NL8200490A - Apovincaminoldrivaten en werkwijzen ter bereiding ervan. - Google Patents

Description

- 1 - F- ( « N.0. JO 812

Apovincaminolderivaten en werkwijzen ter bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe apovincaminolderi-vaten, een werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.

Onderwerp van de uitvinding zijn enerzijds nieuwe apovin- 5 caminolderivaten met de algemene formule 1 en farmaceutisch aan- 1 2 vaardbare zuuradditiezouten ervan in welke formule R en R beide 12 waterstof voorstellen of een van de symbolen R en R waterstof en het andere nitro voorstelt.

De algemene formule 1 omvat drie verbindingen en wel het 10 apovincaminol-3',4'j5'-trimethoxybenzoaat met formule 1a, het 9-nitro-apovincaminol-3',4r>5’-trimethoxybenzoaat met formule 1b en het 11-nitro-apovincaminol-3’?4’>5’-trimethoxybenzoaat met formule- 1c.

De zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 15 kunnen met gebruikelijke anorganische zuren gevormde zouten (bijvoorbeeld hydrochloriden, sulfaten, fosfaten enz.) of uit organische zuren gevormde zouten (bijvoorbeeld waterstoftartraten, succinaten, citraten, ascorbinaten enz.) zijn.

Het apovincaminol en het acetaat ervan en de op de coronaire 20 slagader uitgeoefende werking van deze verbindingen is bekend (Frans octrooischrift 2.035*684). Het is voorts bekend, dat het apovincaminolbenzoaat algemene vaatverwijdende eigenschappen bezit (Hongaars octrooischrift 166.476; O.A. 82, 129 279 v (1975)) en de met 3-12 koolstofatomen bevattende alkaancarbonzuren gevormde 25 esters van het apovincaminol over een cerebrale vasodilaterende werking beschikken (Hongaars octrooischrift 171.662; Amerikaans octrooischrift 4*108.996; Duits Offenlegungsschrift 2.632.118).

Alle tot dusverre bekende esters van het apovincaminol oefenen vasculaire werkingen uit. Terrassenderwijze werd gevonder, 30 dat de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding de activiteit van het fosfodiesteraseenzym remmen en in het bijzonder voor de behandeling en het voorkomen van met pathologische celproliferatie gepaard gaande huidziekten toegepast kunnen worden.

De met een pathologische celproliferatie van de opperhuid 35 verbonden ziekten komen verhoudingsgewijze veel voor en treffen enkele procenten van de bevolking. De ziekten hunnen zowel goedaanhg 8200490

t V

- 2 - (benignus) alsmede kwaadaardig (malignus) zijn (bijvoorbeeld psoriasis atopias dermatitis, primaire kontaktdermatitis, allergische kontaktdermatitis, baso- en spinocellulaire carcinoma, ichthyosis, premalignus hyperkeratosis, met licht geïnduceerde 5 keratosis, acne en soborrheae dermatitis). Enkele ziektevormen komen alleen bij mensen voor, terwijl andere zowel bij mensen als ook bij dieren optreden.

Met het oog erop, dat enkele met de pathologische celproliferatie verbonden huidziekten (bijvoorbeeld psoriasis) bij dieren 10 niet voorkomen, kan de tegen psoriasis uitgeoefende werking van de verbindingen slechts op indirecte wijze waarschijnlijk gemaakt worden.

Yoorhees c.s. [Arch. Berm, 104» (1971) 359-365]» hebben vastgesteld, dat de pathologische celproliferatie door een ver-15 mindering van de spiegel van het cyclische adenosinemonofosfaat (c-AMP) vergezeld gaat. Het is bekend, dat het c-AMP onder werking van het alenylcyclase gevormd wordt en door het fosfodiesterase-enzym ontleed wordt. Yoorhees heeft de psoriasis met de adenylcy-clasefunctie stimulerende middelen (bijvoorbeeld norepinefrine) 20 en de fosfodiesterasefunctie remmende middelen (Bijvoorbeeld papaverine) met succes beïnvloed.

