SE449993B - Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 (IVa) S : S ~ CHaOO (IVb) CH3OOC C eller en blandning av föreningarna IVa och Ivb. 2Hs Utgångsföreningarna IVa och IVb är kända.

Det har för första gången antytts av Wenkert (J. Am.

Chem. Soc. 87(7), 1580 /1965/) att aspidosperma alka- loider kan omvandlas till vinkaminalkaloider. Som ett typiskt exempel diskuterades omvandlingen av vinkadif- formin + vinkamon + vinkamin.

Hypotesen bevisades av Kuthey o.a. (J. Am.

Chem. Soc. 93(1), 255 /1971/) och utvidgades till om- vandlingen tabersonin + 17,18-dehydro-vinkamin. En syntes baserad på denna sistnämnda omvandling beskri- ves i den belgiska patentskriften 818 144.

De kända utgångsföreningarna har en vaso- tropin aktivitet. Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom att en eller flera föreningar med formeln IVa och/eller IVb behandlas med ett lämp- ligt dehydratiseringsmedel, varpå den så erhållna föreningen med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 40 3 449 993 (III) caaooc ÉZH5 reduceras med ett selektivt reduktionsmedel, företrä- desvis en komplex metallhydrid, varpå den så erhållna föreningen med den allmänna formeln (II) C HÛ-HZC 2H5 omsättes med 3,4,5-trimetoxi-bensoesyra eller ett de- rivat därav med acylerinqsförmåga, varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen I till ett syraadditionssalt därav.

Den nya föreningen I och syraadditionssalter därav inhiberar fosfodiesterasenzymets aktiviet och är speciellt lämpliga för behandling av hudsjukdomar som beledsagas av patologisk cellproliferation. Föreningar- na har också profylaktisk verkan.

Hudsjukdomar som beledsagas av patologisk proliferation av epidermis är relativt vanliga och drabbar flera procent av befolkningen. Sjukdomar av detta slag innefattar godartade och elakartade sjuk- domar, såsom psoriasis atopias dermatitis, primär kon- taktdermatit, allergisk kontaktdermatit, baso- och spinocellular karcinom, ichthyosis, premalign hyper- keratos, lättinducerad keratos, acne och seborrheisk dermatit. Vissa sjukdomar är karakteristiska för män- niskor, då däremot andra även kan observeras hos djur. 10 15 20 25 30 35 40 449 993 4 Enär en del av hudsjukdomarna som beledsagas av patologisk cellproliferation icke uppträder hos djur, exempelvis psoriasis, kan antipsoriasisaktiviteten för föreningarna endast påvisas indirekt genom försök.

Voorhees o.a. (Arch. Derm. 104, 359-365 /1971/) har fastställt att patologisk proliferation be- ledsagas av en minskning av halten cykliskt adenosin- -monofosfat (c-AMP). Det är välkänt, att c-AMP produ- ceras av adenylcyklas och att det nedbrytes av fosfo- diesteras. Voorhees har med framgång påverkat psoria- sis med medel som stimulerar adenylcyklasaktiviteten (exempelvis norepinefrin) eller inhiberar aktiviteten av fosfodiesteras (exempelvis papaverin).

Vid planering av de modellförsök som genom- fördes vid tillkomsten av förevarande uppfinning har man utgått från att även omvändningen av Voorhees' påstående stämmer, dvs att om en förening inhiberar fosfodiesterasaktiviteten gör detta det indirekt tro- ligt att nämnda förening är lämplig för behandling av psoriasis eller andra hudsjukdomar beledsagade av pa- tologisk cellproliferation. Detta antagande verifie- rats, dvs den förening som in vitro uppvisar en fosfo- diesterasinhibcrande aktivitet har också visat sig va- ra effektiv vid klinisk behandling av psoriasis.

