CH651038A5

CH651038A5 - Apovincaminol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate.

Info

Publication number: CH651038A5
Application number: CH565/82A
Authority: CH
Inventors: Gyoergy Dr Fekete; Lilla Dr Forgach; Janos Galambos; Zsuzsanna Gyulai; Gyoergy Dr Kalaus; Egon Dr Karpati; Tibor Dr Keve; Arpad Dr Kiraly; Gyoengyver-Soos Dr Kiraly; Csaba Loerincz; Bela Dr Rosdy; Lajos Dr Szabo; Csaba Dr Szantay; Laszlo Dr Szporny; Maria-Balazs Zajer; Bela Dr Zsadon
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-02-11
Filing date: 1982-01-29
Publication date: 1985-08-30
Also published as: FR2499571A1; SE8200248L; GR75857B; ATA26082A; DK57782A; CA1202028A; GB2094787A; FR2499571B1; AT386203B; FI70215C; DK151023C; IT1157301B; AU544455B2; AR227574A1; NL8200490A; IT8219587A0; AU8033882A; SU1093249A3; IL64808A0; ES509419A0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Apovinca-minol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie auf pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Hautkrank-65 heiten, die mindestens eines der neuen Apovincaminol-Deri-vate enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende allgemeine Formel auf

651038

(I)

ch30

worin tionssalze vorliegen.

R1 und R2 beide Wasserstoff oder eines der Symbole R1 und Die allgemeine Formel (I) umfasst drei Verbindungen, und

R2 Wasserstoff und das andere die Nitrogruppe bedeuten. 25 zwar das Apovincaminol-3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzoat der

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I Formel (Ia)

können auch als pharmazeutisch verträgliche Säureaddi-

CHoO

(Ia)

OCH,

das 9-Nitro-apovincaminol-3 ' ,4' ,5' -trimethoxy-benzoat der Formel (Ib)

N0_

C2H5

(Ib)

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und das 1 l-Nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat der Formel (Ic)

(Ic)

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit üblichen anorganischen Säuren gebildete Salze (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate usw.) oder aus organischen Säuren gebildete Salze (z.B. Hydrogentartarate, Suk-cinate, Zitrate, Askorbinate usw.) sein.

Das Apovincaminol und dessen Azetat und die auf die Koronararterie ausgeübte Wirkung dieser Verbindungen ist bekannt (französische Patentschrift Nr. 2 035 784). Es ist weiterhin bekannt, dass das Apovincaminol-benzoat allgemeine gefässerweiternde Eigenschaften besitzt (ungarische Patentschrift Nr. 166 476; C.A. 82,129 279 v [1975]) und die mit 3-12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanocarbonsäuren gebildeten Ester des Apovincaminols über eine zerebrale vasodilatatorische Wirkung verfügen (ungarische Patentschrift Nr. 171 661; US Patentschrift Nr. 4108 996; DOS Nr. 2 632118).

Alle bisher bekannten Ester des Apovincaminols üben vaskuläre Wirkungen aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemässen neuen Verbindungen die Aktivität des Phosphodiesterazenzyms und vor allem zur Behandlung und Verhütung von mit pathologischen Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten verwendet werden können.

Die mit einer pathologischen Zellproliferation der Epidermis verbundenen Krankheiten sind verhältnismässig häufig und berühren einige Prozente der Bevölkerung. Diese Krankheiten können sowohl gutartig (benignus) als auch bösartig (malignus) sein (z.B. Psoriasis atopias Dermatitis, primäre Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, baso- und spinozelluläre Carcinoma, Ichthyosis, prema-lignus Hyperkeratosis, lichtinduzierte Keratosis, Akne und soborrheae Dermatitis).

Einige Krankheitsformen kommen nur an Menschen vor, wobei andere sowohl an Menschen als auch an Tieren auftreten.

Mit Rücksicht darauf, dass einige mit der pathologischen Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten (z.B. Psoriasis) an Tieren nicht auftreten, kann die gegen Psoriasis ausgeübte Wirkung der Verbindungen nur auf indirekte Weise wahrscheinlich gemacht werden.

Voorheesund Mitarbeiter (Arch. Derm. 104,359-365, [1971]) haben festgestellt, dass die pathologische Zellproliferation durch eine Herabsetzung des Spiegels des cyclischen Adenozin-monophosphates (c-AMP) begleitet ist. Es ist bekannt, dass das c-AMP unter Einwirkung des Adenylcy-

clases gebildet und durch das Phosphodiesterase-Enzym zer-25 setzt wird. Voorhees hat die Psoriasis mit die Adenylcyclase-funktion stimulierenden Mitteln (z.B. Norepinephrin) und die Phosphodiesterasefunktion hemmenden Mitteln (z.B. Papaverin) erfolgreich beeinflusst.

