CH645269A5

CH645269A5 - Medicine for the skin, and process for its production

Info

Publication number: CH645269A5
Application number: CH470180A
Authority: CH
Inventors: Maria Zajer-Balazs; Lilla Dr Forgach; Egon Dr Karpati; Arpad Dr Kiraly; Gyoengyver Dr Kiraly-Soos; Laszlo Dr Szporny; Bela Dr Rosdy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1980-06-17
Publication date: 1984-09-28
Also published as: BE884757A; IT1132418B; FR2469180B1; FR2469180A1; IT8024193A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Hautheilmittel und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Das Mittel ist zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeignet. Als Wirkstoff enthält es Apovincaminsäureäthylester oder dessen physiologisch verträgliche Salze. The invention relates to a skin remedy and a method for its production. The agent is suitable for preventing and curing skin diseases associated with pathological cell proliferation. As active ingredient, it contains ethyl apovincamine or its physiologically tolerable salts.

Der Apovincaminsäureäthylester und seine auf die Ge-hirnblutgefässe ausgeübte erweiternde Wirkung sind in der ungarischen Patentschrift Nr. 163 434 (entspricht der US-PS Nr. 4 035 370 sowie der DT-PS Nr. 2 253 750) beschrieben. The apovincaminic acid ethyl ester and its dilating effect exerted on the brain blood vessels are described in Hungarian Patent No. 163,434 (corresponds to US Pat. No. 4,035,370 and DT Pat. No. 2,253,750).

Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung auch gegen mit Zellenproliferation verbundene Hautkrankheiten wirksam ist. Diese Erkenntnis ist überraschend, weil Verbindungen mit Eburnan-Struktur bisher für lokale Behandlungen nicht verwendet wurden. Die Erkenntnis ist vor allem deshalb bedeutend, weil mit den bisher für den obigen Zweck verwendeten Verbindungen völlige Heilung nicht erzielt werden kann, beziehungsweise weil bei der Anwendung drastischer Arzneimittel schädliche Nebenwirkungen auftraten, die zu einem Abbruch der Behandlung zwangen. Bei der Verwendung von Apovincaminsäureäthylester enthaltenden Mitteln hingegen wurde in keinem einzigen Falle eine schädliche Nebenwirkung beobachtet. It has now been found that the compound is also effective against skin diseases associated with cell proliferation. This finding is surprising because compounds with an Eburnan structure have not previously been used for local treatments. The finding is particularly important because complete healing cannot be achieved with the compounds previously used for the above purpose, or because harmful side effects occurred with the use of drastic medicinal products, which forced the treatment to be stopped. On the other hand, no harmful side effect was observed in any case when using ethyl apovincamic acid.

Die mit einer krankhaften Proliferation der Epidermis verbundenen Erkrankungen sind verhältnismässig häufig und berühren einige Prozent der Bevölkerung. Unter diesen Krankheiten kommen sowohl gutartige wie auch bösartige vor, zum Beispiel Psoriasis atopias dermatitis, primäre Kon-taktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, baso- und spi-nocelluläres Carcinom, Ichthyosis, prämaligne Hyperkeratosis, durch Licht induzierte Keratose, Akne und Seborrhoe-Dermatitis. Manche Krankheitsformen kommen nur an Menschen vor, andere an Tieren und Menschen gleichermas-sen. The diseases associated with pathological proliferation of the epidermis are relatively common and affect a few percent of the population. These diseases include both benign and malignant ones, e.g. psoriasis atopias dermatitis, primary contact dermatitis, allergic contact dermatitis, baso- and spi-nocellular carcinoma, ichthyosis, premalignant hyperkeratosis, light-induced keratosis, acne and seborrhea dermatitis. Some forms of disease only occur in humans, others in animals and humans alike.

Da ein Teil der mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hauterkrankungen, zum Beispiel die Psoriasis, an Tieren nicht vorkommt, kann die Antipsoriasiswirkung der Verbindung durch Tierexperimente nur mittelbar glaubhaft gemacht werden. Since some of the skin diseases associated with pathological cell proliferation, for example psoriasis, do not occur in animals, the antipsoriasis effect of the compound can only be indirectly demonstrated by animal experiments.

