JP2004526807A - 新規のレチノイド誘導体及びその製造方法並びにその化合物を含有する抗癌剤組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗癌活性を有するレチノイド誘導体化合物またはその薬製学的に許される塩及びその製造方法並びにその化合物を活性成分として含有する抗癌剤組成物に関する。
【0001】
〔背景技術〕
現在までに、癌の予防と治療のため特定の多くの化学物質が開発されている。この抗癌物質の代表的な一例として、ビタミンA(レチノ−ル)とレチノイド(Retinoid)を挙げ得る。米国特許第4,310,546号には、N−(4−アシルオキシフェニル)−all−トランス−レチンアミド化合物が開示されており、米国特許第4、323、581号には、N−(4−ヒドロキシフェニル)−all−トランス−レチンアミドが開示されており、米国特許第4、665、098号には、フェンレチミド(fenretimide)として知られたN−(4−ヒドロキシフェニル)レチンアミドが開示されている。
【0002】
レチノイドは、細胞の核に存在する自身の受容体であるRAR(retinoic acid receptor)またはRXR(retinoid X receptor)に結合してRAR/RXRの転写活性を助けて細胞分化及び個体の発達に関与し、また、レチノイドは間接的に転写活性因子AP−1(activation protein−1)と作用して活性を抑制することにより、癌発生、転移に関与するAP−1の標的遺伝子の発現を抑制して抗癌効果を示すものと知られている(Yang−Yen H. F., et al., New Biol. 3:1206−1219、 1991)。また、レチノ−ル及びレチノイドは細胞の無分別な増殖を抑制し、分化または細胞自然死(Apoptosis)を誘発するので、癌を抑制及び治療するのに有用に利用されるものと知られてきた(Hong W. K. and Itri L. M., Biol. Chem. Med., 2nd. Ed. Edited by sporn et al., New York:Raven Press:597−630、1994)。しかし、レチノイドの使用に従う限界はレチノイドと受容体との結合に依り活性化される蛋白質中の一部により皮膚刺激と各器官別毒性及び畸形などの副作用が随伴する問題点がある(Hathcock J. N., et al., Am. J. Clin. Nutr., 52、183−202、1990)。
【0003】
最近、既存のレチノイドより優れた抗癌効果を示すと共に、副作用が減少されたいくつかのレチノイド誘導体が公開された。米国特許第6,117,845号には、抗癌成分として下記の化学式で示される化合物が開示されている。
【0004】
【化17】
【0005】
また、米国特許第6,274,742号には、下記の化学式で示されるN−ホモシステインチオラクトニルレチンアミドが開示されている。
【0006】
【化18】
【0007】
現在、前記の化合物中の一部が比較的抗癌効果が良く、副作用が少ないものと示して臨床実験中であり、その代表的な例としてはN−(4−ヒドロキシフェニル)−all−トランス−レチンアミドが含まれる。しかし、これらもまたレチノイド系薬物の内在的問題点として高容量で投与する場合、組織に対する刺激性を示すため使用量に制限を受けるなど、抗癌剤としての要件を依然として満たしていない。
【0008】
〔発明の要約〕
従って、本発明の目的は、従来のレチノイド化合物と化学的構造が実質的に相違するとともに、従来のレチノイド化合物に比べて増大した抗癌効果を示しているが、有害な副作用は著しく減少した新たなレチノイド誘導体を提供するのにある。
【0009】
一つの観点として、本発明は下記の化学式(I)で示されるレチンアミド誘導体化合物またはその薬製学的に許される塩を提供する。
【0010】
【化19】
【0011】
上記式で、
(i) XはO、NHまたはSであり;
R1及びR2は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2で、
Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R3はHであり、または;
(ii) Xは前記定義した通りであり、R1及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、
−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、
−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、または;
(iii) Xは前記定義した通りであり、R1は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、R3はH、−OHまたはClであり、または;
(iv) Xは前記定義した通りであり、R3は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2であり;
ここで、Rは各々CH2、O、NHまたはSであり、 R4はHまたはC1−C6アルキルであり、mは各々0〜5の整数であり;R2はHであり、R1はH、OHまたはClであり、または;
(v) Xは前記定義した通りであり;
R1 、R2及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数である。
【0012】
他の観点として、本発明は上記化学式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
【0013】
また他の観点として、本発明は治療有効量の上記化合式(I)の化合物及び薬製学的に許される胆体を含むことを特徴とする抗癌剤組成物を提供する。
【0014】
〔発明の詳細な説明〕
一番目の様態として、本発明に従うレチンアミド誘導体化合物は下記化学式(Ia)の化合物を含む:
【0015】
【化20】
【0016】
前記式で、
XはO、NHまたはSであり;
R1及びR2は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R3はHであり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である。
【0017】
二番目の様態として、本発明によるレチンアミド誘導体化合物は下記化学式(Ib)の化合物を含む:
【0018】
【化21】
【0019】
前記式で、
XはO、NHまたはSで;
R1及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R2はHであり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である。
【0020】
三番目の様態として、本発明によるレチンアミド誘導体化合物は下記化学式(Ic)の化合物を含む:
【0021】
【化22】
【0022】
前記式で、
XはO、NHまたはSで;
R1は−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R2はHであり、R3はH、OHまたはClであり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である。
【0023】
四番目の様態として、本発明によるレチンアミド誘導体化合物は下記化学式(Id)の化合物を含む:
【0024】
【化23】
【0025】
前記式で、
XはO、NHまたはSで;
R3は−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R2はHであり、R1はH、OHまたはClであり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である。
【0026】
五番目の様態として、本発明によるレチンアミド誘導体化合物は下記化学式(Ie)の化合物を含む:
【0027】
【化24】
【0028】
前記式で、
XはO、NHまたはSであり;
R1、R2及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である。
【0029】
望ましい様態として、本発明のレチノイド誘導体化合物は下記化合物を含む:
2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG10);
5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG09);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート(KCBG15);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソ−プロピオネート(KCBG22);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−(ジメチルアミノ)−アセテ−ト(KCBG23);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG32);
2−ブチリルオキシ−5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG34);
5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG35);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソブタノエート(KCBG38);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−ヒドロキシ−ブタノエート(KCBG39);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(4−ブチリルアミノ)−フェニルアミド(KCBG40);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(3−ブチルアミノ−4−ヒドロキシ)−フェニルアミド(KCBG41);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−1−ブタンスルホネ−ト(KCBG43);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソプロパノエート(KCBG45);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソブタノエート(KCBG47);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG50);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ヘキサンジオ酸(KCBG51);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニル−2−アセチルアミノ−4−カルバモイル−ブタノエート(KCBG52);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ペプタンジオ酸(KCBG53);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−オクタンジオ酸(KCBG54);及び
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニルブタノエート(KCBG60)。
【0030】
本発明に関する化学式(I)のレチノイド誘導体化合物は、レチン酸を化学式(II)の化合物と反応させて化学式(III)の化合物を生成し、化学式(III)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させることにより製造することができる:
【0031】
【化25】
【0032】
【化26】
【0033】
【化27】
【0034】
前記式で、
XはOH、NH2またはSHであり、
化学式(I)の化合物において、(i)の場合、R5及びR6は各々独立的にOH 、NH2またはSで、R7はHまたはClであり;
化学式(I)の化合物において、(ii)の場合、R5及びR7は各々独立的にOH 、NH2またはSHで、R6はHであり;
化学式(I)の化合物において、(iii)の場合、R5はOH 、NH2またはSHで、R6はHで、R7はH、OHまたはClであり;
化学式(I)の化合物において、(iv)の場合、R5はH 、OHまたはClで、R6はHで、R7はOH、NHまたはSHであり;または
化学式(I)の化合物において、(v)の場合、R5、R6及びR7は各々独立的にOH、NH2またはSHであり;
Wは−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2) mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2) mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2) mCOOH、−RSO2CH2 (CH2) mCH3、−RPO2 (OH)CH2 (CH2) mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
YはOHまたはClである。
【0035】
他の方法として、本発明による化合式(I)のレチノイド誘導体化合物は、化学式(II)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させて化学式(V)の化合物を生成し、化学式(V)の化合物をレチン酸と反応させることにより製造することができる:
【0036】
【化28】
【0037】
【化29】
【0038】
【化30】
【0039】
【化31】
【0040】
前記式で、
X、R1、R2、R3、R5、R6、R7、W及びはYは前記定義した通りである。
本発明にかかる化学式(I)のレチノイド誘導体化合物に属する化合物部類として、下記化学式(Ia)に示されたレチノイド誘導体化合物は化学式(IIIa)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させて化学式(Ib)の化合物を生成し、化学式(Ib)の化合物を脱エステル化反応させることにより製造することができる:
【0041】
【化32】
【0042】
【化33】
【0043】
【化34】
【0044】
【化35】
【0045】
前記式で、
XはOH、NH2またはSHであり;
R8はOHまたはSHであり;
R5はOH、NH2またはSHであり;
Wは−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2) mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2 (CH2) mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2 (CH2)mCOOH、または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
YはOHまたはClであり; R1及びR3はそれぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、
−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2 (CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
ここで、RはO、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数である。
本発明による化学式(I)のレチノイド誘導体化合物に属する化合物部類として、下記化学式(Ic)に示されたレチノイド誘導体化合物は化学式(IIa)の化合物をレチン酸と反応させることにより製造することができる:
【0046】
【化36】
【0047】
【化37】
【0048】
前記式で、
XはO、NHまたはSで、
R1は−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、
−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2 (CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSHで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHで、R3はH、OHまたはClであり;
R9及びR10はそれぞれ独立的に−R(CH2)mCH3で、R11はHであるか、または;
R9及びR11はそれぞれ独立的に−R(CH2)mCH3で、R10はHであるか、または;
R9は−R(CH2)mCH3で、R10はHであり、R11はH、OHまたはClであるか、または;
R11は−R(CH2)mCH3で、R10はHであり、R9はH、OHまたはClであるか、または;
R9は、R10及びR11はそれぞれ独立的に−R(CH2)mCH3であり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である。
本発明による化学式(I)の化合物を製造する方法は、レチン酸と芳香族誘導体との結合反応、エステル反応及び脱エステル反応に区分することができる。これらの反応は有機化学で通常的に用いられる条件下で行うことができる。例えば、レチン酸と芳香族誘導体との結合反応は縮合剤の存在下で行う。使用される縮合剤としてはこれらに限らないが、4−アミノ−N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)、N、N’−カルボニルジイミダゾル(CDI)、N、N’−スルフリルジイミダゾル(SDI)及びジメチルスルホキシド(DMSO)とSO2Clが含まれる(米国特許第5,399,757号及びM. K. Dhaon, et al., J. Org. Chem., 1982、47、1962−1965)。縮合反応を促進させるために用いられる触媒としてはこれらに限らないのが、N、N’−ジメチルアミノピリジン(DMAP)が包含される。エステル反応はEDCIまたはDCCを使用するか(Gibson, F. S., et al., J. Org. Chem.、1994、59、7503−7507;及びKulikov, N. V., J. Int. J. Dept. Prot. Res., 1993、42、20)、またはN−メチルモルホリン(NMM)またはトリエチルアミン(TEA)を使用して行うことができる(Torres, J. L., et al., Tetrahedron 1987、43、4031−4034)。脱エステル化反応はK2CO3及びメタノ−ルの存在下で行うことができる(米国特許第5,863,942号)。前記全ての反応の温度条件は常温内で可能である。
【0049】
本発明による方法において使用できる塩基、縮合剤、触媒及び溶媒が前記で列挙したことだけで限らず、反応に悪影響を及ばない範囲内で当業者に通常に公知された全てのものが使用できる。
【0050】
下記反応式1〜3は本発明によるレチノイド誘導体化合物に属する各レソルシノ−ル誘導体、カテコ−ル誘導体及びHPR誘導体を製造する方法を図解したものである。
レソルシノ−ル誘導体の製造方法
経路1
【0051】
【化38】
【0052】
前記式で、
RはHで、
R’はCOCOCH3、COCOCH2CH3、CO(CH2)nCH3(nは1、2または3)、COCH2N(CH3)2、COCH2CH(OH)CH3またはCOCH2CH2COOHであり;または
R及びR’はCOCOCH2CH3、CO(CH2)nCH3(nは1、2または3)またはCOCH2N(CH3)2である。
【0053】
経路2
【0054】
【化39】
【0055】
前記式で、
R’はCOCH2CH2CH3、CO(CH2)nCH3(nは1、2または3)またはCOCH2N(CH3)2である。
カテコ−ル誘導体の製造方法
【0056】
【化40】
【0057】
前記式で、
R’はCH3で、R”はCOCH2CH2CH3であり;R’はCOCH2CH2CH3で、R”はCOCH2CH2CH3であり;または
R’はHで、R”はCOCH2CH2CH3である。
HPR誘導体の製造方法
経路1
【0058】
【化41】
【0059】
前記式で、
R’はCOCOCH3、COCOCH2CH3、CO(CH2)nCH3(nは1、2または3)、COCH2CH(OH)CH3、COCH2N(CH3)2、CO2(CH2)nCOOH(nは2〜6の整数)、SO2(CH2)nCH3(nは2または3)、PO2(OH)(CH2)nCH3(nは2または3)またはCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2である。
【0060】
経路2
【0061】
【化42】
【0062】
前記式で、
XはNで、R”はCOCH2CH2CH3であり;または
XはOで、R”はCH2CH2CH3であり;または
XはCH2で、R”はCH2CH2CH3である。
本発明によるレチノイド誘導体化合物はレチン酸のカルボキシル基に芳香族誘導体が結合されたもので、このような芳香族誘導体は化学式(V)の化合物で表示されることができ、新規の化合物である。従って、本発明は化学式(V)の化合物を提供する:
【0063】
【化43】
【0064】
前記式で、
XはOH、NH2またはSHであり;
R1及びR2は互いに同一もしくは異なり、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOHCH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R3はHであり;
R1及びR3は互いに同一もしくは異なり、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R2はHであり;
R1は−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R2はHであり、R3はH、OHまたはClであり;
R3は−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R2はHであり、R1はH、OHまたはClであり;
R1、R2及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH(CH2)mCH3、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である。
本発明による化学式(I)のレチノイド誘導体化合物は無機または有機酸から誘導された薬製学的に許容される塩の形態で存在することができる。用語“薬製学的に許容される塩”は純粹な医学的判断の範囲内で過多な毒性、刺激、アレルギ−反応などの誘発なく人及び下等動物の組織と接触して使用するのに適合し、合理的な実益/危険比率が適当な塩を意味する。薬製学的に許容される塩は当分野によく知られている。例えば、文献[S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977、66:1]では薬製学的に許容される塩が詳しく記述されている。塩は本発明の化合物を最終的に分離及び精製する間に同一反応系で製造するか、または別に遊離塩基作用基を適合した有機酸と反応させて製造できる。代表的な酸付加塩としては、これらに限らないのが、アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンポレート、カンポルスルホネート、ジグルコネート、ギリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2−ヒドロキシエタンスルホネート(イソチオネート)、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、2−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルミトエート、ペクチネート、ペルスルフェート、3−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タルトレート、チオシアネート、ホスフェート、グルタメート、ビカルボネート、p−トルエンスルホネート及びウンデカノエートが含まれる。また、塩基性チッソ−含む基はメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨ−ジドなどの長鎖ハロゲン化物;ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェート;デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨ−ジドなどの長鎖ハロゲン化物;ベンジルブロミドなどのアリルアルキルハライドなどの製剤で4級塩化が可能である。これにより、水または油−溶解性または分散性産物が収得される。薬製学的に許容される酸付加塩を形成するのに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような無機酸及び 蓚酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。
塩基性付加塩は本発明の化合物を最終的に分離及び精製する間に同一反応系でカルボキシル酸残基を適合した塩基(例:薬製学的に許容される金属陽イオンのヒドロキシード、カルボネートまたはビカルボネート)またはアンモニアまたは有機1次、2次または3次アミンと反応させることにより製造できる。薬製学的に許容される塩としてはこれらに限らずことではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土金属系の陽イオン及び無毒性4級アンモニア及びアミン陽イオン(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びエチルアンモニウムを含む)が含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしてはエチレンアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
本発明のレチノイド誘導体化合物は癌細胞のアポプトシスを誘導して癌細胞を死滅するか、または癌細胞の増殖を抑制する活性を持っている。アポプトシスは病理学的細胞死滅を意味する壊死とは異なり、遺伝子で先天的に予定された死滅で、特定の外部または内部因子によりアポプトシスを計画の通り進行する遺伝子が活性化されることにより発生する。このような遺伝子が活性化されることにより、予定された死滅遺伝子蛋白質がその自体の細胞内で生合成されて分解され、それにより結局死滅が発生する。アポプトシスは普通生化学的方法によりDNA分節(DNA fragmentation)を観察して測定することになるが、最近に公開された多数の研究報告によると、腫瘍細胞のアポプトシスを誘導する物質は腫瘍細胞の死滅を調節することができ、各種癌を効果的に抑制することができることと明らかになっている。
【0065】
また、本発明のレチノイド誘導体化合物は活性化剤蛋白質−1(AP−1)を抑制する活性を示す。AP−1はTPA反応要素またはAP−1部位として知らされたDNA調節序列と相互作用する転写因子である(Angel, P. et al., Cell 49、729−739(1987))。腫瘍促進剤TPA及び反応性酸素種を含む多数の刺激が炎症、増殖及びアポプトシスを統制する多くの中間遺伝子等のプロモ−タ−領域のDNAにAP−1が結合することを調節する(Ryseck, R. P. et al., Nature 334、535−537(1988);Angel, P. et al., Biochim. Biophys. Acta 1072、129−157(1991);及びMuller, J. M. et al., Methods(Orlando)11、301−312(1997))。AP−1及びその調節された遺伝子発現は新生物形質転換、腫瘍進行及び転移に重要な役割をすることと知られたことがある(Bernstein, L. R. et al., Science 244、566−569(1989);Barthelman, M. et al., Cancer Res. 58、711−716(1998);Mc Donnell, S. et al., Cancer Metastasis Rev. 9、305−319(1990);及びCrawford, H. C. et al., Enzyme Protein 49、20−37(1996))。
【0066】
従って、本発明のレチノイド誘導体化合物はこれらに限定されるのではないが、次のようないろいろの種類の癌を予防または治療するのに有用に使用されえる:膀胱、乳房、腸、心臓、肝、肺(小細胞は肺癌を含む)、脳、食道、胆、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚(扁平上皮細胞癌腫を含む)などの癌腫;白血病、急性淋巴性白血病、B−細胞淋巴腫、T−細胞淋巴腫、ホジキン淋巴腫、非ホジキン淋巴腫、リュケミア細胞淋巴腫及びバケット淋巴腫(Burkitts lymphoma)を含む淋巴系列の造血性腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄性白血病を含む骨髄系列の造血性腫瘍;繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間充織(mesenchyme)発源の腫瘍;星状細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍;及び黒色腫、精上皮腫、畸形腫、骨肉腫、色素乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌及びカポシ内腫を含む他の腫瘍。
本発明のレチンアミド誘導体化合物は単独または放射線療法並びに化学療法(細胞成長停止または細胞毒性物質、抗生物質型物質、アルキル化剤、抗代謝性物質、ホルモン剤、免疫剤、インタ−フェロン型物質、サイクロオキシゲナ−ゼ抑制剤(例、COX−2抑制剤)、メタロメトリックスプロテア−ゼ抑制剤、テロメラーゼ抑制剤、チロシンキナーゼ抑制剤、抗血管生成物質、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤、ras−rafシグナル転導経路抑制剤、細胞周期抑制剤、その他のcdk抑制剤、チュウブリン結合剤、トポイソメラ−ゼI抑制剤、トポイソメラ−ゼII抑制剤など)の他の抗癌治療と併用して投与することができる。例えば、本発明のレチンアミド誘導体化合物はリポゾム製剤内に任意に含有された1種以上の化学療法制(例:タキサン、タキサン誘導体、カプセル化タキサン、CPT−11、カンプトテシン誘導体、アントラシクリングリコシド(例:トキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシード、ナベルバイン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セルレコキシブ、シュゲンSU−5416、シュゲンSU−6668、ヘルセプチンなど)と併用して投与され得る。
【0067】
一定の容量で剤形化される場合、このような組合物は本発明のレチンアミド誘導体化合物を下記の容量範囲内で使用し、他の薬製学的活性物質は承認された容量範囲内で使用する。本発明のレチンアミド誘導体化合物は組合製剤が不適合な場合、公知の抗癌剤と順次的に使用することができる。
【0068】
本発明のレチノイド誘導体化合物は単独で使用されるか、この化合物を1種以上の薬製学的に許容される賦形剤と配合して含有する薬製学的組成物として投与することができる。用語本発明の化合物の“治療有効量”というのは医学的治療に適用可能な合理的な受恵/危険の比率で疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の総一日容量は合理的な医学的判断下で医者により決定されるというのは誰でも理解できる。特定患者に対する特定治療有効容量の水準は疾患及びその重症度;使用される特定化合物の活性;使用される特定組成物;患者の年齢、体重、健康、性別及び規定食;使用される特定化合物の投与時間、投与経路及び排出比率;治療期間;使用される特定化合物と配合されるか、または同時に使用される薬物を包含する要素及びその他の医学分野によく知られた要素によって決定すべきである。例えば、当業者は目的する治療効果を達成するのに必要な水準より低い水準で化合物の容量を決定した後、目的する効果が達成されるまでに徐々に増加させることをよく知っている。
本発明のレチンアミド誘導体化合物は通常の経路で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルム被膜錠剤、液剤または懸濁剤の経口形態または注入の非経口形態で投与することができる。
【0069】
本発明にかかるレチノイド誘導体化合物の一日治療有効量ははじめて8〜16週間には患者の体重kg当り1日0.75〜1.0mgを使用して、必要とする場合、8週後、0.5〜1.7mgを繰り返し使用することが望ましい。このような条件で投与した場合、本発明のレチノイド誘導体の血中濃度は最高0.3〜0.7mg/mlを示す。容量水準は患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食餌、投与時間、排泄率及び投与経路等により適切に変化することができる。
【0070】
本発明のレチノイド誘導体化合物は、薬製学的に許容される担体、稀釈剤または賦形剤と混合され、特定容量の薬製学的組成物で提供される。薬製学的組成物は普通通常的な方法により剤形化され、薬製学的に適合な形態で投与する 。例えば、経口用固形剤は活性化合物と共に稀釈剤(例:ラクトース、ブドウ糖、スクロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉)、滑濁剤(例:シリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムまたはカルシウムステアレ−ト及び/またはポリエチレングリコ−ル)、結合剤(例:澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スまたはポリビニ−ルピロリドン)、崩解剤(例:澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウム澱粉グリコレ−ト)、ホルマル混合物、染料、甘味剤、湿潤剤(例:レシチン、ポリソルベ−ト、ラウリルスルフェ−ト)及び一般的に薬剤に使用される薬物学的不活性物質を含有することができる。これらの薬剤は公知の方法、例えば、混合、顆粒化、打錠、糖衣またはフィルム被覆工程の手段により製造することができる。
本発明のレチノイド誘導体化合物を経口投与するための他の方式としては、液体分散液を例に上げることができ、典型的にはシロップ、油化液または懸濁液である 。懸濁液及び油化液は担体として、例えば、天然ゴム、寒天、ナトリウムアルギネート、ペクチン、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スまたはポリビニルアルコ−ルを含有することができる。
本発明に従うレチノイド誘導体化合物の筋肉内注射のための懸濁液または溶液は活性成分と共に薬製学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリ−ブ油、エチルオレエート、グリコ−ル(例:プロピレングリコ−ル)及び必要な場合、適合な量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。
本発明のレチノイド誘導体化合物の静脈内注射または注入用溶液は担体として、例えば、滅菌水を含有するか、望ましくは滅菌、水性、等張性塩水溶液の形態であり、もしくは担体のプロピレングリコ−ルを含有することができる。
本発明のレチノイド誘導体化合物を投与するために使用することができる坐剤は活性成分と共に薬製学的に許容される担体、例えば、ココアバタ−、ポリエチレングリコ−ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有することができる。
【0071】
本発明は下記の実施例に依拠してより具体的に例示される。しかし、これらの実施例は単に本発明の具現例であり、本発明の範囲を限定することはない。
実施例
I.本発明に係るレソシノール(resorcinol)誘導体の製造方法
実施例1
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイル]−(2、4−ジヒドロキシ)フェニルアミド(KCBG08)
無水DMF 5mlにレチン酸0.10g(0.33mmol)を溶かし、反応物を0℃に冷却した後、EDCI 0.076g(0.39mmol)を加えて30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、4−アミノレシノール塩酸塩0.063g(0.39mmol)をDMF 5mlに全く溶かして徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物0.078g(58%)を得た。
【0072】
実施例2
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイル]−(2、4−ジヒドロキシ)フェニルアミド(KCBG08)
無水DMF 2mlにSOCl2 0.072ml(0.99mmol)を徐々に加え、0℃に冷却した反応物に、無水物2mlに全く溶かしたレチン酸0.1g(0.33mmol)を徐々に加えて冷却した状態で45分間撹拌した。4−アミノレシノール塩酸塩0.10g(0.66mmol)を無水のDMF 5mlに全く溶かし、TEA(トリエチルアミン)0.14ml(0.99mmol)を加えた状態で先の反応物に徐々に加え、0℃で反応物を維持しながら、もう1時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物0.11g(86%)を得た。
【0073】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.78(bs、1H、NH)、6.97(dd、1H、J=15)、6.76(d、1H、J=8.6、Ar−H)、6.09〜6.43(m、6H)、5.83(s、1H)、2.37(s、3H)、1.99〜2.03(m、2H)、1.98(s、3H)、1.71(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.02(s、6H)。
【0074】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 166.89、154.94、151.98、149.80、139.67、137.64、137.25、135.14、131.06、130.01、129.57、128.65、123.60、119.53、119.01、107.88、105.92、39.57、34.23、33.10、28.95、21.76、19.19、14.15、13.82、12.89。
【0075】
実施例3
(2、4−ジヒドロキシ−フェニル)カルバミド酸ベンジルエステル(KCBG02)
4−アミノレシノール塩酸塩1.0g(6.18mmol)にH2O 10mlを加え、反応物を0℃に冷却した後、H2O 15mlにNaOH 0.49g(12.3mmol)を全く溶かした状態で徐々に加えた。Cbz−cl(カルボベンゾキシクロリド)1.06ml(7.43mmol)とH2O 5mlにNaOH 0.25gを溶かした水溶液を同時に徐々に加え、反応物を常温で1時間撹拌した後、EtOAc 50mlで2回抽出し、MgSO4 10gで乾燥した。無機物をろ過、除去し、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物1.28g(80%)を得た。
【0076】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.96(bs、1H、OH)、8.46(bs、1H)、7.47(d、1H、NH)、7.33〜7.41(m、5H)、6.45(d、1H、J=2.5)、6.33(dd、1H、J=8.64、2.5)、5.17(s、2H)。
【0077】
実施例4
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG03)及び2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG04)
(2、4−ジヒドロキシ−フェニル)−カルバミド酸ベンジルエステル(KCBG2)0.05g(0.19mmol)に無水CH2Cl2 10mlを加え、NMM(N−メチルモルホリン)0.029ml(0.29mmol)を加えて反応物を0℃に冷却した後、ブチリルクロリド0.029ml(0.28mmol)を無水CH2Cl2 2mlに稀釈した後、徐々に加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した後、H2O 10mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト19mg(30%)及び2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト46mg(60%)を得た。
【0078】
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.55(d、1H、J=7.24、NH)、7.37(m、5H)1.00(t、J=7.42、3H)、6.65(d、1H、J=2.74)、6.56(s、1H)、6.38(s、1H)、5.17(s、2H)、2.50(t、2H、J=7.35)、1.68〜1.76(m、2H)。
【0079】
13H−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.65、155.01、154.89、135.87、128.59、128.38、127.95、121.73、113.62、109.77、67.33、36.00、18.39、13.54。
【0080】
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ブチリルオキシ−フェニルブタノエート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.03(d、1H、J=7.24、NH)、7.39(m、5H)、6.97(s、1H)、6.93(d、1H、J=2.62)、6.68(s、1H)、5.18(s、2H)、2.52(m、4H)、1.66〜1.85(m、4H)、1.01(t、J=7.42、6H)。
【0081】
13H−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.73、170.79、153.07、145.93、140.12、135.73、128.60、128.48、128.30、128.25、127.22、122.22、119.09、115.77、67.13、35.94、35.82、29.55、18.19、13.48、13.41。
【0082】
実施例5
2−アミノ−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG05)
MeOH 5mlに2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG03)0.07mg(0.21mmol)を全く溶かし、Pd/C(10%)5mgを加えた後、常温でH2ガスを20分通し、無機物をろ過、除去した後、MeOHを減圧下で全く除去して白色の固状の2−アミノ−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト39mg(95%)を得た。
【0083】
1H−NMR(200MHz、CDCl3+CD3OD):δ 7.18(d、1H、J=8.6)、6.41(d、1H、J=2.6)、6.32(dd、1H、J=8.6、2.6)、2.36(t、2H、J=7.42)、1.66〜1.80(m、2H)、1.00(t、J=7.42、3H)。
【0084】
実施例6
2−アミノ−5−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG06)
MeOH 5mlに2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG04)0.050g(0.21mmol)を全く溶かし、Pd/C(10%)4mgを加えた後、常温でH2ガスを20分通し、無機物をろ過、除去した後、MeOHを減圧下で全く除去して白色の固状の2−アミノ−5−ブチリルオキシ−フェニルブタノエ−ト0.031g(96%)を得た。
【0085】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 6.90(d、1H、J=8.6)、6.65(d、1H、J=2.6)、6.50(dd、1H、J=8.6、2.6)、2.54(t、2H、J=7.42)、2.36(t、2H、J=7.42)、1.64〜1.86(m、4H)、0.95〜1.07(m、6H)。
【0086】
実施例7
2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(5−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト(KCBG10)
無水DMF 5mlにレチン酸0.031g(0.10mmol)を溶かし、反応物を0℃に冷却した後、EDCI 0.023g(0.12mmol)を加えて30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、2−アミノ−5−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト(KCBG05)0.020g(0.12mmol)をDMF 2mlに全く溶かして徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:6)の分離を通じて純粹な標題化合物0.038g(78%)を得た。
【0087】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 9.63(s、1H、OH)、7.48(s、1H、NH)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.86(d、1H、J=8.6)、6.73(d、1H、J=2.5)、6.57(dd、1H、J=8.6、2.5)、6.10〜6.35(m、4H)、5.86(s、1H)、2.54(t、2H、J=7.3)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.71〜1.89(m、2H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、0.96〜1.09(m、3H)、1.02(s、6H)。
【0088】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 172.41、166.90、152.86、150.13、149.19、140.07、137.67、137.17、134.85、131.47、130.1、1129.39、128.96、123.96、122.46、119.03、113.29、112.94、39.57、36.18、34.24、33.10、29.68、28.94、21.74、19.18、18.43、13.83、13.60、12.94。
【0089】
実施例8
2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト(KCBG10)及び5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエ−ト(KCBG09)
無水CH2Cl2 15mlに(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイル]−(2、4−ジヒドロキシ)フェニルアミド(KCBG08)0.051g(0.12mmol)を加え、NMM(N−メチルモルホリン)0.019g(0.18mmol)を加えて反応物を0℃に冷却した後、ブチリルクロリド0.019ml(0.18mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した後、H2O 20mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト24mg(40%)と5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエ−ト(KCBG09)30mg(45%)を得た。
【0090】
実施例9
2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(5−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト(KCBG10)及び5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエ−ト(KCBG09)
無水CH2Cl2 15mlにブチル酸0.033ml(0.36mmol)とEDCI 0.07g(0.36mmol)を加え、常温で40分間撹拌した後、(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイル]−(2、4−ジヒドロキシ)フェニルアミド(KCBG08) 0.1g(0.24mmol)と触媒量のDMAPを加え、常温で2時間追加に撹拌した。H2O 20mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト42mg(35%)と5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエ−ト (KCBG09)53mg(40%)を得た。
