HU183323B - Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof - Google Patents

Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU183323B
HU183323B HU81321A HU32181A HU183323B HU 183323 B HU183323 B HU 183323B HU 81321 A HU81321 A HU 81321A HU 32181 A HU32181 A HU 32181A HU 183323 B HU183323 B HU 183323B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
comma
formula
compound
acid
active ingredient
Prior art date
Application number
HU81321A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Tibor Keve
Bela Zsadon
Gyoergy Fekete
Csaba Loerincz
Janos Galambos
Balazs Maria Zajerne
Lilla Forgach
Egon Karpati
Arpad Kiraly
Arpadne Kiraly
Laszlo Szporny
Bela Rosdy
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU81321A priority Critical patent/HU183323B/hu
Priority to IL7289282A priority patent/IL72892A/xx
Priority to IL64853A priority patent/IL64853A0/xx
Priority to PH26791A priority patent/PH19826A/en
Priority to AT0026182A priority patent/AT382617B/de
Priority to CH567/82A priority patent/CH655318A5/de
Priority to CH4957/85A priority patent/CH657852A5/de
Priority to SE8200649A priority patent/SE449993B/sv
Priority to US06/345,630 priority patent/US4424223A/en
Priority to ES509417A priority patent/ES8308562A1/es
Priority to GR67240A priority patent/GR75526B/el
Priority to CY136482A priority patent/CY1364A/xx
Priority to GB8203755A priority patent/GB2094297B/en
Priority to PT74400A priority patent/PT74400B/pt
Priority to PH26839A priority patent/PH20030A/en
Priority to FR8202045A priority patent/FR2499572B1/fr
Priority to NL8200491A priority patent/NL8200491A/nl
Priority to BE0/207261A priority patent/BE892069A/fr
Priority to DE19823204630 priority patent/DE3204630A1/de
Priority to CA000395934A priority patent/CA1202029A/en
Priority to IT19586/82A priority patent/IT1157263B/it
Priority to DK057582A priority patent/DK151021C/da
Priority to FI820425A priority patent/FI69629C/fi
Priority to SU823392801A priority patent/SU1227115A3/ru
Priority to JP57019010A priority patent/JPS57181087A/ja
Priority to DD82237318A priority patent/DD202028A5/de
Priority to NO820393A priority patent/NO158299C/no
Priority to AR288398A priority patent/AR229043A1/es
Priority to AU80370/82A priority patent/AU550725B2/en
Priority to GB08310731A priority patent/GB2125788B/en
Publication of HU183323B publication Critical patent/HU183323B/hu
Priority to IL72892A priority patent/IL72892A0/xx
Priority to CA000480556A priority patent/CA1215061A/en
Priority to AT149485A priority patent/AT387777B/de
Priority to SG225/87A priority patent/SG22587G/en
Priority to HK514/87A priority patent/HK51487A/xx
Priority to JP62213230A priority patent/JPS63152379A/ja
Priority to MY516/87A priority patent/MY8700516A/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát és savaddíciós sói előállítására. Az előállítás a (IVa) képletű
17,18-dehidro-vinkaminból, vagy (IVb) képletű epimerjéből a 17,18-dehidro-14-epivinkaminból, vagy a (IVa) és (IVb) képletű vegyületek keverékéből történhet.
A kiindulási (IVa) és (IVb) képletű vegyületek ismertek. Az első hipotézist, hogy az aspidosperma alkaloidok képesek vinkamin-alkaloidokká alakulni, Wenkert közölte [J. Am. Chem. Soc. 57(7), 1580 (1965)] és a vinkadifformin vinkamon -»vinkamin átalakulást vette példának.
A feltevést Kutney és munkatársai igazolták [J. Am. Chem. Soc. 93(1), 255 (1971)], és a hipotézist a tabersomin -> 17,18-dehidro-vinkamin átalakulásra kiterjesztették. Ez utóbbi átalakításnak szintetikusan megvalósítható módját a 818 144 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti.