Bei der Planung unserer Modellteste sind wir von der Vor-30 aussetzung ausgegangen, dass die Feststellung von Voorhees auch umgekehrt stichhaltig ist. Falls eine Verbindung die Phosphodiesterasefunktion nachweisbar hemmt, diese Tatsache macht es auf indirekte Weise wahrscheinlich, dass die in Rede stehende Verbindung zur Heilung von Psoriasis oder 3s anderen, mit einer pathologischen Zellproliferation verbundenen Krankheiten geeignet ist. Diese Annahme hat sich nachträglich bewiesen; Verbindungen, für welche in vitro eine phosphodiesterasehemmende Wirkung gefunden wurde, haben sich auch in klinischen Versuchen bei der Behandlung 40 von Psoriasis bewährt.

Die Modellversuche werden mit Hilfe von aus tierischen Geweben (Rattengehirn, Rindergehirn, Rinderherz) isolierten Phosphodiesterase durchgeführt. Das Enzym wird nach der Methode von J. Schröder und H.V. Richenberg 45 (Biochem. Biophys. Acta 302,50 [1973]) isoliert. Die Reinigung des isolierten Phosphodiesterase-Enzyms erfolgt nach der Methode von J.G. Hardman und E.W. Sutherland (J.

Biol. Chem. 240,3704, [1965]). Die Aktivität des gereinigten Enzyms wird nach der Radioisotopmethode von G. Pöch, in so Gegenwart eines Überschusses an tritiärtem c-AMP (10.1 Mollimole c-AMP Substrat, aus welchem das 3H-C-AMP 2,59 K Bq) in einem Inkubationssystem zuerst ohne Hemmungsmittel und danach in Gegenwart von 9-Nitro- bzw. 1 l-Nitro-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat als 55 Hemmungsmittel nach einer Inkubationsperiode von 20 Minuten gemessen (N.S. Arch. Pharmacol. 268,272 [1971]). Aus der Testverbindung wird eine 1 millimolare salzsäure-wässrige Stammlösung hergestellt. Mit Hilfe dieser Stammlösung werden dem inkubierten Enzympräparat verschiedene 60 Mengen der Testverbindung zugefügt, so, dass in dem inkubierten Muster die Konzentration der Testverbindung 5 x IO-7,1 x 10-6,5 x IO-6,1 x 10-5,5 x 10"5und 10-4Mol/1 betragen soll. Auf analoge Weise wird dem Enzympräparat auch die wässrige Lösung des als Referenzsubstanz einge-65 setzten Papaverins zugegeben.

Die Aktivität der Kontrolle (Enzymlösung ohne Hemmungsmittel) wird als 100% genommen. Die Aktivität der Lösungen, welche als Hemmungsmittel Apovincaminol-

7

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3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzoat oder dessen 9-Nitro- oder Die an dem aus Rattengehirn isolierten Enzym gemessenen

11-Nitro-Derivat oder Papaverin enthalten, wird als % der Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst. Kontrolle angegeben.

Tabelle I

Testverbindung (Enzyminhibitor) Konzentration der Testverbindung

5X10-6 1 x 10~5 5 x 10-5

mol/liter

Wirkung auf die Enzymaktivität, als % der Kontrolle

Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat-hy- 64,5 49,2 47,2

drochlorid

(-)-l l-Nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy- 53,6 44,4 37,3

benzoat-hydrochlorid

(-)-9-Nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-ben- 62,9 61,6 37,7

zoat-hydrochlorid

Papaverin-hydrochlorid 91,2 89,7 60,5

Auf analoge Weise wird die Aktivität an dem aus Rinder- konzentration dargestellt und diejenige Konzentration des herz isolierten Enzym gemessen. Unter Anwendung der Enzyminhibitors, welche die Enzymaktivität um 50% heraberhaltenen Ergebnisse wird die Enzymaktivität gegen den 25 setzt (Iso), wird aus den Kurven abgelesen. Die erhaltenen Logarithmus der in (iMolen ausgedrückten Enzyminhibitor- Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle II zu entnehmen.