Modellförsöken genomfördes med fosfodieste- ras isolerat ur djurvävnader (hjärna från råtta och nötkreatur, nötkreaturshjärta). Enzymet isolerades på det sätt som beskrives av J. Schröder och H.V. Richen- berg (Biochem. Biophys. Acta 302, S0 /1973/), varpå det isolerade fosfodiesteraset renades enligt den me- tod som beskrivs av J.G Hardman och E.W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704 /1965/) och aktiviteten hos det renade enzymet mättes enligt en radioisotopisk me- tod utvecklad av G. Pöch i närvaro av en Överskotts- mängd av triciummärkt c-AMP (10,1 mmol av ett c-AMP- substrat innehållande 2,59 K Bq 3H-c-AMF) i en inku- bator. Mätningarna genmfördes först utan inhiberande substans och därefter i närvaro av 17,18-dehydro-api- vinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-bensoat som inhibitor efter en inkubationstid av 20 minuter (N.S. Arch. 10 15 20 25 30 35 40 5 449 993 Pharmacol. 268, 272 /1971/). Av testföreningen fram- ställdes en 1-mmolar förrådslösning med en vatten- lösning av HCl och olika mängder av förrådslösningen sattes till enzympreparaten svarande mot 5 x 10_6; 1 x 1o'5 och 5 X 1o'5 moi/liter av testföreningen.

Den som referensstubstans använda lösningen av pa- paverin sattes till enzympreparatet på analogt sätt.

Aktiviteten hos lösningarna innehållande 17,18-dehydro-apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-ben- soat och papaverin uttrycktes i procent av kontroll- provet (enzymlösning utan någon inhibitor, 100%). De erhållna resultaten på ett enzym isolerat ur rätt- hjärna var följande: Testförening Effekten på enzymaktivi- (enzyminhibitor) teten (i % av kontroll- prov) av en testförening i en koncentration av 5 X 1o'6 1 x 1o"5 5 X 1o"5 17,18-dehydro-apovinkaminol- -3',4',5'-trimetoxi-bensoat.- HCl 84,7 40,7 38,6 papaverin.HC1 91,2 89,7 60,5 Proverna på ett enzym isolerat från nötkreaturs- hjärna respektive -hjärta genomfördes på analogt sätt.

På basis av de erhållna resultaten inprickades enzymak- tiviteten som funktion av logaritmen på enzyminhibitorns koncentration i umol och av kurvan avlästes inhibitorkon- centrationen, som gav en 50% minskning av enzymaktivite- ten (I5n)J De erhållna resultaten framgår av följande tabell: Testförening Isu (umol) på fosfodiesteras isolerat från nötkreaturs- nötkreautrs- rätt- hjärna hjärta hjärna 17,18-dehydro-apovin- kaminol-3',4',5'-tri- metoxi-bensoat.HCl A15 3 10 papaverin.HCl 90 50 70 10 15 20 25 30 35 40 449 995 6 De i ovanstående tabell sammanställda resul- taten visar klart att den nya föreningen enligt upp- finningen är sex gånger så effektiv som papaverin (re- ferenssubstansen) på ett enzym isolerat från nötkrea- turshjärna, aderton gånger så effektiv som papaverin på ett enzym isolerat från nötkreaturshjärta och sju gånger så effektiv som papaverin på ett enzym isole- rat från råtthjärna.

De första kliniska försöken genomfördes med preparat för topisk användning, exempelvis salvor, krä- mer, lösningar, tinkturer, pastor, aerosoler etc inne- hållande den nya föreningen enligt uppfinningen som ak- tiv beståndsdel. Närmare bestämt användes krämer inne- hållande 2%; 1%; 0,5%; 0,25% och 1,1% 17,18-dehydro- -apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi-bensoat.

De kliniska försöken genomfördes på patien- ter med psoriasis. Under försöken erhöll patienterna ingen systemisk behandling, exempelvis immunosuppres- siv, cytostatisk eller glukokortikoidbehandling av den grundläggande sjukdomen.

Grupper om vardera fem patienter undersöktes enligt den s.k. "plaque-metoden". En sida av symmet- riska hudskador behandlades med en kräm innehållande den aktiva beståndsdelen i den önskade koncentrationen, varvid man på den andra sidan applicerade placebo. De övriga psoriasisställena på huden behandlades med and- ra topiska medel, exempelvis salvor innehållande flu- metasonpivalat och salicylsyra, dvs aktiva beståndsde- lar som hittills har haft vidsträckt användning för behandling av psoriasis.