Voorhees u.a. [Arch. Derm. 104, 359-365 (1971)] stellten fest, dass die krankhafte Zellenproliferation von einem Absinken des Spiegels des cyclischen Adenosinmonophosphates (c-AMP) begleitet ist. Wie bekannt ist, entsteht c-AMP durch die Wirkung der Adenylcyclase und wird von der Phosphodiesterase zersetzt. Voorhees gelang es, Psoriase-s Prozesse erfolgreich mit Mitteln zu beeinflussen, die die Funktion der Adenylcyclase stimulieren (zum Beispiel Norepinephrin) oder die Funktion der Phosphodiesterase hemmen (zum Beispiel Theophyllin, Papaverin). Voorhees and others [Arch. Derm. 104, 359-365 (1971)] found that pathological cell proliferation is accompanied by a decrease in the level of cyclic adenosine monophosphate (c-AMP). As is known, c-AMP arises from the action of adenyl cyclase and is decomposed by the phosphodiesterase. Voorhees was able to successfully influence Psoriase-s processes with agents that stimulate the function of adenylcyclase (for example norepinephrine) or inhibit the function of phosphodiesterase (for example theophylline, papaverine).

Bei der Planung der Modellexperimente wurde davon io ausgegangen, dass die Feststellung von Voorhees auch umgekehrt richtig ist: wenn von einer Verbindung nachgewiesen werden kann, dass sie die Funktion der Phosphodiesterase hemmt, so macht dieser Umstand in indirekter Weise glaubhaft, dass die Verbindung zur Heilung der Psoriasis oder an-15 derer, mit krankhafter Zellenproliferation verbundener Hautkrankheiten geeignet ist. When planning the model experiments, it was generally assumed that Voorhees' finding was also correct the other way round: if a compound can be shown to inhibit the function of phosphodiesterase, this fact indirectly makes it believable that the connection to healing psoriasis or other skin diseases associated with pathological cell proliferation.

Die Modellversuche wurden mit Hilfe von aus tierischen Körpergeweben isolierter Phosphodiesterase vorgenommen. Die Isolierung des Enzyms geschah mit der Methode von J. 20 Schröder und H. V. Richenberg [Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)] aus dem Gehirngewebe von Ratten. Die isolierte Phosphodiesterase wird mittels der Methode von J.G. Hardman und E.W. Sutherland [J. Biol. Chem. 240,3704 (1965)] gereinigt. Die Aktivität des gereinigten Enzyms wur-25 de mit der auf der Verwendung von Radioisotopen beruhenden Methode von G. Pöch in Gegenwart eines tricitierten Überschusses an c-AMP nach 20 Minuten Inkubationszeit gemessen [N.S. Arch. Pharmacol. 268 272 (1971)]. Zuerst wurde die Aktivität ohne Hemmungsmittel gemessen, dann 30 wurde die Messung in Gegenwart von Apovincaminsäureäthylester oder seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Hemmungsmittel, nach 20 Minuten Inkubation vorgenommen. Von den Salzen der untersuchten Verbindung wurden 10"3 molare wässrige Stammlösungen des 35 pH-Wertes 4—5 hergestellt. Zu den inkubierten Enzympräparaten wurden mit Hilfe der Stammlösungen unterschiedliche Mengen Hemmungsmittel gegeben. Untersucht wurden folgende Konzentrationen: 10~5,5.10"5,10~4, 5.10~4 und I0"3 Mol/1 Apovineaminsäureäthylester-Salz im Enzymprä-40 parat. In analoger Weise wurden auch die Referenzsubstanzen als Lösungen zu den Enzympräparaten gegeben. Als Referenzsubstanzen wurden Papaverin, Diaphyllin, Theophyllin und Prednisolon verwendet. Das Mass der Hemmung (der Verminderung der Enzymaktivität) wird in Prozent der 45 Hemmungsmittel nicht enthaltenden Kontrolle angegeben. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammenge-fasst. The model tests were carried out with the help of phosphodiesterase isolated from animal body tissues. The enzyme was isolated using the method of J. 20 Schröder and H.V. Richenberg [Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)] from rat brain tissue. The isolated phosphodiesterase is isolated using the method of J.G. Hardman and E.W. Sutherland [J. Biol. Chem. 240,3704 (1965)]. The activity of the purified enzyme was measured using the radioisotope-based method of G. Pöch in the presence of a tricitiated excess of c-AMP after an incubation time of 20 minutes [N.S. Arch. Pharmacol. 268 272 (1971)]. First, the activity was measured without an inhibitor, then the measurement was carried out in the presence of ethyl apovincamic acid or its physiologically acceptable acid addition salts as an inhibitor after 20 minutes of incubation. 10 "3 molar aqueous stock solutions with a pH of 35-4-5 were prepared from the salts of the compound examined. Different amounts of inhibitor were added to the incubated enzyme preparations using the stock solutions. The following concentrations were investigated: 10 ~ 5.5.10" 5, 10 ~ 4, 5.10 ~ 4 and I0 "3 mol / 1 ethyl apovineamine salt in the enzyme preparation 40. In an analogous manner, the reference substances were also added as solutions to the enzyme preparations. Papaverine, diaphylline, theophylline and prednisolone were used as reference substances The degree of inhibition (reduction in enzyme activity) is given as a percentage of the control not containing 45 inhibitors, and the results are summarized in the following table.

