DE3204630C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft das neue, im Ring D eine
Doppelbindung enthaltende 17,18-Dehydroapovincaminol-
3′,4′,5′-trimethoxybenzoat der Formel (I)
und das zu seiner Herstellung dienende Zwischenprodukt
der Formel II
seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen. Die Synthese geht von dem
17,18-Dehydrovincamin der Formel (IVa)
oder dessen Epimeren, dem 17,18-Dehydro-14-epivincamin der
Formel (IVb)
oder dem Gemisch dieser Verbindungen aus.
Die Ausgangsstoffe der Formeln (IVa) und (IVb) sind
bekannt. Die erste Hypothese darüber, daß die Aspidospermaalkaloide
in Vincamin-Alkaloide umwandelbar sind, wurde von
Wenkert aufgestellt (J. Am. Chem. Soc. 87/7, 1580 /1965/),
der als Beispiel die Umwandlung von Vincadifformin über
Vincamon zu Vincamin betrachtete.
Diese Annahme wurde von Kutney u. a. später bestätigt
(J. Am. Chem. Soc. 93/1, 255 /1971/) und auf die Umwandlung
von Tabersonin in 17,18-Dehydrovincamin ausgedehnt. Letztere
Reaktion ist als durchführbare Synthese in der belgischen
Patentschrift Nr. 8 18 144 beschrieben.
Die bekannten Ausgangsstoffe wirken auf das Gefäßsystem.
Die neue Verbindung und ihre Säureadditionssalze hemmen
die Aktivität des Enzyms Phosphodiesterase und sind in erster
Linie geeignet, mit krankhafter Zellproliferation verbundene
Hautkrankheiten zu heilen beziehungsweise ihr erneutes Ausbrechen
zu verhindern.
Die mit krankhafter Proliferation der Epidermis verbundenen
Hautkrankheiten sind verhältnismäßig häufig und
berühren einige Prozent der Gesamtbevölkerung. Unter diesen
Krankheiten kommen sowohl gutartige als auch bösartige vor,
genannt seien als Beispiele psoriasis atopias dermatitis,
primäre Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis,
baso- und spinocellulare Carcinome, Ichthyose, premaligne
Hyperceratose, durch Licht induzierte Ceratose, Akne und
seborrhoetische Dermatitis. Gewisse Krankheitsformen kommen
nur an Menschen vor, andere an Menschen und Tieren.
Da ein Teil der mit krankhafter Zellproliferation verbundenen
Hautkrankheiten, zum Beispiel die Psoriase, an
Tieren nicht vorkommt, kann die anti-psoriatische Wirkung
der Verbindungen durch Tierversuche nur indirekt glaubhaft
gemacht werden.
Voorhees u. a. (Arch. Derm. 104, 359-365 /1971/) stellten
fest, daß die krankhafte Zellproliferation von einem
Absinken des c-AMP-Spiegels (c-AMP: cyclisches Adenosin-monophosphat)
begleitet ist. Es ist bekannt, daß das c-AMP durch
die Wirkung der Adenylcyclase entsteht und durch Phosphodiesterase
zersetzt wird. Voorhees gelang es, den Psoriaseprozeß
erfolgreich mit Mitteln zu beeinflussen, die die
Funktion der Adenylcyclase stimulieren (z. B. Morepinephrin)
oder die Funktion der Phosphodiesterase hemmen (z. B. Papaverin).
Bei der Konzipierung der Modellversuche wurde davon ausgegangen,
daß die Feststellung Voorhees' auch umgekehrt
richtig ist: wenn für eine Verbindung nachgewiesen werden
kann, daß sie die Funktion der Phosphodiesterase hemmt, so
wird dadurch in indirekter Weise glaubhaft gemacht, daß die
Verbindung zur Heilung von Psoriase oder anderen, mit krankhafter
Zellproliferation verbundenen Krankheiten geeignet ist.
