SU1227115A3 - Способ получени 17,18-дегидро-аповинкаминол-3',4',5'-триметоксибензоата или его солей - Google Patents

Description

(21)3392801/23-04

(22)10.02.82

(31)321/81

(32)П.02.81

(33) ни

(46) 23.04.86. Бюл. № 15

(71)Рихтер Гедеон Ведьесети Дь р

рт (ни)

(72)Мариа Зайер, Эгон Карпати, Дьёньдьвер Кирай, Арпад Кирай, Тибор Кеве, Бела Жадон, Дьёрдь Фекете, Чаба Лоринц, Ласло Спорни, Бела Рошди ,- Лилла Форгах и Янош Гапамбош

(ни)

(53)547.945-1.07(088.8)

(56)Патент Бельгии № 818144, кл. С 07 d, опублик. 1974.

Вейганд-Хйльгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 343-349.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17-18-ДЕГВДРОАПОВИ11КАМИЮЛ-3 ,4 ,5 -ТРИМЕТОКСИБЕГНЗОАТА ИШ1 ЕГО СОЛЕЙ.

(57)Способ получени  17,18-дегидроаповинкаминол-3 ,4-5-триметоксибензоата формулы

или его солей, отличающийс   тем, что соединение формулы

НО

(На) СНзООС

и соединение формулы

СНзООС -Z (116)

обрабатывают муравьиной кислотой, полученное соединение формулы

(III)

восстанавливают с помощью литийалюминийгидрида , затем полученное соединение формулы

(IV)

подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным З ,4 ,5 -триметоксибензойной кислоты и полученное целевое соединение формулы (I) вьщел ют в свободном виде или в виде солей. Изобретение относитс  к способу лолучени  нового производного клас винкаминовых алкалоидов, например I7,18-дегидроаповинкаминол-З ,4 ,5 -TpHMeTOKCH6ev4oaTa формулы (1) или его солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известен 14,15-дегидровинкамин, который получают из таберсонина мн гоступенчатым синтезом. Конкретный вид биологической ак тивности 14,15-дегидровинкамина не указан. Цель изобретени  - получение но вого производного 17,18-дегидроапо винкаминола, обладающего ценными ф макологическими свойствами. Цель достигаетс  согласно способу , основанному на методе ацилировани  спиртов карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными в среде инертного орг нического растворител  или без такового и заключающемус  в том, что соединение формулы (На) CHjOOC и сое;п(инение формулы (116) обрабатывают муравьиной кислотой, полученное соединение формулы (III НО--Ш2. подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным З ,4 ,5-триметоксибензойной .кислоты и полученное целевое соединение формулы (I) выдел ют в свободном виде или в виде солей известными методами. Пример 1. 17,18-Дегидроаповинкамин , 13,4 г (38 ммоль) состо щей из равных частей смеси 17,18-дегидровинкамина и 17,18-дeгидpo-14-эпивинкaминa раствор ют в 200 мл безводного хлороформа. Реакционную смесь смешивают с 20 г безводной муравьиной кислоты и 11,3 г хлористого ацетила и оставл ют сто ть в течение 2 ч. Затем смесь разбавл ют хлороформом и после этого встр хивают сначала с 550 мл охлажденного льдом водного 1н, раствора гидроокиси натри , затем встр хивают со 100 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натри , фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Получают 11,9 г (35,6 ммоль) 17,18-дегидроаповинкамина , Т.пл. ПО-П2°С (перекристаллизован из этанола). toiljj +143° (, хлороформ), C,H,, () Если в качестве исходного вещества примен ют 17,18-дегидровинкамин или его 14-эпимер, то поступают точно так же, и выход практически одинаковый . Пример 2. 17,18-Дегидроаповинкаминол . Раствор 5,5 г (16,5 ммоль) 17,18-дегидроаповинкамина в 200 мл абсолютного эфира медленно прикапывают к раствору 5 г литийалюминийгидрида в 300 мл безводного дизтилового эфира . Затем реакционную смесь кип т т в течение 90 мин. После этого избыток восстановител  осторожно разлагают водой, смесь встр хивают с водой и затем органическую фазу сушат над сульфатом натри , фильтруют и фильтрат выпаривают. Получают 4,8 г (95%) продукта. Соединение плавитс  при 156 - . Ы11 -26 (, хлороформ), 3 . Пример 3. 17,18-Дегидроаповинкаминол-3 ,4,5 -тримётоксибёнзоат . К раствору 10 г (32,7 ммоль) 17, 18-дегидроаповинкаминола в 200 мл аб солютного бензола добавл ют 12 мл пиридина и 11,2 г (48 ммоль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида . Реакционную смесь выдерживают в течение 90 мин при 40°С и затем разбавл ют 200 мл бензола. Разбавленную реакционную смесь сначала встр хивают со 120 мл охлажденного льдом водного 1 н, раствора едкого натра и затем с 50 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натри , фильтруют затем фильтрат осветл ют на колоне с окисью алюмини . Осветленный раствор выпаривают. Получают 13,2 г (80%) указанного продукта. Т.пл. 138 - 140°С (перекристаллизовано из этанолаК ° +31,5° (, хлороформ ) . , (М 500) Пример 4. 17,18-Дегидроаповинкаминол-3 ,4 ,5-триметоксибензоат-гидротартрат . Полученный согласно примеру 3 про дукт раствор ют в этаноле и раствор смешивают с D-винной кислотой до тех пор, пока не произойдет количест венное солеобразование. Соль плавитс  при разложении при 110-1 2°С, N - рассчитано 4,3%. Сз, НздО,- N, (М 650) N - найдено 4,24%. Максимумы УФ-спектра: 209, 251, 315. Предлагаемое соединение предположительно пригодно дл  лечени  св зан ных с патологической пролиферацией клеток кожных заболеваний и соответственно дл  предотвращени  их нового возникновени . Так как часть св занных с патологической клеточной пролиферацией кож ных заболеваний, например, псориаз, не встречаетс  у животных, то антипсориатическ;ое действие соединений благодар  опытам на животных можно веро тно установить только косвенно . Известно, что патологическа  клеточна  пролифераци  сопровождаетс  снижением Ц-АМФ уровн  (Ц-АМФ - циклический аденозинмонофосфат, который образуетс  благодар  воздействию аденилциклазы и разлагаетс  благодар  фосфодиэстеразе). 154 В насто щее врем  установлено (Voorhees) вли ние на процесс псориаза средств, которые стимулируют функцию фосфодизстеразы, например папаверин. В случае приведени  модельных испытаний исход т из того, что уста- новление (Voorhees) также обратно справедливо: если-дл  соединени  можно доказать, что оно подавл ет функцию фосфодиэстеразы, то благодар  зтому косвенно доказываетс , что соединение пригодно дл  лечени  псориаза или других, св занных с патологической клеточной пролиферацией, заболеваний . Это предположение также подтверждено позднее:.