Ismert továbbá a (III) képletű vegyület előállítása a (IVa) és (IVb) képletű vegyülete(k) dehidratálásával [J. Bruneton és munkatársai: Phytochem 12, 1475— 1480(1973)].
Azt találtuk, hogy az ismert (III) képletű vegyületet az észtercsoportra nézve szelektív redukáló szerrel, előnyösen egy komplex fémhidriddel redukáljuk és a kapott (II) képletű vegyületet 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk és a kapott (I) képletű terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
A kapott új vegyület és savaddíciós sói a foszfodiészteráz enzim aktivitását gátolják, és elsősorban kóros sejtproliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve a betegségek kiújulásának megelőzésére használhatók.
Az epidermis kóros proliferációjával járó megbetegedések viszonylag gyakoriak és a lakosság néhány százalékát érintik. Ezek között a betegségek között jó- és rosszindulatúak egyaránt előfordulnak, így például psoriasis atopias dermatitis, primer kontakt dermatitis, allergiás kontakt dermatitis, baso- és spinocellularis carcinoma, ichthyosis, premalignus hyperkeratosis, fény indukálta keratosis, acne és seborrhoeas dermatitis. Bizonyos kórformák csak emberen, mások emberen és állaton egyaránt előfordulhatnak.
Minthogy a kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek egy része, így például a psoriasis állatokon nem fordul elő, a vegyületek psoriasis elleni hatását állatkísérletekkel csak indirekt módon lehet valószínűsíteni.
Voorhees és munkatársa [Arch. Derm. 104 359—365 (1971)] megállapította, hogy a kóros sejt-proliferációt a ciklusos-adonozin-monofoszfát (c—AMP) szintjének csökkenése kíséri. Mint ismeretes a c—AMP adenilcikláz hatására keletkezik és foszfodiészteráz hatására bomlik el. Voorhees eredményesen befolyásolta a psoriasisos folyamatot olyan szerekkel, melyek az adenilcikláz működését stimulálják (például norepinephrin), vagy amelyek a foszfodiészteráz működését gátolják (például papave rin).
Modell-kísérleteink megtervezésénél abból a feltevésből indultunk ki, hogy Voorhees megállapítása fordítva is igaz: ha egy vegyület esetében bizonyítható, hogy gátolja a foszfodiészteráz működését, akkor ez a körülmény indirekt módon valószínűsíti, hogy a vegyület psoriasis vagy más kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására alkalmas. A feltevés utólag igazolódott: amely vegyületeknél in-vitro foszfodiészteráz-gátló hatást találtunk, azok a klinikai kísérletben is beváltak psoriasis kezelésére.
A modell-kísérleteket állati testszövetekből (patkányagy, marhaagy, marhaszív) izolált foszfodiészteráz segítségével végezzük. Az enzim-izolálás J. Schröder és Η. V. Richenberg módszerével [Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)] történt, majd az izolált foszfodiészterázt J. G. Hardman és E. W. Sutherland módszerével tisztítottuk [J. Bioi. Chem. 240 3704 (1965)], s végül a tisztított enzim aktivitását G. Pöch rádióizotópos módszerével triciált c—AMP fölöslege (0,1 mmól c—AMP szubsztrát, melyből a 3H—c-AMP 2,59 K Bq) jelenlétében inkubációs rendszerben először a gátlószer nélkül, majd a
17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát,. mint gátlószer jelenlétében 20 perc inkubálási idő után megmértük [N. S. Arch. Pharmacol. 268 272 (1971)]. A vizsgált vegyületből 1 mmólos sósavas-vizes törzsoldatot készítettünk, s a törzsoldat segítségével az inkubált enzim-preparátumhoz különböző mennyiségeket adtunk úgy, hogy az inkubált mintában a vegyület koncentrációja 5 X 1 CT6, 1 X KT5 és 5 X 105 mól/liternek feleljen meg. Analóg módon adtuk az enzimpreparátumhoz a referenciaanyag (papaverin) oldatát is.