Bij het ontwerpen van de modelproef van aanvraagster is van de vooronderstelling uitgegaan, dat de vaststelling van Yoorhees ook omgekeerd steekhoudend is. Wanneer een verbinding de fosfo-25 diesterasefunctie aantoonbaar remt, maakt dit feit het ook op indirecte wijze waarschijnlijk, dat de betreffende verbinding voor de genezing van psoriasis of andere, met een pathologische celproliferatie gepaard gaande ziekten, geschikt is. Beze aanname is achteraf bewezen; verbindingen waarvoor in vitro een fosfodiestera-30 seremmende werking werd gevonden, zijn ook bij klinische proeven bij de behandeling van psoriasis geschikt gebleken.

Be modelproeven worden met behulp van uit dierlijke weefsels (rattenhersenen, runderhersenen, runderhart) geïsoleerde fosfodies-terase uitgevoerd. Het enzym werd volgens de methode van J.Schröder 35 en H.Y. Richenberg [Biochem. Biophys. Acta 302, (1973) geïsoleerd.

Be zuivering van het geïsoleerde fosfodiesterase-enzym heeft plaats volgens de methode van J.G. Hardman en E.W. Sutherland [j. Biol.

Chem. 240, (1965) 3704]· De activiteit van het gezuiverde enzym wordt volgens de radioisotoopmethode van G.Pöch, bij aanwezigheid 40 van een overmaat tritiair c-AMP (10,1 millimol c-AMP substraat, waar- 8200490 * - 5 - uit het 5H-C-AMP 2,59 K Bq.) in een incubatiesysteem eerst zonder remmingsmiddel en daarna bij aanwezigheid van 9-nitro- resp. 11-nitro-apovincaminol-3'>4*>5'-trimethoxybenzoaat als remmingsmiddel na een ihcubatieperiodie van 20 min. gemeten [jr. S. Arch. Pharmacol. 268, (1971) 272]. Uit de proefverbinding wordt een 1 millimolaire zoutzuur en water bevattende stamoplossing bereid. Met behulp van deze stamoplossing worden aan het geïncubeerde enzympreparaat verschillende hoeveelheden van de proefverbinding zodanig toegevoegd, dat in het geïncubeerde monster de concentratie van de proefverbinA-ding'5x10~^> 1x10 ^, 5x10"*^, 1x10”^, 5x10~^ en 10”^ mol/l moet bedragen. Op analoge wijze wordt aan het enzympreparaat ook de water bevattende oplossing van het als referentiestof gebruikte papaverine toegevoegd.

De activiteit van de controleproef (enzymoplossing zonder remmingsmiddel) wordt als 100% genomen. De activiteit van de oplossingen, die als remmingsmiddel apovincamino1-31,4',5'-trimethoxybenzoaat of het 9-nitro- of 11 -nitroderivaat er-van of papaverine bevatten, wordt als percentage van de controleproef aangegeven.

De aan het uit rattenhersenen geïsoleerde enzym gemeten resultaten zijn in de volgende tabel A samengevat.

Tabel A

Proefverbinding concentratie van de proefver- (Enzymr emmer) binding 5x10"" 1x10“5 5x10”^ mol/liter Werking op de enzymactiviteit, als % van de controleproef

Apovincaminol-31,4'}5’-tri- methoxybenzoaathydrochloride 64>5 49»2 47>2 (-)-11-Nitro-apovincaminol-3',4',5’-trimethoxybenzoaat hydrochloride 53?6 44,4 37»3 (_.)_9_Uitro-apovincaminol--3’,4',5’-trimethoxybenzoaat hydrochloride 62,9 61,6 37,7

Papaverinehydrochloride 91,2 89,7 60,5 8200490 « % - 4 -

Op analoge·1 vajze wordt de activiteit aan het uit runderhart geïsoleerde enzym gemeten. Onder toepassing van de verkregen resultaten wordt de enzymactiviteit tegen de logaritme in pnol uitgedrukte enzymremmingsconcentratie voorgesteld en die concentratie 5 van het enzymremmingsmiddel, dat de enzymactiviteit met 50% verminderd (I50) wordt uit de grafiek afgelezen. De verkregen resultaten kunnen aan tabel B ontleend worden.

