DE3204630C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das neue, im Ring D eine Doppelbindung enthaltende 17,18-Dehydroapovincaminol- 3′,4′,5′-trimethoxybenzoat der Formel (I)

und das zu seiner Herstellung dienende Zwischenprodukt der Formel II

seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Synthese geht von dem 17,18-Dehydrovincamin der Formel (IVa)

oder dessen Epimeren, dem 17,18-Dehydro-14-epivincamin der Formel (IVb)

oder dem Gemisch dieser Verbindungen aus.

Die Ausgangsstoffe der Formeln (IVa) und (IVb) sind bekannt. Die erste Hypothese darüber, daß die Aspidospermaalkaloide in Vincamin-Alkaloide umwandelbar sind, wurde von Wenkert aufgestellt (J. Am. Chem. Soc. 87/7, 1580 /1965/), der als Beispiel die Umwandlung von Vincadifformin über Vincamon zu Vincamin betrachtete.

Diese Annahme wurde von Kutney u. a. später bestätigt (J. Am. Chem. Soc. 93/1, 255 /1971/) und auf die Umwandlung von Tabersonin in 17,18-Dehydrovincamin ausgedehnt. Letztere Reaktion ist als durchführbare Synthese in der belgischen Patentschrift Nr. 8 18 144 beschrieben.

Die bekannten Ausgangsstoffe wirken auf das Gefäßsystem.

Die neue Verbindung und ihre Säureadditionssalze hemmen die Aktivität des Enzyms Phosphodiesterase und sind in erster Linie geeignet, mit krankhafter Zellproliferation verbundene Hautkrankheiten zu heilen beziehungsweise ihr erneutes Ausbrechen zu verhindern.

Die mit krankhafter Proliferation der Epidermis verbundenen Hautkrankheiten sind verhältnismäßig häufig und berühren einige Prozent der Gesamtbevölkerung. Unter diesen Krankheiten kommen sowohl gutartige als auch bösartige vor, genannt seien als Beispiele psoriasis atopias dermatitis, primäre Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, baso- und spinocellulare Carcinome, Ichthyose, premaligne Hyperceratose, durch Licht induzierte Ceratose, Akne und seborrhoetische Dermatitis. Gewisse Krankheitsformen kommen nur an Menschen vor, andere an Menschen und Tieren.

Da ein Teil der mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten, zum Beispiel die Psoriase, an Tieren nicht vorkommt, kann die anti-psoriatische Wirkung der Verbindungen durch Tierversuche nur indirekt glaubhaft gemacht werden.

Voorhees u. a. (Arch. Derm. 104, 359-365 /1971/) stellten fest, daß die krankhafte Zellproliferation von einem Absinken des c-AMP-Spiegels (c-AMP: cyclisches Adenosin-monophosphat) begleitet ist. Es ist bekannt, daß das c-AMP durch die Wirkung der Adenylcyclase entsteht und durch Phosphodiesterase zersetzt wird. Voorhees gelang es, den Psoriaseprozeß erfolgreich mit Mitteln zu beeinflussen, die die Funktion der Adenylcyclase stimulieren (z. B. Morepinephrin) oder die Funktion der Phosphodiesterase hemmen (z. B. Papaverin).

Bei der Konzipierung der Modellversuche wurde davon ausgegangen, daß die Feststellung Voorhees' auch umgekehrt richtig ist: wenn für eine Verbindung nachgewiesen werden kann, daß sie die Funktion der Phosphodiesterase hemmt, so wird dadurch in indirekter Weise glaubhaft gemacht, daß die Verbindung zur Heilung von Psoriase oder anderen, mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Krankheiten geeignet ist. Diese Annahme wurde später auch bestätigt: Verbindungen, die in vitro eine die Phosphodiesterase hemmende Wirkung zeigen, erwiesen sich auch in den klinischen Versuchen zur Behandlung der Psoriase geeignet.

