DE3204509A1

DE3204509A1 - Neue apovincaminol-derivate und verfahren zur herstellung derselben

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Publication number: DE3204509A1
Application number: DE19823204509
Authority: DE
Inventors: György Dr. 1021 Budapest Fekete; Lilla Dr. 1052 Budapest Forgách; János Dipl.-Chem.-Ing. 2030 Erd Galambos; Zsuzsanna Dipl.-Chem.-Ing. 1054 Budapest Gyulai; György Dipl.-Chem.-Ing. Dr. 1225 Budapest Kalaus; Tibor Dipl.-Chem. Dr. 1114 Budapest Keve; Arpád Dipl.-Pharm.-Chem. Dr. Király; geb. Soós Gyöngyvér Dipl.-Pharm.-Chem. Dr. 1141 Budapest Király; Egon Dr. 1122 Budapest Kárpáti; Csaba Dipl.-Pharm.-Chem. 1163 Budapest Lórincz; Béla Dr. 1133 Budapest Rosdy; Lajos Dipl.-Chem. Dr. 1132 Budapest Szabó; László Dr. 1114 Budapest Szporny; Csaba Dipl.-Chem.-Ing. Dr. 1113 Budapest Szántay; Béla Dipl.-Chem.-Ing. Dr. 1113 Budapest Zsadon; geb.Balázs Maria Dipl.-Chem.-Ing. 1102 Budapest Zájer
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1981-02-11
Filing date: 1982-02-10
Publication date: 1982-08-26
Also published as: GB2094787A; SU1093249A3; GB2094787B; DK151023C; IT1157301B; IT8219587A0; GR75857B; DK57782A; FI70215B; AT386203B; FR2499571B1; SE449863B; IL64808A0; AU544455B2; SE8200248L; AR227574A1; ATA26082A; DK151023B; IL64808A; FR2499571A1

Description

, Patentanwälte

. Wuesthof f - ν. Pechmann ■ Behrens -Goetz Schwelgerstraß· 2 4 8000 München 90

1A-55 628

NEUE APOVINCAMINOL-DERIVATE UNO VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN

Die Erfindung betrifft neue Apovincaminol-Derivate ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Gegenstand der Erfindung sind einerseits neja Apovincaminol-Derivate der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionasalze davon

10

15

20

OCH,

25

1 2

(in welcher Formel entweder R und R beide Wasserstoff

1 2

bedeuten oder eines der Symbole R und R für Wasserstoff und das andere für Nitro steht).

Die allgemeine Formel (i) umfaßt drei Verbindungen, undzwar das Apovincaminol-3^!,4',S'-trimethoxy-benzoat der Formel (la),

10 15

CH₃O

OCH,

20

das Q-Nitro-apovincaminol-S' ,-;-' , 5'- t rime tho'xy-benzoat
der Formel (Ib)

CH₃O

.¹JO,

CH₃O

(Ib)

und das ll-Nitro-apovincaminol-3 ' ,'τ' ,5 -t π ie thoxy-benzoa t der Formel (Ic)

Mjy.XV 320W9 ■ή9'

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können mit üblichen anorganischen Säuren gebildete Salze (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate usw.) oder aus organischen Säuren gebildete Salze (z. B. Hydrogentartarate, Sukcinate, Zitrate, Askorbinate usw.) sein. ·

Das Apovincaminol und dessen Azetat und die auf die Koronararterie ausgeübte Wirkung dieser Verbindungen ist bekannt (französische Patentschrift Nr. 2 035 784). Es ist weiterhin bekannt, daß das Apovincaminol-benzoat allgemeine gefäßerweiternde Eigenschaften besitzt (ungarische Patentschrift Nr. 166 476; C.A. 82, 129 279 ν . 0.975) .) und die mit 3-12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanocarbonsäuren gebildeten Ester des Apovincaminols über eine zerebrale vasodilatatorische Wirkung verfugen (ungarische Patentschrift Nr. 171 662; US Patentschrift Nr. 4 108 996; DOS Nr. 2 632 118).