Tabelle II

Testverbindung I50 Werte (in (iMolen)

an Phosphodiesteraseenzym isoliert aus Rinderherz Rattengehirn

Apovincaminol-3 ',4', 5 '-trimethoxy-benzoat-hydro- 1,5 10 chlorid

(-)-ll-Nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-ben- 1 11 zoat-hydrochlorid

(-)-9-Nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-ben- 1 15 zoat-hydrochlorid

Papaverin-hydrochlorid 50 70

Es ist aus der obigen Tabelle ersichtlich, dass die erfin-dungsgemässen Verbindungen an den aus Rinderherz und Rattengehirn isolierten Enzymen 35-50-mal bzw. 4,5-9-mal wirksamer sind als das als Referenzsubstanz verwendete Papaverin.

Die ersten klinischen Versuche werden mit zur äusser-lichen Behandlung geeigneten wirkstoffhaltigen Präparaten durchgeführt (Salbe, Creme, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol). Zum Versuch werden Cremen mit einem Gehalt an Apovincaminol-3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzoat bzw. dessen (-)-9-Nitro- oder (-)-l 1-Nitro-Derivaten von 2%, 1%, 0,5%, 0,25% und 0,1 eingesetzt.

Das Krankenmaterial wird aus an Psoriasis leidenden Kranken ausgewählt. Ein weiterer grundlegender Standpunkt der Auswahl ist, dass nur jene Kranken verwendet werden können, die gleichzeitig keine, ihre Grundkrankheit berührenden systematischen Behandlungen (z.B. immunsu-pressive, cytostatische oder glukokortikoide Behandlung) erhalten haben.

Die ausgewählten Kranken werden nach der sogenannten «Plaquemethode» untersucht. Eine Seite der symmetrisch angeordneten Hautschäden wird mit der wirkstoffhaltigen Creme und die andere mit Placebo behandelt. Die weiteren betroffenen Hautoberflächen erhalten eine andere Behand-

45 lung, sie werden u.a. mit einer, als Referenzsubstanz verwendeten, als Wirkstoff Flumethasonpivalat und Salizylsäure enthaltenden Salbe behandelt.

Der Versuch wird mit Cremen mit dem höchsten Wirkstoffgehalt begonnen und danach wurden mit den geringstem 50 Wirkstoffgehalt aufweisenden, noch wirksamen Cremen weitere Kranke behandelt. Die Behandlung wird für zwei Wochen täglich in offenem Verband durchgeführt.

Die Wirkung wird unter Beobachtung von drei Sym-55 ptomen - Entzündung, Infiltration und Desquamation (Schuppung) - bewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wird mit Punkten zwischen 0 und 3 qualifiziert, wobei kein Symptom mässiges Symptom starkes Symptom sehr starkes Symptom.

Die Symptome werden vor der Behandlung (I), nach einer 65 einwöchigen Behandlung (II) und nach einer zweiwöchigen Behandlung (III) bewertet. In der nachstehenden Tabelle III sind die durchschnittlichen Punktzahlen (Gesamtpunktzahl/ Zahl der Kranken) angegeben.

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8

Tabelle III

Wirkstoff Infiltration Entzündung Desquamation

(Schuppung)

I II III I II III I II III

Verbindung der Formel Ia 1,8 0,6 0,5 1,8 1,3 0,75 1,2 0,4 0

Verbindung der Formel Ib 2,2 1 0,7 2,5 2,5 1,3 1,5 0,5 0

Verbindung der Formel Ic 2,4 1,8 1,3 2,2 1,3 1,3 1,6 1,2 0,8

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon.

Die Verbindung der Formel (Ia) wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man Apovincaminol oder ein Säureadditionssalz davon mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt. Die Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ic) werden aus der Verbindung der Formeln (Ia) durch Nitrierung erhalten. Die als Mischungen erhaltenen Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ic) werden voneinander getrennt. Erhaltene Verbindungen können in die entsprechenden pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden.

Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, zweckmässig in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem aliphatischen Keton oder Pyridin, vorteilhaft Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton. Verwendet man als Acylierungs-mittel z.B. ein 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-halogenid, wird dem Reaktionsgemisch bevorzugt eine dem freigesetzten Halogenwasserstoff äquivalente Menge oder ein kleiner Überschuss eines Säurebindemittels zugegeben. Als Säurebindemittel können z.B. Alkalimetallcarbonate, Erdallcali-metallcarbonate oder organische basische Amine verwendet werden. Falls man als Acylierungsmittel 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure verwendet, kann dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge einer Säure (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder ein Aktivator der Carboxygruppe und/oder ein Dehydratisierungsmittel zugegeben werden. Als Aktivator der Carboxygruppe können z.B. halogenierte Phenole, zweckmässig Pentachlorphenol verwendet werden. Als Dehydratisierungsmittel eignet sich z.B. das N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid. Die Acylierung kann bei einer Temperatur zwischen —20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches - vorteilhaft bei 20-60°C - durchgeführt werden.