Die Modellversuche wurden mit aus tierischem Körpergewebe isolierter Phosphodiesterase vorgenommen. Die Isolierung des Enzyms (aus Rattengehirn, Rinderhirn und dem Herz des Rindes) wurde nach der Methode von H. V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50 /1973/) vorgenommen, das isolierte Enzym wurde nach der Methode von J. G. Hardman und E. W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704 /1965/) gereinigt und schließlich die Aktivität des gereinigten Enzyms nach der Radioisotopenmethode von G. Pöch (N. S. Arch. Pharmacol. 268, 272 /1971/) gemessen. Dazu wird ein Überschuß von tritiiertem c-AMP (10,1 mMol c-AMP als Substrat, 3-H-c-AMP 2,59 KBq) verwendet, und die Aktivität des Enzyms wird nach 20 Minuten Inkubationszeit sowohl ohne Hemmstoff wie auch in Gegenwart des 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′-5′-trimethoxybenzoates gemessen. Aus der untersuchten Verbindung wurde eine 1millimolare, wäßrig-salzsaure Stammlösung bereitet, und von dieser wurden den inkubierten Enzympräparaten unterschiedliche Mengen zugesetzt, so daß in den inkubierten Proben die Konzentration der Verbindung 5 × 10⁻⁶, 1 × 10⁻⁵ beziehungsweise 5 × 10⁻⁵ Mol/Liter entsprach. In analoger Weise wurden auch Parallelversuche mit Papaverin als Referenzsubstanz angesetzt.

Die Aktivität des ohne Hemmstoff inkubierten Enzyms wurde als 100% betrachtet, und die Aktivitäten der die Verbindung I beziehungsweise Papaverin enthaltenden Lösungen wurden in Prozent der Kontrolle ausgedrückt. Für das aus dem Gehirn der Ratte isolierte Enzym wurden folgende Werte gefunden:

Auf die gleiche Weise wurde auch die Aktivität der aus Rinderhirn und Rinderherz isolierten Enzymproben gemessen. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde die Enzymaktivität als Funktion des Logarithmus der in µMol/l ausgedrückten Enzyminhibitorkonzentration graphisch dargestellt, und aus der Kurve diejenige Inhibitorkonzentration graphisch dargestellt, und aus der Kurve diejenige Inhibitorkonzentration interpoliert, die die Enzymaktivität um 50% verringert (I₅₀). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das 17,18-Dehydro-apovincaminol- 3′,4′,5′-trimethoxybenzoat-hydrochlorid an aus Rinderhirn isoliertem Enzym sechsmal, an aus Rinderherz isoliertem Enzym achtzehnmal und aus dem Hirn der Ratte isoliertem Enzym siebenmal so wirksam war wie die Referenzsubstanz Papaverin.

Die ersten klinischen Versuche wurden mit verschiedenen, zur äußeren Anwendung geeigneten Präparaten (Salbe, Krem, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol) vorgenommen. Die Versuchskrem enthielt 2%, 1%, 0,5%, 0,25% beziehungsweise 0,1% 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat.

Die Versuchspersonen wurden aus an Psoriase leidenden Kranken ausgesucht. Bei der Wahl der Versuchspersonen war es grundlegender Aspekt, daß die untersuchten Kranken nicht gleichzeitig eine ihre Hautkrankheit berührende systemische Behandlung, zum Beispiel immunsuppresive, cytostatische oder glukochlordikoide Behandlung bekommen.

Die ausgewählten Kranken wurden in Gruppen zu je 5 Personen gemäß der sog. Plaque-Methode untersucht. Von symmetrisch angeordneten Hautveränderungen wurde jeweils die eine Seite mit wirkstoffhaltiger Krem, die andere mit Placebo behandelt. An den übrigen betroffenen Hautflächen erhielten die Kranken sonstige äußerliche Behandlungen, unter anderem auch die als Referenz verwendete und zur Behandlung der Psoriase verbreitet verwendete Krem, die als Wirkstoff Flumethasone-pivalat und Salicylsäure enthält.

Die Untersuchung wurde mit der Krem mit dem größten Wirkstoffgehalt begonnen und mit sinkender Konzentration fortgesetzt. Nach Feststellung der geringsten noch wirksamen Konzentration wurden weitere Kranke mit dieser Krem behandelt. Die erkrankten Hautgebiete wurden täglich 2-3mal mit der Krem eingerieben, bis zum Verschwinden beziehungsweise Abklingen der Beschwerden (im allgemeinen 1-6 Wochen).

