NL8200493A - In de ring a gesubstitueerde polycyclische verbindingen, de zuuradditiezouten ervan, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan. - Google Patents
In de ring a gesubstitueerde polycyclische verbindingen, de zuuradditiezouten ervan, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8200493A NL8200493A NL8200493A NL8200493A NL8200493A NL 8200493 A NL8200493 A NL 8200493A NL 8200493 A NL8200493 A NL 8200493A NL 8200493 A NL8200493 A NL 8200493A NL 8200493 A NL8200493 A NL 8200493A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid addition
- compounds
- addition salts
- hydrogen
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i i
J
ίΓ.0. 30.834 “ 1 “
In de ring A gesubstitueerde polycyclische verbindingen, de zuuradditiezouten ervan, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan.
De uitvinding betreft nieuwe polycyclische verbindingen met de algemene formule 1, waarin een 1 1 een methoxygroep of een halogeenatoom en 2 R waterstof of 1 5 R waterstof en 2 R een halogeenatoom voorstellen, voorts de zuuradditiezouten ervan en een werkwijze ter bereiding van de verbindingen.
De verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid doordat men de overeenkomstige verbinding met de algemene formule 2, 1 2 10 waarin de betekenis van R en R dezelfde is zoals hiervoor, of het zout ervan met 3i4>5-trimethoxybenzoezuur of een voor de acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en uit het verkregen produkt eventueel een zuuradditiezout vormt.
De verbindingen met de algemene formule 1 en 2 zijn nieuwe 15 verbindingen.
De met deze verbindingen structureel het meest verwante bekende verbindingen zijn het 11-methoxyapovincaminol (ook als apovincinol aangeduid) resp. het trimethoxybenzoaat ervan. De bereiding van deze verbindingen uit natuurlijk vincine en hun 20 selectief vaatverwijdende werking op de hersenen zijn in het
Hongaarse octrooischrift 170.888 (is Amerikaans octrooischrift 4.065.458 en is het Duitse Auslegeschrift 2,674*789) beschreven.
De bekende verbindingen zijn verbindingen met de algemene formule 1 2 1 resp. 2, waarin R waterstof en R methoxy voorstellen.
2 25 De verbinding met de algemene formule 2, waarin R methoxy 2 en R waterstof voorstellen, kan uit 10-methoxy-apovincamine bereid worden. Het 10-methoxy-apovincamine werd voor de eerste maal in het Duitse Offenlegungsschrift 2-458.164 beschreven, een andere werkwijze ter bereiding ervan werd door Gy. Kalaus 30 e.a. [Heterocyclas 6 (3), (1977) 321] gevonden.
·)
De verbindingen met de algemene formule 2, waarin R halogeen 2 en R waterstof (of omgekeerd) voorstellen, kunnen uit 10- resp.
11-halogeen-apovincamine bereid worden.
10- en 11-Halogeen-apovincamine zijn verbindingen, die in 35 feite tot dusverre nog niet bereid werden, echter wat de bescher- 8200493 - 2 - mingsomvang betreft onder het Duitse Offenlegungsschrift 2.458·164 vallen. De bereiding en de fysische eigenschappen ervan zijn in de voorbeelden 3 en é van de onderhavige beschrijving aangegeven.
Zowel in het Hongaarse octrooischrift 170.888, alsmede ook 5 in het Duitse Offenlegungsschrift 2.458*164 zijn verbindingen beschreven, die op de toestand van de bloedvaten werken. Daartegenover gaat het bij de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding om stoffen, die de activiteit van het enzym fosfodiesterasejremmen en in de eerste plaats voor de genezing van met ziekelijke cel-10 proliferatie verbonden huidziekten resp. ter voorkoming van het opnieuw optreden van deze ziekten kunnen worden toegepast.
De met ziekelijke proliferatie van de opperhuid verbonden huidziekten komen verhoudingsgewijze veel voor en beroeren enkele procenten van de totale bevolking. Onder deze ziekten komen zowel 15 goedaardige als ook kwaadaardige voor, als voorbeelden worden genoemd psoriasis atopias dermatitis, primaire contactdermatitis, allergische contactdermatitis, baso- en spinocellulaire carcinomen, ichthyosis, premaligne hyperceratose, door licht teweeggebrachte ceratose, acne en seborrhoeachtige dermatitis. Bepaalde ziekte-20 vormen komen slechts bij mensen voor, andere bij mensen en dieren.
Omdat een deel van de met ziekelijke celproliferatie verbonden huidziekten, bijvoorbeeld psoriasis, bij dieren niet voorkomt, kan de anti-psoriasiswerking van de verbindingen door dierproeven slechts indirect geloofwaardig worden gemaakt.
25 Yoorhees e.a. (Arch. Derm. 104, (1971) 359-365) stelde vast, dat de ziekelijke celproliferatie van een daling van de c-AMP-spiegel (c-AMP: cyclisch adenosine-monofosfaat) vergezeld gaat. Het is bekend, dat het c-AMP door de werking van adenylcyclase ontstaat en door fosfodiesterase ontleed wordt. Het is aan Yoorhees gelukt 30 het psoriasisproces met succes met middelen te beïnvloeden, die de functie van het adenylcyclase stimuleren (bijvoorbeeld norepine-frine) of de functie van het fosfodiesterase remmen (bijvoorbeeld papaverine).
Bij het opstellen van de modelproef werd er vanuit gegaan, 35 dat de vaststelling van Yoorhees ook omgekeerd juist is: wanneer voor een verbinding kan worden aangetoond, dat deze de functie van fosfodiesterase remt, dan wordt daardoor op indirecte wijze geloofwaardig gemaakt, dat de verbinding voor de genezing van psoriasis of andere, met ziekelijke celproliferatie verbonden ziekten ge-40 schikt is.
8200493 ·*' * - 3 -
Deze aanname werd later ook bevestigd: Verbindingen, die in vitro een de fosfodiesterase^remmendejlrerking vertoonden, bleken ook in klinische proeven voor de behandeling van psoriasis geschikt,
De modelproeven werden met uit dierlijkeweefsels geïsoleerd 5 fosfodiesterase uitgevoerd. De isolering van het enzym ( uit rattenhersenen, runderhersenen en het runderhart) werd volgens de methode van H.V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 502, (1973) 50) uitgevoerd, het geïsoleerde enzym werd volgens de methode van J.G. Hardman en E-W· Sutherland (J. Biol. Chem. 240, (1965) 3704) 10 gezuiverd en tenslotte werd de activiteit van het gezuiverde enzym volgens de radioisotopenmethode van G. Poch (N.S. Arch. Pharmacol. 268, (1971) 272) gemeten. Daartoe wordt een overmaat van getri-tieerd c-AMP (10,1 mmol c-AMP als substraat, 3-H-c-AMP 2,59 E Bq_) toegepast en de activiteit van het enzym wordt na een incubatietijd 15 van 20 minuten zowel zonder remmendastof als ook bij aanwezigheid van de te onderzoeken verbinding gemeten. ïïit de verbinding wordt met water bevattend zoutzuur of dimethylsulfoxide een 1-millimo-laire stamoplossing bereid en daarvan werden aan de geïncubeerde enzympreparaten verschillende hoeveelheden toegevoegd, zodat in de —7 20 geïncubeerde monsters met een concentratie van de verbinding 5x10 , —6 —5 —5 „ a 1x10 , 1x10 J, 5x10 J en 10”^ mol/liter overeenkomt. Op analoge wijze werden ook parallelproeven met papaverine als referentiestof aangezet.
De activiteit van het zonder remmingsstof geïncubeerde enzym 25 werd als 100 % genomen en de activiteiten van de de verbindingen met de algemene formule 1 resp. papaverine bevattende oplossingen werdaain procenten van de controleproef uitgedrukt. Gemeten aan uit het runderhart geïsoleerd enzym werden de' volgende resultaten verkregen.
8200493 * \ - 4 -
Onderzochte verbinding Enzymactiviteit in % van de controleproef (Enzymremmer) bij , _ 5x10" 1x10~5 5x10"·5 mol/l 1O-Methoxy-apovincami-5 nol-3',4',5’-trimethoxy- benzoaat (in DMSO) 59,1 40,5 23,3 1O-Broom-apovincami-nol-31,4',5'-trimeth- oxybenzoaat (in DMSO) 67,8 61,8 10 (-)-11-Broom-apovincami-nol-3 ^4^51 -trimethoxy- benzoaat.HCl (in water) 31,9 21,8 21,8
Papaverine.HC1 (in water of DMSO) 91,3 82,7 43,7 15 Uit de tabel blijkt, dat de enzymremmende werking van alle drie onderzochte verbindingen aanzienlijk beter is dan die van het bekende papaverine.
De eerste klinische proeven werden met verschillende, voor uitwendige toepassing geschikte preparaten (zalf, creme, oplossing, 20 tinctuur, pasta, aerosol) uitgevoerd. De proefcremes bevatten 2%, 1%, 0,5%, 0,25% resp. 0,1% van de verbindingen met de algemene formule 1.
De proefpersonen werden uit aan psoriasis lijdende zieken uitgezocht. Bij de keuze van de proefpersonen was een principieel 25 aspect, dat de onderzochte zieken niet gelijktijdig een vanwege hun huidziekte toegepaste systemische (immunostjpressive, cytostati-sche of glucocxorticoide) behandeling kregen.
De uitgekozen zieken werden in groepen van telkens vijf personen volgens de zogenaamde Plaque-methode onderzocht. Van sym-30 metrisch vastgestelde huidveranderingen werd telkens de ene zijde met een werkzame stof bevattende creme, de andere met een placebo behandeld. Op de overige getroffen huidoppervlakken ontvingen de zieken andere uitwendige behandelingen, onder andere ook de als referentie toegepaste en voor de behandeling van psoriasis vooral 35 toegepaste creme, die als werkzame stof flumethason-pivalaat en salicylzuur bevat.
De proef werd met de creme met het grootste gehalte werkzame 8200493 r * - 5 - stof begonnen en met verminderde concentratie voortgezet. Met de kleinste nog werkzame dosis bevattende creme werden andere zieken behandeld. De creme werd dagelijke 2 tot 3 maal op de zieke huidoppervlakken opgebracht tot verdwijning resp. vermindering van de 5 bezwaren (in het algemeen 1 tot 6 weken).
De werking werd door beschouwing van drie symptomen - ontsteking, infiltratie, afschilfering - gewaardeerd. De intensiteit van de afzonderlijke symptomen werd met de getallen 1 tot 3 gewaardeerd en het als maat voor de symptoomafzwakking dienende 10 totale puntenaantal werd berekend. De resultaten werden met de methoden van de mathematische statistiek gewaardeerd.
De onderzoekingen lieten ondubbelzinnig zien, dat de preparaten, die de verbindingen met de algemene formule 1 bevatten, met succes voor de behandeling van psoriasis toegepast kunnen worden.
15 Schadelijke bijwerkingen werden in geen enkel geval waargenomen.
Onderwerp van de uitvinding is ook een werkwijze ter bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1, waarin 1 H waterstof of methoxy en 2 R waterstof of 1 20 R waterstof en .
2 R halogeen voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen.
Toor de werkwijze is kenmerkend, dat men verbindingen met de 1 2 algemene formule 2, waarin de betekenis van R en R dezelfde is 25 als hiervoor, of de zouten met 3,4,S-trimethoxybenzoezuur of een voor de acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en het verkregen produkt eventueel in een zuuradditiezout omzet.
Tot het onderwerp van de uitvinding behoren tenslotte ook farmaceutische preparaten met een de fosfodiesterase remmende wer-30 king, in de eerste plaats voor de behandeling van met ziekelijke celproliferatie gepaard gaande huidziekten respectievelijk het voorkomen van het opnieuw optreden ervan. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding worden bereid, doordat men verbindingen met de algemene formule 1 of de zuuradditiezouten ervan eventueel 35 tezamen met andere farmacologisch werkzame stoffen, alsmede dragers-en hulpmiddelen, mengt en tot Jkmaceutische preparaten formuleert.
De werkwijze volgens de uitvinding gaat van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 2 uit, die uit 10-methoxy-apovin-camine (Heterocycles 6 (3), (1977) 321) of uit 10- respectievelijk 40 11-broom-apovincamine (bereid volgens de voorbeelden 3 en 6) door 8200493 * - 6 - selectieve reductie verkregen kunnen worden. Als selectieve reductiemiddelen kunnen complexe metaalhydriden, bij voorkeur lithiumaluminiumhydride of natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)alu-minaat, worden toegepast.
5 De verkregen verbindingen met de algemene formule 2 worden vervolgens met 3>4>5-trimethoxybenzoezuur of een voor de acylerings-reactie geschikt derivaat van dit zuur omgezet.
De acylering wordt in een organisch oplosmiddel uitgevoerd. Geschikt zijn henzeen en de homologen van benzeen, gechloreerde 10 koolwaterstoffen, alifatische ketonen alsmede pyridine. Wordt met een halogenide van het 3>4>5-trimethoxybenzoezuur geacyleerd, dan voegt men voor de binding van het vrijkomende waterstofhalogenide een zuur bindend middel in equivalente hoeveelheid of in een geringe overmaat toe. Als zuur bindende middelen zijn bijvoorbeeld 15 de alkalimetaalcarbonaten, alkalimetaalwaterstofcarbonaten en organische basen, bijvoorbeeld pyridine, geschikt. Wordt direct met 3,4,5-trimethoxybenzoezuur geacyleerd, dan voegt men aan het re-actiemengsel in katalytische hoeveelheid een zuur, doelmatig zoutzuur of zwavelzuur, of een carboxylgroepen activeringsmiddel en/of 20 of een water onttrekkend middel toe. Als carboxylgroepai activeringsmiddel kan bijvoorbeeld een gehalogeneerde fenol, doelmatig penta-chloorfenol, en als water onttrekkend middel bijvoorbeeld WjN'-dicyclohexylcarbodiimide worden toegepast. De acylerings-temperatuur ligt tussen -20°C en het kookpunt van het reactiemengsel, 25 doelmatig bij 20-60°G.
Uit het reactiemengsel wordt de verbinding door extractie en/of indampen geïsoleerd.
Desgewenst kan uit de verkregen verbindingen met de algemene formule 1 een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout bereid wor-30 den. Yan de anorganische zuuradditiezouten hebben het hydrochloride, het sulfaat en het fosfaat, van de organische het waterstoftartraat, het succinaat, het citraat en het ascorbaat de gunstigste eigenschappen. Yoor de zoutvorming wordt het in alkohol, diethylether cLclïl of aceton opgeloste zuur- de verbinding met de algemene formule 1 35 toegevoegd. De pH van de zoutvormingsreactie ligt bij 3-6·
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten de werkzame stof in een concentratie van 0,1-8%, bij voorkeur 0,2-2,0%. Eventueel bevatten de farmaceutische preparaten andere farmaceutisch werkzame stoffen, bijvoorbeeld antibiotica, cyto-40 statica, prostaglandine, ditranol, salicylzuur, teer, ontsteking 8200493 - 7 - remmende stoffen, immunosugressiva, glucocorticoiden en in het geval van parenterale toediening ook locaal anesthetica. Als gluco-cortiooide wordt doelmatig triamcinolonaoetonide toegepast. Bij voorkeur worden voor de uitwendige toepassing· doelmatige genees-5middelvormen zoals creme, zalf, oplossing, gelei, aerosol, aerosol-schuim, pleister enz. gekozen.
De werkzame stof wordt doelmatig in de vorm van de vrije base gebruikt, echter kunnen ook de zuuradditiezouten zoals bijvoorbeeld het tartraat, worden toegepast. Een creme, die de voor-10 keur verdient, is de afwasbare creme.
Yoor de bereiding van een creme wordt de werkzame stof in een alkohol, bijvoorbeeld propyleen- of dipropyleenglycol of een mengsel daarvan met een kleine hoeveelheid water opgelost, en de verkregen oplossing wordt met goed uitstrijkbare, met de huid ver-15wante vetfasen gemengd. De vetfase kan bijvoorbeeld cetyl-, stearyl- en ketostearylalkohol, paraffineolie, glycerolmonostearaat e.a. bevatten. Yoorts kunnen in de creme ook emulgeermiddelen, doelmatig polyoxyethyleensorbitan-monolauraat of -monostearaat en als conserveermiddel verschillende benzoezuurderivaten, bij voor-20 keur p-hydroxybenzoezuurmethylester, aanwezig zijn.
Bij voorkeur bevat de creme 0,25-2,0% werkzame stof, 45-50% glycol, 25-27% paraffineolie, 11-15% stearylalkohol en eventueel de hiervoor aangegeven hulpstoffen of enkele daarvan.
De werkzame stof kan ook direct in de vetfase worden opgenomen; 25in dit geval verkrijgt men een met water niet afwasbare creme.
Met de werkzame stoffen, bij voorkeur hun zuuradditiezouten, kunnen ook oplossingen bereid worden, die als oplosmiddel bijvoorbeeld 20-40% propyleenglycol of dipropyleenglycol, 40-45% 96%'s ethanol en de rest gedestilleerd water bevatten. Yoor de formulering 30als aerosol wordt aan de met propyleenglycol bereide oplossing van de werkzame stof doelmatig een vet, bij voorkeur isopropylmyristaat toegevoegd en als stuwgas wordt bij voorkeur freon toegepast.