Die gebildete Verbindung der Formel (Ia) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert werden.

Die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) kann in pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung wird gewöhnlich in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der Verbindung der Formel (Ia) mit einer Lösung der entsprechenden Säure durchgeführt. Als Reaktionsmedium kann z.B. Diäthyläther oder Aceton verwendet werden. Die Salzbildung kann bei einem pH-Wert zwischen 3 und 6 vollzogen werden.

Die Nitrierung der so erhaltenen Verbindung der Formel (Ia) kann zweckmässig mit konzentrierter Salpetersäure durchgeführt werden. Das Verfahren kann unter Kühlung, vorteilhaft bei einer Temperatur von etwa 0°C durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird in der Regel die überschüssige Säure gebunden und das Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (Ic) wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Das Isomerengemisch kann zweckmässig nach chromatographischen Methoden in die einzelnen Komponenten aufgeteilt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ic) können erwünschtenfalls in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung erfolgt auf die bei der Herstellung der Salze der Verbindung der Formel (Ia) beschriebene Weise.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate zur Behandlung und Verhütung von mit einer pathologischen Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten, insbesondere Psoriasis.

Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Präparate kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und beträgt vorteilhaft etwa 0,1-8,0 Gew.%, insbesondere 0,2-2,0 Gew.%. Die Präparate können gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten (z.B. Antibiotika, Cytosta-tika, Prostaglandine, Ditranol, Salizylsäure, Teer, antiinflammatorische und immunsuppressive Mittel, Glucokorti-koida, bei parenteraler Verabreichung Lokalanästhetika usw.). Als Glulcokortikoida kann vorteilhaft Triamcinolonacetonid verwendet werden. Der Wirkstoff wird vorteilhaft in Form von zur äusserlichen Behandlung geeigneten Präparaten (z.B. Creme, Salbe, Lösung, Gelee, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw.) fertiggestellt.

Der Wirkstoff kann zweckmässig in Form der Base jedoch auch als pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze verwendet werden.

Der Wirkstoff kann vorteilhaft in eine abwaschbare Creme eingearbeitet werden. Die Creme kann weiterhin Emulgiermittel (zweckmässig Polyoxyäthylensorbitan-monooleat oder -monostearat) und Konservierungsmittel (z.B. verschiedene Benzoesäurederivate, vorteilhaft p-Hydroxy-benzoe-säure-methylester) enthalten.

Die erhaltene Creme kann vorteilhaft 0,25-2,0 Gew.% Wirkstoff, 45-50 Gew.% Glykol, 23-27 Gew.% Paraffinöl, 11-15 Gew.% Stearylalkohol und bis zu 100 Gew.% gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten.

Der Wirkstoff kann auch in Form von mit Wasser nicht abwaschbaren Salben fertiggestellt werden. In diesem Falle wird der Wirkstoff vorzugsweise unmittelbar in die Fettphase eingebettet.

Aus dem Wirkstoff können weiterhin Lösungen und Tinkturen hergestellt werden. Diese Präparate können als Lösungsmittel z.B. 20-40 Gew.% Propylenglykol oder Dipro-pylenglykol, 40-55 Gew.% 96%iges Äthanol und gegebenenfalls zu 100 Gew.% destilliertes Wasser enthalten.

Die Aerosole können so hergestellt werden, dass man der mit Propylenglykol gebildeten Lösung des Wirkstoffes einen Fettstoff (vorteilhaft Isopropylmyristat) und als Treibstoff Freon zugibt.

Die zur parenteralen - zweckmässig subkutanen oder intrakutanen - Behandlung geeigneten Injektionslösungen können so hergestellt werden, dass man ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer 0,72%igen wässrigen Natriumchloridlösung auflöst und den pH-Wert der Lösung auf 5 einstellt.

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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, indem man neue Apovincaminol-Derivate der allgemeinen Formel (I) (worin R1 und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder eines der Symbole R1 und R2 für Wasserstoff und das andere für die Nitrogruppe steht) oder pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, und erwünschtenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen, mit pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von (-)-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat

3,10 g (10,1 Millimole) (-)-Apovincaminol werden in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, worauf der Lösung 3,10 g wasserfreies Natriumcarbonat und 2,50 g (10,9 Millimole) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid zugegeben werden und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Schicht noch zweimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 4,50 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 89,1%.