A kontroll (gátlószer nélküli enzim-oldat) aktivitását 100%-nak vettük, és a 17,18-dehidro-apovinkaminol3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot, valamint papaverint tartalmazó oldatok aktivitását a kontroll százalékában fejeztük ki. A patkányagyból preparált enzimen mért eredmények a következők:
Vizsgált vegyület (enzim-inhibitor) A vizsgált vegyület 5 X KT4 1 x KT* 5 X KT’ mól/liter koncentrációjú oldata hatása az enzim aktivitásra a kontroll %-ában
17,18-dehidro-apovinkaminol3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát.HCl 84,7 40,7 38,6
Papaver in.HCl 91,2 89,7 60,5
Analóg módon mértük a marhaagy, marhaszív preparátumból nyert enzimen is az eredményeket. Az eredmények felhasználásával grafikonon ábrázoltuk az enzim aktivitását a qmólban kifejezett enzim-inhibitor koncentráció logaritmusa függvényében, és a görbéről leolvastuk azt az enziminhibitor koncentrációt, mely 50%-kal csökkenti az enzimaktivitást (I5o)- A kapott eredményeket az alábbi táblázat mutatja:
μ mólban kifejezett Is 0 értékek
Vizsgált vegyület marha- agyból kiprepai marha- patkányszívbó'l agyból ált foszfodiészteráz enzimen
17,18-dehidro-apovinkaminol- -3’,4’,5’-trimetoxi- benzoát.HCl 15 3 10
Papaverin.HCl 90 50 70
A táblázatból látható, agy ból izolált enzimen 6- hogy új vegyületünk marhaszőr, marhaszívből izolált en-
zimen 18-szor és patkányagyból izolált enzimen 7-szer
183 323 hatásosabbnak bizonyult, mint a referencia-anyagként alkalmazott papaverin.
Az első klinikai vizsgálatokat a hatóanyagot tartalmazó, külsőleges kezelésre alkalmas készítményekkel (kenőcs, krém, oldat, tinctúra, paszta, aeroszol) végeztük. Nevezetesen 2%, 1%, 0,5%, 0,25% és 1,1% 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot tartalmazó krémeket alkalmaztunk.
A beteg-anyagot psoriasisban szenvedő betegekből válogattuk össze, s ezen belül a kiválasztás további alapvető szempontja az volt, hogy a vizsgált betegek egyidejűleg az alapbetegségüket érintő szisztémás kezelésben, például immunszupresszív, citosztatikus vagy glukokortikoid kezelésben nem részesültek.
A választott betegeket 5-ös csoportokban az úgynevezett plaque-módszerrel vizsgáltuk. Szimmetrikusan elhelyezkedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placebóval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést — többek között a referencia-anyagnak használt, a psoriasis kezelésére elterjedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone pivalátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak.
A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag-tartalmú még hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2-3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve javulásáig (általában 1—6 hét).
A hatást három tünet — gyulladás, beszűrődés, és hámlás — megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0—3 ponttal minősítettük és a tünetcsökkenés mértékéül kapott összpontszámot tekintettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük.
A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű új 17,18 - dehidro- apovinkaminol -3 ’,4’,5 trimetoxi -benzoát és savaddíciós sói előállítására, oly módon, hogy ai az új (III) képletű vegyületet az észtercsoportra nézve szelektív redukálószerrel, előnyösen egy komplex fémhidriddel reagáltatjuk, és a kapott új (II) képletű vegyületet 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott (I) képletű terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a2 az új (II) képletű vegyületet 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott (I) képletű terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá a fenti eljárás továbbfejlesztése foszfodiészteráz-gátló hatású gyógyászati készítmények, elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására, oly módon, hogy a
17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot, vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t és gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
A (III) képletű vegyületet valamely, az észtercsoportra nézve szelektív redukálószerrel, előnyösen valamely komplex fémhidriddel reagáltatjuk. Alkalmazhatunk például nátrium-dihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminátot (Redal), lítium-alumínium-hidridet vagy hasonlót. A redukciót szerves oldószer, célszerűen benzol, vagy benzolhomoiog, vagy valamely éter jelenlétében végezzük.