Proven igångsattes med krämer med högre halt aktiv beståndsdel och därefter behandlades ytterligare patienter med preparat som höll den minsta effektiva halten aktiv beståndsdel. Huden behandlades två-tre gånger per dag, till dess att symptomen försvann el- ler ansågs väsentligt förbättrade (1-6 veckor).

Effektiviteten bedömdes genom observation av tre symptom: inflammation, infiltration och deskva- mation (hudavfjällning). Symptomens intensitet klassi- ficerades medelst poäng mellan O och 3 och det totala 10 15 20 25 30 35 40 7 449 993 antalet poäng tjänade som ett mått på symptomens minsk- ning. Resultaten utvärderades medelst matematiska sta- tistikmetoder. Under behandlingen har aldrig nâgra icke önskvärda biverkningar observerats.

Resultaten är sammanställda i följande tabell. = inget symptom = måttliga symptom kraftiga symptom L/JlU-JO II = mycket kraftiga symptom Bedömningen genomfördes före behandlingen (I), efter en veckas behandling (II) och efter två veckors behandling (III). De i följande tabell sammanställda resultaten är genomsnittstal för poängen (totalt antal poäng/antal patienter) vid användning av krämer innehål- lande 2% aktiv beståndsdel.

Aktiv beståndsdel Genomsnittligt antal poäng Infiltration Inflammation Deskvamation I II III I II III I II III 17,18-dehydro-apo- vinkaminol- 2,6 1,6 0,6 2,8 2,2 1,6 2,0 0,8 0,2 -3',4',5'-trimet~ oxi-bensoat Försöket visar otvetydigt att föreningarna med framgång kan användas för behandling av psoriasis.

Inga biverkningar observerades.

Enligt uppfinningen avses också framställning av det nya 17,18-dehydro-apovinkaminol-3',4',5'-trimet- oxi-bensoatet med formeln 10 15 20 25 30 35 40 449 993 8 (I) caao |C| CH3O CH3O och syraadditionssalter därav, varvid al) en eller flera föreningar med formeln (IVa) och/ellen (IVb) CH3OOC behandlas med ett lämpligt dehydratiseringsmedel, var- på den så erhållna,nya föreningen med formeln 10 15 20 25 30 35 40 9 449 995 (III) cngooc ÉZHS reduceras med ett selektivt reduktionsmedel, företrä- desvis en komplex metallhydrid, varpå den så erhållna, nya föreningen med formeln (II) é HO-HQC ZH5 omsättes med 3,4,5-trimetoxi-bensoesyra eller ett deri- vat därav, som har acyleringsförmåga, varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen I till ett syraadditionssalt därav; eller a2) den nya föreningen med formeln III omsät- tes med ett selektivt reduktionsmedel, företrädesvis en komplex metallhydrid, varpå den så erhållna, nya för- eningen II omsättes med 3,4,5-trimetoxi-bensoesyra eller ett derivat därav, som har acyleringsförmåga, varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen I till ett syraadditionssalt därav; eller ag) den nya föreningen med formeln II omsät- tes med 3,4,5-trimetoxi-bensoesyra eller ett derivat därav, som har acyleringsförmâga, varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen I till ett syraadditionssalt därav.

I Enligt uppfinningen avses också farmaceutis- ka beredningar med fosfodiesterasinhiberande aktivitet, i synnerhet avsedda för behandling och profylax av hud- 10 15 20 25 30 35 40 449 9931 10 sjukdomar beledsagade av patologisk cellproliferation, vilka beredningar som aktiv beståndsdel innehåller en farmaceutiskt effektiv mängd av en förening med den ovan definierade allmänna formeln I eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och minst en farmaceutiskt inert substans som bärare eller ut- spädningsmedel och eventuellt dessutom ytterligare farmaceutiskt aktiva substanser.

Enligt uppfinningen framställes de nya för- eningarna I ur den eller de kända föreningarna IVa och/eller IVb, som behandlas med ett dehydratiserings- medel. Som dehydratiseringsmedel kan man exempelvis använda svavelsyra, Lewis-syra, myrsyra, en blandning av myrsyra och en lägre alifatisk karboxylsyrahaloge- nid, ättiksyraanhydrid eller p-toluensulfonsyra. Reak- tionen genomföres företrädesvis i närvaro av ett orga- niskt lösningsmedel, helst ett klorerat kolväte. Den genom denna reaktion erhållna föreningen med formeln III innehåller icke längre något asymmetricentrum i 14-ställningen.

Den erhållna föreningen med formeln III om- sättes därefter med ett selektivt reduktionsmedel, fö- reträdesvis en komplex metallhydrid. För detta ändamål kan man exempelvis använda natrium-dihydro-bis(2-met- oxietoxi)-aluminat (Redal), litiumaluminiumhydrid etc.

Reaktionen genomföres i närvaro av ett organiskt lös- ningsmedel, företrädesvis bensen eller en homolog där- av eller en eter.

Reduktionen resulterar i föreningen II, som därefter omsättes med 3,4,5-trimetoxi-bensoesyra eller ett derivat därav, som har acyleringsförmåga. Äcyleringen genomföras i närvaro av ett or- ganiskt lösningsmedel, företrädesvis bensen eller en homolog därav, klorerade kolväten eller alifatiska ke- toner eller pyridin. Om reaktionen genomföres med en 3,4,5-trimetoxi-bensoylhalogenid sättes till reaktions- blandningen ett syrabindande medel i en mängd ekviva- lent med den vid reaktionen bildade halogenvätesyran eller i ett ringa överskott över denna mängd. Som sy- rabindande medel kan man exempelvis använda alkalime- n) 10 15 20 25 30 40 _. *l 449 995 tallkarbonat, alkalimetallvätekarbonat eller organiska, basiska amider, såsom pyridin. Om reaktionen genomföras med 3,4,5-trimetoxi-bensoesyra sättes till reaktions- blandningen en katalytisk mängd av en syra, företrädes- vis klorvätesyra eller svavelsyra eller en karboxylak- tivator och/eller ett dehydratiseringsmedel. Som kar- boxylaktivator kan exempelvis användas halogenerade fe- nöler, företrädesvis pentaklorfenol, som dehydratise- ringsmedel kan exempelvis användas N,N'-dicyklohexyl- karbodiimid. Acyleringen genomföras vid en temperatur mellan -ZOOC och reaktionsblandningens kokpunkt, före- fräaesvis mellan 20 øch eo°c.

Produkten isoleras ur reaktionsblandningen i allmänhet genom extraktion och/eller indunstning.

Om så önskas kan den erhållna produkten om- vandlas till ett syraadditionssalt därav. Föredragna representanter för de oorganiska syraadditionssalterna är exempelvis hydroklorid. sulfat och fosfat. Föredrag- na organiska syraadditionssalter är vätetartrat, succi- nat, citrat och askorbinat. Salterna framställes genom att man till produkten med formeln I sätter en alkohol-, eter- eller acetonlösning av den sura komponenten. Salt- framställningen genomföres vid ett pH mellan 3 och 6.

De farmaceutiska beredningarna enligt uppfin- ningen innehåller 0,1-8,0 viktprocent, företrädesvis 0,2-2,0 viktprocent aktiv beståndsdel. Beredningarna kan eventuellt även innehålla andra farmaceutiskt ak- tiva komponenter, exempelvis antibiotika, cytostatika, prostaglandiner, ditranol, salicylsyra, tjära, antiin- flammatoriska medel, immunosuppressiva medel, gluko- kortikoider och (vid parenteral administration) lokal- anestetika. Som glukokortikoid föredrages triamcinolon- acetonid. Beredningarna framställes företrädesvis i form lämplig för topisk, lokal applikation, exempelvis i form av krämer, salvor, lösningar, gelêer, aerosoler, aerosolskum, plåster, etc.

Den aktiva beståndsdelen införlivas företrä- desvis i en kräm som är lätt att tvätta bort.

Krämer framställes genom att man löser den aktiva beståndsdelen i ett alkohollösningsmedel, fö- 10 15 20 25 30 35 40 449 993-. 12 reträdesvis propylen- eller dipropylenglykol eller i en blandning därav med vatten, varpå man sammanblan- dar den så erhållna lösningen med en lätt applicerbar och med huden förenlig fet fas.

Den feta fasen kan innehålla cetyl-, stearyl-, cetostearylalkohol, paraffinolja, glycerol-monostearat etc.

Krämerna kan desstuom innehålla emulgatorer, företrädesvis polyoxietylen-sorbitan-monooleat eller -monostearat och konserveringsmedel, exempelvis olika bensoesyraderivat, företrädesvis p-hydroxibensoesyra- -metylester.

Krämerna innehåller eventuellt 0,25-2,0 vikt- procent aktiv beståndsdel, 45-50 viktprocent glykol, 23-27 viktprocent paraffinolja, 11-15 viktprocent stea- rylalkohol och ytterligare tillsats eller tillsatser upp till 100%.

Den aktiva beståndsdelen kan också beredas till en salva, som icke kan borttvättas med vatten. I detta fall inblandas den aktiva beståndsdelen direkt i den feta fasen.

Lösningar kan framställas exempelvis med 20-40 viktprocent propylenglykol eller dipropylengly- kol, 40-55 viktprocent av en 96% etanol och destille- rat vatten upp till 100%.

Aerosolberedningar framställes genom att man till en lösning av den aktiva beståndsdelen i propylen- glykol sätter ett fett, företrädesvis isopropylmyristat, och ett lämpligt drivmedel, företrädesvis "Freon“.

Ett aerosolskum kan exempelvis framställas genom att man sätter en alkohollösning av den aktiva beståndsdelen till en blandning av 0,5-1,5 viktprocent cetostearylalkohol, 1-3 viktprocent bensylalkohol, 15-20 viktprocent polyoxietylen-sorbitan-monooleat eller -monostearat och 25-30 viktprocent vatten och därefter försätter det hela med "Freon".

För parenteral administration framställes lämpligen injektionslösningar för subkutan eller intrakutan administration. För detta ändamål löses ett salt av den aktiva beståndsdelen i en 0,72% vat- .x 10 15 20 25 30 35 40 _. 13 449 993 tenlösning av natriumklorid och lösningens pH injuste- ras på 5.

Förfarandet enligt uppfinningen belyses yt- terligare i följande exempel, men uppfinningen är gi- vetvis icke begränsad till de speciella detaljer och åtgärder som angives i exemplen.

Exmpel 1 17,18-dehydro-apovinkamin 13,4 g (38 mmol) av en blandning av 17,18- -dehydro-vinkamin och 17,18-dehydro-14-epivinkamin 1:1 löstes i 200 ml torr kloroform. Till lösningen sattes 20 g torr myrsyra och 11,3 g acetylklorid och reaktionsblandningen fick stå i 2 timmar. Därefter ut- späddes blandningen med 200 ml kloroform, varpå den skakades med 550 ml iskyld, 1-normal vattenlösning av natriumhydroxid och därefter med 100 ml vatten. Den organiska fasen torkades över natriumsulfat, filtre- rades och filtratet indunstades till torrhet. Man er- höll på detta sätt 11,9 g (35,6 mmol) av rubrikfören- ingen (med rubrikföreningen avses här och i fortsätt- ningen den i rubriken till ifrågavarande exempel an- givna föreningen). Smältpunkt 110-112°C (efter omkris- tallisation i etanol). I Eu]É° = +1430 (c = 1, kloroform) Formel: C21H22O2N2 (molekylvikt: 334) Det ovan beskrivna förfarandet upprepades men med användning av rent 17,18-dehydro-vinkamin respektive med den rena 14-epimeren därav som utgångs- förening och man erhöll praktiskt taget samma utbyte.

