SU1093249A3 - Способ получени производных аповинкаминола или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  производных aпoвинкa шнoлa общей формулы 1 -«1 каминол подвергают ацилированию с помощью хлорангидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты и полученное соединение формулы 1а

Description

.которую затем раздел ют на отдельные продукты формулы Тв или Т с или при желании перевод т в соли,

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что ацилирование провод т в среде хлорированного углеводорода .

3. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что нитрование провод т при температуре около 0°С в присутствии лед ной уксусной кислоты.

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных аповинкаминола общей формулы

Б

Цель изобретени  - получение новых производных винкаминовых алкалоидов, обладающих иными, фармакологическими свойствами по сравнению с известными 5 структурными аналогами.

Цель достигаетс  тем, что согласно способу, основанному на известном методе С1 3, а также на методе нитровани  ароматических азотсодержащих

О соединений с помощью концентрированной азотной кислоты при в присутствии лед ной уксусной кислотыС2, аповинкаминол подвергают ацилированию с помощью хлорангидрида 3,4,5-три5 метоксибензойной кислоты и полученное соединение формулы

dHjO

dHsO

jg выдел ют или перевод т в соль, или нитруют с получением смеси соединений формул нол-3, 4, 5-триметоксибензоат раствор ют в метаноле, после чего с помощью сол нокислого раствора метанола уст навливают рН 3-4. При добавлении ди этилового эфира образующийс  гидрох РИД выпадает в осадок, который отфильтровывают , промывают и сушат. Т.пл. гидрохлорида 9-нитро-производного 144-150С, гидрохлсрида 11-нигропроизводного 141-144С. Было установлено, что описьшаемы в соответствии с насто щим изобрете нием соединени  могут оказывать вли ние на активность энзима фосфодиэстеразы и могут использоватьс  дл  лечени  и профилактики кожных заболеваний, св занных с патологиче кой пролиферацией клеток. Так как некоторые из кожных заболеваний , св занных с патологической пролиферацией клеток (например, псориаз),, встречаютс  только у людей , то действие соединений по отношению к псориазису можно обнаружить только косвенным путем.: Установлено, что патологическа  пролифераци  клеток сопровождаетс  снижением уровн  аденозин-монофосфа та (с-АМФ). Известно, что с-А№) образуетс  в результате воздействи  аденилциклазы и разлагаетс  под дей ствием энзима фосфодиэстеразы. Таким образом, если соединение оказывает заметное тормоз щее действие на функцию фосфодиэстеразы, то его, можно использовать дл  лечени  псориаза или других св занных с патологической пролиферацией клеток заболеваний. Модельные опыты провод т с помощью фосфодиэстеразы, вьщеленной из тканей животных (мозга крыс и крупАповинкаминол З, 4, 5-триметоксибензоат гидрохлорид

49,2

64,5

47,2 ного рогатого скота, сердца крупного .рогатого скота. Энзим выдел ют по методу I.Sehro-. der, H.V. Richenberg. Очистку выделенного энзима фосфодиэстеразы осуществл ют по методу |1,С. Hardman, Е. W. Sutherland. Активность очищенного энзима определ ют с помощью радиоизотопного метода по G.Poch в присутствии избытка третичного с-АШ) (10,1 ммоль с-АМФсубстрата , из которого ЗН-с-АМФ 2,59 К Bg) в инкубационной системе вначале без тормоз щего средства, а затем в присутствии.9-нитро- или 11-нитро-аповинкаминол-З, 4, 5-триметоксибензоата в качестве тормоз щего средства после инкубации в течение 20 мин. Из испытуемого соединени  готов т 1-миллимол рный водный сол нокислый основной раствор. С помощью этого основного раствора к инкубированному энзимному препарату добавл ют различные количества испытуемого соединени  с таким расчетом, чтобы концентраци  его в инкубированном образце составл ла 5x10 , 1x10, 5x1 СГ 1x10, 5х10, и 10 мол/л. Аналогйчным образом к энзимному препарату добавл ют водный раствор папаверина (контрольное соединение). Активность контрольного препарата (раствора энзима без добавки тормоз щего средства) принимают за 100%. Активность растворов, содержащих в качестве тормоз щего средства апог винкаминол-З , 4, 5-триметоксибензоат , его 9-нитро- или 11-нитропроизводное или папаверин, выражают в процентах по отнощению к контрольному препарату. Результаты, полученные при использовании энзима, выделенного из мозга крыс, приведены в табл. 1. .Таблица 1

Соединение

(-)-11-Нитро-аповинкаминол3 ,4,5-триметокси-бензоат гидрохлорид 53,6

(-)-9-Нитро-аповинкаминол З, 4 J З-триметоксибензоат

Аналогичным образом определ ют активность по отношению к энзиму, вьщеленному из сердца крупного рогатого скота.