Bruttoformel: C30H34N2O5,

Molekulargewicht: 502,61.

IR Spektrum (Film): v max 1725 cm-1 (-C=0), 1620 cm-' (=C=C=)

H-N.M.R. Spektrum (Deuterokloroform):

8:1,01 (t,3H, CH3CH2-)

8:3,72 (s, 6H, 2 x -OCH3)

S:3,85(s,3H, -OCH3)

8:4,25 (s, IH, Anelations H)

8:5,29 (s, 1H, -CH=)

8:5,4 (m, 2H, -OCH2-)

8:7,0-7,8 (m, 6H, aromatischer H)

M.S. (m/e): 502/53,432/100,290/17,261/41,220/19,

216/23,212/18,195/35.

[a]o = 22,0° (c = 0,7 Dichlormethan).

Beispiel 2

Herstellung von (-)-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat hydrogentartarat

Das nach Beispiel 1 hergestellte Produkt wird in Diäthyl-äther gelöst, der Lösung wird eine mit D-Weinsäure gesättigte Ätherlösung so lange zugegeben, bis die Ausscheidung des Hydrogentartaratsalzes vollständig ist. Das ausgeschiedene Salz wird filtriert und getrocknet.

F.: 120-121°C.

Molekulargewicht: 652,7.

I.R. Spektrum (KBr): vmax 1730 cm"1 (-C=0), 1640—

1665 cm-1 (=C=C=)

[<x]d = -8,5° (c = 1, Pyridin).

Beispiel 3

Herstellung von (-)-9-Nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat und (-)-l l-Nitro-apovincaminol-3' ,4' ,5'-trimethoxy-benzoat

5 g (-)-Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat werden in 50 ml Eisessig gelöst, worauf der Lösung bei 0°C unter Umrühren ein Gemisch von 20 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,52) zugegeben wird. Das

Reaktionsgemisch wird in 350 g eiskaltes Wasser gegossen und der pH-Wert des Gemisches mit 25%igem wässrigem Ammonium hydroxyd auf 9 eingestellt. Die alkalische Lösung wird zuerst mit 250 ml und danach zweimal mit je s 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Komponenten des erhaltenen Gemisches werden chromatographisch getrennt 10 (Adsorbent Kieselgel 60; Eluiermittel Benzol-Aceton

Gemisch 10:2). Unter den angewendeten Bedingungen ist der Rf Wert der 9-Nitro-Verbindung grösser als derselbe der 11-Nitroverbindung.

Ausbeute: 1,7 g 9-Nitro-Verbindung und 1,8 g 11-Nitro-15 Verbindung.

Die physikalischen Konstanten des (-)-9-Nitro-apovinca-minol-3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzoats sind wie folgt: F.: 77-78°C, [a]D = 78,5° (c = 1, Chloroform). 'H-NMR(CDCh): 8 3,8 (s, 6H, 2 x CHsO-); 3,91 (s, 3H, 20 1 x CH3O-); 7,3 (d, IH, H12); 7,96(d, 1H, Hu); 8,1 (d, 1H,

H10).

Die physikalischen Konstanten des (-)-l 1-Nitro-apovinca-minol-3',4',5'-trimethoxy-benzoats sind wie folgt: F.: 25 72-73°C, [a]D = 143,3° (c = 1, Chloroform).

'H-NMR (CDCls): 8 3,8 (s, 6H, 2 x CHsO-); 3,9 (s, 3H, 1 x CHsO-); 7,56 (d, 1H, Hq); 8,1 (d, IH, H10); 8,9 (d, IH, H12).

Beispiel 4

30 Herstellung von 9-Nitro-apovincaminol-3 ' ,4' ,5 ' -trimeth-oxy-benzoat-hydrochlorid und 11-Nitro-apovincaminol-3' ,4' ,5'-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid. Das nach Beispiel 3 hergestellte 9-Nitro- oder 11-Nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat wird in Methanol gelöst, worauf 35 der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von salzsaurem Methanol auf 3-4 eingestellt wird. Das gebildete Hydrochlorid wird mit Diäthyläther ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet.

Das Hydrochlorid des 9-Nitro-Derivates schmilzt bei 40 144-150°C, der Schmelzpunkt des Hydrochlorids des 11-Nitro-Derivates beträgt 141-144°C.