Alle bisher bekannte ester des Apovincaminols üben vaskuläre Wirkungen aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen die Aktivität des Phosphodiesterazcnzyms und vor allem zur Behandlung und Verhütung von mit pathologischer Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten verwendet werden können.

Die mit einer pathologischen Zellprolifaration des Epidermis verbundenen Krankheiten sind verhältnismäßig häufig und berühren einige Prozente der Bevölkerung. Diese Krankheiten können sowohl gutartig (.benignus) als auch bösartig (malignus) sein (z. B. Psoriasis atopias Dermatitis, primäre kontakt 'dermatitis, allergisehe kontaktTJtermatitis, baso- und spinozellulare Carcinoma, Ichthyosis, premalignus Hyperkeratosis, lichtinduzierte Xeratosis, Akne und soborrheae Dermatitis), Einige Krankheitsformen kommen nur an Menschen vor, wobei

Μ-

andere sowohl an Menschen als auch an Tieren auftreten.

mit Mit Rücksicht darauf, daß einige/der pathologischen

Zeilproliferation verbundenen Hautkrankheiten (z.B. Psoriasis) an Tieren nicht auftreten, kann die gegen Psoriasis ausgeübte Wirkung der Verbindungen nur auf indirekte Weise wahrscheinlich gemacht werden.

Voorhees und Mitarbeiter [Arch. Derm. 104, 359-365, /1971/] haben festgestellt, daß die pathologische Zellproliferation durch eine Herabsetzung des Spiegels des cyclisehen Adenozin-monophosphates (c-AMP) beglf¹·¹'-¹: <*·- ist. E3 ist bekannt, daß das c-AMP unter Einwirkung des Adenylcyclases gebildet und durch das Phosphodiesterase-Enzyn zersetzt wird. Voorhaas hat die Psoriasis mit die Adenylcyclasefunktion stimulierenden Mitteln (z. B. Norepinephrin) und die Phosphodiesterasefunktion hemmenden Mitteln (z. B. Papaverin) erfolgreich beeinflußt.

Bei der Planung unserer Modellteste sind wir aus der Voraussetzung herausgegangen, da3 die Feststellung von Voorhees auch umgekehrt stichhaltig ist. Falls eine Verbindung die Phosphodiesterasefunktipn nachweisbar hemmt, diese Tatsache macht es auf indirekte .Veise wahrscheinlich, daß die in Rede stehende Verbindung zur Heilung von Pso riasis oder anderen, mit einer pathologischen Zellproliforation verbundenen Krankheiten geeignet ist. Diese Annähme hat sich nachträglich bewiesen; Verbindungen, für welche in vitro eine phosphodiesterasehemmende Wirkung gefunden wurde, haben sich auch in klinischen Versuchen bei der Behandlung von Psoriasis bewehrt.

Die Modellversuche werden mit Hilfe von aus tierisehen Geweben (Rattegehirn, Rindgehirn, Rindherz) isolierten Phosphodiesterase durchgeführt. Das Enzym wird nach der Methode von D. Schröder und H.V. Richenberg [Biochem. Bio-

phys. Acta 302, 50 /1973/] isoliert. Die Reinigung des isolierten Phosphodiesterase-Enzyms erfolgt nach der Methode von 3. G. Hardman und E. VV. Sutherland p. Biol. Chem. 240« 3704, /1965/]. Die Aktivität des gereinigten Enzyms .5 wird nach der Radioisotopmethode von G. Pöch, in Gegenwart eines Oberschusses an tritiärtam c-AMP (10.1 Mollimole c-AMP Substrat, aus welchem das 3H-C-AMP 2,59 K Bq) in einem Inkubationsaystem zuerst ohne Hemmungsmittel und danach in Gegenwart von 9-Nitro- bzw. ll-Nitro-Apovincaminol-3',4¹,5'- -trimethoxy-benzoat als Hemmungsmittel nach einer Inkubationsperiode von 20 Minuten gemessen [N. S. Arch. Pharmacol. ' 26JI, 272 /1971/]. Aus der Testverbindung wird eine 1 millimolare salzsäure-wäßrige Stammlösung hergestellt. Mit Hilfe dieser Stammlösung werden dem inkubierten Enzympräparat verschiedene Mengen der Testverbindung zugefügt so,- daß in dem inkubiertem Muster die Konzentration der Testverbindung SxIO"⁷, lxio"⁶, 5xlO~⁶, IxIO"⁵, 5xlO~⁵ und 1O~^ Mol/l betragen soll. Auf analoge V/eise wird dem Enzympräparat auch die wäßrige Lösung des als Referenzsubstanz eingesetzten Papaverins zugegeben.