Verbindung connection

Hemmung der Enzymaktivität in % bei folgenden Konzentrationen (Mol/I) Inhibition of enzyme activity in% at the following concentrations (mol / I)

5 x 10-6 KT5 5 x IO-5 IO"4 5 x 10-6 KT5 5 x IO-5 IO "4

19,88 24,9 19.88 24.9

44,0 58,8 36,4 56,4 3,0 25,0 23,0 44.0 58.8 36.4 56.4 3.0 25.0 23.0

9,2 21,3 9.2 21.3

42,2 42.2

Apovincaminsäureäthylester . KHS04 55 Papaverin Diaphyllin Theophyllin Prednisolonhemi-succinat Apovincamic acid ethyl ester. KHS04 55 papaverine diaphylline theophylline prednisolone hemi-succinate

60 60

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Hemm Wirkung der untersuchten Verbindung besser ist als die der besten Referenzsubstanz. From the table it can be seen that the inhibitory effect of the compound investigated is better than that of the best reference substance.

Klinische Untersuchungen wurden mit zur äusseren Be-65 handlung geeigneten Präparaten (Salbe, Krem, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol) vorgenommen. Insbesondere wurden Krems mit 2%, 1%, 0,5%, 0,25% beziehungsweise 0,1% Apovincaminsäureäthylester-Gehalt verwendet. Clinical examinations were carried out with preparations suitable for external treatment (ointment, cream, solution, tincture, paste, aerosol). In particular, Krems with 2%, 1%, 0.5%, 0.25% and 0.1% ethyl apovincamic acid content were used.

3 3rd

645 269 645 269

Die Kranken wurden aus an Psoriasis leidenden Kranken ausgewählt, wobei ein wichtiges Kriterium der Auswahl war, dass die zu untersuchenden Kranken gleichzeitig keinerlei ihre Grundkrankheit berührende systemische Behandlung, zum Beispiel immunsupressive, cytostatische oder glu-cokortikoide Behandlung, erhielten. The patients were selected from those suffering from psoriasis, an important criterion for the selection being that the patients to be examined did not receive any systemic treatment, for example immunosuppressive, cytostatic or glucocorticoid treatment, which affected their underlying disease.

Die ausgesuchten Kranken wurden in Gruppen zu je fünf mit der sog. Plaque-Methode untersucht. Bei symmetrischen Hautveränderungen wurde auf die eine Seite die den Wirkstoff enthaltende Crème, auf die andere Placebo aufgestrichen. Die übrigen erkrankten Hautflächen wurden mit sonstigen äusserlich anzuwendenden Mitteln - unter anderem auch mit der als Referenz verwendeten, zur Behandlung der Psoriasis üblichen, als Wirkstoff Flumethasone-pivalat und Salicylsäure enthaltenden Salbe - behandelt. The selected patients were examined in groups of five using the so-called plaque method. In the case of symmetrical skin changes, the cream containing the active ingredient was spread on one side and placebo on the other. The other diseased skin areas were treated with other external agents - including the reference ointment containing flumethasone pivalate and salicylic acid, which is used as a reference for the treatment of psoriasis.