Yoor de bereiding van een aerosolschuim kan men bijvoorbeeld aan het mengsel uit 0,5-1>5% ketostearylalkohol, 1-3% benzylalkohol, 3515-20% polyosyethyleensorbitan-monooleaat of -monostearaat en 25-30% water de alkoholische oplossing van de werk-zame stof en als stuwgas freon toevoegen.
Yoor de parenterale, doelmatig subcutane of intracutane toediening kunnen injectieoplossingen bereid worden. Yoor dit doel 40wordt de werkzame stof in de vorm van een zout ervan in een 072%'s 8200493 i - 8 - oplossing van keukenzout in water opgelost en de pH wordt op 5 ingesteld.
De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht, maar is niet tot deze voorbeelden beperkt.
5 Voorbeeld 1.
1O-Methoxy-apovincaminol.
0,6 g (1,64 mmol) 10-methoxy-apovincamine wordt in 18 ml watervrije benzeen opgelost. Aan de oplossing wordt bij kamertemperatuur onder voortdurend roeren 0,8 ml natriumdihydro-bis(2-10 methoxyethoxy)aluminaat toegevoegd en er wordt nog een uur geroerd. Na voltooiing van de reactie worden 2 ml ethylacetaat toegevoegd en wordt het reactiemengsel onder een verminderde druk ingedampt. Het indampresidu wordt in 15 ml 2,5%'s zwavelzuur opgelost en de pH van de oplossing wordt onder uitwendige koeling met 40%'s 15 natriumhydroxyde op 10 ingesteld. Daarna wordt met dichloormethaan geëxtraheerd (15, 10, 5 ml). De organische fase wordt boven mag-nesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder een verminderde druk ingedampt. Het ; olieachtige residu wordt uit acetonitril gekristalliseerd. 0,45 g (81,2 %) produkt worden verkregen. Smpt.: 20 148-150°C.
Bruto formule ^21^26^2^2 ® = 538,45 IH-Spektrum (ZBr):% 1642, 1603 cm”^ (=C=C=) H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): £ = 0,94 (t, 3H, CH3.CH2-), 2,90 (s, 1H, H0-), 3,84 (s, JH, CHjO-), 25 4,10 (s, 1H, annellerings-H), 4,55-4,75 (q, 2H, HO-GH^-), 5,03 (s, 1H, =C=CÏÏ-), 6,81-7,56 («, 3H, Haromatlscli)
Massaspektrum: 338/26, 309/89, 307/5, 290/8, 268,100, 266/38, 237/21, 208/10, 115/9, 77/14, 43/64, 30/14.
30 Voorbeeld 2.
10-Methoxy-apovincaminol-31,4',5'-trimethoxybenzoaat.
0,45 g (1,33 mmol) 10-methoxy-apovincaminol wordt in 10 ml watervrij dichloormethaan opgelost. Aan de oplossing worden 0,45 g watervrij natriumcarbonaat en 0,34 g (1,48 mmol) 3,4,5-trimethoxy-35 benzoylchloride toegevoegd. Het reactiemengsel wordt bij kamertemperatuur 24 uren lang geroerd en daarna worden 15 ml water toegevoegd. De organische fase wordt afgescheiden en de water bevattende fase wordt nog tweemaal met telkens 5 ml dichloormethaan uitgeschud. De verenigde organische fasen worden boven magnesiumsulfaat 40 gedroogd, gefiltreerd en onder een verminderde druk ingedamjt· Het 8200493 'r * - 9 - indampresidu wordt uit methanol gekristalliseerd. 0,45 g (63,1%) produkt wordt verkregen, dat bij 167-168°C smelt.
Bruto formule: C,„EL^-ILO/· M = 532,63 31 3» 2 b . s IR-Spektrum (KBr) 'h* ^ 1725 cm"1 (=C=0), 1655 cm (=C=C=) 5 1H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): o - 0,97 (t, 3H, CH3CH2-), 3,73 (s, 6Ξ, CH^O-), 3,83 (s, 6l, CE^O), 4,17 (s, 1H, annellerings-^H), 5,23 (s, 1H, =c=CH-), 5,27-5,45 (q, 2H, -OCH,,-), 6,70-7,52 (m, 5H,
Massaspektrum (m/e): 532/33, 501/100, 462/91, 322/20, 307/8, 10 292/85, 252/50.
Voorbeeld 3.
1O-Broomapovincaminol.
1,50 g (3,6l mmol) 10-broomapovincamine worden in 45 ml watervrije benzeen opgelost en aan de oplossing worden bij kamer- 15 temperatuur onder voortdurend roeren 4,5 ml natriumdihydro-bis (2- methoxyethoxy)aluminaat (REDID) druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel wordt 2 uren lang geroerd. Ha voltooiing van de reactie worden aan het mengsel 10 ml ethylacetaat toegevoegd en wordt onder een verminderde druk ingedampt. Het residu wordt in 150 ml 2,5%'s onder 20 zwavelzuur opgelost en de oplossing wordt-.uitwendige koeling met een 40%'s oplossing van natriumhydroxide op een pH van 10 alkalisch gemaakt. De oplossing wordt daarna met 120, 110 en 100 ml dichloor-methaan geëxtraheerd. De organische fase wordt boven magnesiumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en daarna onder een verminderde druk 25 ingedampt. Het olieachtige residu (1,8 g) wordt uit 10 ml methanol gekristalliseerd. 1,10 g (78,4%) produkt wordèn verkregen, dat bij 178-180°C smelt.
Elementair analyse voor C2oH24BrïI20 (M= 388,33):
Berekend: C 61.,86 % H 6,23 % H 7,22 % 30 gevonden: C 61,92 % Ξ 6,43 % N 6,82 Yo.
IR-Spektrum (KBr) H 1630 cm-^ (=C=C=).
a ΠΪ3»Χ a H-HMR-Spektrum (in Deuterochloroform): O* = 0,96 (m, 3H, CH^CH^-), 2,0 (s, 1H, -OH), 4,12 (s, 1H, annellerings-H) 4,56-4,75 (m, 2H, H0-CH2-), 5,12 (s, 1H, -C=), 7,24-7,56 (m, 3H, ^ ^aromatisch^*
Massaspektrum (m/e): 386/47, 388/48, 369/2, 371/3, 357/96, 359/95, 339/8 , 341/6, 316/100, 318/88. 237/13·
De uitgangsstof 10-broomapovincamine wordt op de volgende wijze bereid.
40 4,60 g (10,6 mmol) 10-broomvincamine en 92 ml azijnzuuranhydride 8 2 0 0 1 <3 3 - 10 - worden 20 uren lang onder terugvloeikoeling gekookt. Het donker bruine reactiemengsel wordt onder een verminderde druk ingedampt, de achterblijvende olie wordt met 150 ml water gemengd en onder koelen met 40^'s natriumhydroxide op een pH van 11 gebracht. Het 5 mengsel wordt met 80, 70 en 60 ml dichloormethaan uitgeschud, de samengevoegde extracten worden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder een verminderde druk ingedampt. Het indampresick wordt uit 15 ml methanol gekristalliseerd. 3,60 g (81,7 %) 10-broom- vincamine worden verkregen, dat bij 163-165°C smelt.
10 Elementair analyse voor C H BrN 0 (M = 415,33):
Berekend : 0 60,73 % H 5,58 % N 6,75 % gevonden : C 60,74 % Ξ 5,54 % H 6,69 %· IR-Spektrum (KBr): 7^ 1718 cm-”' (=0=0), 1620 cm-^ (=c=c=) . ni3#x Έ-ΝΜΗ-Spektrum (DMS0-d6): Ó' = 15 0,94 (t, 3H, CH3CH2-), 1,85 (q, 2Ξ, CH^CHg-), 3,89 (s, 3H, -OCH^, 4,05 (s, 1H, annellerings-H), 6,18 (s, 1H, =C=CH-), 7,17-7,57 (m, ^aromatisch^
Massaspektrum (m/e): 417/35, 415/36, 388/100, 386/99, 347/90, 345/95, 331/8, 329/9, 306/9, 187/6.
20 Yoorbeeld 4» 10-Broomapovincaminol-3',4',5’-trimethoxybenzoaat.
0,50 g (1,29 mmol) 10-broomapovincaminol worden in 15 ml watervrije pyridine opgelost en aan de oplossing wordt 0,4 g (1»74 mmol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride toegevoegd. Het reactie-25 mengsel wordt bij kamertemperatuur 24 uren lang bewaard en daarna onder een verminderde druk ingedampt. Het residu wordt met 5%'s water bevattende natriumwaterstofcarbonaatoplossing (30 ml) samengewreven. De vast wordende stof wordt afgefiltreerd, met 15 ml water gewassen en uit 5 ml methanol herkristalliseerd* 0,55 ë 30 (73,5%) produkt wordt verkregen, dat bij 121-122°C smelt.
Analyse voor C^H^BrN^ (m = 581,49)
Berekend : C 61,96 % H 5,72 % H 4,82 % gevonden : C 62,07 % H 5,81 % N 4,90 % IR-Spektrum (KBr) 1705 Cnf1 (=C=0), 1640 cm“1 (=C=C=).
35 %-HME-Spektrum (in Deuterochloroform): Ó = 1,00 (t, 3Ξ, CH^OHg-), 3,73 (s> 6H, 2x -OCH^), 3,86 (s, 3H, -OCH^), 4,16 (s, 1H, annellering-H), 5,2-5,5 (m, 3H, -OCHg- + -CH=), 7,1-7,6 (m, 5H, *
Massaspektrum (m/e): 580/39, 582/38, 551/100, 553/98, 510/86, 512/79, 370/19, 372/14, 340/33, 342/25, 40 8200493 - 11 - 300/23, 302/19, 281/26, 212/23, 207/20.
Voorbeeld 5« 10-Broomapovincaminol-5 ^4^51 -trimethoxybenzoaat-waterstoftartraat.
5 Het volgens voorbeeld 4 verkregen produkt wordt in diethyl- ether opgelost. Aan de oplossing wordt met B-wijnsteenzuur verzadigde diethylether toegevoegd tot deprecipitatie volledig is.
Het verkregen zout wordt afgefiltreerd en gedroogd. Het zout smelt bij 118—120°C^mol.gew. = 731,58.
10 IÉ-Spektrum (KBr): 1710 cm“^ (=C=0).
Voorbeeld 6.
(-)-11-Broomapovincaminol.
Uit 0,40 g (0,88 mmol) (+)-11-broomapovineamine hydrochloride wordt in een tweefasensysteem uit 5 ml dichloormethaan en 5°/o's 15 water bevattende natriumcarbonaatoplossing de base vrijgemaakt.
Be organische fase wordt afgescheiden, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder een vefminderde druk ingedampt. Het residu wordt in 5 ml watervrije tetrahydrofuran opgelost. Aan deze oplossing wordt bij kamertemperatuur onder voortdurend roeren 20 de suspensie van 0,10 g lithiumaluminlumhydride in 10 ml watervrije tetrahydrofuran toegevoegd. Het mengsel wordt nog 2 uren lang geroerd, daarna wordt de overmaat van het reductiemiddel door toevoeging van 2,5 ml ethylacetaat ontleed. Het anorganische neerslag wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt onder een verminderde 25 druk tot droog ingedampt. Het residu wordt in 15 ml 2,5%'s zwavelzuur opgelost, de oplossing wordt met geconcentreerde ammoniak op een pH van 8 gebracht en met 3x5 ml dichloormethaan geextraheerd. Be verenigde organische fasen worden boven . magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel wordt door destillatie ver-30 wijderd. Het produkt wordt zonder verdere zuivering voor verdere omzettingen toegepast. Opbrengst: 0,26 g (76,5 %).