A redukció után egy (II) képletű vegyületet kapunk, melyet 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal, vagy acilezésre képes származékával reagáltatunk.
Az acilezési reakciót szerves oldószer, célszerűen benzol, vagy benzolanalóg, vagy klórozott szénhidrogén, vagy alifás keton, vagy piridin jelenlétében végezzük. Amennyiben a reakciót 3,4,5-trimetoxi-benzoil-halogeniddel végezzük, a reakcióban felszabaduló halogénsavval ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokat, így például piridint alkalmazhatunk. Ha a reakciót 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonószerként például N,N’-diciklohexitkarbodiimidet használhatunk. Az acilezést —20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyeljük ki.
A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát, és aszkorbátsók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst alkoholos, etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk a termékhez. A sóképzést 3—6 pH-értéken végezzük.
Gyógyszerkészítmény előállítása esetén a hatóanyagot 0,1-8,0, előnyösen 0,2-2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, ditranolt, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressív anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, például krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk.
A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit így például tartarátsókat is.
A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk.
Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkoholtípusú oldószerben, előnyösen propilén- vagy dipropilénglikolban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bőrrokon zsiradékfázishoz keveqük.
A zsiradékfázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetosztearilalkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót.
-3183 323
A krém tartalmazhat továbbá emulgeátorokat, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metilésztert.
A kapott krém előnyösen 0,25—2,0% hatóanyagot, 45—50% glikolt, 23—27% paraffinolajat, 11—15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz.
A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikor is a hatóanyagot közvetlenül a zsiradékfázisba inkorporáljuk.
A hatóanyagból szoluciót is készíthetünk, mely oldószerként például 20—40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40—55% 96%-os etanolt és a 100% eléréséhez szükséges %-ban desztillált vizet tartalmazhat.
Áeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk.
Áeroszolos habot például úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag alkoholos oldatát 0,5-1,5% cetosztearilalkohol, 1—3% benzilalkohol, 15—20% polioxietilén-szorbitán-monooleát- vagy -monosztearát, és 25-30% víz keverékéhez adjuk, majd hajtógázként például freont adunk hozzá.
Parenterális adagoláshoz, célszerűen bőr alá vagy bőrbe történő adagolás céljára injekciós oldatot készíthetünk, amikor is a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 5-re állítjuk be.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa
17,18-dehidro-apovinkamin
13,4 g (38 mmól) 1:1 arányú 17,18-dehidro-vinkamin és 17,18-dehidro-14-epivinkamin keveréket 200 ml vízmentes kloroformban oldunk. Az oldathoz 20 g vízmentes hangyasavat és 11,3 g acetil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 200 ml kloroformmal hígítjuk, majd először 550 ml, jéggel hűtött normál vizes nátriumhidroxid-oldattal, ezt követően pedig 100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk.
Kitermelés: 11,9 g (35,6 mmól) cím szerinti vegyület. Op.: 110—112 °C (etanolból átkristályosítva).
[α]β° = τ143° (c = 1, kloroform).
Összegképlet: C2! H2 2 O2 N2 (M = 334).
Teljesen analóg módon járunk el, és gyakorlatilag azonos kitermeléssel nyerjük a terméket, ha kiindulási anyagként tiszta 17,18-dehidro-vinkamint vagy 14-epimeijét alkalmazzuk.
2. példa
17,18-dehidro-apovinkaminol
200 ml abszolút dietil-éterben oldott 5,5 g (16,5 mmól) 17,18-dehidro-apovinkamint lassan 300 ml abszolút dietiléteres 5 g lítíum-alumínium-hidridhez csöpögtetünk, majd a reakciókeveréket másfél órán át forraljuk. Ezután a redukálószer fölöslegét vízzel óvatosan elbontjuk, majd vizes kirázás után az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 4,8 g (95%) cím szerinti vegyület.