Die Untersuchungen wurden mit der Crème mit dem höchsten Wirkstoffgehalt begonnen. Mit der Crème, die die geringste, noch wirksame Wirkstoffmenge enthielt, wurden weitere Kranke behandelt. Die Crème wurde täglich 2-3mal auf die betreffenden Hautstellen aufgestrichen, und zwar bis zum Verschwinden beziehungsweise der Besserung der Symptome (im allgemeinen 1-6 Wochen). The investigations were started with the cream with the highest active ingredient content. Other patients were treated with the cream, which contained the smallest, still effective amount of active ingredient. The cream was applied to the affected skin areas 2-3 times a day, until the symptoms disappeared or improved (generally 1-6 weeks).

Die Wirkung wurde an Hand von drei Symptomen: Entzündung, Infiltration und Abschälen, beobachtet und ausgewertet. Die einzelnen Symptome wurden mit Ziffern zwischen 0 und 3 bonitiert. Die als Mass der Symptomschwächung erhaltene Gesamtpunktzahl wurde als massgeblich betrachtet. Die Ergebnisse wurden mit den Methoden der mathematischen Statistik ausgewertet. The effects were observed and evaluated on the basis of three symptoms: inflammation, infiltration and peeling. The individual symptoms were rated with numbers between 0 and 3. The total score obtained as a measure of symptom weakening was considered authoritative. The results were evaluated using the methods of mathematical statistics.

Die Untersuchungen zeigten eindeutig, dass die Präparate zur Behandlung der Psoriasis geeignet sind. In keinem der behandelten Fälle wurden schädliche Nebenwirkungen beobachtet. The investigations clearly showed that the preparations are suitable for the treatment of psoriasis. No harmful side effects were observed in any of the treated cases.

Gegenstand der Erfindung ist ein Hautheilmittel, das die Phosphodiesterase-Aktivität hemmt und zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeignet ist. Das Mittel ist dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff Apovincaminsäureäthylester oder dessen physiologisch verträgliches Salz enthält. The invention relates to a skin remedy which inhibits the phosphodiesterase activity and is suitable for preventing and curing skin diseases associated with pathological cell proliferation. The agent is characterized in that it contains ethyl apovincamin or its physiologically acceptable salt as the active ingredient.

Das Mittel kann noch weitere bekannte pharmakologisch wirksame Verbindungen sowie die in der Pharmazie allgemein angewendeten Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten. The agent can also contain other known pharmacologically active compounds and the excipients and / or auxiliaries generally used in pharmacy.

Das Verfahren zur Herstellung des beschriebenen Mittels ist dadurch gekennzeichnet, dass man Apovincaminsäureäthylester oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmakologisch wirksamen Verbindungen, mittels pharmazeutisch annehmbaren Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert. The process for the preparation of the agent described is characterized in that ethyl apovincamic acid or one of its physiologically tolerable salts, optionally together with other pharmacologically active compounds, is formulated into pharmaceutical preparations by means of pharmaceutically acceptable carriers and / or auxiliaries.

Das erfindungsgemässe Mittel enthält den Wirkstoff gewöhnlich in einer Konzentration von 0,1-8,0%, vorzugsweise 0,2-2,0%. Das Präparat kann gegebenenfalls weitere pharmakologisch wirksame Stoffe, zum Beispiel Antibiotika, Cytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salicylsäure, The agent according to the invention usually contains the active ingredient in a concentration of 0.1-8.0%, preferably 0.2-2.0%. The preparation can optionally contain other pharmacologically active substances, for example antibiotics, cytostatics, prostaglandins, ditranol, salicylic acid,

Teer, entzündungshemmende Substanzen, immunsuppressi-ve Stoffe, Glucokortikoide und für den Fall parenteraler Applikation auch Lokalanästhetika enthalten. Contain tar, anti-inflammatory substances, immunosuppressive substances, glucocorticoids and in the case of parenteral administration also local anesthetics.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens stellt man zur äusserlichen Behandlung geeignete Mittel, zum Beispiel Crèmes, Salben, Lösungen, Gelee, Aerosolschaum, Pflaster usw. her. According to a preferred embodiment of the method according to the invention, suitable agents are prepared for external treatment, for example creams, ointments, solutions, jelly, aerosol foam, plasters, etc.

Der Wirkstoff wird zweckmässig in Form der freien Base eingesetzt, es ist jedoch auch möglich, die physiologisch verträglichen Salze, zum Beispiel das Tartrat oder ein Alkalihydrogensulfat, zu verwenden. The active ingredient is expediently used in the form of the free base, but it is also possible to use the physiologically tolerable salts, for example the tartrate or an alkali metal bisulfate.

Zur Herstellung von Crème kann der Wirkstoff in einem To make cream, the active ingredient can be in one

Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, vorzugsweise in Propylen- oder Dipropylenglycol oder deren Gemischen mit Wasser, gelöst werden, und die erhaltene Lösung wird in der Regel mit einer gut streichbaren, hautverwandten Fettphase vermischt. Solvents containing hydroxyl groups, preferably in propylene or dipropylene glycol or their mixtures with water, are dissolved, and the solution obtained is generally mixed with an easily spreadable, skin-like fat phase.

Die Fettphase kann Cetyl-, Stearyl- oder Cetostearylal-kohol, Paraffinöl, Glycerinmonostearat usw. enthalten. The fat phase can contain cetyl, stearyl or cetostearyl alcohol, paraffin oil, glycerol monostearate, etc.

Die Crème kann ferner Emulgatoren, zweckmässig Poly-oxyäthylensorbitan-monooleat oder -monostearat, ferner als Konservierungsmittel unterschiedliche Benzoesäurederivate, vorzugsweise p-Hydroxybenzoesäuremethylester, enthalten. The creme may also contain emulsifiers, advantageously polyoxyethylene sorbitan monooleate or monostearate, and also contain various benzoic acid derivatives, preferably methyl p-hydroxybenzoate, as preservatives.

Bevorzugt enthält die erfindungsgemässe Crème 0,25-2,0% Wirkstoff, 45-50% Glycol, 23-27% Paraffinöl, 11-15% Stearylalkohol und in dem verbleibenden Teil gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe. The cream according to the invention preferably contains 0.25-2.0% active ingredient, 45-50% glycol, 23-27% paraffin oil, 11-15% stearyl alcohol and, if appropriate, further auxiliaries in the remaining part.

Der Wirkstoff kann gegebenenfalls auch in Form einer mit Wasser nicht abwaschbaren Salbe angewendet werden. In diesem Falle wird der Wirkstoff unmittelbar in die Fettphase inkorporiert. The active ingredient can optionally also be used in the form of an ointment that cannot be washed off with water. In this case, the active ingredient is incorporated directly into the fat phase.

Aus dem Wirkstoff können auch Lotionen hergestellt werden, die als Lösungsmittel zum Beispiel 20-40% Propy-lenglycol oder Dipropylenglycol, 40-55% 96%igen Äthylalkohol, darüber hinaus destilliertes Wasser enthalten. Lotions can also be produced from the active ingredient which contain, for example, 20-40% propylene glycol or dipropylene glycol, 40-55% 96% ethyl alcohol as a solvent, and also distilled water.

Zur Formulierung von Aerosolpräparaten kann zu der mit Propylenglycol bereiteten Lösung des Wirkstoffes ein Fett, zweckmässig Isopropylmyristat, und als Treibgas zweckmässig Freon gegeben werden. To formulate aerosol preparations, a fat, expediently isopropyl myristate, and expediently freon, can be added to the solution of the active ingredient prepared with propylene glycol.

Aerosolschaum kann zum Beispiel erhalten werden, indem man die alkoholische Lösung des Wirkstoffes zu dem Gemisch aus 0,5-1,5% Cetostearylalkohol, 1-3% Benzylal-kohol, 15-20% Polyoxyäthylensorbitan-monooleat oder -monostearat in 25-30% Wasser gibt und als Treibgas zum Beispiel Freont hinzufügt. Aerosol foam can be obtained, for example, by adding the alcoholic solution of the active ingredient to the mixture of 0.5-1.5% cetostearyl alcohol, 1-3% benzyl alcohol, 15-20% polyoxyethylene sorbitan monooleate or monostearate in 25-30 % Water and add Freont as a propellant.