Massaspektrum (m/e) %); 386 (M+, C^H^NgOBr, 100) 385/53» 371/89» 357/80, 330/31, 329/26, 328/25, 327/16, 316/23, 3OO/16, 286/27, 271/12, 249/IO.
35 [ccj^ = “120,3°; Γα]^£ = -144,2° (c = 1,07, dichloormethaan).
Het uitgangsprodukt voor dit voorbeeld wordt op de volgende wijze bereid: 1,00 g (2,21 mmol) (+)-11-broom-14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homoeburnan-hydrochloride (bereid volgens het Britse octrooischrift 40 2.036*721) wordt in een mengsel van 37,2 ml watervrije methanol en 8200493 s.
- 12 - 13»5 nil geconcentreerd zwavelzuur op een bad met een uitwendige temperatuur van 125°C 8 uren lang verhit. Daarna wordt het reactie-mengsel in 20 ml ijswater gegoten, wordt de oplossing met geconcentreerde ammoniak op een pH van 8 ingesteld en met 3^8 ml di-5 chloormethaan geëxtraheerd. De verenigde organische fasen worden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder een verminderde druk ingedampt. Het residu (0,88 g) wordt in 3 ml aceton opgelost, de pH van de oplossing wordt met zoutzure aceton op 4 ingesteld en het oplosmiddel wordt onder een verminderde druk af-Ί0 gedestilleerd. Het residu wordt uit 3 ml aceton gekristalliseerd.
0,60 g (60 %) (+)-11-broomapovincaminehydrochloride wordt verkregen, dat uit aceton herkristalliseert bij 228°C smelt.
IR-Spektrum (KBr): 1730 (Ester-Cö), 1638 (C=C), 1610 cm "'(aromatisch) Massaspektrum m/e (%) : 414 (M+, C^H^N^OgBr, 41) 15 385 (100, 356 ( 9,2), 342 (13), 329 (10), 306 (13), 265 (13), 204 (8,6), 191 (9,8).
Γα]= +37,6° [cc]^g = +46,2° (c = 0,35, dichloormethaan)·
Voorbeeld 7« (-)-11-Broomapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoaat 20 hydrochloride.
0,15 ë (0,39 mmol) (-)-11-broomapovincaminol wordt in 2 ml watervrije pyridine opgelost en aan de qpLossing wordt 0,10 g (0,43 mmol) pas gedestilleerd 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride toegevoegd. Het reactiemengsel wordt bij kamertemperatuur 1 dag 25 bewaard. Daarna wordt het mengsel na toevoeging van 0,2 ml water 30 minuten lang geroerd. Het oplosmiddel wordt onder een verminderde druk verwijderd en het residu wordt tussen 5 ml dichloormethaan en 3 ml van een 5^'s soda-oplossing verdeeld. De organische fase wordt afgescheiden, boven magnesiumsulfaat gedroogd en na het 30 filtreren onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu (0,22 g) wordt in 1 ml aceton opgelost, de pH van de oplossing wordt met zoutzure methanol op 4 ingesteld en de neergeslagen kristallijne vaste stof wordt afgefiltreerd. 0,15 ë (62,6 %) van het hiervoor genoemde produkt wordt verkregen. Smpt.: 157-Ί59°0 35 (uit aceton).
IR-Spektrum (KBr): 1712 (Ester-CO), 1645 (C=C), 1585 cm"""' (aromatisch)
Massaspektrum m/e (%): 580 (M*, C^H^^O^Br, 45), 565 (0,8) 551 (100), 510 (78), 369 (14), 339 (35), 40 299 (17), 256 (13), 255 (13), 212 (19).
8200493 - 13 -
Specifieke rotatie van de uit het hydrochloride vrijgemaakte "base: [alg = -53>5° W546 = " 62)5° (o = 0,78, dichloormethaaz).
Yoorbeeld 8.
(-)-11-Broomapovincaminol-3',4‘>5'-5 trimethoxybenzoaat 2 g
Propyleenglycol 50 S
Paraffineolie 26 g
Polyethyleenglycol 400 5 S
Stescylalkohol 15 S
10 Glycerolmonostearaat 2 g
De werkzame stof wordt op een waterbad van maximaal 50°C in propyleenglycol opgelost. De overige componenten worden gesmolten en daarna onder voortdurend roeren op 40-45°C gekoeld. Onder roeren wordt nu de werkzame stof bevattende oplossing aan de smelt toege-15 voegd. De verkregen creme wordt tot afkoelen geroerd. Op volledig analogejwijze worden cremes met een gehalte werkzame stof van 0,25, 0,5» 1,0 en 1,5 % bereid.
Yoorbeeld 9»
Men gaat op de in voorbeeld 8 beschreven wijze te werk, maar 20 past als werkzame stof 10-broom- of 10-methoxy-apovincaminol-3',4', 5'-trimethoxybenzoaat toe.
Yoorbeeld 10.
(-)-11-Broomapovincaminol-3',4'»5 trimethoxybenzoaat 2 g 25 Triamcinolonacetinide 0,1 g
Propyle englyc ol 49,9 g
Paraffineolie 26 g
Polyethyleenglycol 400 5 S
Stearylalkohol 15 S
30 Glycerolmonostearaat 2 g
Op de in voorbeeld 8 beschreven wijze wordt een creme bereid.
Beide werkzame stoffen worden in propyleenglycol opgelost. Op soortgelijke wijze kunnen cremes met 10-broom- of 10-methoxy-apovincaminol-3',41>5'-trimethoxybenzoaat als werkzame stof bereid 35 worden.
Yoorbeeld 11.