Tabel B

Proefverbinding I-q waarde (in pmol) 10 aan fosfodiesteraseenzym geïsoleerd uit runderhart rattenhersenen

Apovincaminol-3',4'»5’-tri- methoxybenzoaathydrochloride 1,5 10 15 (-)-11-Hitro-apovincaminol--y ,4' ,5 '-trimethoxybenzoaat hydrochloride 1 11 (-)-9-Nitro-apovincaminol--3'>4',5'-trimethoxybenzoaat 20 hydrochloride 1 15

Papaverine hydro-chloride 50 70

Uit de voorafgaande tabel blijkt, dat de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding bij het uit runderhart en rattenhersenen geïsoleerde enzym 35 tot 50 maal resp. 4>5-tot 9 maal werkzamer zijn 25 dan het als referentiestof toepaste papaverine.

De eerste klinische proeven worden met voor de uitwendige behandeling geschikte, werkzame stof bevattende preparaten uitgevoerd (zalven, creme's, oplossingen, tinctuur, pasta, aerosol).

Toor de proef worden creme's met een gehalte aan apovincaminol-30 ~3'»4*,5*-trimethoxybenzoaat resp. de (-)-9-Nitro- of (-)-11-Nitro-derivaten ervan van 2%, 1%, 0,5%> 0,25% en 0,1 gebruikt.

Het ziekenmateriaal wordt uit aan psoriasis lijdende zieken gekozen. Een pricipieel standpunt van de keuze is, dat slechts die zieken kunnen worden gebruikt, die tegelijkertijd geen, op hun 35 basisziekte berustende systemische behandelingen (bijvoorbeeld immunosippressieve, cytostatische of glucocorticoide behandeling) ontvangen hebben.

8200490 ^ >♦ - 5 -

De uitgekozen zieken worden volgens de zogenaamde "Plaque-methode" onderzocht·. Een zijde van de symmetrisch aanwezige huid-beschadigingen worden met de creme, die de werkzame stof bevat, en de andere met een placebo behandeld. De andere getroffen hiidopper-5 vlakken krijgen een andere behandeling, zij worden o.a. met een als referentie stof toegepaste, als werkzame stof flumethasonpiva-laat en salicylzuur bevattende zalf, behandeld.

De proef wordt met creme's met het grootste gehalte werkzame stof begonnen en daarna werden met nog werkzame creme's, die de 10 kleinste hoeveelheid werkzame stof bevatten, andere zieken behan-r deld. De behandeling wordt gedurende twee weken dagelijks in open verband uitgevoerd.

De werking wordt op waarneming van drie symptomen - ontsteking, infiltratie en afschilfering -gewaardeerd. De intensiteit van de 15 afzonderlijke symptomen wordt met de getallen 0 tot 5 gekwalificeerd, waarbij 0 = geen symptoom 1 = matig symptoom 2 = sterk symptoom 20 3 = zeer sterk symptoom.

De symptomen worden voor de behandeling (i), na een behandeling gedurende 1 week (il) en na een behandeling gedurende twee weken (lil) gewaardeerd. In de volgende tabel C zijn de gemiddelde puntenaantallen (totale puntenaantal / aantal zieken) aangegeven.