Diese Annahme wurde später auch bestätigt: Verbindungen, die
in vitro eine die Phosphodiesterase hemmende Wirkung zeigen,
erwiesen sich auch in den klinischen Versuchen zur Behandlung
der Psoriase geeignet.
Die Modellversuche wurden mit aus tierischem Körpergewebe
isolierter Phosphodiesterase vorgenommen. Die Isolierung
des Enzyms (aus Rattengehirn, Rinderhirn und dem Herz
des Rindes) wurde nach der Methode von H. V. Richenberg
(Biochem. Biophys. Acta 302, 50 /1973/) vorgenommen, das
isolierte Enzym wurde nach der Methode von J. G. Hardman und
E. W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704 /1965/) gereinigt
und schließlich die Aktivität des gereinigten Enzyms nach
der Radioisotopenmethode von G. Pöch (N. S. Arch. Pharmacol.
268, 272 /1971/) gemessen. Dazu wird ein Überschuß von
tritiiertem c-AMP (10,1 mMol c-AMP als Substrat, 3-H-c-AMP
2,59 KBq) verwendet, und die Aktivität des Enzyms wird
nach 20 Minuten Inkubationszeit sowohl ohne Hemmstoff wie auch
in Gegenwart des 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′-5′-trimethoxybenzoates
gemessen. Aus der untersuchten Verbindung
wurde eine 1millimolare, wäßrig-salzsaure Stammlösung bereitet,
und von dieser wurden den inkubierten Enzympräparaten
unterschiedliche Mengen zugesetzt, so daß in den inkubierten
Proben die Konzentration der Verbindung 5 × 10⁻⁶, 1 × 10⁻⁵
beziehungsweise 5 × 10⁻⁵ Mol/Liter entsprach. In analoger
Weise wurden auch Parallelversuche mit Papaverin als Referenzsubstanz
angesetzt.
Die Aktivität des ohne Hemmstoff inkubierten Enzyms
wurde als 100% betrachtet, und die Aktivitäten der die
Verbindung I beziehungsweise Papaverin enthaltenden Lösungen
wurden in Prozent der Kontrolle ausgedrückt. Für das aus
dem Gehirn der Ratte isolierte Enzym wurden folgende Werte
gefunden:
Auf die gleiche Weise wurde auch die Aktivität der aus
Rinderhirn und Rinderherz isolierten Enzymproben gemessen.
Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde die Enzymaktivität als
Funktion des Logarithmus der in µMol/l ausgedrückten Enzyminhibitorkonzentration
graphisch dargestellt, und aus der
Kurve diejenige Inhibitorkonzentration graphisch dargestellt, und aus der
Kurve diejenige Inhibitorkonzentration interpoliert, die die
Enzymaktivität um 50% verringert (I₅₀). Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das 17,18-Dehydro-apovincaminol-
3′,4′,5′-trimethoxybenzoat-hydrochlorid an aus
Rinderhirn isoliertem Enzym sechsmal, an aus Rinderherz isoliertem
Enzym achtzehnmal und aus dem Hirn der Ratte isoliertem
Enzym siebenmal so wirksam war wie die Referenzsubstanz
Papaverin.
Die ersten klinischen Versuche wurden mit verschiedenen,
zur äußeren Anwendung geeigneten Präparaten (Salbe,
Krem, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol) vorgenommen. Die
Versuchskrem enthielt 2%, 1%, 0,5%, 0,25% beziehungsweise
0,1% 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat.
Die Versuchspersonen wurden aus an Psoriase leidenden
Kranken ausgesucht. Bei der Wahl der Versuchspersonen war
es grundlegender Aspekt, daß die untersuchten Kranken nicht
gleichzeitig eine ihre Hautkrankheit berührende systemische
Behandlung, zum Beispiel immunsuppresive, cytostatische
oder glukochlordikoide Behandlung bekommen.