Op.: 156-166 °C.
ία]ϊ)θ = -26° (c = 1, kloroform).
összegképlet C2 0H22 ON2 (M = 306).
3. példa
17,18-dehidro-apovinkaminol-3’, 4’ 5’-trimetoxi-benzoát g (32,7 mmól) 17,18-dehidro-apovinkaminol 200 ml abszolút benzolos oldatához 12 ml abszolút piridint és 11,2 g (48 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot adunk. A reakcióelegyet másfél órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml benzollal hígítjuk. A hígított reakcióelegyet először 120 ml jéggel hűtött vizes normál nátriumhidroxid-oldattal, majd 50 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet alumínium-oxiddal töltött oszlopon átfolyatva derítjük. A derített oldatot bepároljuk.
Kitermelés: 13,2 g (80%) cím szerinti vegyület.
Op.: 138—140 °C (etanolból átkristályosítva).
[α]β° = +31,5° (c = 1, kloroform), összegképlet: C30H32O5N2 (M = 500).
4. példa
17,18-dehidro-apovinkaminol-3,4’,5’-trimetoxi-benzoát-hidrogén-tartarát
A 3. példa termékét etanolban oldjuk, majd mindaddig vizes D-borkősav-oldatot adunk hozzá, míg a sókiválás teljessé válik.
Op.: 110-112 °C (bomlik) összegképlet: C34H380iiN2 (M = 650); számított nitrogén-tartalom: 4,3%; talált nitrogén-tartalom: 4,24%. Ultraibolya színképben mérhető maximumok:
Xmax: 209 nm, 251 nm, 304 nm, 315 nm.
5. példa
17,l8-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’
-trimetoxibenzoát 2 g
Propilénglikol 50 g
Paraffinolaj 26 g
Polietilénglikol 400 5 g
Sztearilalkohol 15 g
Glicerin-monosztearát 2 g
A hatóanyagot 50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékletű vízfürdőn propilénglikolban oldjuk. A többi komponenst olvadásig melegítjük, majd állandó keverés közben 40—45 °C-ra hűtjük. Ezután az olvadékhoz keverés közben hozzáadagoljuk a hatóanyag oldatát és a kapott krémet kihűlésig keverjük.
Teljesen analóg módon készíthetünk 0,25, 0,5,1,0 és 1,5% hatóanyagot tartalmazó krémeket.
6. példa
17,18-dehidro-apovinkaminol-
-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát 1,0 g
Triamcinolon-acetonid, vagy más néven 9-fluor-l 10, 21 -dihidroxi-16α17-[ 1 -metiletilidén-bisz(oxi)]-pregna-1,4-dién-3,20-dion o,l g
Propilénglikol 50,9 g
Paraffinolaj 26,0 g
Polietilénglikol 400 5,0 g
183 323
Szte aril alkohol Glicerin-monosztearát Az 5. példában leírtakkal analóg azzal a különbséggel, hogy ezúttal ki dunk a propilénglikolban. 15,0g 2,0 g módon járunk el, ít hatóanyagot ol-
7. példa
17,18-dehidro-apovinkaminol-
-3’,4’5’-trimetoxi-benzoát 0,25%
Triamcinolon-acetonid 0,1%
Propilénglikol 30,0%
96%-os etanol ad 100,0%
A felsorolt anyagok felhasználásával tinktúrát ké-
szítünk.
8. példa
17,18-dehidro-apovinkaminol-
-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát 0,25%
Cetosztearil-alkohol 1,0%
Benzil-alkohol 2,0%
Polioxietilén-szorbitán-monosztearát 15,0%
96%-os etanol 30,0%
Freon 20,0%
Desztillált víz ad 100,0%
A felsorolt anyagok felhasználásával aeroszolos habot 25 készítünk.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) képletű új 17,18-dehidro-apovinkami- 30 nol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy aj a (III) képletű vegyületet szelektív redukálószerrel, előnyösen egy komplex fémhidriddel reagáltatjuk, és a kapott (II) képletű vegyületet 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott (I) képletű terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a2 a (II) képletű vegyületet 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott (I) képletű terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti aj vagy a2 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szelektív redukáloszerként litium-aluminium-hidridet alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti ai vagy a2 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acílezőszerként 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciókat szerves oldószerben végezzük.