25 Tabel C

Werkzame stof Infiltratie Ontsteking Afschilfering

I II III I II III I II III

Verbinding met

Formule Ia 1,8 0,6 0,5 1,8 1,3 0,75 1>2 0,4 0 50 Verbinding met

Formule Ib 2,2 1 0,7 2,5 2,5 1,3 1,5 0,5 0

Verbinding met

Formule Ic 2,4 1,8 1,3 2,2 1,3 1,3 1,6 1,2 0,8

Onderwerp van de uitvinding is voorts een werkwijze voor de 35 bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, doordat men apovincaminol 8200490 i '» - 6 - of een zuur additie zout ervan met 3>4»5-‘fcrimethoxybenzoezuur of een reactief derivaat daarvan omzet, en de aldus verkregen, onder de algemene formule 1 vallende verbinding met formule 1a isoleert of in een farmaceutisch geschikt zuuradditiezout omzet, of desgewenst 5 de verbinding met formule 1a nitreert en de onder de algemene formule 1 vallende verbindingen met de algemene formule’s 1b en 1c van elkaar scheidt en desgewenst een verkregen verbinding met de algemene formule 1b of 1 c in een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout omzet.

10 Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt de acylering bij aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, doelmatig in een een gechloreerde koolwaterstof of in een alifatisch keton of pyridine (met voordeel dichloormethaan, chloroform of aceton) uitgevoerd. Past men als acyleringsmiddel een 3>4>5-trimethoxybenzoyl-15 halogenide toe, dan wordt aan het reactiemengsel een met het vrij gemaakte waterstofchloride equivalente hoeveelheid of een kleine overmaat van een zuur bindend middel toegevoegd. Als zuur bindende middelen kunnen bijvoorbeeld alkalimetaalcarbonaten, aardalkali-metaalcarbonaten of organische basische aminen toegepast worden.

20 Vanneer men als acyleringsmiddel 3j4>5-‘teime‘fckoxybenzoezuur toepast, dan wordt aan het reactiemengsel een katalytische hoeveelheid van een zuur (bijvoorbeeld zoutzuur of zwavelzuur) of een active-ringsmiddel van de carboxylgroep en/of een dehydraterend middel toegevoegd. Als activeringsmiddel van de carboxylgroep kunnen bij-25 voorbeeld gehalogeneerde fenolen, doelmatig pentachloorfenol toegepast worden. Als dehydraterend middel is bijvoorbeeld het Ν,Ιί'-dicyclohexylcarbodiimide geschikt. De acylering kan bij een temperatuur tussen -20°C en het kookpunt van het reactiemengsel, met voordeel bij 20-60°C, worden uitgevoerd.

50 De gevormde verbinding met de formule 1a kan uit het reactie mengsel door extractie en/of indampen worden afgescheiden.

De verkregen verbinding met formule 1a kan in farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden omgezet. De zoutvorming wordt op één op zichzelf bekende wijze uitgevoerd door omzetting van de 35 verbinding met formule 1a met een oplossing van het overeenkomstige zuur. Als reactiemilièu lean bijvoorbeeld diethylether of aceton worden toegepast. De zoutvorming kan bij een pH-waarde tussen 3 en 6 worden uitgevoerd.

De nitrèring van de aldus verkregen verbinding met formule 1a 40 kan doelmatig met geconcentreerd salpeterzuur worden uitgevoerd. De 8200490 \ - 7 - werkwijze kan onder koeling, met voordeel bij een temperatuur van ongeveer 0 C worden uitgevoerd. Na voltooiing van de reactie wordt de overmaat zuur gebonden en wordt het mengsel van de verbindingen met de algemene formule’s 1b en 1c uit het reactiemengsel afgeschei-5 den.

Het isomerenmengsel kan desgewenst in de afzonderlijke componenten worden gesplitst. Dit kan doelmatig met chromatografische methoden worden uitgevoerd.

De verkregen verbinding met de formule's 1b en 1c kunnen des-10 gewenst in hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden omgezet. De zoutvorming heeft plaats op de bij de bereiding van de zouten van de verbindingen met formule 1a beschreven wijze.

Onderwerp van de uitvinding zijn voorts farmaceutische preparaten voor de behandeling en het voorkomen van een van een 15 pathologische celproliferatie gepaard gaande ziekten, in het bijzonder psoriasis.

