CH644845A5 - N-(4-acyloxyphenyl)-all-trans-retinsaeureamide. - Google Patents
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Description
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue all-trans 55 Retinsäureamide zu entwickeln, die sich durch eine niedrige systemische Toxizität, gute Wirkung bei der Verhinderung von malignen epithelialen Tumoren in Warmblütern bei to-lerablen Dosen und ausreichende Spezifität gegenüber einer oder mehreren üblichen Stellen epithelialer Tumoren in 60 Warmblütern, wie Brust, Blase, Colon, Lunge und Pankreas, auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit die in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Die Verbindungen der Erfindung werden nach an sich 65 bekannten Methoden durch Acylierung von N-(4-Hydroxy-phenyl-all-trans-retinsäureamid mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
C„H2n+1-COOH (II)
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oder deren reaktionsfähigem Derivat hergestellt. Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind die Anhydride.
Die Verbindungen der Erfindung werden systemisch, vorzugsweise oral, in üblichen Darreichungsformen gegeben. Zweckmässig wird der Arzneistoff in regelmässigen Zeitab- s ständen, im allgemeinen zu den Mahlzeiten, oder einmal täglich gegeben. Tagesdosen in der Grössenordnung von 50 mg/kg oder weniger sind wirksam zur Verhinderung maligner epithelialer Tumore.
Die Beispiele erläutern die Herstellung einiger erfindungs- io gemässen Verbindungen.
Beispiel 1
Herstellung von N-(4-Acetoxyphenyl)-all-trans-retinsäure-amid
In einem Dreihalskolben, der mit einer Folie abgedeckt ist, wird eine Lösung von 5,00 g (0,0128 Moi) N-(4-Hydroxy-phenyl)-all-trans-retinsäureamid in 10 ml Pyridin vorgelegt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 1,65 g (0,0162 Mol) Essigsäureanhydrid in 5 ml Pyridin versetzt. Danach wird der Kolben eine Stunde in einem Ölbad auf 95°C erhitzt. Während dieser Zeit wird in den Kolben Stickstoff eingeleitet und die Lösung mit einem Magnetrührer gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Kolben in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolbeninhalt in 150 ml kaltes destilliertes Wasser gegossen. Der sich abscheidende gelbe Feststoff sowie die wässrige Phase werden in einen Scheidetrichter überführt und mit 300 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, bis der Feststoff in Lösung gegangen ist. Die wässrige Phase wird verworfen und der Ätherextrakt viermal mit jeweils 50 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Danach wird der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbe feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert (40 ml/g). Die Titelverbindung schmilzt bei 179 bis 181°C. Das NMR-Spektrum bestätigt die Strukturformel. Elementaranalyse für: C28H35N03
berechnet: C 77,6 H 8,14 N 3,23 gefunden: C 77,3 H 8,05 N 3,09
Beispiel 2
Herstellung von N-(4-Propionyloxyphenyl)-all-trans--retinsäureamid
Gemäss Beispiel 1 werden in einem Dreihalskolben 5,00 g (0,0128 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid in 10 ml Pyridin vorgelegt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 2,08 g (0,0160 Mol) Propionsäureanhydrid in 5 ml Pyridin versetzt. Sodann wird der Kolben eine Stunde in einem Ölbad auf 95 °C erhitzt. Während dieser Zeit wird in den Kolben Stickstoff eingeleitet und die Lösung mit einem Magnetrührer gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Kolben in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolbeninhalt in 150 ml kaltes destilliertes Wasser gegossen. Der sich abscheidende gelbe Feststoff und die wässrige Phase werden in einen Scheidetrichter überführt und mit 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, bis der Feststoff in Lösung gegangen ist. Die wässrige Phase wird verworfen. Der Ätherextrakt wird viermal mit jeweils 40 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Danach wird der Äther-
0
tf
OCCH-
extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter 25 vermindertem Druck eingedampft. Der gelbe feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert (34 ml/g). Die Titelverbindung schmilzt bei 170 bis 171°C. Das NMR Spektrum bestätigt die Strukturformel.