Die Aktivität der Kontrolle (Enzynlösung ohne He<nmungsmittel) wird als 100 % genommen. Die Aktivität der Lösuigen, welche als Hemmungsmittel Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat oder dessen 9-Nitro- oder 11-Nitro-Derivat oder Papaverin enthalten, wird als % der Kontrolle angegeben.

Die an dem aus Rattengehirn isolierten Enzym gemessenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

Al·'

Tabelle I

Testverbindung
(Enzyminhibitor)

Konzentration der Testverbi-dung

5xlO"⁶ IxIQ"⁵ 5xlO'⁵

mol/ liter Wirkung auf die Enzymaktivität, als %

der Kontrolle

Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid 64,5

(-)- H-Ni tro-apov inc amino 1-3',4'_f5'-trimethoxy-benzoat- -hydrochlorid " 13,6

{-)-9-Nitro-apovincaminol- -3',4',5*-trimethoxy-benzoat- -hydrochlorid 62,9

Papaverin-hydrochlorid

91,2

4-9,2

61,6

89,7

47,2

37,3

57,-

ΰΰ,Π

Auf analoge Weise wird die Aktivität an dem jus Rind-2Q harz isolierten Enzym gemessen. Unter Anwendung der erhaltenen Ergebnisse wird die Enzymaktivität gegen den Logarithmus der in .uMolen ausged r jck tan Enzyminhibi corkoru-.en c ration dargestellt und diejenige Konzentration des £ ^y:ninhibitors, welche die Enzyinak tivi tat um .10 '.'J horabsctzt (I_u-q), 25 wird aus den Kurven abgelesen. Die erhaltenen Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle II zu entnehmen.

Tabelle II

Testverbindung I₅₀ Werte .(in ,uMolen)

an Phosphodiesteraseenzym

isoliert aus 5

Rindherz ' Rattengehirn

Apovincaniinol-3' ,4' _#5'-tri-

methoxy-benzoat-hydrochlorid 1,5 10

(-)-11-Nitro-apovincaminoI-
-3¹,4',S'-trimethoxy-benzoat-

-hydrochlorid . 1 11

(-)-9-Nitro-apovincaminol-

-3',4-',5'-trimethoxy-benzoat-

-hydrochlorid . 1 15

Papaverin.hydrochlorid 50 70

Es ist der obigen Tabelle ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen an den aus Rindherz und Rattengehirn isolierten Enzym 35-50-rcial bzw. 4,5-9-mal wirksanier sind als das als Re re ren;:sub3 tanz verwendete Papaverin.

Die ersten klinischen Versuche werden mit zur äußerlichen Behandlung geeigneten wirkstoffhaltigen Präparaten durchgeführt (Salbe, Creme, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol).

Zum Versuch werden Cremen mit einem Gehalt an Apovincaminol- -3¹,4',5'-trimethoxy-benzoat bzw. dessen (-)-9-Nitro- oder (-)-ll-Nitro-Derivaten von 2 j, 1 %, 0,5 '/_Q, 0,25 % und 0,1 eingesetzt.

Das Krankenmaterial wird ^.us an Psoriasis leidenden Kranken ausgewählt. Ein weiterer grundlegender Standpunkt der Auswahl ist,· daß nur jene Kranken verwendet werden können, die gleichzeitig keine, ihre Grundkrankheit berührenden

systemischen Behandlungen (ζ_β B. immunsupressive,
cytostatische oder glukokortikoide Behandlung) erhalten
haben.

