DE2930923A1 - N-(4-acyloxyphenyl)-all-trans-retinsaeureamide - Google Patents

N-(4-acyloxyphenyl)-all-trans-retinsaeureamide

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DE2930923A1
DE2930923A1 DE19792930923 DE2930923A DE2930923A1 DE 2930923 A1 DE2930923 A1 DE 2930923A1 DE 19792930923 DE19792930923 DE 19792930923 DE 2930923 A DE2930923 A DE 2930923A DE 2930923 A1 DE2930923 A1 DE 2930923A1
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retinoid
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    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

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Description

In einem Aufsatz mit dem Titel "Approaches to Prevention of Epithelial Cancer During The Preneoplastic Period" in der Zeitschrift Cancer Research, Bd. 36 (1976), S. 2699 bis 2702, wird nachgewiesen, daß die Todesfälle für verschiedene übliche Formen maligner epithelialer Tumoren im Zeitraum von
to 1950 bis 1970 entweder zunahmen oder zumindest keine Abnahme zeigten. Diese malignen epithelialen Tumoren traten an der Lunge und Pankreas bei Männern und Frauen, dem Colon und der Blase bei Männern, der Brust und den Ovarien bei Frauen auf. Im allgemeinen wartet man bei malignen epithelialen Tumoren, bis ein invasiv wachsender Tumor nachgewiesen werden kann, der dann mit zytotoxischen Chemotherapeutika, durch chirurgischen Eingriff oder Bestrahlung behandelt wird. Keine dieser Therapien war besonders erfolgreich bei der Behandlung sämtlicher Typen maligner epithelialer Tumoren, obwohl einige Portschrit-
20 te erzielt wurden.
Als Alternativweg zur Bewältigung des Problems der malignen epithelialen Tumoren wurde vorgeschlagen, die Krankheit als einen Prozeß anzusehen, der viele Jahre dauert, bis er sein letztes, invasives Stadium beim Menschen erreicht, und der durch physiologische oder pharmakologische Mechanismen während seiner frühen Stufen gesteuert werden kann mit dem Ziel der Verhinderung der Phase invasiven Wachstums.
Retinoide spielen eine wesentliche Rolle bei der Steuerung der normalen Differenzierung von Epithelgewebe, Sie sind daher wichtig zur Steuerung prämaligner epithelialer Zelldifferenzierung . Es wurde festgestellt, daß Retinoide eine zelluläre Ausmerzung hyperplastischer und anaplastischer Läsionen bewirken, die durch chemische Carcinogene verursacht werden. Ferner konnte nachgewiesen werden, daß Retinoidmangel bei Versuchstieren die
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Empfindlichkeit gegen chemische Carcinogenese verstärkt. Retinoi de spielen eine wesentliche Rolle für die normale celluläre Differenzierung der Epithelien, die für mehr als die Hälfte der gesamten primären Tumoren bei Männern und Frauen verantwortlich sind. Diese Epithelien umfassen solche der Bronchien und Luftröhre, Magen, Darm, Uterus, Nieren und Blase, Testes, Prostata, Pankreasgang und Haut. Bei Fehlen von Retinoiden in der Nahrung erfolgt in diesen Epithelien keine normale celluläre Differenzie rung.
Natürliche Retinylester, wie Retinylacetat und Retinylpalmitat, sowie Retinsäure sind in hohen Dosen sehr giftig und haben deshalb keinen praktischen Wert zur Verhinderung der Bildung maligner Tumoren bei höheren Warmblütern. Vor kurzem wurde festgestellt, daß synthetische Retinoide, wie 13-cis-Retinsäure, wesentlich weniger toxisch sind als Retinsäure oder die natürlichen Retinylester, und daß sie auch eine stärkere Wirkung bei der Unterdrückung der chemischen Carcinogenese ausüben; vgl. "13-cis-Retinoic Acid:Inhibitor of Bladder Carcinogenesis in the Rat", Science, Bd. 195 (1977), S. 487 bis 489, sowie "13-cis-Retinoic Acid: Inhibition of Bladder Carcinogenesis Induced in Rats by N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine", Science, Bd. 198 (1977), S. 7^3 bis 744. Es wurde festgestellt, daß 13-cis-Retinsäure nicht besonders wirksam ist gegen Brustkrebs im
25 nachstehend erläuterten Versuch am Rattenmodell.
Neuere Entwicklungen auf diesem Gebiet sind auch in einem Aufsatz mit dem Titel "Prevention of Chemical Carcinogenesis by Vitamin A and its Synthetic Analogs (Retinoids)", Federation
30 Proceedings, Bd. 35 (1976), S. 1332 bis 1338, beschrieben. In diesem Aufsatz wird darauf hingewiesen, daß es ein Ziel ist, für die praktische Anwendung beim Menschen und anderen Warmblütern, stark wirksame synthetische Retinoide zu entwickeln, die sich durch eine niedrige Toxizität und eine hohe Gewebe-
spezifität gegen maligne Tumoren bei beliebigen Organen auszeichnen; vgl, auch die Aufsätze in der Zeitschrift The Southern
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Research Institute Bulletin, Bd. 30, Nr. 2 (1977), S. 3 bis 9, "Chemoprevention of Cancer - Steps Leading to Some Malignancies May Be Reversible" und "How Do Retinoids Work? Studies on Retinoic Acid-Binding Protein". Weitere Veröffentlichungen auf diesem Gebiet sind in der Zeitschrift Cancer Research, Bd. 38 (1978), S. 1734 bis 1738, unter dem Titel "Biological Activity and Metabolism of the Retinoid Axerophthene (Vitamin A Hydrocarbon)", und in dem Buch Carcinogens: Identification and Mechanism of Action, Herausgeber A.C. Griffin & C, R, Shaw, "Retinoids and Cancer Prevention: The importance of the Terminal Group of the Retinoid Molecule In Modifying Activity and Toxicity", N.Y. Raven Press, 1978 (in Druck), erschienen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue all-trans-Retinsäureamide zu entwickeln, die sich durch eine niedrige systemische Toxizität, gute Wirkung bei der Verhinderung von malignen epithelialen Tumoren in Warmblütern bei tolerablen Dosen und ausreichende Spezifitat gegenüber einer oder mehreren üblichen Stellen epithelialer Tumoren in Warmblütern, wie Brust, Blase, Colon, Lunge und Pankreas, auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