Die ausgewählten Kranken wurden in Gruppen zu je 5
Personen gemäß der sog. Plaque-Methode untersucht. Von symmetrisch
angeordneten Hautveränderungen wurde jeweils die
eine Seite mit wirkstoffhaltiger Krem, die andere mit
Placebo behandelt. An den übrigen betroffenen Hautflächen
erhielten die Kranken sonstige äußerliche Behandlungen,
unter anderem auch die als Referenz verwendete und zur Behandlung
der Psoriase verbreitet verwendete Krem, die als
Wirkstoff Flumethasone-pivalat und Salicylsäure enthält.
Die Untersuchung wurde mit der Krem mit dem größten
Wirkstoffgehalt begonnen und mit sinkender Konzentration
fortgesetzt. Nach Feststellung der geringsten noch wirksamen
Konzentration wurden weitere Kranke mit dieser Krem
behandelt. Die erkrankten Hautgebiete wurden täglich 2-3mal
mit der Krem eingerieben, bis zum Verschwinden beziehungsweise
Abklingen der Beschwerden (im allgemeinen 1-6 Wochen).
Die Wirkung wurde durch Beobachten von drei Symptomen
- Infiltration, Entzündung, Schälen (Abfallen von Schuppen) -
gewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit
0-3 Punkten (0 = kein Symptom, 1 = mäßiges Symptom, 2 =
starkes Symptom, 3 = sehr starkes Symptom) bonitiert. Die
folgende Tabelle zeigt die durchschnittlichen Punktzahlen
(Gesamtpunktzahl geteilt durch die Anzahl der Kranken) für
eine 2% 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat
enthaltende Krem.
Aus den Untersuchungen geht eindeutig hervor, daß die
Verbindung der Formel I zur Behandlung der Psoriase geeignet
ist. In keinem einzigen Falle wurden schädliche Nebenwirkungen
beobachtet.
Die Erfindung betrifft demnach das neue 17,18-Dehydro-
apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat der Formel I und
seine Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
des 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoats
der Formel I
und seiner Säureadditionssalze. Erfindungsgemäß wird so
vorgegangen, daß man
- die Verbindung (IVa)
- die Verbindung (IVa)
und/oder die Verbindung (IVb)
mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel behandelt
und die erhaltene Verbindung der Formel III
mit einem
komplexen Metallhydrid reduziert und dann die erhaltene
neue Verbindung der Formel II
mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion
fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der
erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz
bildet.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören schließlich auch
Arzneimittelpräparate mit die Phosphodiesterase hemmender
Wirkung, in erster Linie zur Behandlung von mit krankhafter
Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten beziehungsweise
dem Verhüten ihres erneuten Auftretens. Die erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate werden erhalten, indem man
17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat oder
eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmakologisch wirksamen
Stoffen sowie Träger- und Hilfsmitteln vermischt und
zu Arzneimittelpräparaten formuliert.
Erfindungsgemäß geht man von den bekannten Verbindungen
der Formeln (IVa) und/oder (IVb) aus, die man mit einem
wasserentziehenden Mittel behandelt. Als wasserentziehende
Mittel können zum Beispiel Schwefelsäure, Lewissäuren,
Ameisensäure, Gemische von Ameisensäure und niederen aliphatischen
Carbonsäurehalogeniden, Essigsäureanhydrid oder
p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Die Umsetzung wird
bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig
einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorgenommen. Die entstandene
Verbindung der Formel (III) enthält in 14-Stellung
kein Asymmetriezentrum mehr.
Die erhaltene Verbindung der Formel (III) wird mit einem
komplexen
Metallhydrid umgesetzt. Geeignete Reduktionsmittel sind
zum Beispiel Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat
(Redal), Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmäßig
Benzol oder ein Benzolhomolog, oder einem Äther vorgenommen.
Nach der Reduktion wird die Verbindung der Formel (II)
erhalten, die man mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder
einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure
umsetzt. Die Acylierung wird in einem organischen Lösungsmittel
vorgenommen. Geeignet sind Benzol und die Benzolhomologen,
chlorierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische
Ketone sowie Pyridin. Wird mit einem Halogenid der 3,4,5-
Trimethoxybenzoesäure acyliert, so setzt man zur Bindung
der frei werdenden Halogensäure ein Säurebindemittel in
äquivalenter Menge oder einem geringen Überschuß zu. Als
Säureakzeptoren sind zum Beispiel die Alkalicarbonate,
Alkalihydrogencarbonate und organische Basen, zum Beispiel
Pyridin, geeignet. Wird direkt mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
acyliert, so setzt man dem Reaktionsgemisch in katalytischer
Menge eine Säure, zweckmäßig Salzsäure oder
Schwefelsäure, oder einen Carboxylgruppenaktivator
und/oder ein wasserentziehendes Mittel zu. Als Carboxylgruppenaktivator
kann zum Beispiel ein halogeniertes
Phenol, zweckmäßig Pentachlorphenol, und als wasserentziehendes
Mittel zum Beispiel N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid
verwendet werden. Die Acylierungstemperatur liegt
zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches,
zweckmäßig bei 20-60°C.
Aus dem Reaktionsgemisch wird die Verbindung durch
Extraktion und/oder Eindampfen isoliert.
Gewünschtenfalls kann aus der erhaltenen Verbindung
der Formel I ein physiologisch geeignetes Säureadditionssalz
hergestellt werden. Von den anorganischen Säureadditionssalzen
haben das Hydrochlorid, das Sulfat und
das Phosphat, von den organischen das Hydrogentartrat,
das Succinat, das Citrat und das Ascorbat die günstigsten
Eigenschaften. Zur Salzbildung wird die in Alkohol,
Äthyläther oder Aceton gelöste Säure zu dem Produkt gegeben.
Der pH-Wert der Salzbildungsreaktion liegt bei 3-6.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate enthalten
den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1-8%, vorzugsweise
0,2-2,0%. Vorzugsweise werden für die äußerliche Anwendung zweckmäßige
Arzneimittelformen, wie Krem, Salbe, Lösung, Gelee,
Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw. gewählt.
Der Wirkstoff wird zweckmäßig in Form der freien Base
eingesetzt, jedoch können auch die Säureadditionssalze,
zum Beispiel das Tartrat, verwendet werden. Ein bevorzugter
Kremtyp ist die abwaschbare Krem.
Zur Bereitung einer Krem wird der Wirkstoff in einem
Alkohol, zum Beispiel Propylen- oder Dipropylenglycol
oder deren Gemisch mit etwas Wasser, aufgelöst, und die
erhaltene Lösung wird mit gut streichbaren, hautverwandten
Fettphasen vermischt. Die Fettphase kann zum Beispiel
Cetyl-, Stearyl- und Cetostearylalkohol, Paraffinöl,
Glycerinmonostearat u. ä. enthalten. Ferner können in der
Krem auch Emulgatoren, zweckmäßig Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
oder -monostearat, und als Konservierungsmittel
unterschiedliche Benzoesäurederivate, vorzugsweise
p-Hydroxybenzoesäuremethylester, enthalten.
Bevorzugt enthält die Krem 0,25-2,0% Wirkstoff,
45-50% Glycol, 23-27% Paraffinöl, 11-15% Stearylalkohol
und gegebenenfalls die oben angegebenen Hilfsstoffe
oder einige davon.
Der Wirkstoff kann auch direkt in die Fettphase inkorporiert
werden; in diesem Falle erhält man eine mit
Wasser nicht abwaschbare Krem.
Mit dem Wirkstoff können auch Solutionen bereitet
werden, die als Lösungsmittel zum Beispiel 20-40% Propylenglycol
oder Dipropylenglycol, 40-55% 96%iges Äthanol
und dem verbleibenden Rest destilliertes Wasser enthalten.
Für die Formulierung als Aerosol wird die mit Propylenglycol
bereitete Lösung des Wirkstoffes zweckmäßig mit
einem Fett, vorzugsweise Isopropylmiristat, versetzt, und
als Treibgas wird bevorzugt Freon verwendet.
Zur Bereitung eines Aerosolschaumes kann man zum
Beispiel dem Gemisch aus 0,5-1,5% Cetostearylalkohol,
1-3% Benzylalkohol, 15-20% Polyoxyäthylensorbitan-monooleat
oder -monostearat und 25-30% Wasser die alkoholische
Lösung des Wirkstoffes und als Treibgas Freon zusetzen.
Für die parenterale, zweckmäßig subcutane oder intracutane
Verabreichung können Injektionslösungen bereitet
werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff in Form seines
Salzes in 0,72%iger wäßriger Kochsalzlösung gelöst, und
der pH-Wert wird auf 5 eingestellt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
13,4 g (38 mMol) eines zu gleichen Teilen aus 17,18-
Dehydrovincamin und 17,18-Dehydro-14-epivincamin bestehenden
Gemisches werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform
gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 g wasserfreier
Ameisensäure und 11,3 g Acetylchlorid versetzt und zwei
Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit
200 ml Chloroform verdünnt und anschließend zuerst mit
550 ml einer eisgekühlten wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung,
danach mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische
Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das
Filtrat zur Trockne eingedampft. 11,9 g (35,6 mMol) 17,18-
Dehydroapovincamin werden erhalten. Schmelzpunkt: 110-112°C
(aus Äthanol umkristallisiert), [α] = +143° (c = 1,
Chloroform).
Summenformel C₂₁H₂₂O₂N₂ (M = 334).
Summenformel C₂₁H₂₂O₂N₂ (M = 334).
Wird als Ausgangsstoff reines 17,18-Dehydrovincamin
oder dessen 14-Epimeres verwendet, so wird genau so vorgegangen,
und die Ausbeute ist praktisch die gleiche.
Die Lösung von 5,5 g (16,5 mMol) 17,18-Dehydroapovincamin
in 200 ml absolutem Äther wird langsam zu der
Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem
Diäthyläther getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch
90 Minuten lang gekocht. Anschließend wird der
Überschuß des Reduktionsmittels vorsichtig mit Wasser zersetzt,
das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend
die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und das Filtrat eingedampft. 4,8 g (95%) Produkt
werden erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 156-166°C.
[α ] = -26° (c = 1, Chloroform).
Summenformel: C₂₀H₂₂ON₂ (M = 306)
Summenformel: C₂₀H₂₂ON₂ (M = 306)
Zu der Lösung von 10 g (32,7 mMol) 17,18-Dehydroapovincaminol
in 200 ml absolutem Benzol werden 12 ml Pyridin
und 11,2 g (48 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang bei
40°C gehalten und dann mit 200 ml Benzol verdünnt. Das
verdünnte Reaktionsgemisch wird zuerst mit 120 ml einer
eisgekühlten wäßrigen 1 n Natronlauge und dann mit 50 ml
Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann das Filtrat
auf einer Aluminiumoxidsäule geklärt. Die geklärte Lösung
wird eingedampft. 13,2 g (80%) des obigen Produktes werden
erhalten. Schmp.: 138-140°C (umkristallisiert aus
Äthanol), [α ] = +31,5° (c = 1, Chloroform).
Summenformel: C₃₀H₃₂O₅N₂ (M = 500)
Summenformel: C₃₀H₃₂O₅N₂ (M = 500)
Das gemäß Beispiel 3 erhaltene Produkt wird in Äthanol
gelöst und die Lösung so lange mit D-Weinsäure versetzt,
bis die Salzbildung quantitativ ist. Das Salz schmilzt
unter Zersetzung bei 110-112°C.