Die Wirkung wurde durch Beobachten von drei Symptomen - Infiltration, Entzündung, Schälen (Abfallen von Schuppen) - gewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit 0-3 Punkten (0 = kein Symptom, 1 = mäßiges Symptom, 2 = starkes Symptom, 3 = sehr starkes Symptom) bonitiert. Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittlichen Punktzahlen (Gesamtpunktzahl geteilt durch die Anzahl der Kranken) für eine 2% 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat enthaltende Krem.

Aus den Untersuchungen geht eindeutig hervor, daß die Verbindung der Formel I zur Behandlung der Psoriase geeignet ist. In keinem einzigen Falle wurden schädliche Nebenwirkungen beobachtet.

Die Erfindung betrifft demnach das neue 17,18-Dehydro- apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat der Formel I und seine Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoats der Formel I

und seiner Säureadditionssalze. Erfindungsgemäß wird so vorgegangen, daß man
- die Verbindung (IVa)

und/oder die Verbindung (IVb)

mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel III

mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und dann die erhaltene neue Verbindung der Formel II

mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz bildet.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören schließlich auch Arzneimittelpräparate mit die Phosphodiesterase hemmender Wirkung, in erster Linie zur Behandlung von mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten beziehungsweise dem Verhüten ihres erneuten Auftretens. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate werden erhalten, indem man 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat oder eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmakologisch wirksamen Stoffen sowie Träger- und Hilfsmitteln vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

Erfindungsgemäß geht man von den bekannten Verbindungen der Formeln (IVa) und/oder (IVb) aus, die man mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt. Als wasserentziehende Mittel können zum Beispiel Schwefelsäure, Lewissäuren, Ameisensäure, Gemische von Ameisensäure und niederen aliphatischen Carbonsäurehalogeniden, Essigsäureanhydrid oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorgenommen. Die entstandene Verbindung der Formel (III) enthält in 14-Stellung kein Asymmetriezentrum mehr.

Die erhaltene Verbindung der Formel (III) wird mit einem komplexen Metallhydrid umgesetzt. Geeignete Reduktionsmittel sind zum Beispiel Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat (Redal), Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmäßig Benzol oder ein Benzolhomolog, oder einem Äther vorgenommen.

Nach der Reduktion wird die Verbindung der Formel (II) erhalten, die man mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt. Die Acylierung wird in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Geeignet sind Benzol und die Benzolhomologen, chlorierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Ketone sowie Pyridin. Wird mit einem Halogenid der 3,4,5- Trimethoxybenzoesäure acyliert, so setzt man zur Bindung der frei werdenden Halogensäure ein Säurebindemittel in äquivalenter Menge oder einem geringen Überschuß zu. Als Säureakzeptoren sind zum Beispiel die Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate und organische Basen, zum Beispiel Pyridin, geeignet. Wird direkt mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure acyliert, so setzt man dem Reaktionsgemisch in katalytischer Menge eine Säure, zweckmäßig Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einen Carboxylgruppenaktivator und/oder ein wasserentziehendes Mittel zu. Als Carboxylgruppenaktivator kann zum Beispiel ein halogeniertes Phenol, zweckmäßig Pentachlorphenol, und als wasserentziehendes Mittel zum Beispiel N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden. Die Acylierungstemperatur liegt zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmäßig bei 20-60°C.

Aus dem Reaktionsgemisch wird die Verbindung durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert.

Gewünschtenfalls kann aus der erhaltenen Verbindung der Formel I ein physiologisch geeignetes Säureadditionssalz hergestellt werden. Von den anorganischen Säureadditionssalzen haben das Hydrochlorid, das Sulfat und das Phosphat, von den organischen das Hydrogentartrat, das Succinat, das Citrat und das Ascorbat die günstigsten Eigenschaften. Zur Salzbildung wird die in Alkohol, Äthyläther oder Aceton gelöste Säure zu dem Produkt gegeben. Der pH-Wert der Salzbildungsreaktion liegt bei 3-6.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate enthalten den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1-8%, vorzugsweise 0,2-2,0%. Vorzugsweise werden für die äußerliche Anwendung zweckmäßige Arzneimittelformen, wie Krem, Salbe, Lösung, Gelee, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw. gewählt.