соединени , которые (ин витро) обладают подавл ющим фосфодиэстеразу действием, оказываютс  пригодными также в клинических испытани х дл  лечени  псориаза . Модельные испытани  осуществл лись с помощью выделенной из животной ткани тела фосфодиэстеразы. Выделение фермента (из головного мозга крыс, головного мозга крупного рогатого скота и сердца крупного рогатого скота) осуществл лось по методу H.V.Richenberg, выделенный фермент очищаетс  по методу O.G.Hardman, Е.W.Satherland, и, наконец, активность очищенного фермента измен лась по радиоизотопному методу G.Pbch, N.S.Arch. Дл  этого использовалс  избыток содержащего тритий Ц-АМФ (10,1 ммоль Ц-АМФ в качестве субстрата , 3-Н-Ц-АМФ 2,59 К Bq), и активность фермента измер лась спуст  20 мин времени инкубации как без подавл ющего вещества, так и в присутствии 17,1З-дегидроаповинкаминол-З ,4 ,5 -триметоксибензоата. Из исследованных соединений готовили 1 мих. лимол рный водно-сол но-кислый основной раствор и добавл ли различные количества его к инкубированнъгм ферментным препаратам, так что в инкубированных пробах концентраци  соединени  соответствовала 5 10, I и 5 V10 моль/л. Аналогичным образом проводили также параллельные испытани  с папаверином в качестве стандартного вещества. Активность инкубированного без подавл ющего вещества фермента рассматривалась как 100%-на ,и активности содержащих соединение (1) или папаверин растворов выражались в пр центах к контролю. Дл  вьщеленного из головного м крысы фермента найдены значени , ставленные в табл Таблиц Активность5 % в расче Ингибитор на контроль5 моль/л фермента 1:оединенке ( I) НС1 84,7 40,7 38 Папаверин; 91,2 89 ,,7 60 - НС1 Таким же образом измер ли акти ность вьэделенных из головного мо и сердца крупного рогатого скота разцов ферментов Из полученных р-азультатозз графически представл активность фермента как функцию логарифма концентрации ингибитор фермента,   из кривой интерполир ли ту концентрацию ингибитора, к тора  снижает .активность фермент нгГ50% (1,, ). Результаты представлены в таб Таблица Ингибитор Igg ,, ммоль/Лэ дл  разфеамента личных образцов ферме Из табл.2 видно, что 17,18-дегидроапоБинкаминол-3 ,4 ,5-триметоксибензоат-гидрохлорид воздействует в шесть раз активнее на выделенный из головного мозга крупного рогатого скота фермент, в восемь раз активнее на выделенный из сердца крупного рогатого скота фермент и в семь раз активнее на вьщеленный из головного мозга крысы фермент, чем стандартное вещество папаверин. Первые клинические испытани  были осуществлены с различными пригодными дл  нарулсного применени  препаратами (мазь, крем, раствор, на-стойка , паста, аэрозоль). Испытуемый крем содержал 2; 1; 0,5; 0,25 или 0,1% 7,18-дегидроаповинкаминол-3 ,455-триметоксибензоата, Дгг  испытаний отбирались больные страдающие псориазом. При выборе испытуемьх основным был аспект, чтобы исследуемые больные одновременно не получали касающегос  их основного заболевани  системного лечени , например иммунсупрессивного, цитостати- ческого или гликокортикоидного. Выбранные больные исследовались в группах по п ть человек согласно так называемому Plague-методу. Из , систематически расположенш гх кожных изменений, смотр  по обсто тельствам , одну сторону обрабатывали содержапшм биологически активное вещество кремом, другую - плацебо (ложным лекарством), На прочих соответствующих участках поверхности кожи больные получали другие наружные лечени , например примен емый в качестве стандарта и также дл  лечени  псориаза крем, который в качестве биологически активного вещества содержит фпуметазонпивалат и салициловую кислоту. Исследование начинали с помощью крема с большим содержанием биологически актквно1о вещества и продолжали с уменьшающейс  концентрацией. После установлени  самой незначительной , но еще активной концентрации , этим кремом лечили других больнь: (х. Больные участки кожи натирали 2--3 раза в день кремом до тех пор, пока не исчезал или не затухал нер ,уг (в общем 1-6 недель), Действие оценивали путем наблюдени  трех симптомов: инфи.аьтраци , воспаление, шелушение (выпадение перхоти), Интенсивность отдельных симптомов оценивалась 0-3 единицами (О - никакого сш ттома, 1 - умеренный симптом, 2 - сильный симптом, 3 - очень сильный симптом).

В табл.3 приведены средние числовые данные оценки (общее оценочное число разделено на количество больных ) дл  крема, содержащего 2% 17,18-дегидроаповинкаминол- 3 ,4 ,5 -триметоксибензоата . Из исследований .следует, что соединение формулы (I) пригодно дл  ле- fs чени  псориаза. Ни в одном случае не наблюдаетс  побочных действий. Таким образом, предпагаемый способ позвол ет получать новые хими - , ческие соединени  обладающие ценными 20 .фармакологическими свойствами.

Таблица 3

Симптом

Показатели Инфильтраци  воспаление Шелуше„