【0091】
5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG09)
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.26(bs、1H)、7.19(bs、1H)、6.93〜7.01(m、4H)、6.10〜6.31(m、4H)、5.75(s、1H)、2.55(q、4H、J=7.35)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.71〜1.89(m、4H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、0.96〜1.09(m、6H)、1.02(s、6H)。
【0092】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.88、170.91、139.47、137.62、137.17、136.76、135.02、130.72、130.55、130.36、129.90、129.37、128.60、127.61、126.13、119.09、115.75、39.48、36.03、34.17、33.01、29.94、28.86、25.88、25.81、21.67、21.00、19.12、18.33、18.26、13.55、12.84。
【0093】
実施例10
2、2−(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシフェニルブタノエ−ト(KCBG10)
無水CH2Cl2 15mlに(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイル]−(2、4−ジヒドロキシ)フェニルアミド(KCBG08)0.10g(0.24mmol)を加え、NMM 0.049g(0.49mmol)を加えた後、反応物を0℃に冷却し、ブチリルクロリド 0.050ml(0.49mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した後、K2CO3 0.3gとメタノ−ル 3mlを加え、1時間撹拌した。反応の完結をTLCで認めた後、CH2Cl2 30mlとH2O 20mlを加え、有機層を分離、濃縮した後、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物97mg(83%)を得た。
【0094】
実施例11
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソ−プロピオネート(KCBG22)
無水CH2Cl2 5mlにピルビン酸0.17g(0.24mmol)を加え、EDCI 0.046g(0.24mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG10) 0.05g(0.12mmol)を無水CH2Cl2 2mlに溶かし、触媒量のDMAPとともに加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温し、3時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物0.017g(30%)を得た。
【0095】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.83(s、1H、OH)、8.10(d、J=8.7、NH)7.15(dd、1H、J=14.9)、6.67〜6.75(m、2H)、6.03〜6.43(m、5H)、5.65(s、1H)、2.54(s、3H)、2.42(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.04(s、6H)。
【0096】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 190.92、167.03、158.75、153.51、150.28、148.50、140.38、137.66、137.12、134.65、131.83、130.21、129.31、129.16、124.70、122.55、118.61、112.65、112.61、39.57、34.25、33.11、28.94、26.82、21.75、19.18、13.89、12.96。
【0097】
実施例12
2−(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソブタノエ−ト(KCBG38)
無水CH2Cl2 5mlに2−ケトブチル酸0.025g(0.24mmol)を加え、EDCI 0.046g(0.24mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。2、2−(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG10) 0.05g(0.12mmol)を無水CH2Cl2 5mlに溶かして触媒量のDMAPとともに加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して3時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物(KCBG38)0.021g(35%)を得た。
【0098】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 9.74(s、1H、OH)、7.41(bs、1H)7.15(dd、1H、J=14.9)、6.67〜6.75(m、3H)、6.19〜6.33(m、4H)、5.87(s、1H)、3.01(q、2H、J=7.42)、2.44(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.17〜1.29(m、3H)、1.04(s、6H)。
【0099】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 194.19、166.70、159.18、139.98、138.70、137.19、134.98、131.31、130.12、129.42、128.93、125.11、122.15、119.56、112.42、111.75、39.59、34.27、33.12、33.07、28.96、21.77、19.21、13.84、12.96。
【0100】
実施例13
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−(ジメチルアミノ)−アセテ−ト(KCBG23)
無水CH2Cl2 5mlにN、N−ジメチルグリシン(サルコシン)0.025g(0.24mmol)を加え、EDCI 0.046g(0.24mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。2、2−(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG10) 0.051g(0.12mmol)を無水DMF 2mlに溶かし、触媒量のDMAPとともに加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して30分間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=2:1)の分離を通じて純粹な標題化合物(KCBG23) 0.045g(75%)を得た。
【0101】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 9.37(s、1H、OH)、8.01(d、NH、J=9.48)、7.12(dd、1H、J=14.9)、6.63〜6.83(m、2H)、6.11〜6.40(m、5H)、6.00(s、1H)、3.05(s、2H)、2.40(s、3H)、2.30(s、6H)、2.03(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.04(s、6H)。
【0102】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 169.34、164.66、159.67、154.09、142.40、140.92、137.59、137.05、134.32、132.58、130.32、129.43、129.22、123.99、121.83、115.96、113.44、109.97、63.12、55.66、45.84、39.53、34.22、33.05、29.15、28.92、21.73、19.14、14.10、12.95。
【0103】
実施例14
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−ヒドロキシ−ブタノエ−ト(KCBG39)
無水CH2Cl2 5mlに3−ヒドロキシブチル酸 0.023ml(0.24mmol)を加え、EDCI 0.046g(0.24mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG10) 0.051g(0.12mmol)を無水CH2Cl2 2mlに溶かし、触媒量のDMAPとともに加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して3時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:1)の分離を通じて純粹な標題化合物(KCBG39) 0.045g(73%)を得た。
【0104】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.49(bs、1H)、8.17(bs、1H)、6.91〜7.04(m、3H)、6.08〜6.32(m、4H)、5.82(s、1H)、4.27〜4.32(m、1H)、2.62〜2.76(m、2H)、2.44(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.20〜1.31(m、3H)、1.04(s、6H)。
【0105】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.06、169.23、150.94、139.28、137.66、137.19、135.47、130.39、129.93、129.49、129.00、128.50、121.50、119.31、116.03、64.23、43.78、42.96、39.54、34.21、33.06、28.91、23.28、22.54、21.71、19.16、13.69、12.85。
【0106】
実施例15
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−プロピオニルオキシ−フェニルプロピオネート(KCBG14)と2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート(KCBG15)
無水CH2Cl2 15mlに(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイル]−(2、4−ジヒドロキシ)フェニルアミド(KCBG08)0.051g(0.12mmol)を加え、NMM 0.020ml(0.18mmol)を加えた後、反応物を0℃に冷却し、プロピオニルクロリド 0.016ml(0.18mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した後、H2O 20mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−プロピオニルオキシ−フェニルプロピオネート0.023g(35%)及び2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート 0.028g(43%)を得た。
【0107】
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−プロピオニルオキシ−フェニルプロピオネート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.24(bs、1H)、7.16(bs、1H)、6.94〜7.02(m、4H)、6.09〜6.32(m、4H)、5.75(s、1H)、2.55(q、4H、J=7.38)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.247(t、3H、J=7.38)、1.245(t、3H、J=7.41)、1.02(s、6H)。
【0108】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.98、170.81、139.46、137.60、137.15、136.66、134.92、130.62、130.38、130.38、129.91、129.29、128.78、127.51、126.13、119.09、115.75、39.57、34.23、33.01、29.94、28.86、25.81、21.67、21.00、19.12、18.33、18.26、13.82、12.89。
【0109】
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 9.58(s、1H、OH)、7.40(s、1H、NH)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.86(d、1H、J=8.56)、6.75(d、1H、J=2.6)、6.60(dd、1H、J=8.6、2.6)、6.10〜6.35(m、4H)、5.86(s、1H)、2.58(q、2H、J=7.35)、2.42(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.21〜1.29(t、3H、J=7.44)、1.02(s、6H)。
【0110】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 172.69、165.90、151.86、149.11、148.89、140.02、137.66、137.16、134.88、131.40、130.09、129.39、128.93、123.96、122.34、119.14、113.33、112.82、39.55、34.24、33.89、29.88、28.92、21.73、19.25、19.17、13.80、13.71、12.93。
【0111】
実施例16
2−[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−(3−メチルブチリルオキシ−フェニル−3−メチル−ブタノエ−ト(KCBG16)と2−[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−メチル−ブタノエ−ト(KCBG17)
無水CH2Cl2 15mlに(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイル]−(2、4−ジヒドロキシ)フェニルアミド(KCBG08) 0.051g(0.12mmol)を加え、NMM 0.020ml(0.18mmol)を加えた後、反応物を0℃に冷却した後、イソバレリルクロリド 0.016ml(0.18mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した後、H2O 20mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−(3−メチル−ブチリルオキシ)−フェニル−3−メチル−ブタノエ−ト0.027g(38%)及び2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−メチル−ブタノエ−ト 0.028g(45%)を得た。
【0112】
2−[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−(3−メチル−ブチリルオキシ)−フェニル−3−メチル−ブタノエート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.24(bs、1H)、7.18(bs、1H)、6.92〜7.02(m、4H)、6.09〜6.32(m、4H)、5.73(s、1H)、2.42〜2.49(m、4H)、2.41(s、3H)、2.21〜2.25(m、2H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.03〜1.08(m、12H)、1.02(s、6H)。
【0113】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.27、170.30、151.33、140.42、139.56、137.68、137.21、135.03、130.90、130.79、130.57、129.98、129.40、128.80、127.72、122.65、119.23、115.78、43.19、39.55、34.24、33.07、32.69、30.02、29.67、28.93、25.90、25.73、22.38、21.73、21.05、19.52、19.18、17.54、13.71、12.89。
【0114】
2−[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−メチル−ブタノエート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 9.598(s、1H、OH)、7.39(s、1H、NH)、7.04(dd、1H、J=14.9)、6.86(d、1H、J=8.56)、6.75(d、1H、J=2.6)、6.60(dd、1H、J=8.6、2.6)、6.10〜6.35(m、4H)、5.86(s、1H)、2.39〜2.42(m、2H)、2.42(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、0.98〜1.05(m、6H)、1.02(s、6H)。
【0115】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.94、166.89、153.16、152.73、150.15、149.09、139.98、137.67、137.19、134.91、131.37、130.08、129.40、128.91、124.02、122.51、120.54、119.11、118.84、113.23、112.88、105.15、43.31、43.25、39.56、34.24、33.09、29.67、28.94、25.89、22.37、21.74、19.18、13.82、12.93。
【0116】
実施例17
[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ベンタノイルオキシ−フェニルペンタノエ−ト(KCBG18)及び[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルペンタノエ−ト(KCBG19)の合成
無水CH2Cl2 15mlに(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイル]−(2、4−ジヒドロキシ)フェニルアミド(KCBG08) 0.051g(0.12mmol)を加え、NMM 0.020ml(0.18mmol)を加えた後、反応物を0℃に冷却し、バレリルクロリド 0.021ml(0.18mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した後、H2O 20mlで2回洗浄し、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ペンタノイルオキシ−フェニルペンタノエ−ト0.026g(36%)及び2−[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルペンタノエ−ト0.028g(45%)を得た。
【0117】
[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ペンタノイルオキシ−フェニルペンタノエート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.24(bs、1H)、7.13(bs、1H)、6.932〜7.02(m、4H)、6.09〜6.32(m、4H)、5.73(s、1H)、2.554(t、2H、J=7.43)、2.557(t、2H、7.44)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.79〜1.68(m、4H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.02(s、6H)、0.88〜1.01(m、6H)。
【0118】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.99、171.01、153.10、151.22、139.51、137.67、137.21、135.03、130.75、129.95、129.40、128.65、127.70、120.54、119.14、118.76、115.71、105.15、39.54、34.22、34.00、33.06、28.92、26.28、26.92、26.87、22.23、22.19、21.72、19.17、13.71、13.69、12.89。
【0119】
2−[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルペンタノエート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 9.61(s、1H、OH)、7.52(s、1H、NH)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.86(d、1H、J=8.6)、6.73(d、1H、J=2.5)、6.57(dd、1H、J=8.6、2.5)、6.10〜6.35(m、4H)、5.86(s、1H)、2.54(t、2H、J=7.4)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.71〜1.89(m、2H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、4H)、1.02(s、6H)、0.93〜1.03(m、3H)。
【0120】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 172.67、166.90、152.78、150.17、149.16、140.02、137.66、137.18、134.89、131.41、130.10、129.39、128.92、123.98、122.51、119.07、113.23、112.90、39.56、34.24、34.09、33.01、28.94、26.97、22.21、21.74、19.18、13.83、13.72、12.94。
【0121】
実施例18
[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(KCBG27)
無水DMF 5mlに4−アミノ−3−クロロフェノ−ル 0.086g(0.48mmol)を加え、EDCI 0.092g(0.48mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。レチン酸 0.072g(0.24mmol)を無水CH2Cl2 10mlに溶かし、触媒量のDMAPとともに加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、有機層をH2O 50mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物0.030g(42%)を得た。
【0122】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.93(d、1H、J=8.56)、7.37(brs、1H)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.94(d、1H、J=2.6)、6.73(dd、1H、J=8.8、2.6)、6.10〜6.45(m、5H)、5.86(s、1H)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.02(s、6H)。
【0123】
実施例19
3−クロロ−4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ナノテトラエノイル]−フェニルブタノエ−ト(KCBG28)
無水CH2Cl2 5mlに[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(KCBG27) 0.08g(0.18mmol)及びNMM 0.024ml(0.23mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した後、ブチリルクロリド 0.024ml(0.23mmol)を無水CH2Cl2 5mlに稀釈した後、徐々に加えた。反応物を常温で30分間撹拌した後、EtOAc 50mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物0.008g(89%)を得た。
【0124】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.52(d、1H、J=8.9)、7.58(s、1H)、6.96〜7.25(m、3H)、6.10〜6.35(m、4H)、5.84(s、1H)、2.54(t、2H、J=7.4)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.71〜1.89(m、2H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、0.96〜1.09(m、3H)、1.02(s、6H)。
【0125】
II. カテコ−ル誘導体の製造方法
実施例20
4−アミノ−ベンゼン−1、2−ジオ−ル(KYJ3−018)
メタノ−ル 2mlに4−ニトロカテコ−ル 0.052g(0.33mmol)を加え、溶かす時まで撹拌した後、Pd/C(10%) 0.005gを加え、H2ガスを常温で30分通した。無機物をろ過し、溶媒を全く除去して白色の固体として標題化合物 0.048g(100%)を得た。
【0126】
実施例21
2−[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(3、4−ジヒドロキシ−フェニルアミド(KYJ3−020)
無水DMF 5mlにレチン酸0.10g(0.33mmol)を溶かし、反応物を0℃に冷却した後、EDCI 0.076g(0.39mmol)を加え、30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、4−アミノカテコ−ル0.048g(0.39mmol)をDMF 5mlに全く溶かしてゆっくり加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物0.093g(69%)を得た。
【0127】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.67(s、1H)、7.26(s、1H)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.78(d、1H、J=8.5)、6.55(dd、1H、J=8.5、2.5)、6.10〜6.35(m、4H)、5.81(s、1H)、2.36(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.49(m、2H)、1.02(s、6H)。
【0128】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.26、166.17、150.29、144.18、141.93、139.42、137.69、137.25、135.01、130.61、130.13、129.96、129.46、128.58、121.13、114.77、112.55、109.13、60.43、39.58、34.24、33.09、28.94、21.74、21.04、19.20、14.17、14.00、12.89。
【0129】
実施例22
2−ブチリルオキシ−5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエ−ト(KCBG34)及び5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト(KCBG35)
無水CH2Cl2 5ml に2−[(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(3、4−ジヒドロキシ−フェニル)アミド(YJ3−020) 0.051g (0.12mmol)を加え、NMM 0.019g(0.18mmol)を加えた後、反応物を0℃に冷却し、ブチリルクロリド 0.019ml(0.18mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、H2O 20mlで2回洗浄した後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な2−ブチリルオキシ−5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエ−ト19mg(30%)及び5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエ−ト28mg(50%)を得た。
【0130】
実施例23
2−ブチリルオキシ−5−ニトロ−フェニルブタノエート(KYJ2−181A)及び2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニルブタノエート(KYJ2−181B)
無水CH2Cl2 30mlに4−ニトロカテコ−ル1.0g(6.44mmol)とTEA(トリエチルアミン)1.34ml(9.67mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した後、ブチリルクロリド 1.0ml(9.67mmol)を無水CH2Cl2 2mlに稀釈し、徐々に加えた。反応物を0℃で30分撹拌し、H2O 30mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:6)分離を通じて純粹な2−ブチリルオキシ−5−ニトロ−フェニルブタノエート 0.58g(30%)及び2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニルブタノエート 1.1g(69%)を得た。
【0131】
2−ブチリルオキシ−5−ニトロ−フェニルブタノエート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.12〜8.16(m、2H)、7.38(d、1H、J=8.7)、2.56(t、4H、J=7.31)、1.73〜1.84(m、4H)、1.051(t、3H、J=7.45)、1.050(t、3H、J=7.43)。
【0132】
2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニルブタノエート
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.07(s、1H)、8.02〜8.07(m、1H)、7.80〜7.83(m、1H)、7.03(d、1H、J=7.5)、2.65(t、2H、J=7.35)、1.77〜1.88(m、2H)、1.07(t、3H、J=7.35)。
【0133】
実施例24
4−アミノ−カテコ−ル−1、2−ジブチレート(KYJ2−183A)
MeOH 5mlに2−ブチリルオキシ−5−ニトロ−フェニルブタノエート(KYJ2−181A) 0.15g(0.51mmol)を完全に溶かし、Pd/C(10%)15mgを加えた後、常温でH2ガスを30分通過し、無機物をろ過し、除去した後、MeOHを減圧下で完全に除去して無色の液状の標題化合物を0.13g(100%)得た。
【0134】
実施例25
2−ブチリルオキシ−5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG34)
無水DMF 3mlにレチン酸0.15g(0.51mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 0.12g(0.61mmol)を加え、30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、4−アミノ−カテコ−ル−1、2−ジブチレート(KYJ2−183A) 0.13g(0.51mmol)をDMF 5mlに全く溶かした徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、有機層をH2O 50mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物0.20g(75%)を得た。
【0135】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.65(bs、1H)、7.45(bs、1H)、6.92〜7.01(m、4H)、6.10〜6.31(m、4H)、5.72(s、1H)、2.40〜2.54(m、4H)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.71〜1.82(m、4H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、0.96〜1.09(m、6H)、1.02(s、6H)。
【0136】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.38、171.32、165.09、150.74、141.91、139.25、137.69、137.25、136.91、135.38、130.38、129.88、128.49、128.49、123.22、121.19、117.30、114.69、39.55、35.82、34.22、33.06、29.65、28.91、21.70、19.18、18.37、18.35、13.65、13.62、12.86。
【0137】
実施例26
5 −アミノ−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KYJ2−183B)
MeOH 5mlに2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニルブタノエート(KYJ2−181B) 0.10g(0.44mmol)を完全に溶かし、Pd/C(10%)10mgを加えた後、常温でH2ガスを30分間通過し、無機物をろ過、除去した後、MeOHを減圧下で完全に除去して微白色の固状の標題化合物を0.086g(100%)得た。
【0138】
実施例27
5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG35)
無水DMF 3mlにレチン酸 0.13g(0.44mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 0.12g(0.61mmol)を加え、30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、4−アミノ−カテコ−ル−2−ブチレ−ト(KYJ2−183B) 0.086g(0.44mmol)をDMF 5mlに完全に溶かし、徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、有機層をH2O 50mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物0.14g(68%)を得た。
【0139】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.58(bs、1H)、7.48(bs、1H)、6.83〜7.01(m、3H)、6.60(d、1H、J=8.8)、6.10〜6.31(m、4H)、5.81(s、1H)、2.57(t、2H、J=7.35)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.71〜1.89(m、2H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.02(s、6H)、1.01〜1.08(m、3H)。
【0140】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.78、164.98、148.41、138.39、139.34、137.17、136.95、135.52、135.46、129.44、129.33、127.86、122.29、122.17、110.36、108.33、35.54、33.89、32.72、28.61、21.42、18.85、18.11、18.06、13.34、13.24、12.54。
【0141】
実施例28
2−ブチリルアミノ−4−ニトロ−フェニルブタノエート(KYJ3−007A)及び2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニルブチルアミド(KYJ3−007B)
無水CH2Cl2 30mlに2−アミノ−4−ニトロフェノ−ル 1.01g(6.48mmol)とTEA 1.35ml(9.72mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した後、ブチリルクロリド0.95ml(9.72mmol)を無水CH2Cl2 5mlに稀釈し、徐々に加えた。反応物を0℃で30分撹拌し、H2O 30mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な2−ブチリルアミノ−4−ニトロ−フェニルブタノエート 0.70g(36.8%)及び2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)ブチルアミド 0.91g(63%)を同時に得た。
【0142】
実施例29
2−ブチリルアミノ−4−ニトロ−フェニルブタノエート(KYJ3−007A)
無水CH2Cl2 20mlに2−アミノ−4−ニトロフェノ−ル 0.51g(3.24mmol)とTEA 1.81ml(12.96mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した後、ブチリルクロリド1.23ml(12.96mmol)を無水CH2Cl2 5mlに稀釈し、徐々に加えた。反応物を0℃で30分撹拌し、H2O30mlで2回洗った後、濃縮し、EA/n−Hex(1:3)で結晶化を通じて白色の針状形固体として標題化合物を0.90g(95%)得た。
【0143】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 9.23(bs、1H)、8.00(dd、1H、J=9.01、2.82)、7.34(d、2H、J=9.01)、2.66(t、2H、J=7.33)、2.39(t、2H、J=7.33)、1.71〜1.88(m、4H)、1.055(t、3H、J=7.34)、1.053(t、3H、J=7.33)。
【0144】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.13、170.19、145.34、144.18、130.58、122.42、119.15、117.31、39.48、36.06、18.71、18.33、13.62、13.55。
【0145】
実施例30
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−ブチルアミド(KYJ3−007B)
無水CH2Cl2 5mlとメタノ−ル 2mlに2−アミノ−4−ニトロフェノ−ル−1、2−ジブチレート(KYJ3−007A) 0.5gを溶かし、K2CO3 0.5gを加えた後、0〜10℃の冷却状態で30分間撹拌した。反応の完結をTLCで認めた後、CH2Cl2 30mlとH2O 20mlを加え、有機層を分離、濃縮し、EA/n−Hex(1:3)で再結晶化して 淡褐色の固体として標題化合物を0.34g(89%)得た。
【0146】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 8.91(bs、1H)、8.80(bs、1H)、7.81〜7.87(m、1H)、6.97(dd、1H、J=8.80、0.88)、2.43(t、2H、J=7.28)、1.68〜1.79(m、2H)、1.00(t、3H、J=7.24).
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 174.56、154.85、149.02、135.07、125.72、122.95、120.06、118.06、115.55、114.09、111.16、38.76、19.08、13.59。
【0147】
実施例31
4−アミノ−2−ブチリルアミノ−フェニルブタノエート(KYJ3−056)
MeOH 10mlとCH2Cl2 2mlに2−ブチリルアミノ−4−ニトロ−フェニルブタノエート(KYJ3−007A) 2.21g(7.47mmol)を完全に溶かし、Pd/C(10%) 0.15gを加えた後、常温でH2ガスを30分間通過し、無機物をろ過し、除去した後、溶媒を減圧下で完全に除去して淡褐色の液状の標題化合物を1.97g(100%)得た。
【0148】
実施例32
2−ブチリルアミノ−4−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG42)
無水DMF 5mlにレチン酸 2.24g(7.45mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 1.71g(8.94mmol)を加え、30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、4−アミノ−2−ブチリルアミノ−フェニルブタノエート(KYJ3−056) 1.97g(7.45mmol)をDMF 5mlに完全に溶かし、徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 100mlを加え、有機層をH2O 100mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物 2.43g(68%)を得た。
【0149】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.89(d、2H、J=6.85)、7.54(d、1H、J=8.75)、7.35(bs、1H)、6.90〜7.03(m、3H)、6.10〜6.31(m、4H)、5.74(s、1H)、2.54(t、2H、J=7.32)、2.41(s、3H)、2.31(t、2H、J=7.44)、2.01(bs、5H)、1.71〜1.82(m、4H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、0.96〜1.09(m、6H)、1.02(s、6H)。
【0150】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.74、171.60、165.23、150.34、139.03、137.70、137.39、137.32、136.51、135.59、130.13、129.84、129.60、129.39、128.34、122.22、121.50、116.98、115.23、39.56、39.30、36.03、34.23、33.07、28.93、21.72、19.20、19.02、18.45、13.70、13.65、13.62、12.86。
【0151】
実施例33
N−(5−アミノ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ブチルアミド(KYJ3−057)
MeOH 10mlとCH2Cl2 2mlに2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−ブチルアミド(KYJ3−007B) 2.02g(9.00mmol)を完全に溶かし、Pd/C(10%) 0.15gを加えた後、常温でH2ガスを4時間通過し、無機物をろ過、除去した後、溶媒を減圧下で完全に除去して淡褐色の固状の標題化合物を1.56g(89%)得た。
【0152】
実施例34
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(3−ブチルアミノ−4−ヒドロキシ)−フェニルアミド(KCBG41)
無水DMF 5mlにレチン酸 2.39g(7.98mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 1.83g(9.57mmol)を加えて30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え 、N−(5−アミノ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ブチルアミド(KYJ3−057) 1.56g(7.98mmol)をDMF 5mlに完全に溶かし、徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 100mlを加え、有機層をH2O 100mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物 2.23g(59%)を得た。
【0153】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.72(bs、1H)、7.20(bs、1H)、7.12(dd、1H、J=14.9)、6.90(d、1H、J=8.7)、6.12〜6.43(m、6H)、6.00(s、1H)、2.41(s、3H)、2.32(t、2H、J=7.44)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.76(m、4H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.02(s、6H)、0.95〜1.01(t、3H、J=7.38)。
【0154】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.02、165.21、156.63、144.56、140.91、137.60、137.04、134.36、132.56、132.10、130.54、130.32、129.42、129.20、122.48、116.02、110.36、108.17、39.77、39.54、34.22、33.09、28.92、21.72、19.15、18.92、14.13、13.63、12.95。
【0155】
実施例35
[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−アミド(KCBG25)
無水DMF 10mlに5−アミノ−2−メトキシ−フェノ−ル 0.066g(0.48mmol)を加え、EDCI 0.092g(0.48mmol)を加えた後、30分間常温で撹拌した。レチン酸 0.072g(0.24mmol)を無水CH2Cl2 10mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇し、4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、H2Oを50mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物0.054g(54%)を得た。
【0156】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.04〜7.07(m、2H)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.79(d、1H、J=8.64)、6.10〜6.30(m、4H)、5.77(s、1H)、3.86(s、3H)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.02(s、6H)。
【0157】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 150.32、145.73、139.18、137.72、135.34、130.29、129.91、129.55、128.58、127.69、127.00、121.33、110.85、107.13、56.20、39.58、34.25、33.10、28.96、21.76、19.22、18.19、13.60、12.90。
実施例36
5−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]−アミノ−2−メトキシ−フェニルブタノエート(KCBG26)
無水CH2Cl2 5mlに5−アミノ−(N−レチニル)−2−メトキシ−フェノ−ル 0.10g(0.25mmol)とNMM 0.033ml(0.31mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した後、ブチリルクロリド 0.032ml(0.31mmol)を無水CH2Cl2 5mlに稀釈し、徐々に加えた。反応物を常温で30分間撹拌した後、EtOAc 50mlを加え、H2O 30mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて標題化合物を0.097g(79%)得た。
【0158】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.42(brs、1H)、7.31(brs、1H)、7.15〜7.25(m、1H)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.85(d、1H、J=8.64)、6.10〜6.35(m、4H)、5.70(s、1H)、2.57(t、2H、J=7.35)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.71〜1.89(m、2H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.62(m、2H)、1.45〜1.47(m、2H)、0.96〜1.09(m、3H)、1.02(s、6H)。
【0159】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 172.21、164.95、150.24、147.44、139.37、139.13、137.68、137.25、135.42、131.81、130.20、129.88、129.52、128.41、121.28、117.69、115.30、112.34、50.96、39.54、35.83、34.22、33.06、28.91、25.86、21.72、21.06、18.49、13.57、12.86。
【0160】
III. HPR誘導体の製造方法
実施例37
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−4−ヒドロキシ−フェニル−アミド(HPR)
無水DMF 5mlにレチン酸 1.01g(3.33mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 0.76g(3.99mmol)を加えて30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、4−アミノフェノ−ル 0.43g(3.99mmol)をDMF 5mlに完全に溶かした後、徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、有機層をH2O 50mで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な黄色の結晶性固体として標題化合物を1.01g(78%)得た。
【0161】
実施例38
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−4−ヒドロキシ−フェニル−アミド(HPR)
無水DMF 2mlにSOCl2 0.072ml(0.99mmol)を徐々に加え、0℃に冷却した反応物に無水物 2mlに完全に溶かしたレチン酸 0.10g(0.33mmol)を徐々に加え、冷却した状態で45分間撹拌した。4−アミノレシノール塩酸塩0.072g(0.66mmol)を無水DMF 2mlに完全に溶かし、TEA 0.14ml(0.99mmol)を加えた状態で先の反応物に徐々に加え、反応物を0℃で維持しながら1時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な黄色の結晶性固体として標題化合物を0.12g(96%)得た。
【0162】
実施例39
N−(4−アミノ−フェニル)−ブチルアミド(KYJ3−006−2)
無水CH2Cl2 15mlに1、4−フェニレンジアミン0.5g(4.62mmol)を溶かし、NMM 0.51ml(4.62mmol)を加えた後、ブチリルクロリド 0.45ml(4.62mmol)を0℃の冷却した反応液に加えて30分間撹拌した。CH2Cl2 20mlとH2O 20mlを加え、有機層を分離、濃縮した後、シリカデールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:3)の分離を通じて無色の液状の標題化合物を0.31g(36%)得た。
【0163】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.28(d、2H、J=8.6)、7.09(bs、1H)、6.65(d、2H、J=8.6)、2.30(t、2H、J=7.44)、1.75(q、2H、J=7.45)、1.00(t、3H、J=7.44)。
【0164】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.03、143.08、129.29、121.98、115.36、39.45、19.15、13.75。
【0165】
実施例40
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(4−ブチリルアミノ)−フェニルアミド(KCBG40)
無水DMF 5mlにレチン酸 0.50g(1.68mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 0.38g(2.01mmol)を加えて30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、N−(4−アミノ−フェニル)−ブチルアミド(KYJ3−006−2) 0.30g(1.68mmol)をDMF 5mlに完全に溶かした後、徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物0.46g(60%)を得た。
【0166】
実施例41
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(4−ブチリルアミノ)−フェニルアミド(KCBG40)
無水CH2Cl2 20mlに4−ニトロアニリン1.01g(7.23mmol)を溶かし、NMM 0.95ml(8.68mmol)を加えた後、ブチリルクロリド 1.00ml(8.68mmol)を0℃の冷却した反応液に加えて30分間撹拌した。CH2Cl2 20mlとH2O 30mlを加え、有機層を分離、濃縮した後、無色の固状でN−(4−ニトロ−フェニル)−ブチルアミドを1.50g(100%)得た。
【0167】
MeOH 10mlとCH2Cl2 2mlに4−ニトロアニリン−1−ブチレ−ト1.50g(7.20mmol)を完全に溶かし、Pd/C(10%) 0.12gを加えた後、常温でH2ガスを3時間通過し、無機物をろ過、除去した後、溶媒を減圧下で完全に除去して淡褐色の固状でN−(4−アミノ−フェニル)−ブチルアミドを1.28g(100%)得た。
【0168】
無水DMF 5mlにレチン酸 2.16g(7.20mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 1.65g(8.64mmol)を加えて30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、N−(4−アミノ−フェニル)−ブチルアミド 1.28g(7.20mmol)をDMF 5mlに完全に溶かし、徐々に加えた後、常温で4時間撹拌した。EtOAc 100mlを加え、有機層をH2O 100mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物2.09g(63%)を得た。
【0169】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.39〜7.49(m、4H)、7.12(dd、1H、J=14.9)、6.90(d、1H、J=8.7)、6.09〜6.35(m、4H)、5.91(s、1H)、2.39(s、3H)、2.32(t、2H、J=7.45)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.76(m、4H)、1.45〜1.47(m、2H)、1.02(s、6H)、0.95〜1.01(t、3H、J=7.45)。
【0170】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.70、139.25、137.69、137.26、135.35、130.36、129.93、129.52、128.50、120.95、120.70、39.57、39.38、34.24、33.08、28.94、21.74、19.20、19.08、13.75、13.69、12.89。
【0171】
実施例42
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソプロパノエ−ト(KCBG45)
無水CH2Cl2 5mlにピルビン酸0.17ml(0.24mmol)を加え、EDCI 0.047g(0.24mmol)を加えて30分間常温で撹拌した。HPR(N−レチニル−4−アミノ−フェノ−ル) 0.047g(0.12mmol)を無水CH2Cl2 2mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して3時間撹拌した。EtOAc30mlを加え、H2O を30mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィー(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物を0.028g(52%)得た。
【0172】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.60(d、2H、J=8.9Hz)、7.13(d、2H、J=8.9Hz)、7.01(dd、1H、J=14.8Hz)、6.09〜6.32(m、4H)、5.78(s、1H)、2.59(s、3H)、2.43(s、3H)、2.01(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.68(m、2H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.03(s、6H)。
【0173】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 191.03、158.98、151.30、145.86、139.56、137.68、137.21、136.71、135.98、135.07、130.76、130.00、129.43、128.67、121.39、120.62、39.55、34.24、33.08、29.68、28.94、26.82、21.74、19.18、13.73、12.91。
MS:m/z(%)=69(100)、109(92)、149(95)、201(25)、255(128)、391(28)、461(16、M+)。
【0174】
実施例43
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソブタノエート(KCBG47)
無水CH2Cl2 5mlに2−ケトブチル酸0.025g(0.24mmol)を加え、EDCI 0.046g(0.24mmol)を加えた後、30分間常温で撹拌した。HPR 0.047g(0.12mmol)を無水CH2Cl2 2mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して3時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、H2Oを30mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:4)の分離を通じて純粹な標題化合物を0.028g(50%)得た。
【0175】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.60(d、2H、J=8.9Hz)、7.13(d、2H、J=8.9Hz)、7.01(dd、1H、J=14.8Hz)、6.09〜6.32(m、4H)、5.78(s、1H)、2.98(q、2H、J=7.2Hz)、2.42(s、3H)、2.01(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.68(m、2H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.20(t、3H、J=7.2Hz)、1.03(s、6H)。
【0176】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 194.14、159.32、151.30、139.55、137.67、137.21、136.66、135.06、130.75、129.99、129.43、128.66、125.45、121.46、120.58、39.55、34.24、33.08、33.02、28.93、21.74、19.87、13.72、12.90、11.17。
MS:m/z(%)=69(93)、109(100)、119(65)、161(69)、202(42)、255(28)、391(55)、475(18、M+)。
【0177】
実施例44
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG32)
無水CH2Cl2 5mlにN、N−ジメチルグリシン(サルコシン) 0.025g(0.24mmol)を加え、EDCI 0.046g(0.24mmol)を加えた後、30分間常温で撹拌した。HPR 0.047g(0.12mmol)を無水DMF 2mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して3時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、H2Oを30mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=2:1)の分離を通じて純粹な標題化合物を0.043g(75%)得た。
【0178】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.55(d、2H、J=8.7Hz)、7.05(d、2H、J=8.7Hz)、7.01(dd、1H、J=14.8Hz)、6.09〜6.31(m、4H)、5.78(s、1H)、2.44(s、6H)、2.42(s、3H)、2.01(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.68(m、2H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.03(s、6H)。
【0179】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 169.31、150.78、146.16、139.29、137.65、137.23、136.10、135.22、130.46、130.13、129.89、129.47、128.49、122.14、121.76、121.09、120.63、115.74、60.19、45.20、39.52、34.20、33.05、29.65、28.91、21.73、19.71、13.66、12.87。
【0180】
MS:m/z(%)=58(100)、69(6)、149(8)、476(73、M+)。
【0181】
実施例45
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−3−ヒドロキシブタノエート(KCBG37)
無水CH2Cl2 5mlに3−ヒドロキシブチル酸 0.023ml(0.24mmol)を加え、EDCI 0.046g(0.24mmol)を加えた後、30分間常温で撹拌した。HPR 0.047g(0.12mmol)を無水CH2Cl2 2mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して3時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、H2Oを30mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:1)の分離を通じて純粹な標題化合物を0.035g(62%)得た。
【0182】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.56(d、2H、J=8.7Hz)、7.25(brs、1H)、6.93〜7.06(m、3H)、6.09〜6.32(m、4H)、5.78(s、1H)、4.31〜4.40(m、1H)、2.68〜2.81(m、2H)、2.43(s、3H)、2.01(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.68(m、2H)、1.44〜1.49(m、3H)、1.20〜1.38(m、2H)、1.03(s、6H)。
【0183】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 171.20、148.29、138.39、137.20、136.80、136.63、135.27、129.34、129.17、127.81、121.86、121.23、121.08、120.65、120.58、119.91、63.67、43.23、33.76、32.59、28.50、22.62、22.56、21.29、19.18、18.72、13.15、12.43。
MS:m/z(%)=58(100)、69(77)、109(77)、119(64)、161(56)、201(33)、255(32)、391(23)、477(28、M+).
実施例46
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−1−プロパンスルホネ−ト(KCBG44)
無水CH2Cl2 10mlにHPR 0.10g(0.25mmol)とNMM 0.033ml(0.31mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した後、1−プロパンスルホニルクロリド 0.034ml(0.31mmol)を無水CH2Cl2 5mlに稀釈した後、徐々に加えた。反応物を常温で2時間撹拌した後、H2O 30mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:3)の分離を通じて標題化合物を0.095g(75%)得た。
【0184】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.59(d、2H、J=8.9Hz)、7.18〜7.27(m、3H)、7.01(dd、1H、J=14.8Hz)、6.09〜6.31(m、4H)、5.78(s、1H)、3.22(d、2H、J=7.8Hz)、2.41(s、3H)、1.95〜2.06(m、7H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.68(m、2H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.10(t、3H、J=7.3Hz)、1.03(s、6H)。
【0185】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 165.30、151.24、144.66、139.52、137.64、137.41、137.17、135.07、130.72、129.97、129.41、128.64、122.47、120.90、120.77、51.82、39.54、34.21、33.09、28.91、21.70、19.16、17.26、13.72、12.87、12.81。
MS:m/z(%)=69(14)、108(100)、123(12)、215(13)、267(6)、497(50、M+)。
【0186】
実施例47
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−1−ブタンスルホネ−ト(KCBG43)
無水CH2Cl2 10mlにHPR 0.10g(0.25mmol)とNMM 0.033ml(0.31mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した後、1−ブタンスルホニルクロリド 0.039ml(0.31mmol)を無水CH2Cl2 5mlに稀釈した後、徐々に加えた。反応物を常温で2時間撹拌した後、H2O 30mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:3)の分離を通じて標題化合物を0.095g(73%)得た。
【0187】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.57(d、2H、J=8.9Hz)、7.53(brs、1H)、7.18(d、2H、J=8.9Hz)、7.01(dd、1H、J=14.8Hz)、6.09〜6.31(m、4H)、5.80(s、1H)、3.22(d、2H、J=7.8Hz)、2.41(s、3H)、1.87〜2.01(m、7H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.68(m、2H)、1.44〜1.49(m、4H)、1.01(s、6H)、0.97(t、3H、J=7.3Hz)。
【0188】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 165.23、151.38、144.71、139.58、137.66、137.37、137.19、135.05、130.80、130.00、129.41、128.69、122.52、120.86、120.70、49.95、39.54、34.23、33.07、28.92、25.36、21.73、21.39、19.17、13.73、13.45、12.89。
MS:m/z(%)=69(16)、108(100)、136(12)、204(10)、229(7)、511(70M+)。
【0189】
実施例48
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニルプロピルヒドロゲンホスフェート(KCBG48)
無水CH2Cl2 10mlにプロパノ−ル 0.8ml(10.0mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した状態でPOCl 3 3.0ml(32.0mmol)を徐々に加えた後、0℃で1時間撹拌し、5時間環流させた。常温に冷却した後、減圧蒸留を通じて純粹なプロピルジクロロホスフェートを得た。
【0190】
無水CH2Cl2 5mlに1当量のプロピルジクロロホスフェートを加え、反応物を0℃に冷却した状態でHPR 0.1g(0.33mmol)とTEA 0.11ml(0.83mmol)を加え、追加して1時間撹拌した後、H2O 2mlを加えた。常温で2時間撹拌した後、NH4Cl水溶液を20ml更に加えて反応を終結し、H2O 20mlで有機層を1回加えて洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:3)の分離を通じて標題化合物を0.12g(73%)得た。
【0191】
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.56(d、2H、J=7.8Hz)、7.39(brs、1H)、7.15(d、2H、J=8.7Hz)、7.01(dd、1H、J=14.8Hz)、6.12〜6.30(m、4H)、5.79(s、1H)、4.28(m、2H)、2.41(s、3H)、2.02(brs、5H)、1.79〜1.83(m、2H)、1.72(s、3H)、1.60〜1.63(m、2H)、1.45〜1.48(m、2H)、1.02(s、6H)、0.96〜1.00(m、3H)。
【0192】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 166.19、151.73、145.59、139.51、137.69、137.22、136.89、135.13、130.70、129.99、129.44、128.65、121.12、120.85、120.80、72.15、72.08、39.58、34.24、33.09、28.94、23.29、21.74、19.20、13.72、12.91。
MS:m/z(%)=58(34)、108(100)、119(41)、159(71)、202(25)、225(18)、391(38)、513(66、M+)。
【0193】
実施例49
ブチル−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル)ヒドロデンホスフェート(KCBG49)
無水CH2Cl2 10mlにブタノ−ル 0.98ml(10.0mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した状態でPOCl3 3.0ml(32.0mmol)を徐々に加えた後、0℃で1時間撹拌し、次いで5時間環流させた。常温で冷却した後、減圧蒸留を通じて純粹なブチルジクロロホスフェートを得た。
【0194】
無水CH2Cl2 5mlに1当量のブチルジクロロホスフェートを加え、反応物を0℃に冷却した状態でHPR 0.1g(0.33mmol)とTEA 0.11ml(0.83mmol)を加え、更に1時間撹拌した後、H2O 2mlを加えた。更に常温で2時間撹拌した後、NH4Cl水溶液を20ml加えて反応を終結し、H2O 20mlで有機層を1回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:3)の分離を通じて標題化合物を0.12g(71%)得た。
【0195】
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.89(brs、1H)、7.55(d、2H、J=7.8Hz)、7.15(d、2H、J=8.7Hz)、6.99(dd、1H、J=14.8Hz)、6.12〜6.29(m、4H)、5.84(s、1H)、4.32(m、2H)、2.41(s、3H)、2.02(brs、5H)、1.74〜1.81(m、2H)、1.72(s、3H)、1.60〜1.63(m、2H)、1.41〜1.48(m、4H)、1.03(s、6H)、0.97(t、3H、J=7.3Hz)。
【0196】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 165.29、150.83、144.89、139.29、137.66、137.21、136.69、135.30、130.43、129.92、129.48、128.57、120.99、120.69、120.64、70.52、70.44、39.54、34.22、33.06、31.74、31.67、28.91、21.71、19.17、18.53、13.67、13.43、12.87。
MS:m/z(%)=69(46)、108(83)、119(30)、201(20)、255(15)、391(14)、527(42、M+)。
【0197】
実施例50
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG50)
無水CH2Cl2 5mlに琥珀酸 0.028g(0.24mmol)を加え、EDCI 0.046g(0.24mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。HPR 0.047g(0.12mmol)を無水CH2Cl2 5mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して3時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、H2Oを30mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=2:1)の分離を通じて純粹な標題化合物を0.042g(72%)得た。
【0198】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.40〜7.50(brs、2H)、6.99〜7.04(m、3H)、6.09〜6.30(m、4H)、5.79(s、1H)、4.40〜4.55(brs、1H)、2.82〜2.84(m、4H)、2.40(s、3H)、2.00(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.68(m、2H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.03(s、6H)。
【0199】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 174.52、171.23、159.32、146.16、139.55、137.60、137.19、135.57、130.75、129.80、129.53、128.21、121.65、120.36、39.89、34.14、33.01、29.32、29.06、28.97、28.87、21.67、19.12、13.55、12.81。
MS:m/z(%)=58(100)、69(22)、105(9)、135(8)、161(8)、391(7)、491(35、M+)。
【0200】
実施例51
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ヘキサンジオ酸(KCBG51)
無水CH2Cl2 10mlにアジピン酸0.071g(0.48mmol)を加え、EDCI 0.092g(0.48mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。HPR 0.094g(0.24mmol)を無水CH2Cl2 10mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、H2Oを50mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=2:1)の分離を通じて純粹な標題化合物 0.062g(51%)を得た。
【0201】
1H−NMR(200MHz、CDCl3+CD3OD):δ 7.57〜7.61(m、2H)、6.99〜7.04(m、3H)、6.09〜6.30(m、4H)、5.88(s、1H)、2.40〜2.58(m、2H)、2.40(s、3H)、2.33〜2.40(m、2H)、2.00(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.78(m、4H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.03(s、6H)。
【0202】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 175.60、172.04、146.39、139.09、137.70、137.28、136.42、135.53、130.16、129.89、129.57、128.41、121.80、120.48、34.25、34.01、33.68、33.08、28.95、24.37、24.31、21.75、21.06、19.20、14.19、13.66、12.90。
【0203】
実施例52
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニル−2−アセチルアミノ−4−カルバモイル−ブタノエート(KCBG52)
無水DMF 5mlにN−アセチルグルチミン0.090g(0.48mmol)を加え、EDCI 0.092g(0.48mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。HPR 0.094g(0.24mmol)を無水CH2Cl2 10mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、H2Oを50mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=2:1)の分離を通じて純粹な標題化合物 0.069g(48%)を得た。
【0204】
1H−NMR(200MHz、CDCl3+CD3OD):δ 7.86(brs、1H)、7.57〜7.61(m、2H)6.99〜7.04(m、3H)、6.09〜6.30(m、4H)、5.89(s、1H)、4.63〜4.67(m、1H)、2.40(s、3H)、2.25〜2.40(m、4H)、2.04(s、3H)、2.01(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.78(m、4H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.03(s、6H)。
【0205】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 174.67、170.98、170.78、170.71、165.37、149.85、145.84、138.86、137.50、137.09、136.81、135.41、129.93、129.70、129.40、128.20、125.76、121.72、121.38、120.42、60.19、52.15、34.06、33.60、32.90、31.47、28.77、27.11、25.79、25.70、22.72、21.57、20.87、19.02、14.00、13.48、12.71。
【0206】
実施例53
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ペプタンジオ酸(KCBG53)
無水CH2Cl2 10mlにピメリン酸0.076g(0.48mmol)を加え、EDCI 0.092g(0.48mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。HPR 0.094g(0.24mmol)を無水CH2Cl2 10mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、H2Oを50mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=2:1)の分離を通じて純粹な標題化合物 0.069g(54%)を得た。
【0207】
1H−NMR(200MHz、CDCl3+CD3OD):δ 7.50〜7.57(m、2H)、6.92〜7.03(m、3H)、6.09〜6.30(m、4H)、5.77(s、1H)、2.56(t、2H、J=7.44)、2.42(s、3H)、2.35〜2.41(m、2H)、2.00(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.77(m、6H)、1.44〜1.49(m、4H)、1.03(s、6H)。
【0208】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 175.87、172.25、150.12、139.06、137.70、137.27、135.54、130.13、129.88、129.57、128.39、121.79、120.48、34.10、33.88、33.08、28.95、28.54、24.59、24.53、21.75、19.20、13.65、12.90。
【0209】
実施例54
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−オクタンジオ酸(KCBG54)
無水CH2Cl2 10mlにスベリン酸0.083g(0.48mmol)を加え、EDCI 0.092g(0.48mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。HPR 0.094g(0.24mmol)を無水CH2Cl2 10mlに溶かし、触媒量のDMAPと共に加えた。反応物を常温で1時間撹拌した後、30℃に昇温して4時間撹拌した。EtOAc 50mlを加え、H2Oを50mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=2:1)の分離を通じて純粹な標題化合物 0.072g(55%)を得た。
【0210】
1H−NMR(200MHz、CDCl3+CD3OD):δ 7.56〜7.61(m、2H)、6.98〜7.03(m、3H)、6.09〜6.30(m、4H)、5.88(s、1H)、2.54(t、2H、J=7.38)、2.42(s、3H)、2.31(t、2H、J=7.40)、2.00(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.77(m、8H)、1.44〜1.49(m、8H)、1.03(s、6H)。
【0211】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 176.03、172.35、150.21、139.09、137.70、137.28、135.51、130.17、129.89、129.57、128.41、121.80、120.49、34.25、34.00、33.09、28.95、28.75、24.71、21.75、19.20、13.66、12.90。
【0212】
実施例55
[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]−(4−ブチル−フェニル)−アミド(KCBG55)
無水CH2Cl2 5mlにレチン酸 0.050g(0.16mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 0.038g(0.19mmol)を加えて30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、4−ブチルアニリン 0.026ml(0.16mmol)をCH2Cl2 5mlに稀釈した後、徐々に加えた後、常温で2時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、H2Oを30mlずつ2回加えて有機層を洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:5)の分離を通じて純粹な標題化合物0.039g(55%)を得た。
【0213】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.47(d、2H、J=8.9)、7.09〜7.15(m、3H)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.10〜6.35(m、4H)、5.79(s、1H)、2.56(t、2H、J=7.8)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.45〜1.68(m、6H)、1.25〜1.42(m、2H)、1.02(s、6H)、0.87〜0.99(m、3H)。
【0214】
実施例56
[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]−(4−ブトキシ−フェニル)−アミド(KCBG56)
無水CH2Cl2 5mlにレチン酸 0.050g(0.16mmol)を溶かし、0℃に反応物を冷却した後、EDCI 0.038g(0.19mmol)を加えて30分間撹拌した。触媒量のDMAPを加え、4−ブトキシアニリン 0.027ml(0.16mmol)をCH2Cl2 5mlに稀釈した後、徐々に加えて常温で2時間撹拌した。EtOAc 30mlを加え、有機層をH2O 30mlで2回洗った後、濃縮し、シリカゲールカラムクロマトグラフィ−(EA:n−Hex=1:6)の分離を通じて純粹な標題化合物 0.048g(65%)を得た。
【0215】
1H−NMR(200MHz、CDCl3):δ 7.45(d、2H、J=8.9)、7.26(brs、1H)、7.05(dd、1H、J=14.9)、6.84(d、2H、J=8.8)、6.10〜6.30(m、4H)、5.79(s、1H)、3.93(t、2H、J=7.38)、2.41(s、3H)、2.01(bs、5H)、1.72(s、3H)、1.58〜1.74(m、4H)、1.42〜1.53(m、4H)、1.02(s、6H)、0.92〜0.96(m、3H)。
【0216】
実施例57
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニルブタノエート(KCBG60)
フェニルブチレ−ト0.47ml(5.11mmol)、ジシクロヘキシカルボイミド 1.58g(7.66mmole)及びジクロロメタン 50mlを反応容器に入れ、氷水槽で30分間撹拌した後、4−HPR(1.00g、2.55mmol)とジメチルアミノピリジン(0.31g、2.55mmol)を順序に添加して室温で1.5時間撹拌した。
前記混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテ−トを加えた後、ろ過し、DCCとDCC−ウレアを除去した後、H2O 100mlで2回洗滌し、ブライン100mlで再洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて溶媒を減圧除去した。反応混合物をエチルアセテ−ト:ジクロロメタン:ヘキサンの比率を1:1:6としてカラムクロマトグラフィ−を行って、黄色の粉末形の純粹な標題化合物を72%の収率で得た。
【0217】
融点=146−148℃、U. V. =λmax(ε):369
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.56(d、2H、J=7.8Hz、15、18−ArH)、7.19(s、1H、14−NH)、7.04(d、2H、J=8.8Hz、16、17−ArH)、7.00(dd、1H、J=15.1及び11.7Hz、10−CH)、6.30(s、1H、6−CH)、6.26(s、1H、11−CH)、6.16(s、1H、9−CH)、6.13(d、1H、J=4.9Hz、7−CH)、5.78(s、1H、13−CH)、2.53(t、2H、J=7.3Hz、19−CH2)、2.42(s、3H、12−CH3)、2.03(t、2H、J=5.9Hz、4−CH2)、2.01(s、3H、8−CH3)、1.78(sext、2H、J=7.3Hz、20−CH3)、1.72(s、3H−5−CH3)、1.62(m、2H、3−CH2)、1.47(m、2H、2−CH2)、1.04(t、3H、J=7.3Hz、21−CH3)、1.03(s、6H、1−CH3)。
【0218】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 172.21、165.01、150.48、146.53、139.12、137.60、137.14、135.85、135.16、130.30、129.77、129.39、128.39、121.77、121.07、120.61、39.69、36.26、34.33、33.18、29.03、21.83、21.79、19.33、18.54、13.85、13.79、13.74、13.02、12.96。
【0219】
実施例58 KCBG50のナトリウム塩
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸ナトリウム(KCBG57)
無水EtOAc 10mlとアセトン 2mlにKCBG50 0.1g(0.20mmol)を加え、ナトリウム2−エチルヘキサノエート 0.04g(0.24mmol)を加えた後、溶液中の物質が全く溶ける時まで温度を少し上げた。固体が生成するまでに上温で徐々に撹拌した。1時間追加に撹拌した後、生成された固体をろ過し、EtOAc 20mlで洗った後、乾燥して純粹な標題化合物を0.099g(95%)得た。
【0220】
1H−NMR(200MHz、CD3OD):δ 7.40〜7.50(brs、2H)、6.99〜7.04(m、3H)、6.09〜6.30(m、4H)、5.79(s、1H)、4.40〜4.55(brs、1H)、2.82〜2.84(m、4H)、2.40(s、3H)、2.00(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.68(m、2H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.03(s、6H)。
【0221】
13C−NMR(100MHz、CD3OD):δ 174.52、171.23、159.32、146.16、139.55、137.60、137.19、135.57、130.75、129.80、129.53、128.21、121.65、120.36、39.89、34.14、33.01、29.32、29.06、28.97、28.87、21.67、19.12、13.55、12.81。
【0222】
実施例59 KCBG52の塩酸塩
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニル−2−アセチルアミノ−4−カルバモイル−ブタノエート塩酸塩(KCBG58)
無水アセトン 3mlとメタノ−ル 0.5mlにKCBG52 0.2g(0.35mmol)を加え、溶けるまで十分に撹拌した後、溶液を0℃に冷却した。ジエチルエテール中の2.0M HCl溶液0.2mlを徐々に加えた。固体が生成すると、Et2O 20mlを加え、追加に1時間撹拌した。固体をろ過した後、Et2O 20mlで洗った後、乾燥して純粹な標題化合物 0.19g(92%)を得た。
【0223】
1H−NMR(200MHz、CDCl3+CD3OD):δ 7.86(brs、1H)、7.57〜7.61(m、2H)6.99〜7.04(m、3H)、6.09〜6.30(m、4H)、5.89(s、1H)、4.63〜4.67(m、1H)、2.40(s、3H)、2.25〜2.40(m、4H)、2.04(s、3H)、2.01(brs、5H)、1.72(s、3H)、1.56〜1.78(m、4H)、1.44〜1.49(m、2H)、1.03(s、6H)。
【0224】
13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ 174.67、170.98、170.78、170.71、165.37、149.85、145.84、138.86、137.50、137.09、136.81、135.41、129.93、129.70、129.40、128.20、125.76、121.72、121.38、120.42、60.19、52.15、34.06、33.60、32.90、31.47、28.77、27.11、25.79、25.70、22.72、21.57、20.87、19.02、14.00、13.48、12.71。
【0225】
[実験実施例1]
本発明のレチノイド誘導体が各種癌細胞の増殖に及ぼす効果の分析
試験化合物を濃度別に大腸癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌及び乳房癌細胞株に処理した後、(3−(4、5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2、5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT、Sigma製)を処理して生きている癌細胞によりMTTをMTTホルマザンに還元した後、吸光度を測定することによって試験化合物が癌細胞の増殖に及ぼす効果を確認した。
【0226】
本発明により製造された新規のレチノイド誘導体化合物を試験化合物にし、N−レチニル−4−アミノフェノ−ル(HPR)及びAll−トランス−レチン酸(ATRA)を対照化合物として使用した。大腸癌細胞HCT116、DLD−1及びHT29、子宮癌細胞HeLa及びCaSki、卵巣癌細胞SKOV−3、2774及びOVCAR−3、肝臓癌細胞SK−Hep−1、PLCPRF5及びHepG2及び乳房癌細胞ZR75−1及びMDA−MB231を96ウォール平板にそれぞれ3×103個ずつ分株した後、細胞が平板に付着されると、それぞれのレチノイド化合物を多様な濃度別で(0、0.5、1、2.5、5及び10μM)48時間処理した後、MTT溶液(PBSの中の2mg/ml)を50mlμずつ処理し、更に4時間培養した。上澄液を捨てて、150μlのDMSOを入れ、良く撹拌した後、ELISAリーダーを用いて550nmで測定した。図1は本発明のレチノイド誘導体KCBG8、9、10、11または41及び対照化合物HPRを濃度別に処理した後、吸光度を測定した結果をあらわしている。残りの誘導体に対しても、このような方式で吸光度を測定してIC50値を計算し、その結果は下記表1及び2に示されている。
【0227】
【表1】
【0228】
【表2】
【0229】
表から見るようにHepG肝臓癌細胞では全てのレチノイドの抗癌活性がなかった。その他の細胞でATRAは抗癌活性が非常に低い反面、現在最も高いと知られているHPRのIC50価は3〜20μM、KCBG10は0.5〜12μM、KCBG41は0.8〜5.5Μmであった。細胞ごとにこれらの誘導体の活性において差はあったが、KCBG10は子宮頸部癌、卵巣癌、乳房癌のような女性癌にもっと効果がある反面、KCBG41は大腸癌と肝臓癌で最も効果があった。これら結果から本発明のレチノイド誘導体化合物KCBG10、KCBG41は、HPR及びATRAに比べて癌細胞成長の抑制効果が顕著に優秀であり、細胞によって相違して作用することが分かる。
【0230】
[実験実施例2]
本発明に従うレチノイド誘導体化合物KCBG10、KCBG41を5μMの濃度で大腸癌細胞株HCT116及び乳房癌細胞株MCF−7を処理した後、48時間経過して光学顕微鏡(200倍拡大)で観察した。対照群として同じ濃度のHPRを使用した。その結果は図2に示されている。図2において、対照群は非処理された細胞を示した。
この結果から本発明の化合物KCBG10とKCBG41により処理された細胞株は、従来の抗癌化合物であるHPRに比べてその数が非常に減少したことが分かり、また死んでいく細胞の形態で見て細胞数の減少はアポプトシスに起因したことと推定される。また、細胞増殖に及ぼす影響の結果と類似してKCBG10は同じ濃度でMCF−7細胞をもっとよく殺す反面、KCBG41は同じ濃度でHCT116に対してもっと効果的であった。これらの結果は本発明の化合物らが従来の抗癌化合物であるHPRに比べてその効果が優秀であり、癌細胞の種類に従って異なって作用することを暗示している。
【0231】
[実験実施例3]
本発明に係るレチノイド類似体のアポプトシス(細胞自然死)誘導効果
本発明に係るレチノイド誘導体化合物の癌細胞増殖抑制効果がどんな機作によるのかを確認するために、試験化合物KCBG10、KCBG41(比較用としてKCBG40を含む)による癌細胞の変化を観察した。対照用の化合物としてDMSO及びHPRを用いた。また、KCBG41によく作用する大腸癌細胞株のHCT116とKCBG10によく作用する乳房癌細胞株のMCF−7を使用してこれらの作用の差を比較した。
【0232】
[実施例3−1]:生化学的方法であるDNA分節で確認
2種の細胞に各試験化合物を濃度別(2.5、5.0、10μM)に48時間処理した後、細胞をPBS1mlで収去し、13,000rpm、4℃で1分間遠心分離した後、細胞ペレットを700μlの溶解緩衝液(500mM トリス、100mM EDTA、0.5% SDS)と17.5μlのプロテイナーゼK(20mg/ml)で解き、55℃で3時間培養した。フェノ−ル溶液700μlを添加しながら徐々に撹拌し、12,000rpmで5分間遠心分離して上澄液を取った後、フェノ−ルによる抽出を更に1回反復した。上澄液に600μlの100%エタノ−ルと60μlの3MNaOAc(pH 7.0)を添加した後、−20℃で2時間放置し、12,000rpmで10分間遠心分離した後、上澄液を注意深く除去した。70%エタノ−ルで洗浄し、乾燥し、100μlのTE(トリス−EDTA)緩衝液にRNase Aを入れ、ペルットを溶かした。DNAを定量した後、1.8%アガロースゲルで75Vで2時間電気泳動した。コチジウムブロミドで染色した後、UV光下でDNA分節(ladder)を確認した。DMSO(図3A及び図3BでCとして示す)及びHPRを0.01%に処理した対照群の場合には、染色体DNA分節があらわれなかったが、本発明のレチノイド誘導体KCBG10、KCBG41を処理した時は、染色体DNAの分節による梯子形のDNAバンドがあらわれた(図3A及び図3B)。また、細胞増殖に及ぼす影響からきた結果と大体類似してKCBG10は低い濃度でMCF−7細胞のDNA分節を示し、KCBG41はHCT116に類似する濃度でDNA分節効果を示した。
【0233】
[実施例3−2]:細胞生物学的方法による確認
細胞核中のDNAを染色するDAPI(4、6−ジアミジノ−2−フェニルインドル)染色法を通じてアポプトシスの主要特徴である核の凝縮と分節を観察した結果、HPR、KCBG10、KCBG40、KCBG41をそれぞれ5μMで36時間処理した大腸癌HCT116細胞で、多くの場合、核の分節が発見された(図4)。図4でcontrolは非処理された細胞を示す。FACS(fluorescence−activated cell sorter)分析を通じて大腸癌HTC116及び乳房癌MCF−7のsub−G1 DNA含量を測定してアポプトシス程度を定量して似た比較結果を得た(図5)。最終的に、アポプトシスを証明するため、これらの誘導体をHCT116細胞に処理した後、アポプトシスと関連した蛋白質であるPARP[poly(ADP−ribose)polymerase]とCPP−32(caspase−3)の切断をウェスタン分析(Western blotting)で確認した結果、KCBG10とKCBG41は5μM濃度でこれらの蛋白質の切断を誘導し(図6A)、PARP蛋白質の場合、時間別に切断された形態が増加することが観察された(図6B)。図6でCは非処理された細胞のウェスタン分析結果である。
上記の実験結果は、本発明のレチノイド誘導体等は癌細胞のアポプトシスを誘導して癌細胞の増殖を抑制する効果があることを証明し、また、この結果から本発明に関するレチノイド誘導体の癌細胞増殖抑制効果はアポプトシスの誘発に起因するということができる。
【0234】
[実験実施例4]
本発明に従うレチノイド類似体がレチノイド受容体に及ぼす影響分析
本発明のレチノイド誘導体がレチノイド受容体の活性に及ぼす影響を確認するために、各受容体亜種の発現ベクターとリポーター遺伝子が発現される細胞を作った。リポーター遺伝子としては各受容体に反応することができる転写活性調節部位を付けたクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(chloramphenicol acetyltransferase、CAT)酵素遺伝子を使用した。形質感染は活性化デンドリーマ(activated dendrimer)方法を利用したSuperFect試薬(QIAGEN)を使用し、提供されるプロトコールに基づいて遂行した。大腸癌細胞は106個を6ウェル平板に敷き、翌日全体のDNA(2μg)とSuperFect試薬を混ぜて癌細胞に入れてくれた。翌日培地を取り替え、濃度別にレチノイドを24時間処理した後、冷たい1XPBSで洗浄し、細胞を収去して0.25M トリス−HCl(pH 7.6)100μlに溶かし、凍結−解凍を3回反復して細胞を破壊した。遠心分離(12,000xg、4℃、10分)して上澄液100μlを取った。その中、10μlは標準手続(Sambrook et al., 1989)を参考にしてβ−ガラクトシダーゼの活性を測定し、
50μlはCAT ELISA(Boeringer Mannheim、Germany製品)方法でリポーターの活性程度を測定してガラクトシダーゼ活性の値で補正して比較した。前記細胞に試験化合物としてレチノイド誘導体KCBG10とKCBG41を、対照化合物としてATRA及びHPRを1μMずつ処理してCAT酵素の発現程度を比較した。その結果は図7に示している。
【0235】
ATRA(Al−trans レチン酸)、HPRと比較してKCBG10とKCBG41の活性を分析した結果、濃度が増加することにより、KCBG41は3種類RAR亜種(レチン酸受容体:RARα、RARβ、RARγ)でATRAとHPRの中間程度の活性をあらわした反面、KCBG10は低い濃度では活性がなかったが、濃度が順次増加することにより活性が増加した。ATRAが有する高い副作用はRAR亜種に対する特異性がなかったか、またはこれらに対する高い活性に起因するので、相対的に見る時、HPRが副作用が少ないことと推定され、KCBG41はATRAとHPRの中間程度、KCBG10はHPRと類似するか、またはもう少ないことと推定される。
【0236】
[実験実施例5]
本発明に係るレチノイド誘導体のAP−1阻害効果の確認
本発明のレチノイド誘導体が既存のレチノイドと同様にAP−1を直接的に阻害するかの可否を確認するために、各受容体亜種の発現ベクター、AP−1の構成要素であるc−Jun及びリポーター遺伝子が発現される細胞を作った。リポーター遺伝子はコラ−ゲン分解酵素のAP−1認識部位を付けたCAT酵素遺伝子を使用した。該細胞に試験化合物としてレチノイド誘導体KCBG10、KCBG40とKCBG41を、対照群としてDMSO、HPR及びATRA(レチン酸)を、それぞれ1μMずつ処理してCAT酵素の発現される程度を比較した。その結果は図8にあらわれている。
【0237】
本発明のレチノイド誘導体KCBG10とKCBG41は、AP−1効果が公知のATRA及びHPRと同様にAP−1活性の50%程度を抑制する効果を見せた。このような結果を通じて本発明のレチノイド誘導体KCBG10及びKCBG41はAP−1阻害効果をそのまま維持することが分かる。
【0238】
[実験実施例6]
本発明に係るレチノイド誘導体の癌転移及び浸潤抑制効果の確認
前記で合成レチノイド誘導体によるAP−1の転写活性抑制を確認し、AP−1の主要標的遺伝子のMMP(matrix metalloproteinase)は癌細胞の転移(metastasis)に関与することが広く報告されているので、これらの誘導体が癌転移を抑制するか否かをRT−PCRで決定した。HCT116大腸癌細胞に1μMのレチノイドを36時間処理した後、細胞からRNAを分離してMMP−1、−2及び−3のmRNA発現をRT−PCRで分析した結果、MMP−1、MMP−2の場合、HPRとKCBG40は発現において特別な影響がなく、その代わりにKCBG10は弱く、KCBG41は強くこれらの発現を抑制した。対照群としてGAPDHを用いてその発現にはレチノイドの影響がないことを確認した。一方、MMP−3の場合、KCBG40は弱く、KCBG41は中間の程度である反面、KCBG10は強く発現を抑制した(図9)。これを通じてKCBG10とKCBG41はMMPの種類によりこれらの発現を相違して調節するといえる。
【0239】
前記結果を通じて、本発明のKCBG10及びKCBG41は既存のレチノイドに比べて卓越に癌細胞の転移と浸潤を抑制する可能性が高い。
【0240】
[実験実施例7]
本発明に係るレチノイド誘導体化合物KCBG60が癌細胞の増殖に及ぼす効果の分析
本発明のKCBG60が癌細胞の増殖に及ぼす効果を確認するために、KCBG60とその前駆体であるATRA、4−HPR及びフェニルブチルレートを濃度別に大腸癌及び肝臓癌細胞株に処理した後、死んだ細胞にだけ選択的に透過されるトリパンブルー(Trypan blue)で染色した。それぞれの場合に対してトリパンブルーで染色しなかった生存細胞の数を測定し、その結果を生存細胞数の相対的比率で表3に示した。
【0241】
【表3】
【0242】
大腸癌細胞株のHCT116に対して10μMで処理した時、ATRAとフェニルブチルレートは10〜30%程度に過ぎない低い増殖抑制率を示したが、本発明のKCBG60は0.5μM処理時から細胞増殖抑制効果が現れ始めて10μM処理時、約90%以上細胞増殖を抑制した。このような様相は他の大腸癌細胞株DLD−1及び肝臓癌細胞株SK−HEP−1に対する実験結果においても再現された。
前記結果を通じてKCBG60は癌細胞の増殖を防止する効果が優れていることが分かる。
【0243】
[実験実施例8]
本発明のKCBG60のアポプトシス(細胞自然死)誘導効果の確認
本発明のKCBG60の細胞増殖抑制効果はアポプトシスを誘発するか、または細胞分裂過程を遮断するためであると推測される。本発明のKCBG60の細胞増殖抑制効果がどんな機作によることであるかを確認するために、KCBG60とその前駆体による細胞の形態学的変化を観察した。
【0244】
KCBG60とその前駆体であるATRA、HPR及びフェニルブチルレートを細胞にそれぞれ10μMの濃度で96時間処理した後、アクリジンオレンジ(acridine orange)とエチジウムブロミド(ethidium bromide)で二重染色した(図10)。DMSOを0.01%で処理した対照群とフェニルブチルレートを処理した場合には、染色試薬が浸透できなかったので、緑色を呈する生きている細胞等が大部分である反面、本発明のKCBG60ではアポプトシスにより染色試薬が細胞内に浸透することによって、核が淡いオレンジ色を呈し、細胞質が赤く染色された細胞などが観察される。
【0245】
従って、本発明のKCBG60の細胞増殖抑制効果はアポプトシスを誘発するためであることが分かる。
【0246】
各物質によるアポプトシス誘発程度を定量的に分析するために、上記のような条件で処理した細胞に対してFACS分析を通じてDNA含量を測定して比較した(図11)。2N以下のDNA含量を有する死んだ細胞の相対的比率を比較した結果、KCBG60処理群とHPR処理群が他の群に比べて非常に高かった。
【0247】
一方、KCBG60の合成過程中、前段階物質であるHPRはアポプトシスを誘導すると公知されており、本発明のKCBG60処理時細胞の形態が丸く固める変化を見せることから、KCBG60によるアポプトシスもまた細胞自然死によることである可能性が多い。これを確認するために、上記のような条件で処理した細胞をDAPIで染色して細胞自然死の主要特徴である核の凝集が現れているかどうかを観察した(図12)。DMSOを0.01%で処理した対照群とフェニルブチルレートを処理した場合には核の模様が正常だったが、KCBG60及び細胞自然死を誘導すると知られたレチノイド系物質を処理した場合では、核が凝集されて小さないくつかの点の形態に観察された。
前記結果を確認するために、上記のような条件で処理した細胞からDNAを分離し、細胞自然死の主要特徴である染色体DNAの分節をアガロースゲル電気泳動(agarose gel electrophoresis)方法で確認した(図13)。DMSOを0.01%に処理した対照群とフェニルブチルレ―トを処理した場合には染色体DNAの分節があらわれなかったが、本発明のKCBG60とATRAを処理した時には染色体DNAの分節による梯子形のDNAバンド(DNA ladder)があらわれた。
【0248】
前記結果を通じて、本発明のKCBG60は癌細胞の細胞自然死を誘導して細胞増殖を抑制する効果があることが分かる。
【0249】
[実験実施例9]
本発明のKCBG60がレチノイド受容体の活性に及ぼす影響の確認
本発明のKCBG60がレチノイド受容体の活性に及ぼす影響を確認するために、各受容体亜種の発現ベクターとリポーター遺伝子が発現される細胞を作った。リポーター遺伝子としては各受容体に対して反応可能な転写活性調節部位を付けたCAT(chloramphenicol acetyl transferase)酵素遺伝子を使用した。該細胞にKCBG60とその前駆体であるATRA、HPR及びフェニルブチルレートを1μMずつ処理し、CAT酵素の発現程度を比較した(表4)。RA(retinoic acid:レチン酸)の場合、RAR受容体に対してはその生理的リガンドであるall−trans RA(ATRA)の効果を、RXR受容体に対してはその生理的リガンドである9−cis RAの効果を確認した。
【0250】
【表4】
【0251】
受容体に対して非依存的な基作を通じて作用することと知られたHPRの場合にも、RARの生理的リガンドであるATRAに比べて50%程度低いが、RARに対する活性を示した。反面、KCBG60処理時には対照群とフェニルブチルレート水準の低い活性を示した。RXR系列の受容体に対する転写活性においても同じ様相が再現された。
【0252】
前記結果の通り、本発明のKCBG60は既存のレチノイドとは異なり、レチノイド受容体の活性にほとんど影響を及ぼさないので、受容体の活性により引き起こす副作用が非常に減少することと予想され得る。
【0253】
[実験実施例10]
本発明のKCBG60のAP−1阻害効果の確認
本発明のKCBG60が既存のレチノイドと同様にAP−1を直接的に阻害しているか否かを確認するために、各受容体亜種の発現ベクター、AP−1の構成要素であるc−Jun及びリポーター遺伝子が発現される細胞を作った。リポーター遺伝子はコラゲン分解酵素のAP−1認識部位を付けたCAT酵素を使用した。該細胞にKCBG60とその前駆体であるATRA、HPR及びフェニルブチルレートを1μMずつ処理してCAT酵素の発現程度を比較した(表5)。
【0254】
【表5】
【0255】
KCBG60はAP−1抑制効果が公知されたATRA及びHPRと同様に、AP−1の活性の50%程度を抑制する効果を見せた。AP−1の活性と関係ないフェニルブチルレートの場合、予想の通りほとんど何らの影響を及ぼさなかった。
【0256】
前記結果を通じて、本発明のKCBG60は前駆体であるHPRの特性のAP−1阻害効果をそのまま維持することが分かる。
【0257】
[実験実施例11]
本発明のKCBG60の癌転移及び浸潤抑制効果の確認
本発明のKCBG60が癌細胞の転移を抑制しているかどうかを確認するために、癌細胞の転移に関与することと知られたMMP酵素の発現抑制程度を測定した。KCBG 60とその前駆体であるATRA及びフェニルブチルレートをHCT 116大腸癌細胞株にそれぞれ1μMの濃度で24時間処理した後、細胞からRNAを分離してRT−PCRを行ってmRNAの発現程度を比較した(図14)。
【0258】
KCBG60処理時、MMP−1遺伝子の発現は対照群に比べて50%減少したが、これはその構成成分であるATRAとフェニルブチルレートに比べて2倍増加したのである。MMP−2の場合にもKCBG60はATRAに比べて2倍高い発現抑制効果を見せた。反面、フェニルブチルレートはMMP−2の発現には全く影響を及ぼさなかった。
【0259】
一方、本発明のKCBG60が癌の浸潤を阻害しているか否かをin vitro上で確認するために、KCBG60とその前駆体であるATRA及びフェニルブチルレートをHCT116大腸癌細胞株にそれぞれ1μMの濃度で8時間処理した後、上層にマットリゼル(matrigel)が敷かれているフィルターに細胞を移動させて培養した。一定の時間の後、フィルターの下方に移動した細胞の数を測定して浸潤程度を決定した(図15)。KCBG60は50%程度浸潤を抑制したので、約40%程度抑制効果を示すATRAより癌細胞の浸潤を抑制する効果が優れていることが分かる。フェニルブチルレートは浸潤を抑制する効果がなかった。
【0260】
前記結果を通じて、本発明のKCBG60がその構成成分に比べて卓越に癌細胞の転移と浸潤を抑制することが分かる。
【0261】
以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者は本発明がその技術思想、また、必須的特徴を変更しなく他の具体的な形態で実施できるということを理解することができる。これと関連して、以上で記述した実施例及び実験実施例は全ての面で例示的なことであり、限定的なことではないことと理解しなければならない。本発明の範囲は前記詳細な説明よりも後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そして、その等価の概念から挑出される全ての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれることと解釈しなければならない。
【0262】
〔発明の効果〕
本発明のレチノイド誘導体は構成物質の補完作用を通じて元来の前駆物質より癌細胞の増殖を効果的に抑制するので、優れた抗癌効果が期待される。本発明のレチノイド誘導体はレチノイド受容体の全ての亜種に対する活性は比較的低い活性を持っている反面、AP−1の活性を効果的に抑制するので、既存のレチノイド系薬剤であるATRAより副作用が小さく、HPRの場合、これと同等または低い可能性が高い。従って、本発明のレチノイド誘導体を有効性分とする抗癌剤は前駆物質の問題点である低い効能と副作用を克服して優れた抗癌効果をあらわれるので、癌の化学的予防と治療において有用な薬剤として利用されえる。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、大腸癌細胞HCT116を各々のレチノイド誘導体を濃度別に48時間処理した後、MTT検定で分析した結果で、各レチノイド誘導体が癌細胞の増殖に及ぼす影響を示すグラフである。
【図2】
図2は、大腸癌細胞HCT116及び乳房癌細胞MCF−7を5μmの各レチノイド誘導体で48時間処理した後の光学顕微鏡の200倍拡大写真で、各レチノイド誘導体が癌細胞形態に及ぼす影響を示す。
【図3】
図3Aは、大腸癌細胞HCT116に5μMの各レチノイド誘導体を処理し、48時間間アポプトシスを誘導した後、癌細胞からの染色体DNAを電気泳動した結果で、本発明のレチノイド誘導体で処理した場合は染色体DNAの分節による梯形のDNAバンドを示す。
図3Bは、乳房癌細胞MCF−7に5μMの各レチノイド誘導体を処理し、48時間アポプトシスを誘導した後、癌細胞からの染色体DNAを電気泳動した結果で、本発明のレチノイド誘導体で処理した場合は染色体DNAの分節による梯形のDNAバンドを示す。
【図4】
図4は、大腸癌細胞HCT116に5μMの各レチノイド誘導体を処理し、36時間経過してDAPI染色法で観察された核の凝縮及び分節を示す。
【図5】
図5は、大腸癌細胞HCT116及び乳癌細胞MCF−7を5μMの各レチノイド誘導体を処理した後、sub−G1DNA含量をFACS分析を通じて測定し、アポプトシスの程度を定量した結果を示す。
【図6】
図6は、大腸癌細胞HCT116に各レチノイド誘導体を処理した後、PARPとCPP−32の切断をウェスタン分析で確認した結果を示す。
【図7】
図7は、レイノイド誘導体がレチノイド受容体に及ぼす影響を分析したCAT ELISA分析結果である。
【図8】
図8は、AP−1活性に及ぼすレチノイド誘導体の効果を示すCAT ELISA分析結果である。
【図9】
図9は、レチノイド誘導体の癌転移及び浸潤抑制効果を示すRT−PCR結果である。
【図10】
図10は、本発明のKCBG60とその前駆体を処理した癌細胞をアクリジンオレンジとエチジュウムブロマイドで染色した結果である。
【図11】
図11は、本発明のKCBG60とその前駆体を処理した癌細胞をFACS分析した結果である。
【図12】
図12は、本発明のKCBG60とその前駆体を処理した癌細胞をDAPIで染色した結果である。
【図13】
図13は、本発明のKCBG60とその前駆体を処理した癌細胞で染色体DNA分節程度を示したものである。
【図14】
図14は、本発明のKCBG60とその前駆体を処理した癌細胞でMMPの発現程度を示したものである。
【図15】
図15は、本発明のKCBG60とその前駆体を処理した癌細胞の浸潤程度を示したものである。
Claims (11)
- 化学式(I)の化合物またはその薬製学的に許容される塩:
(i) XはO、NHまたはSであり;
R1及びR2は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2で、
Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R3はHであり、または;
(ii) Xは前記定義した通りであり、R1及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、
−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、
−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、または;
(iii) Xは前記定義した通りであり、R1は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、R3はH、−OHまたはClであり、または;
(iv) Xは前記定義した通りであり、R3は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2であり;
ここで、Rは各々CH2、O、NHまたはSであり、 R4はHまたはC1−C6アルキルであり、mは各々0〜5の整数であり;R2はHであり、R1はH、OHまたはClであり、または;
(v) Xは前記定義した通りであり;
R1 、R2及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数である。 - 第1項において、
2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG10);
5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG09);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート(KCBG15);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソ−プロピオネート(KCBG22);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−(ジメチルアミノ)−アセテ−ト(KCBG23);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG32);
2−ブチリルオキシ−5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG34);
5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG35);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソブタノエート(KCBG38);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−ヒドロキシ−ブタノエート(KCBG39);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(4−ブチリルアミノ)−フェニルアミド(KCBG40);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(3−ブチルアミノ−4−ヒドロキシ)−フェニルアミド(KCBG41);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−1−ブタンスルホネ−ト(KCBG43);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソプロパノエート(KCBG45);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソブタノエート(KCBG47);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG50);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ヘキサンジオ酸(KCBG51);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニル−2−アセチルアミノ−4−カルバモイル−ブタノエート(KCBG52);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ペプタンジオ酸(KCBG53);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−オクタンジオ酸(KCBG54);及び
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニルブタノエート(KCBG60)からなるグル−プ中から選択される化合物またはその薬製学的に許容される塩。 - レチン酸を化学式(II)の化合物と反応させて化学式(III)の化合物を生成し、化学式(III)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させて化学式(I)の化合物を収得することをを特徴とし、化学式(I)の化合物を製造する方法:
(i) XはO、NHまたはSであり;
R1及びR2は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2で、
Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R3はHであり、または;
(ii) Xは前記定義した通りであり、R1及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、
−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、
−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、または;
(iii) Xは前記定義した通りであり、R1は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、R3はH、−OHまたはClであり、または;
(iv) Xは前記定義した通りであり、R3は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2であり;
ここで、Rは各々CH2、O、NHまたはSであり、 R4はHまたはC1−C6アルキルであり、mは各々0〜5の整数であり;R2はHであり、R1はH、OHまたはClであり、または;
(v) Xは前記定義した通りであり;
R1 、R2及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり;
化学式(I)の化合物において、(i)の場合、R5及びR6は各々独立的にOH 、NH2またはSで、R7はHまたはClであり;
化学式(I)の化合物において、(ii)の場合、R5及びR7は各々独立的にOH 、NH2またはSHで、R6はHであり;
化学式(I)の化合物において、(iii)の場合、R5はOH 、NH2またはSHで、R6はHで、R7はH、OHまたはClであり;
化学式(I)の化合物において、(iv)の場合、R5はH 、OHまたはClで、R6はHで、R7はOH、NHまたはSHであり;または
化学式(I)の化合物において、(v)の場合、R5、R6及びR7は各々独立的にOH、NH2またはSHであり;
XはOH、NH2またはSHであり
Wは−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2) mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2) mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2) mCOOH、−RSO2CH2 (CH2) mCH3、−RPO2 (OH)CH2 (CH2) mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
YはOHまたはClである。 - 第3項において、化学式(I)の化合物が
2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−
シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG10);
5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG09);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート(KCBG15);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソ−プロピオネート(KCBG22);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−(ジメチルアミノ)−アセテ−ト(KCBG23);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG32);
2−ブチリルオキシ−5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG34);
5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG35);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソブタノエート(KCBG38);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−ヒドロキシ−ブタノエート(KCBG39);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(4−ブチリルアミノ)−フェニルアミド(KCBG40);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(3−ブチルアミノ−4−ヒドロキシ)−フェニルアミド(KCBG41);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−1−ブタンスルホネ−ト(KCBG43);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソプロパノエート(KCBG45);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソブタノエート(KCBG47);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG50);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ヘキサンジオ酸(KCBG51);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニル−2−アセチルアミノ−4−カルバモイル−ブタノエート(KCBG52);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ペプタンジオ酸(KCBG53);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−オクタンジオ酸(KCBG54);及び
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニルブタノエート(KCBG60)からなるグル−プ中から選択される方法。 - 化学式(II)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させて化学式(V)の化合物を生成し、
化学式(V)の化合物をレチン酸と反応させて化学式(Ia)の化合物を収得することを特徴とし、化学式(I)の化合物を製造する方法:
(i) XはO、NHまたはSであり;
R1及びR2は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2で、
Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R3はHであり、または;
(ii) Xは前記定義した通りであり、R1及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、
−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、
−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、または;
(iii) Xは前記定義した通りであり、R1は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、R3はH、−OHまたはClであり、または;
(iv) Xは前記定義した通りであり、R3は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2であり;
ここで、Rは各々CH2、O、NHまたはSであり、 R4はHまたはC1−C6アルキルであり、mは各々0〜5の整数であり;R2はHであり、R1はH、OHまたはClであり、または;
(v) Xは前記定義した通りであり;
R1 、R2及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり;
化学式(I)の化合物において、(i)の場合、R5及びR6は各々独立的にOH 、NH2またはSで、R7はHまたはClであり;
化学式(I)の化合物において、(ii)の場合、R5及びR7は各々独立的にOH 、NH2またはSHで、R6はHであり;
化学式(I)の化合物において、(iii)の場合、R5はOH 、NH2またはSHで、R6はHで、R7はH、OHまたはClであり;
化学式(I)の化合物において、(iv)の場合、R5はH 、OHまたはClで、R6はHで、R7はOH、NHまたはSHであり;または
化学式(I)の化合物において、(v)の場合、R5、R6及びR7は各々独立的にOH、NH2またはSHであり;
XはOH、NH2またはSHであり;
Wは−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2) mCOOH、−RSO2CH2 (CH2)mCH3、−RPO2 (OH)CH2 (CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
YはOHまたはClである。 - 第5項において、化学式(I)の化合物が
2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シ
クロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG10);
5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG09);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート(KCBG15);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソ−プロピオネート(KCBG22);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−(ジメチルアミノ)−アセテ−ト(KCBG23);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG32);
2−ブチリルオキシ−5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG34);
5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG35);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソブタノエート(KCBG38);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−ヒドロキシ−ブタノエート(KCBG39);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(4−ブチリルアミノ)−フェニルアミド(KCBG40);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(3−ブチルアミノ−4−ヒドロキシ)−フェニルアミド(KCBG41);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−1−ブタンスルホネ−ト(KCBG43);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソプロパノエート(KCBG45);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソブタノエート(KCBG47);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG50);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ヘキサンジオ酸(KCBG51);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニル−2−アセチルアミノ−4−カルバモイル−ブタノエート(KCBG52);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ペプタンジオ酸(KCBG53);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−オクタンジオ酸(KCBG54);及び
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニルブタノエート(KCBG60)からなるグル−プ中から選択される方法。 - 化学式(IIIa)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させて化学式(Ib)の化合物を生成し、化学式(Ib)の化合物を脱エステル化反応させて化学式(Ia)の化合物を収得することを特徴とし、化学式(Ia)の化合物を製造する方法:
XはOH、NH2またはSHであり;
R5はOH、NH2またはSHであり;
R8はOHまたはSHである。
Wは−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2) mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2 (CH2) mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2 (CH2)mCOOH、または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
YはOHまたはClであり;R1及びR3はそれぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、
−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2 (CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり;
ここで、RはO、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり;R2はHであり;
R5はOH、NH2またはSHであり;
R8はOHまたはSHである。 - 化学式(IIa)の化合物をレチン酸と反応させて化学式(Ic)の化合物を収得することを特徴とし、化学式(Ic)の化合物を製造する方法:
XはO、NHまたはSであり;
R1及びR2は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、R3はHであり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である;
R9及びR10はそれぞれ独立的に−R(CH2)mCH3で、R11はHであるか、または;
R9及びR11はそれぞれ独立的に−R(CH2)mCH3で、R10はHであるか、または;
R9は−R(CH2)mCH3で、R10はHであり、R11はH、OHまたはClであるか、または;
R11は−R(CH2)mCH3で、R10はHであり、R9はH、OHまたはClであるか、または;
R9は、R10及びR11はそれぞれ独立的に−R(CH2)mCH3であり;
ここで、RはCH2、O、NHまたはSで、R4は水素またはC1−C6アルキルで、mは0〜5の整数である。 - 治療有効量の第1項による化学式(I)の化合物またはその薬製学的に許容される塩及び薬製学的に許容される担体を含む抗癌剤組成物。
- 第9項において、化学式(I)の化合物が
2、2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG10);
5−ブチリルオキシ−2−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG09);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニルプロピオネート(KCBG15);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソ−プロピオネート(KCBG22);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−(ジメチルアミノ)−アセテ−ト(KCBG23);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG32);
2−ブチリルオキシ−5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニルブタノエート(KCBG34);
5−(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−2−ヒドロキシ−フェニルブタノエート(KCBG35);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−2−オキソブタノエート(KCBG38);
2−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−5−ヒドロキシ−フェニル−3−ヒドロキシ−ブタノエート(KCBG39);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(4−ブチリルアミノ)−フェニルアミド(KCBG40);
(2E、4E、6E、8E)−[3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−(3−ブチルアミノ−4−ヒドロキシ)−フェニルアミド(KCBG41);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−1−ブタンスルホネ−ト(KCBG43);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソプロパノエート(KCBG45);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニル−2−オキソブタノエート(KCBG47);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−4−オキソブタン酸(KCBG50);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ヘキサンジオ酸(KCBG51);
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−シクロヘキス−1−エニル)−ノナ−2、4、6、8−テトラエノイルアミノ]−フェニル−2−アセチルアミノ−4−カルバモイル−ブタノエート(KCBG52);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−ペプタンジオ酸(KCBG53);
4−(4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェノキシ)−オキソ−オクタンジオ酸(KCBG54);及び
4−[(2E、4E、6E、8E)−3、7−ジメチル−9−(2、6、6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)−2、4、6、8−ノナテトラエノイル]アミノフェニルブタノエート(KCBG60)からなるグル−プ中から選択される組成物。 - 化学式(V)の化合物:
(i) XはOH、NH2またはSHであり;
R1及びR2は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、
−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2で、
Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R3はHであり、または;
(ii) Xは前記定義した通りであり、R1及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、
−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、
−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、または;
(iii) Xは前記定義した通りであり、R1は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2で、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数であり、R2はHであり、R3はH、−OHまたはClであり、または;
(iv) Xは前記定義した通りであり、R3は−OH、−SH、−NH2、−COOH、
−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、−RCO(CH2)mCHCH3CH3、
−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、
−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCOOH、
−RSO2CH2(CH2)mCH3、−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または
−RCOCH(NHCOCH2)CH2CH2CONH2であり;
ここで、Rは各々CH2、O、NHまたはSであり、 R4はHまたはC1−C6アルキルであり、mは各々0〜5の整数であり;R2はHであり、R1はH、OHまたはClであり、または;
(v) Xは前記定義した通りであり;
R1 、R2及びR3は互いに同一もしくは相異し、それぞれ独立的に−OH、−SH、−NH2、−COOH、−R(CH2)mCH3、−RCOCO(CH2)mCH3、
−RCO(CH2)mCHCH3CH3、−RCO(CH2)mNR4CH3、−RCOCHOH(CH2)mCH3、−RCOCH2(CH2)mCH3、−RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、
−RCOCH2(CH2)mCOOH、−RSO2CH2(CH2)mCH3、
−RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3または−RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2であり、Rは各々CH2、O、NHまたはSで、R4はHまたはC1−C6アルキルで、mは各々0〜5の整数である。
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