Der Wirkstoff wird zweckmäßig in Form der freien Base eingesetzt, jedoch können auch die Säureadditionssalze, zum Beispiel das Tartrat, verwendet werden. Ein bevorzugter Kremtyp ist die abwaschbare Krem.

Zur Bereitung einer Krem wird der Wirkstoff in einem Alkohol, zum Beispiel Propylen- oder Dipropylenglycol oder deren Gemisch mit etwas Wasser, aufgelöst, und die erhaltene Lösung wird mit gut streichbaren, hautverwandten Fettphasen vermischt. Die Fettphase kann zum Beispiel Cetyl-, Stearyl- und Cetostearylalkohol, Paraffinöl, Glycerinmonostearat u. ä. enthalten. Ferner können in der Krem auch Emulgatoren, zweckmäßig Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder -monostearat, und als Konservierungsmittel unterschiedliche Benzoesäurederivate, vorzugsweise p-Hydroxybenzoesäuremethylester, enthalten.

Bevorzugt enthält die Krem 0,25-2,0% Wirkstoff, 45-50% Glycol, 23-27% Paraffinöl, 11-15% Stearylalkohol und gegebenenfalls die oben angegebenen Hilfsstoffe oder einige davon.

Der Wirkstoff kann auch direkt in die Fettphase inkorporiert werden; in diesem Falle erhält man eine mit Wasser nicht abwaschbare Krem.

Mit dem Wirkstoff können auch Solutionen bereitet werden, die als Lösungsmittel zum Beispiel 20-40% Propylenglycol oder Dipropylenglycol, 40-55% 96%iges Äthanol und dem verbleibenden Rest destilliertes Wasser enthalten. Für die Formulierung als Aerosol wird die mit Propylenglycol bereitete Lösung des Wirkstoffes zweckmäßig mit einem Fett, vorzugsweise Isopropylmiristat, versetzt, und als Treibgas wird bevorzugt Freon verwendet.

Zur Bereitung eines Aerosolschaumes kann man zum Beispiel dem Gemisch aus 0,5-1,5% Cetostearylalkohol, 1-3% Benzylalkohol, 15-20% Polyoxyäthylensorbitan-monooleat oder -monostearat und 25-30% Wasser die alkoholische Lösung des Wirkstoffes und als Treibgas Freon zusetzen.

Für die parenterale, zweckmäßig subcutane oder intracutane Verabreichung können Injektionslösungen bereitet werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff in Form seines Salzes in 0,72%iger wäßriger Kochsalzlösung gelöst, und der pH-Wert wird auf 5 eingestellt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 17,18-Dehydro-apovincamin

13,4 g (38 mMol) eines zu gleichen Teilen aus 17,18- Dehydrovincamin und 17,18-Dehydro-14-epivincamin bestehenden Gemisches werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 g wasserfreier Ameisensäure und 11,3 g Acetylchlorid versetzt und zwei Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit 200 ml Chloroform verdünnt und anschließend zuerst mit 550 ml einer eisgekühlten wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung, danach mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 11,9 g (35,6 mMol) 17,18- Dehydroapovincamin werden erhalten. Schmelzpunkt: 110-112°C (aus Äthanol umkristallisiert), [α] = +143° (c = 1, Chloroform).
Summenformel C₂₁H₂₂O₂N₂ (M = 334).

Wird als Ausgangsstoff reines 17,18-Dehydrovincamin oder dessen 14-Epimeres verwendet, so wird genau so vorgegangen, und die Ausbeute ist praktisch die gleiche.