На основании полученных результатов стро т кривую зависимости активности энзима от логарифма концентраАповинкаминол-З , 4, 5-триметоксибензоатгидрохлорид .

(-)-11 -Нйтро-аповинкаминол-З, 4, 5-триметр ксибензоат .гидрохлорид

()9-Нитро-аповинкаминол-3, 4, 5-триметоксибензоат гидрохлорид

Папаверин гидрохлорид Из приведенных таблиц видно, что соединени  полученные по предлагаемому способу в большей степени тормоз т действие энзима, выделенного из сердца крупного рогатого скота ,и мозга крыс (в 35-50 и 4,5-9 раз со ответственно) , чем использовавшийс  дл  сравнени  папаверин.

8

Продолжение табл. 1

Вли ние на активность энзима,% по отношению к контрольному препарату, при концентрации соединени , мол/л

5 X 10- I 1 X 1СГ I

5 X 10

44,4

37,3

ции ингибитора энзима, выраженной в микромол х, и на этой кривой наход т концентрацию ингибитора, при которой активность энзима снижаетс  на 50% (t5o)

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

1,5

10

11

15

50

70 Первые клинические опыты проводили с помощью использующихс  дл  наружного применени  препаратов (мазей , кремов, растворов, настоек, паст, аэрозолей), содержапшх активное вещество . В опытах использовали кремы с содержанием аповинкаминол-3,4,5-триметоксибензоата или его (-)-99 -нитро- или (-)-11-нитропроизводных %: 2, 1 0,5, 0,25 и 0,1, Испытани  препаратов проводили на больных, страдающих псориазом. При этом отбирали пациентов, которы одновременно не получали никакого другого систематического лечени  (например, иммуносупрессивного, цитостатического или лечени  с помощь глюкокортикоидов). Отобранные больные подвергались исследованию по методу Плакэ: одну половину пораженного участка кожи обрабатывали кремом, содержащим активное вещес-Рво, а другую - ложным лекарством. Дл  сравнени  другие пораженные участки кожи обрабатывали другими лекарствами, например кремом, содержащим в качестве активного вещества флуметазонпивала и салициловую кислоту. Начинали испы тани  с кремов с максимальным содер

0,6 0,5

Соединение 1,8 формулы 1а

0,7 2,5 2,5 1,3

1в 2,2 1

1с 2,4 1,8 1,3 2,2 1,3 1,3

Таким образом,предлагаемый способ позвол ет получать новые производные

0,4

1,3 0,75

1,2

1,5 0,5 О

1,6 1,2 0,81

винкаминовых алкалоидов,обладан цие ценными фармакологическими свойствами. 9 жанием активного вещества, после чего обрабатывали других пациентов кремами с минимальным содержанием активного вещества. Курс лечени  продолжалс  в течение двух недель. Крем накладывали ежедневно. Эффективность соединений оценивали по трем симптомам: воспалению, инфильтрации и десквамации (шелушению). Каждьй из симптомов оценивали в баллах . При этом О означает отсутствие симптома, 1 - умеренный симптом, 2 - сильный симптом, 3 - очень сильный симптом. Симптомы оценивали до начала лечени  (А), после лечени  в течение одной (б) и двух (С) недель. В табл. 3 приведены результаты испытаний средние баллы - общее число баллов, деленное на количество больных). Таблица 3

Claims (3)

1. Способ получения производных аповинкаминола общей формулы 1 каминол подвергают ацилированию с помощью хлорангидрида 3,4,5-триметт оксибензойной кислоты и полученное соединение формулы Ja выделяют или переводят в соль, или нитруют с получением смеси соедине ний формул I в и I с в¹ где каждый из R¹ и R² - атом водорода или один из R ¹ и R² - атом водорода, а другой - нитрогруппа, или их фармацевтически приемлемых солей, заключающийся в том, что аповин-

SU „,1093249 .которую затем разделяют на отдельные продукты формулы Тв или Т с или при желании переводят в соли.

2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что ацилирование про водят в среде хлорированного углеводорода.

3. Способ по π. 1, отличающийся тем, что нитрование проводят при температуре около 0°С в присутствии ледяной уксусной кислоты.