Beispiel 5

Es werden Creme folgender Zusammensetzung hergestellt:

45

Komponente Menge, in g

Apovincaminol-3 ' ,4' ,5' -trimethoxy-benzoat 2

so Propylenglykol 50

Paraffinöl 26

Polyäthylenglykol 400 5

Stearylalkohol 15

Glycerinmonostearat 2

55

Der Wirkstoff wird bei einer 50°C nicht überschreitenden Temperatur auf einem Wasserbad in Propylenglykol aufge-60 löst. Die weiteren Komponenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und unter ständigem Umrühren auf 40-45°C abgekühlt. Der erhaltenen Schmelze wird unter Umrühren die Lösung des Wirkstoffes zugegeben und die erhaltene Creme bis zum Auskühlen gerührt.

65 Auf analoge Weise werden Creme mit einem Wirkstoffgehalt von 0,25,0,5,1,0 und 1,5% hergestellt. Als Wirkstoff kann auch das 9- oder 1 l-Nitro-apovincaminol-3' ,4' ,5' -trimethoxy-benzoat verwendet werden.

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10

Beispiel 6

Es werden Creme folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente Menge, in g

9-Nitro-apovincamino-3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy- 1,0 benzoat

Triamchinolon-acetonid 0,1

Glycerin-monostearat 3,0

Polyäthylenglykol 400 5,0

Stearylalkohol 13,0

Paraffinöl 24,9

Propylenglykol 53,0

Beispiel 7

Es wird eine Tinkturlösung folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente Menge, in %

9-Nitro-apovincaminol-3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy- 1 benzoat

Propylenglykol 30

96%iges Äthanol 69

Als Wirkstoff kann auch die 11-Nitro-Verbindung verwendet werden.

Beispiel 8

Es wird eine Tinkturlösung folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente Menge, in %

Apovincaminol-3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzoat 1

Propylenglykol 30

96%iges Äthanol 47

Destilliertes Wasser 22

io Beispiel 9

Es wird ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente Menge, in %

0,5

30,0 4,5 65,0

Als Wirkstoff kann auch das 9-Nitro- oder 11-Nitro-2S Derivat verwendet werden.

Beispiel 10

Es wird ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente Menge, in %

Apovincaminol-3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-ben- 2 3s zoat-hydrogentartarat

Ketostearylalkohol 1

Benzylalkohol 2

Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat 15

96%iges Äthanol 30

40 Destilliertes Wasser 30

Freon 20

Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-ben-man zwei Wirkstoffe in dem Propylenglykol auflöst. zoat-hydrogentartarat

Als Wirkstoff kann anstatt des 9-Nitro-apovincaminol- Propylenglykol 3',4',5'-trimethoxy-benzoats auch das 11-Nitro-Derivat oder 20 Isopropylmyristat das Apovincaminol-3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzoat verwendet Freon werden.

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Apovincaminol-Derivate der allgemeinen Formel (I)

R1

(i)

ch3°

worin steht, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze

R1 und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder eines der Symbole davon.

R1 und R2 für Wasserstoff und das andere für die Nitrogruppe 2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel (Ia)

(Ia)
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel (Ib)

(Ib)

3

651038
4. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel (Ic)

(Xc)

ch3o
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(Ia)

und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Apovincaminol oder ein Säureadditonssalz davon mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und die so erhaltene Verbindung der Formel Ia isoliert oder in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat das 3,4,5-Tri- Formeln (Ib) und (Ic) methoxybenzoesäurechlorid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn-

45 zeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Eisessig durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

(Ib)

CH3° ' i ch30

651038

4

und

(Ic)

und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 eine Verbindung der Formel (Ia) herstellt, diese nitriert und die erhaltenen Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ic) voneinander abtrennt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Nitrierung bei einer Temperatur von etwa 0°C durchführt.
11. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung und Verhütung von mit einer pathologischen Zellproliferation 2s verbundenen Hautkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I

(i)

ch3°

worin

R' und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder eines der Symbole R1 und R2 für Wasserstoff und das andere für die Nitrogruppe steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11,

dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 0,1-8,0 Gew.%, vorteilhaft 0,2-2,0 Gew.%, einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon enthält.
13. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon mit pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt und in Form von pharmazeutischen Präparaten fertigstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich zu den Verbindungen der allge-55 meinen Formel I oder deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen weitere pharmazeutisch wirksame Verbindungen mit Trägern und/oder Hilfsstoffen mischt.

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