Elementaranalyse für: C^H^NOg 30 berechnet: C 77,8 H 8,33 N 3,13 gefunden: C 77,7 H 8,16 N 3,01
Beispiel 3
Herstellung von N-(4-n-Butyryloxyphenyl-all-trans-35 -retinsäureamid
In den in Beispiel 1 beschriebenen Direihalskolben wird eine Lösung von 5,00 g (0,0128 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)--all-trans-retinsäureamid in 10 ml Pyridin vorgelegt. Diese 4o Lösung wird mit einer Lösung von 2,53 g (0,0160 Mol) n-Buttersäureanhydrid in 5 ml Pyridin versetzt. Danach wird der Kolben eine Stunde in einem Ölbad auf 95°C erhitzt. Während der Umsetzung wird in den Kolben Stickstoff eingeleitet und die Lösung mit einem Magnetrührer gerührt. 45 Nach beendeter Umsetzung wird der Kolben in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolbeninhalt in 150 ml kaltes destilliertes Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der trockene Fest-50 stoff wird aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:1) umkristallisiert (10 ml/g). Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur. Die Titelverbindung schmilzt bei 175 bis 176°C.
Elementaranalyse für: C30H39N.O3 55 berechnet: C 78,0 H 8,52 N 3,03 gefunden: C 78,0 H 8,45 N 3,03
Beispiel 4
60 N-(4-Acetoxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid und N-(4--Propionyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid werden mit Retinsäure in einem in vitro Screening-Modellversuch zur Identifizierung von Retinoiden mit Aktivität bei der Unterdrückung der Carcinogenese in Epithelgewebe verglichen.
65 Die Versuchsmethodik, die in Expérimental Lung Cancer: International Symposium, 1974, S. 575 bis 582, beschrieben ist, besteht in der Umkehrung der Keratinisierung bei einer T rachea-Organkultur.
644845
4
Kurz zusammengefasst unterliegt in Abwesenheit von Retinsäure oder eines synthetischen Retinoids mit ähnlicher Aktivität die Testorgankultur des Trachea-Epithels einer anormalen Differenzierung. Der Zusatz geringer Mengen Retinsäure (10~9 Mol) verursacht eine Reversion in normales 5 Trachea-Epithel. Die zu untersuchenden Verbindungen werden hinsichtlich ihrer Aktivität mit Retinsäure oder einem anderen aktiven Standard sowohl hinsichtlich der Hornzellen-Metaplasie und der Keratinbildung verglichen. Beide sind ein Mass für die anormale Entwicklung der Epithelkultur. io
Alle Tracheaepithelkulturen wurden die ersten drei Tage in einem Medium ohne Retinoid gezüchtet. Zu diesem Zeitpunkt werden einige Tracheaepithelkulturen isoliert, während der Rest eine weitere Woche in einem Medium gezüchtet wurde, das entweder kein Retinoid oder Retinoid in den an- is gegebenen Konzentrationen enthielt. Diese Tracheaepithelkul-turen werden am 10. Tag der Züchtung gesammelt. Die Kulturen werden hinsichtlich ihres Prozentsatzes des gesamten Epithels, das Hornzellen-Metaplasie bei acht Querschnitten von der Mittejeder Trachea zeigt, eingestellt. Wenn 20 mehr als 40% der gesamten Epithellänge verhornt ist, wird dieser Zustand als starke Hornzellen-Metaplasie bezeichnet. Ein Wert von 10 bis 40% wird als ausgeprägt bezeichnet, während ein Wert von 2 bis 10 als mild und ein Wert unter 2% als minimal bezeichnet wird. 25
Die nachstehend in Tabelle I zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass die beiden Verbindungen der Erfindung eine Aktivität in der gleichen Grössenordnung zeigen, wie Retinsäure bei einer Konzentration von 10~8 Mol. Bei einer Konzentration von 10~9 Mol ist das N-(4-Propionyloxyphe- 30 nyl-all-trans-retinsäureamid praktisch ebenso wirksam wie Retinsäure, während die Acetoxyphenylverbindung etwas weniger aktiv ist bei der Reversion der Keratinisierung.
TABELLE I
Behandlung der Kulturen (Zahl der Kulturen)
% der Kulturen mit Hornzellen-Metaplasie keines minimal mild ausgeprägt stark
% der Kulturen mit Keratin und Xerato-hyalin-Granula
Kein. Retinoid, am 3. Tag isoliert (152)
kehl Retinoid, am 10. Tag isoliert (140)
Retinsäure IO"8 M IO"8 M IO"10 M
(26) (134) (47)
4-Acetoxyphenylretinsäure-amid
IO"8 M (5)
IO"9 M (6)
4-Propionyloxyphenylretin-säureamid
(5) IO"8 M
(5) IO"9 M
12
1
27 16 9
40 0
20 0
8
2
49 37 4
60 17
40 40
42 11
23 32 43
0 33
20 40
26
50
0 12 17
0 50
20 20
79
34
0 2 28
0 0
0 0
71
95
0 3 32
0
33
0 0
Beispiel 5
N-(4-Propionyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid wird mit Retinylacetat hinsichtlich seiner Wirkung beim Brustkrebs der Ratte untersucht. Die Versuchsmethodik ist in Nature, Bd. 267 (1977), S. 620 bis 621, beschrieben. Es wird die Fähigkeit zur Hemmung der Mammacarcinogenese durch
N-Methyl-N-nitrosoharnstoff (MNU) bestimmt. Die Versuchsbedingungen und die Ergebnisse nach 8 Wochen Un-65 tersuchung sind in Tabelle II zusammengefasst. Die Verbindung der Erfindung ist praktisch ebenso wirksam wie Retinylacetat, jedoch wesentlich weniger giftig, wie sich aus den Durchschnittswerten für die Körpergewichte ergibt.
5
644845
TABELLE II
Carcinogen Retinoid Mammacarcinom Gesamtzahl Mittleres
Auftreten, 4-20-78 der Tumoren Körpergewicht
Physiologische Kochsalzlösung
Placebo
0/6
(0%)
0
249
physiologische Kochsalzlösung
Retinylacetat
0/6
(0%)
0
223
physiologische Kochsalzlösung
4-Acetoxyphenylretinsäureamid
0/6
(0%)
0
243
physiologische Kochsalzlösung
4-Propionyloxyphenylretinsäure-amid
0/6
(0%)
0
237
MNU, hohe Dosis
Placebo
14/24
(58%)
24
237
MNU, hohe Dosis
4-Retinylacetat
6/12
(50%)
11
224
MNU, hohe Dosis
4-Acetoxyphenylretinsäureamid
6/12
(50%)
11
238
MNU, hohe Dosis
4-PropionyIoxypheaylretinsäure-
3/12
(25%)
4
235
amid
Versuchstiere: Weibliche Sprague-Dawley-Ratten Carcinogen: Kristalliner MNU. Ratten erhalten zweimal intravenöse Injektionen am 50. und 57. Lebenstag. Eine hohe Dosis entspricht 50 mg/kg.
Retinoid: Das Retinoid wird in einem Lösungsmittel gelöst und in die Nahrung eingemischt. Die Ratten werden drei Tage nach der letzten MNU-Injektion mit der Nahrung gefüttert. Sämtlich Dosen betragen ImMol pro kg Nahrung.
Retinoid-Lösungsmittel: 50 g Trioctanoin und Äthanol (3:1), 0,05 ml Tenox 20,0,05 ml DL^a-Tocopherol pro kg Labornahrung.
Retinoid-Placebo: 50 g Retinoid-Lösungsmittel pro kg Nahrung.
v
Claims (6)
- 644845
- 2. N-(4-Acetoxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid als Verbindung nach Anspruch 1.22n+l(i)PATENTANSPRÜCHE 1. N-(4-Acyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamide der allgemeinen Formel Iin der n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 18 darstellt.
- 3. N-(4-Propionyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. N"(4-Butyryloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 als aktive Substanzen zur Verhinderung der Bildung maligner epithelialer Tumoren.