Het gehalte werkzame stof van de farmaceutische preparaten kan binnen ruime grenzen variëren en bedraagt met voordeel ongeveer 0,1-8,0 gew.%, in het bijzonder 0,2-2,0 gew.%. De preparaten kunnen 20 eventueel andere farmaceutisch waardevolle verbindingen bevatten (bijvoorbeeld antibiotica, cytostatica, prostaglandine, ditranol, salicylzuur, teer, anti-ontstekingsmiddelen en immunosuppressieve middelen, glucocortocoiden, bij parenterale toediening lokaal-anesthetica enz.). Als glucocorticoiden kan met voordeel triamci-25 nolon-acetonide worden toegepast. De werkzame stof wordt met voordeel inde vorm van voor de uitwendige behandeling geschikte preparaten (bijvoorbeeld creme, zalf, oplossing, gelei, aerosol, aerosolschuim, pleister enz.) gereed gemaakt.

De werkzame stof kan doelmatig in de vorm van de base, echter 30 ook als farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden toegepast.

De werkwzame stof kan met voordeel in een afwasbare creme verwerkt worden. De creme kan voorts emulgeermiddelen (doelmatig polyoxyethyleensorbitanmonooleaat of -monostearaat) en conserveer-35 middelen (bijvoorbeeld verschillende benzoezuurderivaten, met voordeel p-hydroxybenzoezuurmethylester) bevatten.

De verkregen creme kan met voordeel 0,25-2,0 gew.% werkzame stof, 45-50 gew.% glycol, 23-27 gew.% paraffineolie, 11-15 gew.% stearylalcohol en tot 100% eventueel andere hulpstoffen bevatten.

40 De werkzame stof kan ook in de vorm van met water niet afwas- 8200490 - 8 - bare zalven worden gereed gemaakt. In dit geval wordt de werkzame stof onmiddellijk in de vetfase ingebed.

Uit de werkzame stof kunnen voorts oplossingen en tincturen bereid worden. Deze preparaten kunnen als oplosmiddel bijvoorbeeld 5 20—40% propyleenglycol of dipropyleenglycol, 40-55% 96%*s ethanol en eventueel tot 100% gedestilleerd water bevatten.

De aerosolen worden zodanig bereid, dat men aan de met propyleenglycol gevormde oplossing van de werkzame stof een vetstof (met voordeel isopropylmyristaat) en als stuwmiddel freon toevoegd.

10 De voor de parenterale, doelmatig subcutane: of intracutane' behandeling geschikte injectie oplossingen kunnen zodanig bereid worden, dat men een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout van een verbinding met de algemene formule 1 in een 0,72%'s oplossing van natriumchloride in water oplost en de pH van de oplossing op 15 5 instelt.

Onderwerp van de uitvinding is voorts een werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, doordat men nieuwe apovin- 1 2 caminolderivaten met de algemen formule 1, waarin R en R beide 1 2 waterstof voorstellen of een van de symbolen R en R waterstof 20 en het andere nitro voorstelt, en farmaceutisch geschikte zuur-additiezouten daarvan en eventueel andere farmaceutisch waardevolle verbindingen met geschikte gebruikelijke farmaceutische dragers en/of'hulpstoffen mengt.

Onderwerp van de uitvinding is voorts een therapeutische 25 werkwijze voor de behandeling van met een pathologische celproliferatie gepaard gaande huidziekten, in het bijzonder van aan psoriasis lijdende mensen.

Andere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding kunnen aan de hierna volgende voorbeelden worden ontleend,zonder de beschermings-50 tot deze voorbeelden te beperken.

Voorbeeld 1.

Bereiding van (-)-Apovincaminol-51,4',5'-trimethoxybenzoaat.

5>10 g (10,1 millimol) (-)-Apovincaminol worden in 60 ml watervrij dichloormethaan opgelost, waarna aan de oplossing 5?10 g 55 watervrij natriumcarbonaat en 2,50 g (10,9 millimol) 5,4,5-tei-methoxybenzoylchloride worden toegevoegd en het reactiemengsel 24 uren bij kamertemperatuur wordt geroerd. Het reactiemengsel wordt met 100 ml water verdund. Ha afscheiding van de organische fase wordt de water bevattende laag nog tweemaal met telkens 20 ml 40 dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde dichloormethaan 8200490 - 9 - oplossingen worden boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat wordt onder een verminderde druk geconcentreerd. Verkregen worden 4,50 g van de bovengenoemde verbinding. Rendement: 89,1%.