(-)-11-Broomapovincaminol-3',4',5'- trimethoxybenzoaat. HCl 1 o/0
Propyleenglycol o/0
96%'s ethanol ^y 0/Q
gedestilleerd water a£ 100 % 8200493 - 14 -
Uit de vermelden stoffen wordt een tinctuur bereid, die desgewenst ook 0,1$ triamcinolonacetonide kan bevatten.
Voorbeeld 12.
(-)-11-Broomapovincaminol-3',4',5'-5 trimethoxybenzoaat.HCl 0,5 $
Propyleenglycol 30 $
Isopropylmyristaat 4,5 $
Freon 65 $
Uit de vermelde stoffen wordt een aerosol bereid.
10 Voorbeeld 13« (-)-11-Broomapovincaminol-3',4',5 trimethoxybenzoaat.HCl 2 $
Ketostearylalkohol 1 $
Benzylalkohol 2 $ 15 Polyoxyethyleensorbitan-monostearaat 15 $ $è%'s ethanol 30 $
Freon 20 $ gedestilleerd water ad 100 $ .
Uit de vermelde stoffen wordt een aerosolschim bereid.
8200493
Claims (7)
1. Werkwijze ter bereiding van apovincaminolderivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 1, waarin Ί 5. een methoxygroep of een halogeenatoom en 2 R waterstof of 1 R waterstof en 2 R een halogeenatoom voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen bereidt, doordat men verbindingen met de alge- 1 2 10 mene formule 2, waarin R en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten of de zouten ervan met 3>4?5-trimethoxybenzoezuur of een voor de acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en uit het verkregen produkt eventueel een zuuradditiezout vormt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het s 15 kenmerk, dat men^reagens 5,4,5-trimethoxybenzoylchloride toepast.
3· Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met. het kenmerk, dat men de reactie in een organisch oplosmiddel uitvoert. 20 4· Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een methoxygroep of een halogeenatoom en 2 R waterstof of 1 R waterstof en 2 R een halogeenatoom voorstellen, alsmede zuuradditiezouten van 25 deze verbindingen. 5· 10-Me±hoxy-apovincaminol-3',4')5'-trimethoxybenzoaat en de zuuradditiezouten ervan. 6. 10-Broomapovincaminol-31>4',5'-trimethoxybenzoaat en de zuuradditiezouten ervan. 30 7· 11-Broomapovincaminol-3'>4',5'-trimethoxybenzoaat en de , zuuradditiezouten ervan.
8. Farmaceutisch preparaat, in het bijzonder voor de behandeling van met ziekelijke celproliferatie gepaard gaande ziekten, meer in het bijzonder voor het genezen van psoriasis en een be-35 handeling tegen het voorkomen van het opnieuwe optreden ervan, met het kenmerk, dat als werkzame stof een ver- 1 2 binding met de algsuene formule 1, waarin R en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of een zuuradditiezout ervan, eventueel naast andere farmaceutisch werkzame stoffen en de gebruikelijke 40 dragers en hulpstoffen aanwezig zijn. 8200493 , ' - 16 - 9· farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de werkzame stof of een zuuradditie- zout ervan in een concentratie van 0,1-8,0%, hij voorkeur 0,2-2,0% aanwezig is.
10. Werkwijze voor de genezing van met ziekelijke celprolife ratie gepaard gaande huidziekten, in het bijzonder psoriasis, met het kenmerk, dat men het zieke huidoppervlak met een als werkzame stof een verbinding met de algemene formule 1, 1 2 waarin R en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of 10 een zuuradditiezout ervan bevattend preparaat behandelt.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men het preparaat in de vorm van cremes, zalven, oplossingen, aerosolen, aerosolschuimen of in de vorm van subcutaan of intracutaan toepasbare injecties toepast.
12. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, me.t het kenmerk, dat men een of meer verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, en/of een of meer zuuradditiezouten ervan in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. 20 15· Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R een halogeenatoom of een methoxygroep en 2 R waterstof of 1 R waterstof en 2 R een halogeenatoom voorstellen, 25 alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen. 14· 10-Methoxy-apovincaminol. 15· 10-Broomapovincaminol. 16. (-)-11-Broomapovincaminol. 8200493
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU32481 | 1981-02-11 | ||
| HU81324A HU183326B (en) | 1981-02-11 | 1981-02-11 | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8200493A true NL8200493A (nl) | 1982-09-01 |
Family
ID=10949091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8200493A NL8200493A (nl) | 1981-02-11 | 1982-02-09 | In de ring a gesubstitueerde polycyclische verbindingen, de zuuradditiezouten ervan, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4432982A (nl) |
| JP (1) | JPS57150685A (nl) |
| AR (1) | AR228385A1 (nl) |
| AT (1) | AT382375B (nl) |
| AU (1) | AU545745B2 (nl) |
| BE (1) | BE892070A (nl) |
| CA (1) | CA1199637A (nl) |
| DD (1) | DD201593A5 (nl) |
| DE (1) | DE3204588A1 (nl) |
| DK (1) | DK151022C (nl) |
| ES (1) | ES8307803A1 (nl) |
| FI (1) | FI70019C (nl) |
| FR (1) | FR2499573B1 (nl) |
| GB (1) | GB2096597B (nl) |
| GR (1) | GR75858B (nl) |
| HU (1) | HU183326B (nl) |
| IT (1) | IT1157921B (nl) |
| NL (1) | NL8200493A (nl) |
| NO (1) | NO820395L (nl) |
| PT (1) | PT74402B (nl) |
| SE (1) | SE8200524L (nl) |
| SU (1) | SU1069626A3 (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU192013B (en) * | 1984-04-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
| DE2458164A1 (de) * | 1973-12-18 | 1975-06-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen |
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| US4123535A (en) * | 1974-09-06 | 1978-10-31 | Sandoz Ltd. | Psychostimulating 14-amino-14,15-dihydroeburnamenines |