Summenformel: C₃₄H₃₈O₁₁N₂ (M = 650)
Nberechnet: 4,3% Ngefunden: 4,24%
Maxima des UV-Spektrums: 209, 251, 304, 315 nm
Summenformel: C₃₄H₃₈O₁₁N₂ (M = 650)
Nberechnet: 4,3% Ngefunden: 4,24%
Maxima des UV-Spektrums: 209, 251, 304, 315 nm
17,18-Dehydroapovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat|2 g | |
Propylenglycol | 50g |
Paraffinöl | 26 g |
Polyäthylenglykol 400 | 5 g |
Stearylalkohol | 15 g |
Glycerinmonostearat | 2 g |
Der Wirkstoff wird auf einem höchstens 50°C warmen
Wasserbad in dem Propylenglycol gelöst. Die übrigen Komponenten
werden bis zum Schmelzen erwärmt und dann unter
ständigem Rühren auf 40-45°C gekühlt. Zu der Schmelze
wird unter Rühren die Lösung des Wirkstoffes gegeben,
und die erhaltene Krem wird bis zum Auskühlen gerührt.
Krems mit 0,25, 0,5, 1,0 und 1,5% Wirkstoffgehalt werden
auf völlig analoge Weise hergestellt.
17,18-Dehydroapovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat|1,0 g | |
Triamcinolon-acetonid | 0,1 g |
Propylenglycol | 50,9 g |
Paraffinöl | 26,0 g |
Polyäthylenglycol 400 | 5,0 g |
Stearylalkohol | 15,0 g |
Glycerinmonostearat | 2,0 g |
Man arbeitet auf die im Beispiel 5 angegebene Weise,
löst aber beide Wirkstoffe in dem Propylenglycol.
17,18-Dehydroapovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat|0,25% | |
Triamcinolon-acetonid | 0,1% |
Propylenglycol | 30,0% |
96%iges Äthanol, ad | 100,0% |
Aus den aufgeführten Stoffen wird eine Tinktur bereitet.
17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat|0,25% | |
Cetostearylalkohol | 1,0% |
Benzylalkohol | 2,0% |
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat | 15,0% |
96%iges Äthanol | 30,0% |
Focon | 20,0% |
destilliertes Wasser, ad | 100,0% |
Aus den aufgeführten Stoffen wird ein Aerosolschaum
bereitet.
Claims (8)
1. 17,18-Dehydro-apovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat
der Formel (I)
und seine Säureadditionssalze.
2. 17,18-Dehydroapovincaminol der Formel (II)
3. Verfahren zur Herstellung des 17,18-Dehydroapovincaminol-
3′,4′,5′-trimethoxybenzoats und seiner Säureadditionssalze
gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung
(IVa)
und/oder die Verbindung (IVb)
in an sich bekannter Weise in einem organischen Lösungsmittel
mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt und die
erhaltene Verbindung der Formel (III)
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und dann die erhaltene
Verbindung der Formel (II)
mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion
fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der
erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz
bildet.
4. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserentziehendes
Mittel Ameisensäure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel
Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel
3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid verwendet.
7. Arzneimittel zur Behandlung von mit krankhafter Zellproliferation
verbundenen Krankheiten und vorbeugender Behandlung
gegen deren erneutes Auftreten,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff
17,18-Dehydroapovincaminol-3′,4′,5′-trimethoxybenzoat
oder dessen Säureadditionssalz zusammen mit den üblichen
Träger- und Hilfsstoffen enthalten.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Heilung der Psoriasis.
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
HU81321A HU183323B (en) | 1981-02-11 | 1981-02-11 | Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof |
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DE3204630C2 true DE3204630C2 (de) | 1990-08-09 |
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ID=10949077
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
DE19823204630 Granted DE3204630A1 (de) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | 17,18-dehydroapovincamino-3',4',5'-trimethoxybenzoat, seine saeureadditionssalze, intermediaeren sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
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