Die ausgewählten Kranken werden noch der sogonannten "Plaquemethode" untersucht. Eine Seite der oymmotriech angeordneten Hautschäden wird mit der wirkstoffhaltigen
Creme und die andere mit Placebo behandelt. Die weiteren
betroffenen Hautoberflächen erhalten eine andere Behand-• lung, sie werden u. a. mit einer, als Referenzsubstanz verwendeten, als Wirkstoff Flumethasonpivalat und Salizylsäure enthaltenden Salbe behandelt.

Der Versuch wird mit Cremen mit dem höchsten Wirkstof fgehalt bagonnen und danach wurden mit den-geringstem
Wirkstoffgehalt aufweisenden, noch wirksamen Cremen weitere Kranken behandelt. Die Behandlung wird für zwei Wochen
täglich in offenem Verband durchgeführt.

Die Wirkung wird unter Beobachtung von droi Symptomen - Entzündung, Infiltration und Desquamation (Schuppun-j;) - bewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wird mit Punkten zwischen O und 3 qualifiziert, wobei

0 = kein Symptom

1 = mäßiges Symptom

2 = starkes Symptom

3 = sehr starkes Symptom.

Die Symptome werden vor der Behandlung (i), nach einer einwöchigen Behandlung (II) und nach einer zweiwöchigen Behandlung (III) bewertet. In der nachstehende Tabelle III sind die durchschnittlichen Punktzahlen (Gesamtpunktzahl/Zahl der Kranken) anrjeyebon.

Tabelle III

Infiltration Entzündung Desquamation Wirkstoff (Schuppung)

I II III I II III I II III

Verbindung der . -.

Formel Ia 1,8 0,6 0,5 1,8 1,3 0,75 1,2 0,4 Verbindung der

Formellb 2,2 1 0,7 2,5 2,51,3 1,5 0,5

Verbindung der
Formel Ic 2,4 l.S 1,3 2,2 1,3 1,3 1,6 1,2 0,8

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, indem man Apovincaminol oder ein Säureadditionssalz davon, mit 3,4,5-Trimethoxy-benzo8Scure oder einem reaktionsfähi-Oen Derivat davon umsetzt, und die so erhaltene, unter die allgemeinen Formel I fallende Verbindung dar Formel (Ia) isoliert oder in ein pharmazeutisch geeignetes-Säureadditionssalz überführt, oder erwünschtenfalls die Verbindung der Formel Ia nitriert und dia unter

/die allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (Ic) voneinander abtrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (Ic) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Acy-.lierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmäßig in' einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem aliphatischen Keton oder Pyridin (vorteilhaft Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton) durchgeführt» Verwandet man als Acylierungsmittel ein 3,4,5-Trimethoxy-benzoylhalogenid wird dem Reaktionsgemisch eine dem freigesetzten Halogenwasserstoff äquivalente Menge oder ein kleiner über-

schufl eines Säurebindemittels zugegeben. Als Säurebindemittel k.önnen z. B. Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate oder organische basische Amine verwendet werden. Falls man als Acylierungsmi.ttel 3,4,5-TTi(IIethoxy-benzoasäure verwendet, wird dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge einer Säure ( z, B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder ein Aktivator der Carboxygruppe und/oder ein Dehydratisierungsmittel zugegeben. Als Aktivator der Carboxygruppe können z. B. halogenierte Phenole, zweckmäßig Pentachlorphenol verwendet werden. Als Dehydratisierungsmittel eignet sich z. B. das N^N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Die Acylierung kann bei einer Temperatur zwischen -20 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches - vorteilhaft bei 20-60 ⁰C - durchgeführt werden.

Die gebildete Verbindung der Formal (la) kann aus dem R_eaktionsgemisch durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert werden.

Die erhaltene Verbindung der Formal (Ia) kann in pharmazeutisch geeignete Säureadditionscalze überführt werden. Die Salzbüdung wird in an sich bekannter V/eioe durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Ia) mit einer Lösung der entsprechenden Säure durchgeführt. Als Reaktionsmedium kann z. 8. Diäthyläther oder'Aceton verwendet werden. Die Salzbildung kann bei einem pH-Wert zwischen 3 und 6 vollzogen werden.

Die Nitrierung der so erhaltenen Verbindung der Formel (Ia) kann zweckmäßig mit konzentrierter Sälpetersäure durchgeführt werden. Das Verfahren kann unter Kühlung, vorteilhaft bei einer Temperatur von etwa 0 °C durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die überschüssige Säure gebunden und das Gemisch der Verbindungen der allgonoinen Formeln (Ib) und (ic) aus dem Reaktionsgenisch isoliert.

-4fr-

Das Isomerengemisch kann gewünschtenfalls in die einzelnen Komponenten aufgetrennt werden. Dies kann zweckmäßig nach chroraatographischen Methoden durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formeln (Ib) und (ic) können erwünschtenfalls in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung erfolgt auf die bei der Herstellung der Salze der Verbindung der Formel (Ia). beschriebene V/eise.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate zur Behandlung und Verhütung von mit einer pathologischen Zeilproliferation verbundenen Krankheiten, insbesondere Psoriasis.

Der V/irkstoffgehalt der pharmazeutischen Präparate kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und beträgt vorteilhaft etwa 0,1-8,0 Gew.J, insbesondere 0,2-2,0 Gew.',^:o. Die Präparate können gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten (z. 8. Antibiotika, Cytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salizylsäure, Teer, antiinflammatorische und imnunsuppressive Mittel, Glucokortikoida, bei parenteraler Verabreichung Lokalanästhetika ' usw.). Als Glukokortikoida kann vorteilhaft Triamcinolonacetonid verwendet werden. Dar '.Virkstoff wird vorteilhaft in Form von zur äußerlichen Behandlung geeigneten Präparaten

;->5 (z, D, Crüiiie, Salbe, Lösung, Gelee, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw.) fertiggestellt.

Der Wirkstoff kann zweckmäßig in Form der Base jedoch auch als pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze verwendet werden.

Der Wirkstoff kann vorteilhaft in eine abwaschbare Creme eingearbeitet werden. Die Creme kann weiterhin Emulgiermittel (zweckmäßig Polyoxyäthylensorbitan-monooleat oder -monostearat)- und Konzervierungsmittel (z_o B₃ verschiedene

•/ff-

Benzoesäurederivate, vorteilhaft p-Hydroxy-benzoesäuremethy!ester) enthalten.

Die erhaltene Creme kann vorteilhaft 0,25-2,0

C /O

• Wirkstoff, 45-50 % Glykol, 23-27 % Paraffinöl, 11-15 Gew.% Stearylalkohol und bis zu 100 ',O gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten.

Der Wirkstoff kann auch in Form von mit Wasoer nicht abwaschbaren Salben fertiggestellt werden. In diesem Falle wird der Wirkstoff unmittelbar in die Fettphase eingebettet.

Aus dem Wirkstoff können weiterhin Lösungen und Tinkturen hergestellt werden. Diese Präparate können als Lösungsmittel z. B. 20-4-0 % Propylenglykol oder Dipropylen-

ι» .

glykol, 40-55 % 96 %-iges Äthanol und gegebenenfalls zu 100 % destilliertes Wasser enthalten.

Die Aerosole werden so hergestellt, daß man der mit Propylenglykol gebildeten Lösung des './irksto-ffes einen Fettstoff (vorteilhaft Isopropylmyristat) und al« Treibstoff Freon zugibt«

Die zur parenteralen - zweckmäßig subkutanen oder intrakutanen - Behandlung geeigneten Injektionslosungen können so hergestellt werden, daß man ein pharmazeutisch reeignstes Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) in einer 0,72 >o-igen wäßrigen Natriumchloridlösung auflöst und den pH-'.Vert der Lösung auf 5 einstellt«,

Gagenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, indem man neue Apovincaroinol-Derivate der allgemeinen For-

1 ¹P
mel (I)-(worin R und R beide Wasserstoff bedeuten oder

1 2
eines der Symbole R · und R für wasserstoff und das andere für Nitro steht) und pharmazeutisch qaei^ne tan GäurtiaHditionssalzen davon und erwünschten falls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen mit geeigneten üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder HilfsStoffen vermischt.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von an mit einer pathologischen Zeilproliferation verbundenen Hautkrankheiten, insbesondere Von an Psoriasis leidenden Menschen. · Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen-zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von (-)-Apovincaminol-3',4-',5^f-trimethoxybenzoat

3,10 g (10,1 Millimole) (-)-Apovincaminol werden in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, worauf der Lösung 3,10 g wasserfreies Natriumcarbonat und 2,50 g (10,9. Millimole) 3,4-,5-Trimethoxy-benzoylchlorid zugegeben werden und das .lekationsgemisch 2·+ Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird« Das Reaktionsgemisch wird mit 100 mi '.Vasser verdünnt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wäSrige Schicht noch zweimal mit je 20 ml Dichlorrnethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden ^,50 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute:

[3 rut to l'orüül : C^_nIU₁JJ₀Op,
Molekulargewicht: 502,61.

• IR Spektrum (Film): i/_mav 1725 er."¹ (-C=O)

IU ΟΛ η

1620 cm (=C=C=) H-N.M.R. Spektrum (Deuterokloroforn) :

Jx 1,01 (t, 3H₁ CH₃CH₂-)
' cf: 3,72 (s, 6H, 2 X -CCH₃)
ei·· 3,G5 (s, 3H₁ -CCH₀)

■if·

S : 4,25 (s, IH, Anelations H) J* : 5,29 (s, IH, -CH=)
^: 5,4 (m, 2H, -OCH₂-)
J" : 7,0-7,8 (m, '6H, aromatischer H) M.S. (m/e): 502/53, 432/100, 290/17, 261/41, 220/19,

216/23, 212/18, 195/35.
[ccJq⁵· * -22,0° (c = 0,7 Dichlormethan).

Beispiel 2

Herstellung von (- )-Apovincaminol-3',4',5^f-trimethoxy- -benzoat hydrogentartarat

Das nach Beispiel 1 hergestellte Produkt wird in Diäthyläther gelöst, der Lösung wird eine tnit D-;7einsäure

It

gesättigte Atherlösung so lange zugegeben, bis die Ausscheidung des Hydrogentartaratsalzes vollständig ist. Das ausgeschiedene Salz wird filtriert und getrocknet.

F. : 120-121 ⁰C.

Molekulargewicht: 652,7.

I.R. Spektrum (KBr): V_m^_v 1730 cm"¹ (-C=O)

Πι αΧ

Πι αΧ ■* '

1640-1665 cm"¹ (=C=C=) [α]ρ⁵ = -8,5° (c = 1, Pyridin)

Beispiel 3

Herstellung von (-)-9-Nitro-apovincaninol-3',4',5'- -trimethoxy-benzoat und (-)-ll-Nitro-apovincaminol- -3¹,4',5'-trimethoxy-benzöat

5 g.(-)-Apovincaminol-3',4',5¹-trimethoxy-benzoat werden in 50 ml Eisessig gelöst, worauf 'der Lösung bei O C unter Umrühren ein Gemisch von 20 ml Eisossig und 10 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,52) zugegeben wird. Du. Reaxtionsgemisch wird in 350 g eiskaltes Wasser gegojaen unJ der pH-Wert des Gemisches mit 25 ^-igem wäßrigem Ammonium hydroxyd auf 9 eingestellt. Die alkalische Lösung wird zu-

• ••ce · ··

arst mit 250 ml und danach zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Komponenten des erhaltenen Gemisches werden chromatagraphisch getrennt (Adsorbent Kieselgel 60; Eluiermittel Benzol-Aceton Gemisch 10:2). Unter'den angewendeten Bedingungen ist der R_p Wert der 9-Nitro-Verbindung größer als derselbe der 11-Nitroverbindung, Ausbeute: 1,7 g 9-Nitro-Verbindung und 1,8 g 11-Nitro-

Verbindung.

Die physikalischen Konstanba des (-)-9-Nitro-apovincaminol-3¹ Λ¹ ,5'-trimethoxy-benzoats sind wie folgt: F.: 77-78 C, [a] = -78,5° (c = 1, Chloroform). ¹H-NMR (CDCl₃): tT 3,8 (s, 6H, 2XCH₃O-); 3,91 (s, 3H, IxCH₃O-); 7,3 (d, IH, H₁₂); 7,96 (d, IH₁ H₁₁); 8,1 (d, IH, H₁₀). Die physikalischen Konstanten des (-)-ll-Nitro-

-apovincaminol-3¹,4',5'-trimethoxy-benzoats sind wie folgt: F.: 72-73 ⁰C, [oc]_ = -143,3° (c = 1, Chloroform). ¹H-NMR (CDCl₃): O 3,8 (s, 6H, 2XCH₃O-);

3,9 (s, 3H, IxCH₃O-);

7,56 (d, IH, H₉);

8,1 (d, IH, H₁₀); 8,9 (d, IH, H₁₂).

Beispiel 4

Herstellung von g-Nitro-apovincaminol-S¹,4',ö'-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid und 11-Nitro-apovinca· minol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid Das nach Beispiel 1 hergestelltes 9-Nitro- oder 11-

-Nitro-apovincaminol-3',4',5^f-trimethoxy-benzoat wird in Methanol gelöst, worauf der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von salzsaurem Methanol auf 3-4 eingestellt wird. Das gebildete Hydrochlorid wird mit Diäthyläther ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet.

Das Hydrochlorid des 9-Nitro-Derivates schmilzt bei 144-150 C, der Schmelzpunkt des Hydroehlorids des Il-Nitro-Derivates beträgt 141-144 ⁰C.

Beispiel 5

Es werden Creme folgender Zusammensetzung hergestellt :
Komponente . Menge, in q

Apovincaminol-3^f,4',5'-trimethoxy-

benzoat 2

Propylenglykol ' 50

Paraffinöl 26

Polyä.thylenglykol 400 5

Stearylalkohol 15

Glycerinmonostearat 2

Der Wirkstoff wird bei einer 50 ⁰C nicht überschreitenden Temperatur auf einem '.Vasserbad in Propylenglykol aufgelöst. Die weiteren Komponenten werden bio zum Schmelzen erwärmt und unter ständigem Umrühren auf 40-4Li C abgekühlt. Der erhaltenen Schmelze wird unter Umrühren die Lösung des Wirkstoffes zugegeben und die erhaltene Creme bis zum.Auskühlen gerührt.

Auf analoge Weise werden Creme mit einem Wirkstoffgehalt von 0,25, 0,5,-1,0 und 1,5 % hergestellt. Als Wirkstoff kann auch das 9- oder 11-Nitro-apovincaminol- -3·'.,4' ,5'-trimethoxy-benzoat verwendet werden.

Beispiel 6

Es werden Creme folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge, in g

9-Nitro-apovincamino-3^f ,4' ,5'-

-trlmethoxy-benzoat 1,0

Triamchinolon-acetonid 0,1

Glycerin-monostearat 3,0

Polyäthylenglykol 400 -5,0

Stearylalkohol 13,0

Paraffinöl · 24,9

Propylenglykol 53,0

Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man zwei Wirkstoffe in dem Prppylenglykol auflöst.

Als Wirkstoff kann anstatt des 9-Nitro-apovincaminol- -3',4',5'-trimethoxy-benzoais auch das 11-Nitro-Derivat oder das Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat verwendet werden.

Beispiel 7

Es wird eine Tink turlösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente . Menge, in %

S-Nitro-apovincaminol-S',4',5'-trimethoxy-benzoat 1

Propylenglykol 30

96 %-iges Äthanol 69

Als Wirkstoff kann auch die 11-Nitro-Verbindung verwendet werden.

Beispiel 8

Es wird eine Tink tu rlüsung folgender Zusammsnse tzun·;) he ryes teilt:

Komponente .flenne, in

Apovincaminol-3¹ ,4-' ,S'-trimethoxy-

-benzoat 1

Propylenglykol · 30

96 %-iges Äthanol . -Ψ7

Destilliertes Wasser 22

Beispiel 9

Es wird ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt; .

Komponente Mennsj in %

Apovincaminol-3¹,4',S'-trimethoxy-

-benzoat-hydrogentartarat 0,5

Propylenglykol 30,0

Isopropylmyristat 'j-,5

Freon 65,0

Als Wirkstoff kann auch das Q-Nitro- oder 11-Nitro-

Derivat verwendet werden. .

Beispiel 10

Es wird ein Aerosol folgender Zusacinensetzung hergestellt:

Komponente . . Menge, in -q

Apovincaminol-3¹,4',5'-trimethoxy-

-benzoat-hydrogentartarat 2

Ketostearylalkohol 1

Benzylalkohol ■ 2

Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat .15

Il

96 %-iges Äthanol 30

Destilliertes Wasser 30

Freon 20

Claims

Patentanwälte Wuesthoff - v. PechmanQ? Behrens-Goetz _ " —^t-* Schweigerstraße 2 .1J 1A-55 6 28 8Q0O München 90 . NEUE APOVINCAMINOL-DERIVATE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN 20 PATENTANSPRÜCHE

1. Neue Apovincaminol-Derivate der allgemeinen Formel ("I)

,1

(I)

1 2
(worin entweder R und R beide Wasserstoff bedeuten oder

12
eines der Symbole R und R für Wasserstoff und das andere für Nitro steht) und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung der Formel (la)

25

3G

CH₃O

(Ia)

I'

10

15

3. Verbindung der Formel (ib)

CH₃O

4. Verbindung der Formel (ic)

20 25

C₂N

5. Verfahren zur Herstellung von neuen Apovincaminol-Derivaten der allgemeinen Formel (i) (worin R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben)

10

15

und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet ,'6au man Apovinca minol oder ein Säureadditionssalz davon mit 3,4,5-Trimet -benzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt,- und die so erhaltene, unter die allgemeine Formel (i) fallende Verbindung der Formel (la)

20 25 30

(Ia)

OCH

isoliert oder in ein pharmazeutisch geeignetes Säureaddi-

tionssalz überführt, oder erwünschtenfalls die Verbindung der Formel (la) nitriert und die so erhaltenen, unter die allgemeine Formel (i) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (ic) voneinander abtrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene LVerbi-ndung der allgemeinen Formeln (Ib) oder (ic)

CH₃O

C₂H₅

(Ib)

• · · ·♦

in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt. ·

6. Verfahren nach Anspruch 5-, dadurch gekennzeichnet , daij man als reaktionsfähiges Derivat das 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet , dal- man die Acylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.'

IQ 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dai, man die Umsetzung in Gegenwart von Eisessig durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und 8, dadurch gekennzeichnet , dai; man die Nitrie-

Ic₁ rung bei einer Temperatur von etwa ü C durchführt.

10. Pharmazeutische Präparate zur Behandlung und Verhütung von mit einer pathologischen Zeilproliferation verbundenen Krankheiten, insbesondere Psoriasis, dadurch gekennzeichnet , dab c'^:.ese als Wirkstoff in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel I (worin R und R die im Anspruch 1 angegebene 3edeutung haben) oder ein pharmazeutisch geeignetes Suuruadditionssalz davon und erwünschtenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Verbindungen zusammen mit geeigneten inerten üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthalten.

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daL es als Wirkstoff 0,1-8,0 %, vorteilhaft 0,2-2,0 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon enthält.

12. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen

--ee--

Präparate nach den Ansprüchen 10 und 11, dadurch g kennzeichnet , dab man eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und erwünschtenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen mit geeigneten üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt und in Form von pharmazeutischen Präparaten fertigstellt .