| HU170888B (hu) * | 1975-06-10 | 1977-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
| HU177370B (en) * | 1977-07-27 | 1981-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters |
| IL60613A (en) * | 1979-08-16 | 1983-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation |
-
1981
- 1981-02-11 HU HU81324A patent/HU183326B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-26 AT AT0026282A patent/AT382375B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200524A patent/SE8200524L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-02-01 CA CA000395305A patent/CA1199637A/en not_active Expired
- 1982-02-04 US US06/345,633 patent/US4432982A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-04 FI FI820364A patent/FI70019C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 GR GR67243A patent/GR75858B/el unknown
- 1982-02-08 ES ES509418A patent/ES8307803A1/es not_active Expired
- 1982-02-09 PT PT74402A patent/PT74402B/pt unknown
- 1982-02-09 FR FR8202046A patent/FR2499573B1/fr not_active Expired
- 1982-02-09 NL NL8200493A patent/NL8200493A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-09 BE BE0/207262A patent/BE892070A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 SU SU823388657A patent/SU1069626A3/ru active
- 1982-02-10 DD DD82237317A patent/DD201593A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 IT IT19588/82A patent/IT1157921B/it active
- 1982-02-10 DE DE19823204588 patent/DE3204588A1/de active Granted
- 1982-02-10 DK DK057682A patent/DK151022C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 NO NO820395A patent/NO820395L/no unknown
- 1982-02-10 AU AU80339/82A patent/AU545745B2/en not_active Ceased
- 1982-02-10 JP JP57019012A patent/JPS57150685A/ja active Granted
- 1982-02-11 AR AR288400A patent/AR228385A1/es active
- 1982-02-11 GB GB8204017A patent/GB2096597B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES509418A0 (es) | 1983-08-01 |
| AT382375B (de) | 1987-02-25 |
| DE3204588A1 (de) | 1982-12-30 |
| FI70019B (fi) | 1986-01-31 |
| AR228385A1 (es) | 1983-02-28 |
| ES8307803A1 (es) | 1983-08-01 |
| AU545745B2 (en) | 1985-08-01 |
| US4432982A (en) | 1984-02-21 |
| IT8219588A0 (it) | 1982-02-10 |
| HU183326B (en) | 1984-04-28 |
| FI820364L (fi) | 1982-08-12 |
| FI70019C (fi) | 1986-09-12 |
| IT1157921B (it) | 1987-02-18 |
| DK151022B (da) | 1987-10-12 |
| AU8033982A (en) | 1982-08-19 |
| ATA26282A (de) | 1986-07-15 |
| CA1199637A (en) | 1986-01-21 |
| GB2096597B (en) | 1984-10-24 |
| SU1069626A3 (ru) | 1984-01-23 |
| DD201593A5 (de) | 1983-07-27 |
| FR2499573B1 (fr) | 1985-12-27 |
| JPS57150685A (en) | 1982-09-17 |
| JPH0378393B2 (nl) | 1991-12-13 |
| GB2096597A (en) | 1982-10-20 |
| DK57682A (da) | 1982-08-12 |
| FR2499573A1 (fr) | 1982-08-13 |
| SE8200524L (sv) | 1982-08-12 |
| DE3204588C2 (nl) | 1990-10-04 |
| PT74402B (en) | 1983-07-07 |
| BE892070A (fr) | 1982-08-09 |
| PT74402A (en) | 1982-03-01 |
| GR75858B (nl) | 1984-08-02 |
| DK151022C (da) | 1988-06-20 |
| NO820395L (no) | 1982-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0324387B1 (en) | Composition for treatment of ischemic disorder in organs | |
| DE69224501T2 (de) | Tocopherol-Analoge mit cardioprotectiver Wirkung | |
| Fleckenstein et al. | Experimental basis of the long-term therapy of arterial hypertension with calcium antagonists | |
| DE69232681T2 (de) | 4-oxozyklische harnstoffe mit antiarrhythmische und entfibrillatorische wirkung | |
| KR950006217B1 (ko) | 니코란딜 외용제 | |
| JPH039089B2 (nl) | ||
| NL8200493A (nl) | In de ring a gesubstitueerde polycyclische verbindingen, de zuuradditiezouten ervan, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan. | |
| NL8200491A (nl) | 17, 18-dehydroapovincaminol-3'4',5'-trimethoxybenzoaat, de zuuradditiezouten ervan, tussenprodukten, alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen. | |
| CH631713A5 (fr) | Derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation. | |
| DE69306770T2 (de) | Hydrazid-derivate von 3,4-dihydro-2h-1-benzopyranen | |
| JP2714678B2 (ja) | 虚血性臓器障害予防・治療剤 | |
| NL8200490A (nl) | Apovincaminoldrivaten en werkwijzen ter bereiding ervan. | |
| US7091238B1 (en) | Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects) | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| JPH01283218A (ja) | 筋肉弛緩剤 | |
| Yamada et al. | Effect of EPC-K1 on myocardial infarct size in a rat model with coronary artery occlusion and reperfusion | |
| JP2908957B2 (ja) | 新規なクロマン化合物及びその用途 | |
| JP3347691B2 (ja) | 抗不整脈及び抗細動剤として有用な新規４−オキソ環式尿素類 | |
| CZ295925B6 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující 2-imidazolylsubstituované karbinoly k léčení nebo prevenci chorob vyvolaných ischemickými stavy | |
| HU183324B (en) | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof | |
| DE2347757B2 (de) | Basisch substituierte 1,4-benzodioxane und deren pharmakologisch nicht giftige saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| HU183325B (en) | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted with a nitro group | |
| JPH10203976A (ja) | イソフラボン類またはキサントン類からなる医薬 | |
| RU98115006A (ru) | Сульфонамидозамещенные соединения, способ их получения, их применение в качестве лечебного средства или диагностического средства, а также содержащее их лечебное средство | |
| CH650507A5 (en) | Apovincaminol derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |