SU1069626A3 - Способ получени 3 @ ,4, @ 5 @ -триметоксиьензоата производных аповинкаминола или их солей - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  3. ,4,5-триметоксибензоата производных аповинкаминога общей формулы i. с-о-онг -/ 8 ciis где - метоксигруппа или атом брома; СО R - атом водорода или R - атом водорода; R - атом брома, или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы YVifH ЛЛ/.|.н 1 НО--СЙ2 CzH5 где R и К имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с рёакционноспособным производным 3,4,5-триметоксибензойной кислоты и полученный целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде солей. 2. Способ ПОП.1, отличающ и и с   тем, что в качестве реакционноспсхзобного производного 3,4,5триметоксибензойной кислоты используют 3,4,5-триметоксибензоилхлорид.

Description

посредством прибавлени  к нему 40%ного раствора гидроокиси натри . . Затем р.аствор экстрагируют трижды ди хлорметаном, использу  120,110 и 100 мл последнего. Органическую фазу сушат, фильтруют и затем упаривают в вакууме. Маслообразный остаток (1,8 г) кристаллизуют из 10 tin метилового спирта. В результате получают 1,10 г (78,4%) продукта, т.пл. которого 178-180С. Элементный анализ. Рассчитано,%: G 61,86, Н 6,23, N 7,22. BrNj. О (мол.вес. 388, 33) . Cjo уц Найдено, %: С 61,92, Н 6,43, N 6,82%. ИК-спектр (КИг): Лтлу, 1630 см ( ) . Масс-спектЬ (т/е): 386/47, 388/48, 369/2, 371/3, 357/96, 359/9 339/8, 341/6, 316/100, 318/88,237/1 Примененный в качестве исходного вещества 10-бромаповинкамин получаю следукйцим образом. 4,60 г (10,6 ммоль)10-бромвинкам на и 92 МП ангидрида уксусной кисло ты нагревают в течение 20 ч при тем пературе кипени  реакционной смеси с обратным холодильником. Окрашенну в темнокоричневый цвет ре.акционную смесь упаривают в вакууме, полученйое в виде остатка маслообразное ве щество смешивают со 150 мл воды и при охлаждении производ т подщелачивание до рН 11 посредством прибав лени  к смеси 40%-ного раствора гид ррокиси натри . Смесь экстрагируют три раза дихлорметаном, использу  п следовательно 80,70 и 60 мл послед-Него . Объединенные экстракты сушат «ад сернокислым магнием, фильтруют упаривают в вакууме. Полученный пос ле упаривани  остаток кристаллизуют из 15 МП метилового й1ирта. В резул тате получают 3,60 г (81,7%) 10-бро маповинкамина, т.пл. которого 1&3165°С . Элементный анализ. Рассчитано, %: С 60,73, Н 5,58, N 6 ,75 . Сад Нгз BrNa.02 (мол.вес. 415,33). Найдено, %: С 60,74, Н 5,55, N 6,69. ИК-спектр (КВг): « так1718 см (), 1620 СМ- (). Масс-спектр (т/е): 417/35, 415/3 388/100, 386/99, 347/90. 345/95, ЗЗХ/З/329/9, 306/9, 187/6. Пр мер, 4. Получение 10-бро маповинкаминол-3 ,4 ,5 -триметоксибензсйа . 0,50 г (1,29 ммоль) 10-бромапови каминола раствор ют в 15 мл безводного пиридина и к приготовленному раствору прибавл ют г (1,74 ммол 3,4,5-триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь вьадерживают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме. Остаток растирают с 5%-ньйм водным раствором кислого углекислого натри  (30 мл). Твердое вещество отфильтровывают , промывают 15 глп воды и затем кристаллизуют из - 5 :лл метилового спирта. В результате получают 0,55 г (73,5%) продукта, т.пл. которого 121-122 с. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 91,96, Н 5,72, N 4,82. Сзо ij BnNjOe (мол.вес 381,49). Найдено, %: С 62,07, Н 5,81, N 4,90. ИК-спектр (КВг) : шсхч 1705 (), 1640 см (). Масс-спектр (т/е): 580/39, 582/38, 551/100. 553/98. 510/86. 512/79. 370/19, 372/14, 340/33, 342/25, 342/25, 300/23, 302/19, 281/26, 212/23, 207/20. Пример 5. Получение гидротартрат 10-бромаповинкаминол-З ,4 5-триметоксибензоата. Продукт, полученный в соответствии с примером 4, раствор ют в диэтиловом эфире. К приготовленному раствору прибавл ют насыщенный раствор 0-ви«ной кислоты в диэтиловом эфире до.