Exempel 2 17,18-dehydro-apovinkaminol En lösning av 5,5 g (16,5 mmol) 17,18-dehyd- ro-apovinkamin i 200 ml absolut dietyleter sattes droppvis till 5 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml ab- solut dietyleter, varpå reaktionsblandningen kokades i 1,5 timmar. överskottet på reduktionsmedel nedbröts därefter försiktigt med vatten, blandningen skakades med vatten, eterfasen torkades över natriumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades. Indunstnings- återstoden omkristalliserades i 25 ml etanol och man 10 15 20 25 30 35 40 449 995, 14 erhöll 4,8 g (95%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 156-166°c. caJå° = -2s° (C = 1, kioroform) Formel: CZDHZZONZ (molekylvikt: 306) Exempel 3 17,18-dehydro-apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat Till en lösning av 10 g (32,7 mmol) 17,18- -dehydro-apovinkaminol i 200 ml absolut bensen sattes 12 ml absolut pyridin och 11,2 g (48 mmol) 3,4,5-tri- metoxi-bensoylklorid. Reaktionsblandningen hölls vid 40oC i 1,5 timmar, varpå den utspäddes med 200 ml ben- sen. Reaktionsblandningen skakades med 120 ml iskall, 1-normal vattenlösning av natriumhydroxid och därefter med 50 ml vatten. Den organiska fasen torkades över natriumsulfat, filtrerades och filtratet avfärgades genom att det fick passera genom en kolonn fylld med aluminiumoxid. Genom indunstning av den avfärgade lös- ningen erhölls 13,2 g (80%) av rubrikföreningen. Smält- punkt 138-140°C (efter omkristallisation i etanol). n@JÉ° = +31,5° (C = 1, kløroførm) Formel: C3gH32O§N2 (M = 500) Exemgel 4 17,18-dehydro-apovinaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat-vätetartrat ”Den på sätt som angives i exempel 3 erhåll- na produkten löstes i etanol och lösningen försattes med en lösning av D-vinsyra, till dess att saltfäll- ningen var fullständig.

Man erhöll rubrikföreningen. Smältpunkt 11o-112°c (sönderaelning).

Analys: % N Beräknat för C3qH3g011N2 (molv. 650): 4,3 Funnet: 4,24 UV-spektrummax: 209, 251, 304, 315 nm. u ß b! qï 10 15 20 25 30 35 40 __ 15 449 995 Exempel 5 Framställning av krämer 17,18-dehydro-apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat 2 g propylenglykol 50 g paraffinolja 26 g polyetylenglykol 400 _, 5 g stearylalkohol 15 g glycerol-monostearat 2 g Den aktiva beståndsdelen löstes i propylen- glykol på ett vattenbad med en temperatur icke översti- gande 50°C. De andra komponenterna upphettades till en smälta, varpå de kyldes till 40-4500 under omrörning.

Till smältan sattes lösningen av den aktiva beståndsde- len under omrörning och den så erhållna krämen omrördes till dess den kallnat.

Krämer innehållande 0,25%; 0,5%; 1,0% och 1,5% aktiv beståndsdel framställdes på analogt sätt.

Exempel 6 17,18-dehydro-apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat 1,0 g triamcinolon-acetonid 0,1 g propylenglykol 50,9 g paraffinolja 26,0 g polyetylenglykol 400 5,0 g stearylalkohol 15,0 g glycerol-monostearat 2,0 g Det i exempel 5 beskrivna förfarandet uppre- pades med den ändringen, att två aktiva beståndsdelar löstes i propylenglykol.