  5. 5. Eljárás hatóanyagként 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5-trimetoxi-benzoátot vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t a gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU81321A 1981-02-11 1981-02-11 Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof HU183323B (en)

Priority Applications (37)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81321A HU183323B (en) 1981-02-11 1981-02-11 Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof
IL7289282A IL72892A (en) 1981-02-11 1982-01-25 17,18-didehydroapovincaminol and its preparation
IL64853A IL64853A0 (en) 1981-02-11 1982-01-25 Vincamine compounds containing a double bond in the d-ring,process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
PH26791A PH19826A (en) 1981-02-11 1982-01-26 New apovincaminol derivatives
AT0026182A AT382617B (de) 1981-02-11 1982-01-26 Verfahren zur herstellung des neuen 17, 18 dehydroapovincaminol - 3',4',5' trimethoxybenzoats und seiner saeureadditionssalze
CH567/82A CH655318A5 (de) 1981-02-11 1982-01-29 17,18-dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat, verfahren zur herstellung dieser verbindung sowie diese verbindung enthaltendes arzneimittel.
CH4957/85A CH657852A5 (de) 1981-02-11 1982-01-29 17,18-dehydroapovincaminol.
SE8200649A SE449993B (sv) 1981-02-11 1982-02-04 Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav
US06/345,630 US4424223A (en) 1981-02-11 1982-02-04 Polycyclic compounds containing a double bond in the D-ring pharmaceutical compositions containing them, and methods of treating psoriasis with them
ES509417A ES8308562A1 (es) 1981-02-11 1982-02-08 Procedimiento para preparar 3',4',5'-trimetoxibenzoato de 1718-dehidorapovincaminol, util como agente activo en preparaciones farmaceuticas
GR67240A GR75526B (hu) 1981-02-11 1982-02-08
BE0/207261A BE892069A (fr) 1981-02-11 1982-02-09 Le 3', 4', 5'-trimethoxybenzoate de 17,18-deshydroapovincaminol et ses sels formes par addition avec des acides
GB8203755A GB2094297B (en) 1981-02-11 1982-02-09 Apovincaminol derivatives
PT74400A PT74400B (en) 1981-02-11 1982-02-09 Process for the preparation of 17,18-dehydro-apovincaminol-3', 4',5'-trimethoxy-benzoate and of pharmaceutical compositions containing them
PH26839A PH20030A (en) 1981-02-11 1982-02-09 New 17,18-dehydro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and use thereof
FR8202045A FR2499572B1 (fr) 1981-02-11 1982-02-09 Le 3',4',5'-trimethoxybenzoate de 17,18-deshydroapovincaminol et ses sels formes par addition avec des acides, leurs utilisations therapeutiques dans le traitement de maladies associees a une proliferation cellulaire, procedes pour leur preparation et produits intermediaires de leur preparation
NL8200491A NL8200491A (nl) 1981-02-11 1982-02-09 17, 18-dehydroapovincaminol-3'4',5'-trimethoxybenzoaat, de zuuradditiezouten ervan, tussenprodukten, alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
CY136482A CY1364A (en) 1981-02-11 1982-02-09 Apovincaminol derivatives
JP57019010A JPS57181087A (en) 1981-02-11 1982-02-10 Polycyclic compounds containing double bond in d ring, manufacture and medicine containing them
CA000395934A CA1202029A (en) 1981-02-11 1982-02-10 17,18-dehydro-apovincaminol-3',4',5'- trimethoxybenzoate, intermediate, and process therefore
IT19586/82A IT1157263B (it) 1981-02-11 1982-02-10 Composti policiclici contenenti un doppio legame nell'anello d, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
DK057582A DK151021C (da) 1981-02-11 1982-02-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,18-dehydro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI820425A FI69629C (fi) 1981-02-11 1982-02-10 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1718-dehydroapovinkaminol-3',4',5'-trimetoxibensoat och syr aaditionssalter daerav samt mellanprodukt vid foerfarandet
SU823392801A SU1227115A3 (ru) 1981-02-11 1982-02-10 Способ получени 17,18-дегидро-аповинкаминол-3',4',5'-триметоксибензоата или его солей
DE19823204630 DE3204630A1 (de) 1981-02-11 1982-02-10 17,18-dehydroapovincamino-3',4',5'-trimethoxybenzoat, seine saeureadditionssalze, intermediaeren sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen
DD82237318A DD202028A5 (de) 1981-02-11 1982-02-10 Verfahren zur herstellung von 17,18-dehydroapovincamino-3',4',5'-trimethoxybenzoat
NO820393A NO158299C (no) 1981-02-11 1982-02-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 17, 18-dehydro-apovincaminol-l-3', 4', 5'-trimethoxy-benzoat.