полного осаждени . Полученную соль отфильтровывают и сушат. Т.пл. соли 118-120с. -Мол.вес 371,58. ИК-спектр (КВг): тллч 1710 см (). Пример 6. Получение (-)- -бромаповинкаминола . Из 0,40 г (0,88 ммоль) гидрохлорида (+)-11-бромаповинкаминав двухфазной системе, состо щей из 5 мл дихлорметана и 5%-ного водного раствора углекислого натри , получают свободное основание. Органическую фазу отдел ют, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и упаривают в вакууме . Остаток раствор ют в 5 мл безводного тетрагидрофурана. К приготовленному раствору при комнатной температуре и посто нном перемешивании прибавл ют суспензию, приготовленную из 0,10 г литийалюминийгидрида и 10 мл безводного тетрагидрофурана . Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение двух часов, после чего производ т разрушение избыточного количества восстановител  посредством прибавлени  2,5 мл этилового эфира уксусной кислоты. Неорганический осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 15 мл 2,5%-ного раствора серной кислоты, раствор подщелачивают до рН 8 посред ством прибавлени  концентрированного раствора аммиака, после чего проиэв д т экстрагирование трижды дихлорме таном, использу  каждый раз по 5 мл последнего. Объединенные .органические растворы сушат над сернокислым магнием, фильтруют и производ т уда ление растворител  с помощью отгонки . Полученный продукт без дополнительной очистки примен ют дл  осуществлени  дальнейшего взаимодейстВыход 0,26 г (76 ,5%). Масс-спектр (m/e,)s 386 (М, СгоНгэМзОВг, 100), 385/53, 371/89, 357/80,330/31, 329/26, 328/25, 327/16, 316/23, 300/16, 286/27, 271/12, 249/10. . . MB -120,3, ,2° (,07 дихлорметан). Исходный материал, примененный в этом примере, получают следующим сгЮсобом. 1,00 г (2,21 ммоль (гидрохлорида (+)-11-бром-14-оксо-15-оксиимино-Е-гомоэбурнана (получен известным способом) в смеси, состо щей из 37,2 MJI безводного метилового спирт и 13,5 мл концентрированной серной кислоты, нагревают в течение 8 ч на бане с температурой 125°С. Затем реакционную смесь выли.вают в 20 мл воды со льдом, раствор подщелачиваю до рН 8 посредством прибавлени  концентрированного раствора амгииака и три раза производ т экстрагирование дихлорметаном, использу  каждый раз по 8 мл последнего. Объединенны органические растворы сушат над сер нокислым магнием, фильтруют и упари вают в вакууме. Остаток (0,88 г) раствор ют в 3 мл ацетона, раствор подкисл ют до рН 4 посредством прибавлени  к нему раствора хлористого водорода в ацетоне, после чего раст вор упаривают в вакууме. Остаток по ле упаривани  кристаллизуют из 3 мп ацетона. В результате получают 0,6 г ( 60%) ридррхлорида ()-11-бромапови камина, который затем перекристаллизовывают-из ацетона, т.пл. , ИК-спектр (КВг); 1730 (сложноэфирны СО), 1638 (), 1610 см (аромати ческа ) . Масс-спектр (га/е, 414 (, С и Нгъ NI Og Вг, 41), 385 (ЮО), 356(9,2), 34 2 tl3, 329CIO) , 306 (l3/ , 26SC13)V 204(8,6), 191(9,8). tct-Ъ +37,e d.,2 (,35, дихлорметан). Пример 7. Полу чтение гидрохлорид (-)/11-бромаповинкаминол-З, 4,5-триметоксибензоата. 0,15 г (0,39 ммоль.) (-)-11-бромаповинкаминола раствор ют в 2 мл безводного пиридина и приготоваенный раствор смешивают с 0,10 г (0,43 ММОЛЬ) свежеперегнанного 3,4, 5-триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение дн  при комнатной температуре. Затем к смеси прибавл ют 0,2 мл воды и производ т перемешивание в течение 30 мин, от смеси отгон ют растворитель и полученный остаток распредел ют между 5 мл дихпорметана и 3 мл 5%-ного раствора соды. Органическую фазу отдел ют, сушат над сернокислым магнием и после фильтровани  упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток (0,22 г) раствор ют в 1 мл ацетона, значение рН раствора довод т до 4 посредством прибавлени  раствора хлористого водорода в метиловом спирте и образовавшеес  кристаллическое вещество отфильтровывают , в результате получают 0,15 г (62,6%) указанного продукта. Т.