Exempel 7 17,18-dehydro-apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat 0,25 % triamcinolon-acetonid 0,1 % propylenglykol 30,0 % 96 % etanol q.s. 100,0 % En tinktur framställdes genom sammanblandning av de ovan angivna beståndsdelarna. 10 15 20 25 30 35 40 449 99§ 16 Exemgel 8 17,18-dehydro-apovinkaminol-3',4',5'- -trimetoxi-bensoat cetostearylalkohol bensylalkohol polyoxietylen-sorbitan-monostearat 96 % etanol "Freon" destillerat vatten Ett aerosolskum framställdes de ovan angivna beståndsdelarna. 0,25 1,0 2,0 15,0 30,0 20,0 q.s. 100,0 med användning nXU dfl UP ÖP 6060 Om o.

Claims (7)

*Û »\ 449 993 17 P.ane.nr 8EOÜó4?~5 PÅTENTHRAV

1. Sätt att framställa det nya 17,18-dehydro~apovinkam1no1- 3”,4”,5*-trimetoxí-beneoatet med formeln (I) CH3 CH; CHgO och syraaddítionssalter därav. H ä n n e t e c k n a t av, att al) en eller flera +öreningar med formeln (IVa) 449t993 18 och/eller (IVb) (jlllllul N EE w CH3OOC behandlas med ett lämpligt sa erhallna föreningen med formeln (III) ë2H5 reduceras med ett selektivt reduktionsmedel, en komplex metallhydrid. med formeln Företrädeevle Varpa den sa erhållna förenlngen (II) 6:35 HO-HZC omsattes med 3,4,5-trimetoxi-beneoeeyra eller ett derivat, därav som har acy1erings%örmaga, Varpa man, om man sa one- kar omvandlar den sa erhållna föreningen (I) tlll ett syra- aácitionssalt därav; e11@r dehydratieerlngemedel, Varpa den tå .cl 449 993 19 az) föreningen med formeln III omsättee med ett eelektivt reduhtíonsmedel, företrädesvis en komplex metallhydríd, Varpa den sa erhallna föreningen II omsattes med 3,4,5~ trimetoxi-bensoesyra eller ett derivat därav, som har acyleringeförmaga, Varpa man, om man sa önekar, omvandlar den sa erhallna föreningen I till ett eyraadditioneealt därav; eller ae) föreningen med formeln II omsättea med 3,4,5-trimeton1~ bensoesyra eller ett derivat darav, som har acvleringefbr- maga, varpa man, om man sa önskar, omvandlar den ea erhall- na föreningen I till ett e~raadditioneealt därav.

2. Sätt enligt krav 1, a,), H ä n n e t e c k n a t av att man som dehydratieeringamedel använder myreyra.

3. Satt enligt krav 1, a,), eller az), h a n n e t e C L - n a t av att man som selektivt'reduktionamedel använder lítiumaluminiumnydrid.

4. Sätt enligt Lrav 1, al), aa) eller as), k ä n n e - t e c k n a t av att man som acyleringemedel anvander 3,4,5-trimetoxi-beneylklorid.

5. Satt enligt nagot av föregaende krav, k ä n n e ~ t e c k n a t av att man genomför reaktionen i ett organiskt lösningsmedel.

6. 17,18-dehydro-apovinkaminol-3*,4*,5”-trímetoni-beneoat och syradditioneealter darav, 17,1B~dehydro-apovinkamin, och 17,18-dehydro-apovínkaminol.

7. Farmaceutiek beredning för behandling och profylax av ejukdomar beledeagade av patologiek cellprofileration, 449 993 20 k ä n n e t e c E n a d av att den som aktiv bestånde- del innehàller en farmaceutiskt eífektiv mängd 17,18- dehydro-apdvinkamindl-3”,4”,5*-trímetoxi-benedat eller ett eyraadditidnesalt därav, i kombination med minst en farmaceutiskt inert substans som bärare eller utspädninge- medel. och eventuellt ytterligare farmaceutiskt aktiva beståndsdelar. B. Farmaceutisk beredning enligt krav 7, H ä n n e - t e c Q n a d av att den innehåller 0,1-8,0 viktprocent, företrädesvis 0,2-2,0-viktprbcent 17,18-dehydrd~ apdvinkamindl-3”,4”,5*-trimetoxi-bensoat eller ett eyra- additidnssalt därav. .u