- 6. Arzneimittel zur Verhinderung der Bildung maligner epithelialer Tumoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Vèrbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4.In einem Aufsatz mit dem Titel «Approaches to Prévention of Epithelial Cancer Düring The Preneoplastic Period» in der Zeitschrift Cancer Research, Bd. 36 (1976), S. 2699 bis 2702, wird nachgewiesen, dass die Todesfälle für verschiedene übliche Formen maligner epithelialer Tumoren im Zeitraum von 1950 bis 1970 entweder zunahmen oder zumindest keine Abnahme zeigten. Diese malignen epithelialen Tumoren traten an der Lunge und Pankreas bei Männern und Frauen, dem Colon und der Blase bei Männern, der Brust und den Ovarien bei Frauen auf. Im allgemeinen wartet man bei malignen epithelialen Tumoren, bis ein invasiv wachsender Tumor nachgewiesen werden kann, der dann mit zytotoxischen Chemotherapeutika, durch chirurgischen Eingriff oder Bestrahlung behandelt wird. Keine dieser Therapien war besonders erfolgreich bei der Behandlung sämtlicher Typen maligner epithelialer Tumoren, obwohl einige Fortschritte erzielt wurden.Als Alternativweg zur Bewältigung des Problems der malignen epithelialen Tumoren wurde vorgeschlagen, die Krankheit als einen Prozess anzusehen, der viele Jahre dauert, bis er sein letztes, invasives Stadium beim Menschen erreicht, und der durch physiologische oder pharmakologische Mechanismen während seiner frühen Stufen gesteuert werden kann mit dem Ziel der Verhinderung der Phase invasiven Wachstums.Retinoide spielen eine wesentliche Rolle bei der Steuerung der normalen Differenzierung von Epithelgewebe. Sie sind daher wichtig zur Steuerung prämaligner epithelialer Zelldifferenzierung. Es wurde festgestellt, dass Retinoide eine zelluläre Ausmerzung hyperplastischer und anaplastischer Läsionen bewirken, die durch chemische Carcinogene verursacht werden. Ferner konnte nachgewiesen werden, dass Retinoidmangel bei Versuchstieren die Empfindlichkeit gegen chemische Carcinogenese verstärkt. Retinoide spielen eine wesentliche Rolle für die normale celluläre Differenzierung der Epithelien, die für mehr als die Hälfte der gesamten primären Tumoren bei Männern und Frauen verantwortlich sind. Diese Epithelien umfassen solche der Bronchien und Luftröhre, Magen, Darm, Uterus, Nieren und Blase, Testes, Prostata, Pankreasgang und Haut. Bei Fehlen von Retinoiden in der Nahrung erfolgt in diesen Epithelien keine normale celluläre Differenzierung.Natürliche Retinylester, wie Retinylacetat und Retinyl-i5 palmitat, sowie Retinsäure sind in hohen Dosen sehr giftig und haben deshalb keinen praktischen Wert zur Verhinderung der Bildung maligner Tumoren bei' höheren Warmblütern. Vor kurzem wurde festgestellt, dass synthetische Retinoide, wie 13-cis-Retinsäure, wesentlich weniger toxisch sind als 2o Retinsäure oder die natürlichen Retinylester, und dass sie auch eine stärkere Wirkung bei der Unterdrückung der chemischen Carcinogenese ausüben; vgl. «13-cis-Retinoic Acid: Inhibitor of Bladder Carcinogenesis in the Rat», Science, Bd. 195 (1977), S. 487 bis 489, sowie «13-cis-Retinoic Acid: 25 Inhibition of Bladder Carcinogenesis Induced in Rats by N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine», Science, Bd. 198 (1977), S. 743 bis 744. Es wurde festgestellt, dass 13-cis--Retinsäure nicht besonders wirksam ist gegen Brustkrebs im nachstehend erläuterten Versuch am Rattenmodell. 30 Neuere Entwicklungen auf diesem Gebiet sind auch in einem Aufsatz mit dem Titel «Prevention of Chemical Carcinogenesis by Vitamin A and its Synthetic Analogs (Retinoids)», Fédération Proceedings, Bd. 35 (1976), S. 1332 bis 1338, beschrieben. In diesem Aufsatz wird darauf hingewie-35 sen, dass es ein Ziel ist, für die praktische Anwendung beim Menschen und anderen Warmblütern, stark wirksame synthetische Retinoide zu entwickeln, die sich durch eine niedrige Toxizität und eine hohe Gewebespezifität gegen maligne Tumoren bei beliebigen Organen auszeichnen; vgl. auch die 40 Aufsätze in der Zeitschrift The Southern Research Institute Bulletin, Bd. 30, Nr. 2 (1977), S. 3 bis 9, «Chemoprevention of Cancer - Steps Leading to Some Malignancies May be Reversible» und «How Do Retinoids Work? Studies on Re-tinoic Acid-Binding Protein». Weitere Veröffentlichungen 45 auf diesem Gebiet sind in der Zeitschrift Cancer Research, Bd. 38 (1978), S. 1734 bis 1738, unter dem Titel «Biologica! Activity and Metabolism of the Retinoid Axerophthene (Vitamin A Hydrocarbon)», und in dem Buch Carcinogens: Identification and Mechanism of Action, Herausgeber A.C. so Griffin & C. R. Shaw, «Retinoids and Cancer Prevention: The importance of the Terminal Group of the Retinoid Mo-lecule In Modifying Activity and Toxicity», N.Y. Raven Press, 1978 (in Druck), erschienen.
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