Beispiel 2 17,18-Dehydroapovincaminol

Die Lösung von 5,5 g (16,5 mMol) 17,18-Dehydroapovincamin in 200 ml absolutem Äther wird langsam zu der Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten lang gekocht. Anschließend wird der Überschuß des Reduktionsmittels vorsichtig mit Wasser zersetzt, das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. 4,8 g (95%) Produkt werden erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 156-166°C. [α ] = -26° (c = 1, Chloroform).
Summenformel: C₂₀H₂₂ON₂ (M = 306)

Beispiel 3 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat

Zu der Lösung von 10 g (32,7 mMol) 17,18-Dehydroapovincaminol in 200 ml absolutem Benzol werden 12 ml Pyridin und 11,2 g (48 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang bei 40°C gehalten und dann mit 200 ml Benzol verdünnt. Das verdünnte Reaktionsgemisch wird zuerst mit 120 ml einer eisgekühlten wäßrigen 1 n Natronlauge und dann mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann das Filtrat auf einer Aluminiumoxidsäule geklärt. Die geklärte Lösung wird eingedampft. 13,2 g (80%) des obigen Produktes werden erhalten. Schmp.: 138-140°C (umkristallisiert aus Äthanol), [α ] = +31,5° (c = 1, Chloroform).
Summenformel: C₃₀H₃₂O₅N₂ (M = 500)

Beispiel 4 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat- hydrogentartrat

Das gemäß Beispiel 3 erhaltene Produkt wird in Äthanol gelöst und die Lösung so lange mit D-Weinsäure versetzt, bis die Salzbildung quantitativ ist. Das Salz schmilzt unter Zersetzung bei 110-112°C.
Summenformel: C₃₄H₃₈O₁₁N₂ (M = 650)
N_berechnet: 4,3%  N_gefunden: 4,24%
Maxima des UV-Spektrums: 209, 251, 304, 315 nm

Beispiel 5

17,18-Dehydroapovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat|2 g
Propylenglycol	50g
Paraffinöl	26 g
Polyäthylenglykol 400	5 g
Stearylalkohol	15 g
Glycerinmonostearat	2 g

Der Wirkstoff wird auf einem höchstens 50°C warmen Wasserbad in dem Propylenglycol gelöst. Die übrigen Komponenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und dann unter ständigem Rühren auf 40-45°C gekühlt. Zu der Schmelze wird unter Rühren die Lösung des Wirkstoffes gegeben, und die erhaltene Krem wird bis zum Auskühlen gerührt. Krems mit 0,25, 0,5, 1,0 und 1,5% Wirkstoffgehalt werden auf völlig analoge Weise hergestellt.

Beispiel 6

17,18-Dehydroapovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat|1,0 g
Triamcinolon-acetonid	0,1 g
Propylenglycol	50,9 g
Paraffinöl	26,0 g
Polyäthylenglycol 400	5,0 g
Stearylalkohol	15,0 g
Glycerinmonostearat	2,0 g

Man arbeitet auf die im Beispiel 5 angegebene Weise, löst aber beide Wirkstoffe in dem Propylenglycol.

Beispiel 7

17,18-Dehydroapovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat|0,25%
Triamcinolon-acetonid	0,1%
Propylenglycol	30,0%
96%iges Äthanol, ad	100,0%

Aus den aufgeführten Stoffen wird eine Tinktur bereitet.

Beispiel 8

17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat|0,25%
Cetostearylalkohol	1,0%
Benzylalkohol	2,0%
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat	15,0%
96%iges Äthanol	30,0%
Focon	20,0%
destilliertes Wasser, ad	100,0%

Aus den aufgeführten Stoffen wird ein Aerosolschaum bereitet.

Claims (8)

1. 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat der Formel (I) und seine Säureadditionssalze.

2. 17,18-Dehydroapovincaminol der Formel (II)

3. Verfahren zur Herstellung des 17,18-Dehydroapovincaminol- 3′,4′,5′-trimethoxybenzoats und seiner Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (IVa) und/oder die Verbindung (IVb) in an sich bekannter Weise in einem organischen Lösungsmittel mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel (III) mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und dann die erhaltene Verbindung der Formel (II) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz bildet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserentziehendes Mittel Ameisensäure verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid verwendet.

7. Arzneimittel zur Behandlung von mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Krankheiten und vorbeugender Behandlung gegen deren erneutes Auftreten, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 17,18-Dehydroapovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat oder dessen Säureadditionssalz zusammen mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthalten.

8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Heilung der Psoriasis.