Für parenterale, zweckmässig subcutane oder intracuta-ne Applikation können Injektionslösungen bereitet werden, in denen das Salz des Wirkstoffes in 0,72%iger wässriger Kochsalzlösung gelöst vorliegt, deren pH-Wert dann auf 5 eingestellt wird. For parenteral, expediently subcutaneous or intracutaneous application, injection solutions can be prepared in which the salt of the active ingredient is dissolved in 0.72% aqueous saline solution, the pH of which is then adjusted to 5.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1 example 1

Apovincaminsäureäthylester 2 g Apovincamic acid ethyl ester 2 g

Propylenglycol 50 g Propylene glycol 50 g

Paraffinöl 26 g Paraffin oil 26 g

Polyäthylenglycol 400 5 g Polyethylene glycol 400 5 g

Stearylalkohol 15 g Stearyl alcohol 15 g

Glycerinmonostearat 2 g Glycerol monostearate 2 g

Der Wirkstoff wird auf einem höchstens 50 °C warmen Wasserbad in Propylenglycol gelöst. Die übrigen Komponenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und dann unter ständigem Rühren auf40-45 °C abgekühlt. Unter Rühren wird die Lösung des Wirkstoffes zu der Schmelze gegeben. Die erhaltene Krem wird bis zum Auskühlen gerührt. In völlig analoger Weise können Krems mit 0,25%, 0,5%, 1,0%, 1,5% und 5,0% Wirkstoff hergestellt werden. The active ingredient is dissolved in propylene glycol in a water bath that is at most 50 ° C. The remaining components are heated to melting and then cooled to 40-45 ° C with constant stirring. The solution of the active ingredient is added to the melt with stirring. The cream obtained is stirred until it cools. In a completely analogous manner, creams with 0.25%, 0.5%, 1.0%, 1.5% and 5.0% active ingredient can be produced.

Beispiel 2 Example 2

Apovincaminsäureäthylester 2,0 g Apovincaminic acid ethyl ester 2.0 g

Triamcinolon-acetonid 0,1 g Triamcinolone acetonide 0.1 g

Glycerin-monostearat 3,0 g Glycerol monostearate 3.0 g

Polyäthylenglycol 400 5,0 g Polyethylene glycol 400 5.0 g

Stearylalkohol 13,0 g Stearyl alcohol 13.0 g

Paraffinöl 24,9 g Paraffin oil 24.9 g

Propylenglycol 53,0 g Propylene glycol 53.0 g

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, löst jedoch beide Wirkstoffe in dem Propylenglycol. The procedure is as described in Example 1, but both active ingredients are dissolved in the propylene glycol.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

645 269 645 269

4 4th

Beispiel 3 Example 3

Apovincaminsäureäthylester 1% Apovincamic acid ethyl ester 1%

Propylenglycol 30% Propylene glycol 30%

96%iger Äthylalkohol 47% 96% ethyl alcohol 47%

destilliertes Wasser 22% Unter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird eine Lösung bereitet. distilled water 22% A solution is prepared using the substances listed.

Beispiel 4 Example 4

Apovincaminsäureäthylester 2,0% Apovincamic acid ethyl ester 2.0%

Propylenglycol 30,0% Isopropylmyristat 4,0% Propylene glycol 30.0% isopropyl myristate 4.0%

Freon 64,0% Unter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird ein Aerosol bereitet. Freon 64.0% An aerosol is prepared using the listed substances.

Beispiel 5 Example 5

Apovincaminsäureäthylester 2% Apovincamic acid ethyl ester 2%

Cetostearylalkohol 1% Cetostearyl alcohol 1%

Benzylalkohol 2% Benzyl alcohol 2%

Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat 15% Polyoxyethylene sorbitan monostearate 15%

96%iger Äthylalkohol 30% 96% ethyl alcohol 30%

destilliertes Wasser 30% distilled water 30%

Freon 20% Unter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird ein Aerosolschaum hergestellt. Freon 20% An aerosol foam is made using the listed substances.

Claims

645 269

1, characterized in that ethyl apovincamine or one of its physiologically tolerable salts, optionally together with other pharmacologically active compounds, are formulated into pharmaceutical preparations by means of pharmaceutically acceptable carriers and / or auxiliaries.

1. Skin remedy which inhibits the phosphodiesterase activity and is suitable for preventing and curing skin diseases associated with pathological cell proliferation, characterized in that it contains ethyl apovincamine or its physiologically acceptable salt as active ingredient.

2. Skin remedy according to claim 1, characterized in that it contains the active ingredient in a concentration of

0.1-8.0%, preferably 0.2-2.0%.

2nd

PATENT CLAIMS

3. A process for the preparation of the agent according to claim

4. The method according to claim 3, characterized in that preparations with a content of 0.1-8.0%, preferably 0.2-2.0%, ethyl apovincamine or its physiologically tolerable salt.