AR288398A AR229043A1 (es) 1981-02-11 1982-02-11 Procedimiento para la preparacion del nuevo 3',4',5'-trimetoxibenzoato de 17,18-dehidroapovincaminol
AU80370/82A AU550725B2 (en) 1981-02-11 1982-02-11 17,18-dehydrovincaminol derivatives and their preparation
GB08310731A GB2125788B (en) 1981-02-11 1983-04-20 17,18-dehydro-apovincaminol
IL72892A IL72892A0 (en) 1981-02-11 1984-09-07 17,18-didehydroapovincaminol and its preparation
CA000480556A CA1215061A (en) 1981-02-11 1985-05-01 17-18-dehydro-apovincaminol and process therefor
AT149485A AT387777B (de) 1981-02-11 1985-05-17 Verfahren zur herstellung des neuen 17, 18 dehydroapovincaminols und seiner saeureadditionssalze
SG225/87A SG22587G (en) 1981-02-11 1987-03-04 18-dehydro-apoy incaminol derivatives
HK514/87A HK51487A (en) 1981-02-11 1987-07-02 17,18-dehydro-apovincaminol derivatives
JP62213230A JPS63152379A (ja) 1981-02-11 1987-08-28 １７，１８―デヒドロ―アポビンカミノール
MY516/87A MY8700516A (en) 1981-02-11 1987-12-30 17, 18-dehydro-apovincaminol derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81321A HU183323B (en) 1981-02-11 1981-02-11 Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183323B true HU183323B (en) 1984-04-28

Family

ID=10949077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81321A HU183323B (en) 1981-02-11 1981-02-11 Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4424223A (hu)
JP (2) JPS57181087A (hu)
AR (1) AR229043A1 (hu)
AT (1) AT382617B (hu)
AU (1) AU550725B2 (hu)
BE (1) BE892069A (hu)
CA (1) CA1202029A (hu)
CH (2) CH657852A5 (hu)
CY (1) CY1364A (hu)
DD (1) DD202028A5 (hu)
DE (1) DE3204630A1 (hu)
DK (1) DK151021C (hu)
ES (1) ES8308562A1 (hu)
FI (1) FI69629C (hu)
FR (1) FR2499572B1 (hu)
GB (2) GB2094297B (hu)
GR (1) GR75526B (hu)
HK (1) HK51487A (hu)
HU (1) HU183323B (hu)
IT (1) IT1157263B (hu)
MY (1) MY8700516A (hu)
NL (1) NL8200491A (hu)
NO (1) NO158299C (hu)
PH (2) PH19826A (hu)
PT (1) PT74400B (hu)
SE (1) SE449993B (hu)
SG (1) SG22587G (hu)
SU (1) SU1227115A3 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU192013B (en) * 1984-04-25 1987-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new aporincavinol esther derivatives
HU192932B (en) * 1985-05-10 1987-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing apovincaminol derivative
HU198391B (en) * 1987-06-12 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition for treating psoriasis
CN1407890A (zh) * 2000-03-07 2003-04-02 伊莱利利公司 牛皮癣的治疗
US9316931B2 (en) * 2013-03-07 2016-04-19 Canon Kabushiki Kaisha Electrophotographic photosensitive member, electrophotographic apparatus, process cartridge, and condensed polycyclic aromatic compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2035784A1 (en) * 1969-03-27 1970-12-24 Olivier Louisette Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies
HU170888B (hu) * 1975-06-10 1977-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov
HU171662B (hu) 1975-07-18 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov
FR2423493A1 (fr) * 1977-10-19 1979-11-16 Omnium Chimique Sa Nouveaux composes heterocycliques derives de l'apo-vincamine, leur preparation et leur application comme medicaments, notamment dans le domaine des insuffisances cardio-circulatoires, cerebro-vasculaires et respiratoires
US4285949A (en) 1978-12-11 1981-08-25 Omnichem Societe Anonyme Vincamine derivatives, their preparation and therapeutical use
IL60613A (en) 1979-08-16 1983-12-30 Richter Gedeon Vegyeszet Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2499572A1 (fr) 1982-08-13
NL8200491A (nl) 1982-09-01
FI69629B (fi) 1985-11-29
DD202028A5 (de) 1983-08-24
MY8700516A (en) 1987-12-31
IT8219586A0 (it) 1982-02-10
FI820425L (fi) 1982-08-12
NO158299B (no) 1988-05-09
NO820393L (no) 1982-08-12
JPS63152379A (ja) 1988-06-24
PH20030A (en) 1986-09-04
ES509417A0 (es) 1983-10-01
SG22587G (en) 1987-07-10
GB2125788A (en) 1984-03-14
AU550725B2 (en) 1986-04-10
GB8310731D0 (en) 1983-05-25
SU1227115A3 (ru) 1986-04-23
ATA26182A (de) 1986-08-15
PH19826A (en) 1986-07-14
GB2094297B (en) 1984-10-24
IT1157263B (it) 1987-02-11
SE449993B (sv) 1987-06-01
JPS635029B2 (hu) 1988-02-01
AT382617B (de) 1987-03-25
CH655318A5 (de) 1986-04-15
BE892069A (fr) 1982-08-09
CY1364A (en) 1987-08-07
CA1202029A (en) 1986-03-18
AR229043A1 (es) 1983-05-31
JPH0558637B2 (hu) 1993-08-27
DE3204630A1 (de) 1982-08-19
GR75526B (hu) 1984-07-26
SE8200649L (sv) 1982-08-12
HK51487A (en) 1987-07-10
DK151021B (da) 1987-10-12
DK151021C (da) 1988-06-20
PT74400A (en) 1982-03-01
FR2499572B1 (fr) 1985-12-27
FI69629C (fi) 1986-03-10
CH657852A5 (de) 1986-09-30
GB2094297A (en) 1982-09-15
US4424223A (en) 1984-01-03
DK57582A (da) 1982-08-12
PT74400B (en) 1983-07-07
AU8037082A (en) 1982-08-19
DE3204630C2 (hu) 1990-08-09
JPS57181087A (en) 1982-11-08
GB2125788B (en) 1985-01-16
NO158299C (no) 1988-08-17
ES8308562A1 (es) 1983-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0725680B2 (ja) 局所薬組成物
US4328231A (en) Method of treating psoriasis
HU183323B (en) Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof
JPH07316022A (ja) 育毛剤
US4680397A (en) Apovincaminol derivative
HU183324B (en) Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof
HU183325B (en) Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted with a nitro group
EP0437694B1 (de) Verwendung einer Hydroxyoctadecadiensäure, deren zur Ketoform oxidierte Säure sowie deren Derivate zur Therapie östrogenabhängiger Krankheiten, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
HU183326B (en) Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof
DE3204509C2 (hu)
JPS60243020A (ja) ５α−リダクタ−ゼ阻害剤
CH650507A5 (en) Apovincaminol derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee