KR100508627B1

KR100508627B1 - 신규한 레티노이드 유도체 및 이의 제조방법 및 그화합물을 함유한 항암제 조성물

Info

Publication number: KR100508627B1
Application number: KR10-2002-0015016A
Authority: KR
Inventors: 신홍식; 엄수종; 노영쇠; 박시호; 권윤자; 박명순; 한혜숙; 김소미; 김동명; 오덕근; 박종섭; 배태성
Original assignee: (주)케비젠
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-03-20
Publication date: 2005-08-17
Also published as: KR20020090850A

Abstract

본 발명은 화학식1로 표시되는 신규한 레티노이드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화학식 1

상기식에서, X, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의한 바와 같다. 또한, 본 발명은 상기 레티노이드 유도체 화합물의 제조 방법 및 그러한 화합물을 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식1의 화합물은 고도의 항암 활성을 나타내면서 유해한 부작용을 유발하지 않는다.

Description

신규한 레티노이드 유도체 및 이의 제조방법 및 그 화합물을 함유한 항암제 조성물{Novel Retinoid Derivatives And Methods For Producing Said Compounds And An Anti-cancer Pharmaceutical Composition Comprising Said Compounds}

본 발명은 항암 활성을 가진 레틴노이드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법 및 그 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.

현재까지 암의 예방과 치료를 위해 특정한 많은 화학 물질들이 개발되고 있다. 이러한 항암 물질의 대표적인 한 예로 비타민A(레티놀)과 레티노이드 (Retinoid)를 들 수 있다. 미국특허 제4,310,546호에는 N-(4-아실옥시페닐)-all-트랜스-레틴아미드 화합물이 기술되어 있고, 미국특허 제4,323,581호에는 N-(4-하이드록시페닐)-all-트랜스-레틴아미드가 기술되어 있으며, 미국특허 제4,665,098호에는 펜레티마이드(fenretimide)로 알려진 N-(4-하이드록시페닐)레틴아미드가 기술되어 있다.

레티노이드는 세포의 핵에 존재하는 자신의 수용체인 RAR(retinoic acid receptor) 또는 RXR(retinoid X receptor)에 결합하여 RAR/RXR의 전사활성을 도와 세포분화 및 개체의 발달에 관여하고, 또한 레티노이드는 간접적으로 전사활성인자 AP-1(activation protein-1)과 작용하여 활성을 억제함으로써 암 발생, 전이에 관여하는 AP-1의 표적유자자의 발현을 억제하여 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Yang-Yen H. F., et al., New Biol. 3 : 1206-1219, 1991). 또한, 레티놀 및 레티노이드는 세포의 무분별한 증식을 억제하고 분화 또는 세포자연사(Apoptosis)를 유발하므로 암을 억제 및 치료하는데 유용하게 이용될 것으로 알려져 왔다(Hong W.K. and Itri L.M., Biol. Chem. Med., 2nd ed. edited by Sporn et al., New York : Raven Press ; 597 - 630, 1994). 그러나, 레티노이드 사용에 있어 따르는 한계는 레티노이드와 수용체의 결합에 의해 활성화되는 단백질 중 일부에 의해 피부 자극과 각 기관별 독성 및 기형 등의 부작용이 수반되는 문제점이 있다(Hathcock J.N., et al., Am. J. Clin. Nutr., 52, 183-202, 1990).

최근에 기존의 레티노이드 보다 우수한 항암 효과를 보이면서 부작용이 감소된 몇 종류의 레티노이드 유도체들이 공개되었다. 미국특허 제6,117,845호에는 항암 성분으로서 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 기술되어 있다

또한, 미국특허 제6,274,742호에는 하기 화학식으로 표시되는 N-호모시스테인 티오락토닐 레틴아미드가 기술되어 있다:

현재 상기 화합물중 일부가 비교적 항암 효과가 좋고 부작용이 적은 것으로 나타나 임상실험 중에 있으며 이의 대표적인 예로는 N-(4-하이드록시페닐)-all-트랜스-레틴아미드가 포함된다. 그러나, 이들 역시 레티노이드계 약물의 내재적인 문제점으로서 고용량으로 투여할 경우 조직에 대한 자극성을 나타내기 때문에 사용량에 제한을 받는 등, 항암제로서의 요건을 여전히 만족시켜 주지 못하고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래의 레티노이드 화합물과 화학적 구조가 실질적으로 상이하면서 종래의 레티노이드 화합물에 비해 증대된 항암 효과를 나타내는 반면 유해한 부작용은 현저히 감소된 새로운 레티노이드 유도체를 제공하는데 있다.