пл. 157-159 С (из ацетона). ИК-спектр (КВг): 1712 (сложноэфирный -СО), 1645 (), 1585 см (ароматическа ). Масс-спектр (т/е,о): 580 (М, Сзо Нз2 NjOsBr, 45) , 565(0,8), 551(100), 510(78), 369(14), 339(35), 299(17), 256(14), 255(13), 212(19). Удельное вращение основани , выделенного из гидрохлорида: CsfHi, -53,5, Ccf.,5. (,78, дихлорметан). Предлагаемые соединени , соответствующие изобретению, тормоз т активность фермента фосфодиэстеразы и могут быть применены, в первую очередь , дл  лечени  кожных заболеваний, св занных с патологическим размножением клеток, или дл  предохранени  от повторного возникновени  этих заболеваний. Заболевани , св занные с патологическим разрастанием эпидермиса,  вл ютс  сравнительно частными и затрагивают всего несколько процентов населени . Среди этих заболеваний существуют как доброкачественные , так и злокачественные, причем в качестве примера могут быть указаны psoriasis atopias dermatitis, первичный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, базои спиноклеточное раковое новообразование , лишай в виде рыбьей кожи, предшествующий стадии злокачественного перерождени  кератоз, кератоз, индуцированный светом, воспаление волос ного фолликула и себорейный дерматит. Некоторые виды заболеваний имеют место-только у людей, другие у людей и животных. Так как часть заболеваний, св занных с патологическим размножени-ем клеток, например, псориаз, не бывает у животных, протйвопсориазна  активность соединений с помощью проведенных на животных опытов может быть подтверждена лишь косвенно. Фоурхис и др.ЛгсЬ.Derm. 104, 359-365/1971) установил, что патологическое размножение клеток сопровож даетс  понижением уровн  у ц-АМФ (.циклического аденозинмонофосфата) . Известно, что ц-АМФ образуетс  под действием аденилциклазы и разрушаетс  благодар  фосфодиэстеразе. Фоурхису с успехом удалось оказать вли ние на псориазный процесс с помощью средств, которые стимулируют действи аденилциклазы (например, норепинэфрин ) или тормоз т работу фосфодиэстеразы (например, папаверин). При проведении модельных опытов исходили из того, что установка Фоур хиса верна также в обратном направле нии, когда дл  соединени  доказано, что оно тормозит функцию фосфодиэстеразы , то благодар  этому косвенным образом достоверно может быть конетатировано , что соединение пригодно дл  лечени  прориаза или других заболеваний , св занных с патологическим размножением клеток. Позже это предположение также было подтверждено: соединени , которые in vitro про вл ют активность, про вл ющуюс  в тор можении функции фосфодиэстеразы, также (Сказались пригодными дл  лечени  псориаза при проведении клинических испытаний. - Модельные опыты осуществл ли с применением фосфодиэстеразы, вьщеленной из ткани тела животного. Выделение фермента производили (из головного мозга крыс, головного мозга крупного рогатого скота и сердца крупного рогатого скота) методом Х.В.Рихенберга. Выделенный фермент очищали способом И.В.Хердмана и Е.В.Сутерл нда, а активность очищенн &го фермента определ ли с помощью радиоизотопного метода Г.