sålunda att förening A under 30 minuter blir ca tvâ gånger mer effektiv än förening X och ca sju gånger mer effektiv under längre tidsperioder, t.ex. efter 90 till 180 minuter efter administreringen. 781753 29- 5 Ytterligare försök utfördes för att jämföra ökningen i blodsock- ret efter 30 minuter ( BG30) för förening A,.X, B, C och D.

Vid dessa försök belastades råttorna (grupper om U eller 5) så- som ovan, och föreningarna administrerades i en standarddos om 10 mg/kg. Mätningarna utfördes som ovan men endast efter 30 ominuter och 30 minuters inhiberingsvärde bestämdes på följande sätt:' . . . _ ¿§BG (kontroll) - ÅÅBG (test) 30 mln' % 10010' ' ¿§BG (køntroli) - ¿3BG (grundkontroiiåx 100 Följande resultat erhålles: Förening 30 min. % inbibering X 81 A 91 B 98 C 91 D nu Det framgår att föreningarna A, B och C har signifikant större inhiberande egenskaper än X. Förening D visar en lägre ínhibe~ ringsnivå än förening X i detta test, men har andra värdefulla egenskaper såsom framgår nedan.

Den akuta toxiciteten (LD50) bestämdes för föreningarna X och D.

Dessa värden är följande: k LD50 (mel s) Förening Oral I.V.

X 9250 2735 D )15000 )3500 Det framgår att förening D har betydligt lägre toxicitet både í.v. och p.o. än förening X¿ Alla föreningarna A, B, C och D är bättre terapeutiska medel än förening X när det gäller inhibering av blodsocker. Isynnerhet förening A är mycket mer effektiv under en lång tidsperiod. Det veosszs-s är tro1igt.att föreningarna B och C har samma effekt under läng- re tidsperioder. Även om förening D har en lägre effektivitet efter endast 30 minuter, så är~effektíviteten ändå betydande.

Dessutom är toxiciteten för förening D avsevärt lägre än för förening X.

Claims (1)

1. raodf-szczee- s Patentkrav Analogíförfarande för framställning av N-alkylpiperídinderivat med den allmänna formeln (I) oH r Ho,_ imon cH on I å 2 ( ) vari R betecknar en lägre alkylgrupp med 1-U kolatomer, och syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att a) man alkylerar motsvarande N-norförening (II) OR' R'O OR' . '_ _,I H “Cnzorv _ . (n) vari R' betecknar en väteatom, en bensyl-, bensoyl- eller ace- tylgrupp och, när R' betecknar något annat än väte avlägsnas gruppen R' efter det att N-alkylgruppen bildats eller b) N-acylerar en förening med formeln (II) varefter det så framställda N-acylderívatet reduceras.