5 Brutoformule: C^H^Ng/^,

Molekuulgewicht: 502,61.

IR Spektrum (Film): ι/' 1725 om"1 (-C=0) 1620 cm" (=C=C=) H-N.M.R. Spektrum (leuterochloroform):.

10 cf : 1,01 (t, 3H, CH5CH2-) if : 5,72 (s, 6H, 2 x -OCH^) f : 5,85 (s, 5H, -0CH3) S' i 4)25 (s, 1Ξ, annelerings Ξ) f : 5,29 (s, 1Ξ, -CH=) 15 f : 5,4 (m, 2Ξ, -OCH,,-) if : 7,0-7,8 (m, 6Ξ, aromatische H) M.S. (m/e): 502/55, 452/100, 290/17, 261/41, 22ö/l9, 216/25, 212/18, 195/55· [a] ^ = -22,0° (c = 0,7 Dichloormethaan).

20 Voorbeeld II.

Bereiding van (-)-Apovincaminol-5’,41,5'-trimethoxybenzoaat waterstoftartraat.

Het volgens voorbeeld 1 bereide produkt wordt in diethylether opgelost, aan de oplossing wordt een met D-wijnsteenzuur verzadigde 25 etheroplossing zolang toegevoegd tot de afscheiding van het waterstof-tartraatzout volledig is. Het afgescheiden zont wordt gefiltreerd en gedroogd.

Smpt.: 120-121 °C.

Molekuulgewicht: 652,7* 50 I.R. Spektrum (KBr): j/max 1750 cm"1 (-0=0) 1640-1665 cm"1 (=C=C=) [a]^5 = -8,5° (c = 1, p'yridine)

Voorbeeld III.

Bereiding van (-)-9-Nitro-apovincaminol-51,41,5‘-trimethoxy-55 benzoaat en (-)-11-Nitro-apovincaminol-51,4',5’-'t^inie'thoxy- benzoaat.

5 ë (-)-Apovincaminol-5' ,4*, 5'-teiniethocybenzoaat worden in 50 ml ijsazijn opgelost, waarna aan de oplossing bij 0°C onder roeren een mengsel van 20 ml ijsazijn en 10 ml geconcentreerd sal-40 peterzuur (d = 1,52) wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt in 8200490 - 10 - 350 g ijshoud water gegoten en de pH van het mengsel wordt met 25^'s water bevattend ammoniumhydroxyde op 9 gebracht. De alkalische oplossing wordt eerst met 250 ml en daarna tweemaal met telkens 200 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde organische oplossingen worden boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefil-5 treerd en het filtraat wordt onder een verminderde druk tot droog ingedampt. De bestanddelen van het verkregen mengsel worden chro-matografisch gescheiden (adsorbeermiddel kiezelgel 60; elueermiddel benzeen-acetonmengsel 10:2). 0nder.de toegepaste omstandigheden is de Rj, waarde: van de 9-nitroverbinding groter dan die van de 10 11-nitroverbinding.

Opbrengst: 1,7 S 9-nitroverbinding en 1,8 g 11-nitroverbinding.

De fysische eigenschappen van het. (-)-9-Nitro-apovincaminol-31,4',5'-trimethoxybenzoaat zijn als volgt:

Smpt.: 77-78 °C, [a]^ = -78,5° (c = 1, Chloroform).

15 1H-NMR (CDCl^): Jf" 3,8 (s, 6H, 2x0^0-); 3,91 (s, 3H, IxCH^O-); 7,3 (d, 1H, H12); 7,96 (d, 1H, H^); 8.1 (d, 11, H10).

20 De fysische konstanten van het (1-)-11-Nitro-apovincaminol-31,4*,5'-trimethoxybenoaat zijn als volgt:

Smpt.: 72-73 °C, Γα]^ = -143,3° (c = 1, Chloroform).