Реха. Дл  этой цели примен  ли избыток tritiiertem ц-АМФ (10,1 моль ц-АМФ в качестве субстрата , 3-Нцц-АМФ 2,59 К В), и активност фермента определ ли после инкубирова ни  в течение 20 -мин как без тормоз щего вещества, так и в присутствии соединени , подвергаемого исследованию . Из соединени  при применении водного раствора сол ной кислоты или диметилсульфоксида приготавливали 1-миллимол рный основной раствор, после чего этот раствор смешивали с инкудированным ферментным препаратом который брали в таком количестве, чтобы в инкубированных пробах концентрации соединени  соответствовали , I-IO , 1-10 , , 10 моль/л. Аналогичным способом осуществл ли парсшлельный опыт с при менением папаверина в качестве лонного вещества. Активность фермента, инкубированного без тормоз щего вещества, принимали за 100%, а активности растворов, содержащих соединени  общей формулы I или папаверин, выражали в процентах к KOHTpohbHOMy раствору. Результаты измерений, проведенных в случае фер мента , выделенного из сердца крупного рогатого скота, приведены в таблиИз таблицы видно, что тормоз щее активность фермента действие всех трех исследованных соединений значительно лучше, чем действие известного параверина. Первые клинические опыты были проведены с различными препаратами, пригодными .дл  наружного применени  (мази, крем, растворы, тинктура, пасты, аэрозоль). Примененный в опыте крем содержал в различных случа х 2%, 1%, 0,5%, 0,25% или 0,1% соеди нени  общей формулы I. Исследуемых субъектов выбирали из числа больных, страдающих псориазом. При выборе исследуемых субъектов основным положением  вл лось то, что использованные .в опыте больные одновременно не получали системного immunosupressive, cytostatische или glucochordikolde) лечени  дл  основного заболевани . Выбранных больных исследовали в группах по 5 субъектов с применением так называемого Plague метода. Симметрично расположенные участки измененной кожи в каждом случае обрабатывали с одной из сторон содержащим биологически активное вещество кремом , а с другой - индифферентным лекарством плацебо. На остальной соответствующей поверхнос±и кожи больных производили прежнее наружное лечение кремом, примененным в качестве эталонного средства и широко примен емым дл  лечени  псориаза, причем этот крем содержал в качестве биологически активного вещества флюметазон-пивалат и салициловую кислоту . Исследование начинали при применении крема с большим содержа нием биологически активного вещества и продолжали с более низкими концентраци ми . Кремом, содержащим наименьшую еще активную дозу, обрабатывали другого больного. Крем на большую поверхность кожи наносили два-три раза в сутки, причем лечение проводили до исчезновени  или затухани  недуга (в большинстве случаев 16 нед). Активность оценивали посредством наблюдени  за трем  симптомами: воспаление , инфильтраци , шелушение. Интенсивность отдельных симптомов оценивали числами 1-3 и рассчитывали

общее значение, служащее мерой ослаблени  симптомов. Результаты оценивали методом математической статистики.

Исследовани  однозначно показали, что препараты, содержащие соединени  общей формулы I, с успехом могут быть применены дл  лечени  псориаза.

Вредное побочное действие не наблюдалось ни в одном случае.

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получать новые производные винкаминовых алкалоидов, обладснощих ценными фармакологическими свойствами.

59 ,1 40,3 23,3

67j8 61,8

31 ,9 21,8 21,8

91,3 82,7 43,7

Claims (2)

1. Способ получения З¹. ,4^?,5'-триметоксибензоата производных аповинкаминола общей формулы

где R - метоксигруппа или атом брома; К* - атом водорода или R' - атом водорода; R* - атом брома, или их солей, отличающий

тем, что соединение общей формулы где R и R® имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным 3,4,5-триметоксибензойной кислоты и получен- ный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей.

2. Способ поп.1,отлич’ающ и й с я тем, что в качестве реакционноспособного производного 3,4,5триметоксибенэойной кислоты используют 3,4,5-триметоксибензоилхлорид.