25
Die Verbindungen der Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden durch Acylierung von N-(4-Hydroxyphenyl)-all-transretinsäureamid mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
30 CnH2n+1~C00H (II)
oder deren reaktionsfähigem Derivat hergestellt. Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind die Anhydride.
Die Verbindungen der Erfindung werden systemisch, vorzugsweise oral, in üblichen Darreichungsformen gegeben. Zweckmäßig wird der Arzneistoff in regelmäßigen Zeitabständen, im allgemeinen
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zu den Mahlzeiten, oder einmal täglich gegeben. Tagesdosen in der Größenordnung von 50 mg/kg oder weniger sind wirksam zur Verhinderung maligner epithelialer Tumoren.
Die Beispiele erläutern die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
Beispiel 1 Herstellung von N-(4-Acetoxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid
15 In einem Dreihalskolben, der mit einer Folie abgedeckt ist, wird eine Lösung von 5,00 g (0,0128 Mol) N-(2J-Hydroxyphenyl)-alltrans-retinsäureamid in 10 ml Pyridin vorgelegt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 1,65 g (0,0162 Mol) Essigsäureanhydrid in 5 ml Pyridin versetzt. Danach wird der Kolben eine Stunde in
20 einem ölbad auf 950C erhitzt. Während dieser Zeit wird in den Kolben Stickstoff eingeleitet und die Lösung mit einem Magnetrührer gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Kolben in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolbeninhalt in 150 ml kaltes destilliertes Wasser gegossen. Der sich abschei-
25 dende gelbe Peststoff sowie die wäßrige Phase werden in einen Scheidetrichter überführt und mit 300 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, bis der Feststoff in Lösung gegangen ist. Die wäßrige Phase wird verworfen und der Ätherextrakt viermal mit jeweils 50 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Danach wird der
Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbe feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert (40 ml/g). Die Titelverbindung schmilzt bei 179 bis l8l°C. Das NMR-Spektrum bestätigt die Strukturformel.
Elementaranalyse: CHN
C28H55NO3; ber.: 77,6 8,14 3,23
gef.: 77,3 8,05 3,09
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Beispiel2
Herstellung von N-(4-Propionyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamld
Gemäß Beispiel 1 werden in einem Dreihalskolben 5,00 g (0,0128 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid in 10 ml Pyridin vorgelegt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 2,08 g (0,0l60 Mol) Propionsäureanhydrid in 5 ml Pyridin versetzt. Sodann wird der Kolben eine Stunde in einem Ölbad auf 95°C erhitzt. Während dieser Zeit wird in den Kolben Stickstoff eingeleitet und die Lösung mit einem Magnet rührer gerührt, Na.ch beendeter Umsetzung wird der Kolben in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolbeninhalt in 150 ml kaltes de- stilliertes Wasser gegossen. Der sich abscheidende gelbe Feststoff und die wäßrige Phase werden in einen Scheidetrichter überführt und mit 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, bis der Feststoff in Lösung gegangen ist. Die wäßrige Phase wird verworfen» Der Ätherextrakt wird viermal mit jeweils 40 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Danach wird der Ätherextrakt .
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbe feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert (31I ml/g). Die Titelverbindung schmilzt bei 170 bis 171°C. Das NMR-Spektrum bestätigt die Strukturformel.
25 Elementaranalyse: C29H37NO3;
77 C 8 H 3 N
ber.: 77 ,8 8 ,33 3 .13
gef.: ,7 ,16 ,01
Beispiel3
Herstellung von N-(4-n-Butyryloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid
In den in Beispiel 1 beschriebenen Dreihalskolben wird eine Lösung von 5,00 g (0,0128 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)-all-transretinsäureamid in 10 ml Pyridin vorgelegt. Diese Lösung wird
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mit einer Lösung von 2,53 g (O,Ol60 Mol) n-Buttersäureanhydrid in 5 ml Pyridin versetzt. Danach wird der Kolben eine Stunde in einem ölbad auf 95°C erhitzt. Während der Umsetzung wird in den Kolben Stickstoff eingeleitet und die Lösung mit einem Magnetrührer gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Kolben in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolbeninhalt in 150 ml kaltes destilliertes Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet» Der trockene Feststoff wird aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:1) umkristallisiert (10 ml/g). Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur. Die Titelverbindung schmilzt bei 175 bis 1760C.
-Elementaranalyse: 15 η υ
78, C 8 H 3, N
ber.: 78, 0 8 .52 3, 03
gef.: 0 • 45 03
Beispiel 4
N-(4-Acetoxyphenyl)-all-trans-retinsäureamld und N-^-Propionyl· oxyphenyl)*rall-trans-retinsäureamid werden mit Retinsäure in einem in vitro Screening-Modellversuch zur Identifizierung von . Retinoiden mit Aktivität bei der Unterdrückung der Carcinogenese in Epithelgewebe verglichen. Die Versuchsmethodik, die in Experimental Lung Cancer: International Symposium, 1974, S.575 bis 582, beschrieben ist, besteht in der Umkehrung der Keratin!- sierung bei einer Trachea-Organkultur.
Kurz zusammengefaßt unterliegt in Abwesenheit von Retinsäure 3C) oder eines synthetischen Retinolds mit ähnlicher Aktivität die Testorgankultur des Trachea-Epithels einer anormalen Differen-
—9 zierung. Der Zusatz geringer Mengen Retinsäure (10
Mol) verursacht eine Reversion in normales Trachea-Epithel.. Die zu untersuchenden Verbindungen werden hinsichtlich ihrer Aktivität mit Retinsäure oder einem anderen aktiven Standard sowohl hinsichtlich der Hornzellen-Metaplasie und der Keratin-
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ORIGINAL INSPECTED
bildung verglichen. Beide sind ein Maß für die anormale Entwicklung der Epithelkultur.
Alle Tracheaepithelkulturen wurden die ersten drei Tage in einem Medium ohne Retinoid gezüchtet. Zu diesem Zeitpunkt werden einige Tracheaepithelkulturen isoliert, während der Rest eine weitere Woche in einem Medium gezüchtet wurde, das entweder kein Retinoid oder Retinoid in den angegebenen Konzentrationen enthielt. Diese Tracheaepithelkulturen werden am
10. Tag der Züchtung gesammelt. Die Kulturen werden hinsichtlich ihres Prozentsatzes des gesamten Epithels, das Hornzellen-Metaplasie bei acht Querschnitten von der Mitte jeder Trachea zeigt, eingeteilt. Wenn mehr als 40 % der gesamten Epithellänge, verhornt ist, wird dieser Zustand als starke Hornzellen-Metaplasie bezeichnet. Ein Wert von 10 bis 40 % wird als ausgeprägt bezeichnet, während ein Wert von 2 bis 10 als mild und ein Wert unter 2 % als minimal bezeichnet wird.
Die nachstehend in Tabelle I zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß die beiden Verbindungen der Erfindung eine Aktivität in der gleichen Größenordnung zeigen, wie Retinsäure bei einer Konzentration von 10" Mol. Bei einer Konzentration von 10""° Mol ist das N-(4-Propionyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid praktisch ebenso wirksam wie Retinsäure, während die Acetoxyphenylverbindung etwas weniger aktiv ist bei der Reversion der Keratinisierung.
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cn
Tabelle I
Behandlung der Kulturen (Zahl der Kulturen)
Kein Retinoid, am 3. Tag isoliert (152)
kein Retinoid, am 10. Tag isoliert (l40)
Retinsäure
10~ö M
10
10"10M
( 26) (134) ( 47)
4-Acetoxyphenylretinsäureamid 10 ö M (5) ΙΟ"9 Μ
( 6)
4-Propionyloxyphenylretinsäureamid
1O-8 M ( 5)
M
ΙΟ"9 Μ
( 5)
% der Kulturen mit Hornzellen-Me t ap 1 as i e 79 % der Kulturen mit
Keratin und Kerato-
hyalin-Granula
keines minimal mild ausgeprägt stark 34 71
12 8 42 26 0 95
1 2 11 50 2 0
27 49 23 0 28 3
16 37 32 12 0 32
9 4 43 17 0 0
40 60 0 0 0 33
0 17 33 50 0 0
20 40 20 20 0
0 40 ho 20
O I
to CO CO O CD K) CJ
-T Beispiel 5
N-(M-Propionyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid wird mit Retinylacetat hinsichtlich seiner Wirkung beim Brustkrebs der Ratte untersucht» Die Versuchsmethodik ist in Nature, Bd. 267 (1977), S. 620 bis 621, beschrieben. Es wird die Fähigkeit zur Hemmung der Mammacarcinogenese durch N-Methyl-N-nitrosoharnstoff (MNU) bestimmt. Die Versuchsbedingungen und die Ergebnisse nach 8 Wochen Untersuchung sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die Verbindung der Erfindung ist praktisch ebenso wirksam wie Retinylacetat, jedoch wesentlich weniger giftig, wie sich aus den Durchschnittswerten für die Körpergewichte ergibt.
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CO Ul
NS
Ul
Carcinogen
Physiologische Kochsalzlösung
physiologische Kochsalzlösung
o physiologische
& Kochsalzlösung
ο physiologische ° Kochsalzlösung
Q MNU, hohe Dosis ^ MNU, hohe Dosis
co MNU, hohe Dosis
MNU, hohe Dosis
Retinoid
Placebo Retinylacetat
4-Acetoxyphenylretinsäure· amid
4-Propionyloxyphenylretin· säureamid
Placebo
4-Retinylacetat
4-Acetoxyphenylretinsäureamid
4-Propionyloxyphenylretinsäure amid
IO -»
ο cn		 O (02) oi -*
Tabelle II (Oi)
Mammacarcinom
Auftreten, 4-20-78		 (02) Gesamtzahl
der Tumoren		 Mittleres
Körpergewicht
0/6 (Oi) 0 249
0/6 (582)
(502)
(502)
(252)		 0 223
0/6 0 243
0/6 0 237
14/24
6/12
imid 6/12
iäure- 3/12		 24
11
11
4		 I
224 ι
238
235
Versuchstiere: Carcinogen:
Retinoid:
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten
Kristalliner MNU, Ratten erhalten zweimal intravenöse Injektionen am 50, und 57· Lebenstag. Eine hohe Dosis entspricht 50 mg/kg,
Das Retinoid wird in einem Lösungsmittel gelöst und in die Nahrung eingemischt. Die jo Ratten werden drei Tage nach der letzten MNU-Injektion mit der Nahrung gefüttert. cd Sämtliche Dosen betragen ImMoI pro kg Nahrung» CO
Retlnoid-Lösungsmittel: 50 g Trioctanoin und Äthanol (3 : 1), 0,05 ml Tenox 20, 0,05 ml DL-flf-TocopherolJ^
pro kg Labornahrung, ^
Retinoid-Placebo: 50 g Retinoid-Lösungsmittel pro kg Nahrung, ***

Claims (6)

  1. VOSSIUS · VOSSlUS · HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN
    PATENTANWÄLTE 2 9 3 O 9 2 3
    SI E BE RTSTRASS E 4 · 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (089)47 4075 CABLE: BEN ZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 6-29453 VOPAT D
    30. Juli 1379
    u.Z.: P 166 (Vo/ko) Case: J & J
    JOHNSON & JOHNSON New Brunswick, N.J., V.St.A. 10
    11 N-C^-AcyloxyphenyD-all-trans-retinsäureamide " Priorität: 31.7.1973, V.St.A., Nr. 929
    ;
    Patentansprüche
    i 1. j N-(4-Aeyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamide der allge meinen Formel I
    C-CnH2n+l
    L ij
    in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 18 darstellt.
  2. 2. N-C^-AcetoxyphenylJ-all-trans-retinsäureamid. 30
  3. 3. N-(4-Propionyloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid.
  4. 4. N-(4-Butyryloxyphenyl)-all-trans-retinsäureamid.
    35
  5. 5. Arzneimittel zur Verhinderung der Bildung maligner epithelialer Tumoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
    L 030008/D718
    1 Verbindung gemäß Anspruch 1 bis
  6. 6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 1J bei der Verhinderung der Bildung maligner epithelialer Tumoren. 5
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    ORIGINAL INSPECTED
DE19792930923 1978-07-31 1979-07-30 N-(4-acyloxyphenyl)-all-trans-retinsaeureamide Ceased DE2930923A1 (de)

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