1H-m (CDClj):{f 3,8 (s. 6H, 2x01^-); 3.9 (s, 3H, IxCE^O-); 25 7,56 (d, 1Ξ, Eg)·, 8.1 (d, 1Ξ, H10); 8.9 (d, 1E, S12).

Voorbeeld 17.

Bereiding van 9-Nitro-apovincaminol-3*,4',5'-trimethoxy-30 benzoaat-hydrochloride en 11-Nitro-apovincaminol-3 1,41,5’- trimethoxybenzoaat hydrochloride.

Eet volgens voorbeeld 1 bereide 9-nitro- of 11-nitro-apovin-caminol-31,4',5'-trimethoxybenzoaat wordt in methanol opgelost, waarna de pE van de oplossing door toevoeging van zoutzuur en 35 methanol op 3-4 wordt ingesteld. Eet gevormde hydrochloride wordt met diethylether neergeslagen, gefiltreerd, gewassen en gedroogd.

Eet hydrochloride van het 9~:>:litroderivaat smelt bij 144-150°C, het smeltpunt van het hydrochloride van het 11-hitroderivaat bedraagt 141-144°C.

40 8200490 - 11 --

Voorbeeld V

Er werd een creme met de volgende samenstelling bereid: Komponent Hoeveelheid in g

Apovincaminol-3 ^4^51 -trimethoxy-5 benzoaat 2

Propyleenglykol 50

Paraffineolie 26

Polyethyleenglykol 400 5

Stearylalkohol 15 10 Glycerolmonostearaat 2

De werkzame stof wordt bij een temperatuur, die niet boven 50°C komt, op een waterbad in propyleenglykol opgelost. De andere komponenten worden tot smelten verwarmd en onder voortdurend roeren op 40-45°C afgekoeld. De verkregen smelt wordt onder roeren aan de 15 oplossing van de werkzame stof toegevoegd en de verkregen creme wordt tot het afkoelen geroerd.

Op analoge wijze wordt een creme met een gehalte werkzame stof van 0,2*5, 0,5» 1>0 en 1,5% bereid. Als werkzame stof kan ook het 9- of 11- nitro-apovincaminol-3',4'>5'-trimethoxybenzoaat worden 20 toegepast.

Voorbeeld 71

Er werd een creme met de volgende samenstelling bereid: Komponent Hoeveelheid in g 9-Nitro-apovincaminol-31> 4'> 51-25 -trimethoxybenzoaat 1,0

Triamchinolon-acetonide 0,1

Glycerol-monostearaat 3»0

Polyethyleenglykol 400 5»0

Stearylakohol 13»0 30 Paraffineolie 24»9

Propyle englyko1 5 3»0

Men gaat zoals in voorbeeld 7 beschreven te werk met het verschil dat men twee werkzame stoffen in het propyleenglykol oplost.

Als werkzame stof kan in plaats van het 9-nitro-apovincaminol-35 3'»4*»5'-trimethoxybenzoaat ook het 11-nitroderivaat of het apovincaminol-3 f, 4'»5' -trimethoxybenzoaat worden toegepast.

Voorbeeld 711

Er wordt een tinctuuroplossing met de volgende samenstelling bereid: 8200490 - 12 -

Komponent Hoeveelheid in % 9-ÏIitro-apovincaminol-3',41, 5'-tri-methoxybenzoaat 1

Propyleenglykol 30 5 9^ %'s ethanol 69

Als werkzame stof kan ook de 11-nitroverbinding worden toegepast.

Voo ibeeld VIII

Er wordt een tinctuuroplossing met de volgende samenstelling 10 bereid:

Komponent Hoeveelheid in %

Apovinc amino 1-3 -trimethoxy- bezoaat 1

Propyleenglykol 30 15 96%' s ethanol 47

Gedestilleerd water 22

Voorbeeld IX

Er wordt een aerosol met de volgende samenstelling bereid: Komponent Hoeveelheid in % 20 Apovincamino1-3',41, 5'-trimethoxy- benzoaat waterstoftartraat 0,5

Propyleenglykol 30,0

Isopropylmyristaat 4>5

Freon 65,0 25 Als werkzame stof kan ook het 9-nitro- of 11-nitroderivaat worden toegepast.

Voorbeeld X

Er wordt een aerosol met de volgende samenstelling bereid: Komponent Hoeveelheid in % 30 Apovincaminol-3',4S5'-trimethoxy- benzoaat waterstoftartraat 2

Ketostearylalkohol 1

Benzylalkohol 2

Polyoxyethyleen-sorbitan-monostearaat 15 35 96%'s ethanol 30

Gedestilleerd water 30

Freon 20 8200490

Claims (14)

1. Apovineamino1derivaten met de algemene formule 1, waarin 1 2 R en 1 beide waterstof voorstellen of waarin één van de symbolen 1 2 E en R waterstof en het andere symbool nitro voorstelt en far-5 maceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

2- "Verbinding met formule 1a.

3· Terbinding met formule 1b.

4· Terbinding met formule 1c.

5* Werkwijze ter bereiding van apovincaminolderivaten, met 10 h e t kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conlusie 1 vermelde betekenissen bezitten en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bereid, doordat men apovin-caminol of een zuuradditiezout daarvan met 3,4,5-trimethoxybenzoe-zuur of een reactiefderivaat daarvan omzet, en de aldus verkregen 15 onder de algemene formule 1 vallende verbinding met formule 1a isoleert of in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omzet, of desgewenst de verbinding met formule 1a nitreert en de aldus verkregen onder de algemene formule 1 vallende verbindingen met de algemene formule's 1b en 1c van elkaar scheidt en desgewenst 20 een verkregen verbinding met de algemene formule 1b of 1c in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omzet.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als reactie'derivaat het 3,4,5-trimethoxy-benzoezuurchloride toepast. 25

7· Werkwijze volgens conclusies 5 en 6, met het kenmerk, dat men de acylering bij aanwezigheid van een organisch oplosmiddel uitvoert.

8. Werkwijze volgens conclusies 5 tot 7, met het kenmerk, dat men de omzetting bij aanwezigheid van ijsazijn 30 uitvoert.

9· Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 5 tot 8, met het kenmerk, dat men de nitriring bij een temperatuur van ongeveer 0°C uitvoert.·

10. Farmaceutisch preparaat in het bijzonder voor de behan-35 deling en het voorkomen van met een pathologische celproliferatie verbonden ziekten, in het bijzonder psoriasis, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzame stof in een werkzame hoeveelheid een verbinding met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten of een 40 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en eventueel an- 8200490 - 14 - dere farmaceutisch werkzame verbindingen tezamen met geschikte, inerte, gebruikelijke farmaceutische dragers en/of hulpstoffen bevat.

11· Farmaceutische preparaat volgens conclusie, met 5 h e t kenmerk, dat het preparaat als werkzame stof 0,1 tot 8,0 9^, doelmatig 0,2 tot 2,0 % van een verbinding met de algemene formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan bevat.

12. Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, 10 met het kenmerk, dat men één of meer verbindingen met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 betekenissen bezitten, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan en eventueel andere farmaceutisch waardevolle verbindingen met geschikte gebruikelijke farmaceutische dragers 15 en/of hulpstoffen mengt en in de vorm van farmaceutische preparaten bereidt.

13· Therapeutische werkwijze voor de behandeling van aan met een pathologische celproliferatie verbonden huidziekten, in het bijzonder van aan psoriasis lijdende mensen, met he t 20 kenmerk, dat men het huidoppervlak van de zieken met een werkzame hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 of 11 behandelt.

14· Werkwijze volgens conclusie 13> met het kenmerk, dat men het farmaceutisch preparaat als creme, 25 zalf, oplossing, aerosol, tinctuur of aerosolschuim of als voor subcutane of intracutane toediening geschikte injectie toepast. 8200490