한 가지 관점으로서, 본 발명은 하기 화학식1로 표시되는 레틴아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R³은 H이거나;

R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²은 H이거나;

R¹은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCO CH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R³은 H, OH 또는 Cl이거나;

R³은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCO CH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R¹은 H, OH 또는 Cl이거나;

R¹ _, R²및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고;

여기서, R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, m은 0 내지 5의 정수이다.

다른 관점으로서, 본 발명은 상기 화학식1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 관점으로서, 본 발명은 치료 유효량의 상기 화학식1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공한다.

첫 번째 양태로서, 본 발명에 따른 레틴아미드 유도체 화합물은 하기 화학식1의 화합물을 포함한다:화학식 1

삭제

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R³은 H이며;

두 번째 양태로서, 본 발명에 따른 레틴아미드 유도체 화합물은 하기 화학식1의 화합물을 포함한다:

화학식 1

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOC HOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²은 H이며;

세 번째 양태로서, 본 발명에 따른 레틴아미드 유도체 화합물은 하기 화학식1의 화합물을 포함한다:화학식 1

삭제

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R¹은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO (CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R³은 H, OH 또는 Cl이고;

네 번째 양태로서, 본 발명에 따른 레틴아미드 유도체 화합물은 하기 화학식1의 화합물을 포함한다:화학식 1

삭제

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R³은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCO CH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R¹은 H, OH 또는 Cl이고;

다섯 번째 양태로서, 본 발명에 따른 레틴아미드 유도체 화합물은 하기 화학식1의 화합물을 포함한다:화학식 1 상기식에서,

삭제

X는 O, NH 또는 S이고;

R¹ _, R²및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCO CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고;

바람직한 양태로서, 본 발명의 레티노이드 유도체 화합물은 하기 화합물을 포함한다:

2.2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10);

5-부티릴옥시-2-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-페닐 부타노에이트(KCBG09);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 프로피오네이트(KCBG15);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소-프로피오네이트(KCBG22);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-(디메틸아미노)-아세테이트(KCBG23);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG32);

2-부티릴옥시-5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐 부타노에이트(KCBG34);

5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-2-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG35);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG38);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-하이드록시-부타노에이트(KCBG39);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(4-부티릴아미노)-페닐아미드(KCBG40);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(3-부틸아미노-4-하이드록시)-페닐아미드(KCBG41);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-1-부탄설포네이트(KCBG43);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소프로파노에이트(KCBG45);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG47);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG50);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-헥산디오산(KCBG51);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐-2-아세틸아미노-4-카르바모일-부타노에이트(KCBG52);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-펩탄디오산(KCBG53);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-옥탄디오산(KCBG54); 및 4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)- 2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-부타노에이트(KCBG60).

본 발명에 따른 화학식1의 레티노이드 유도체 화합물은 레틴산을 화학식2의 화합물과 반응시켜 화학식3의 화합물을 생성하고, 화학식3의 화합물을 화학식4의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

삭제

W-Y

상기식에서,

삭제

X는 OH, NH₂, 또는 SH이고;

W는 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO (CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCO CH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고;

Y는 OH 또는 Cl이며;R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCH OH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R³은 H이며, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 OH, NH₂ 및 SH이고, R⁷은 H이거나;R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²은 H이며, R⁵ 및 R⁷은 각각 독립적으로 OH, NH₂또는 SH이고, R⁶은 H이거나;R¹은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R³은 H, OH 또는 Cl이며, R⁵는 OH, NH₂또는 SH이고, R⁶은 H이며, R⁷은 H, OH 또는 Cl이거나;R³은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R¹은 H, OH 또는 Cl이고, R⁵는 H, OH 또는 Cl이며, R⁶은 H이고, R7은 OH, NH₂ 또는 SH이거나;R¹ _, R²및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCO CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 OH, NH₂ 또는 SH이고; 여기서, R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, m은 0 내지 5의 정수이다.

다른 방법으로서, 본 발명에 따른 화학식1의 레티노이드 유도체 화합물은 화학식2의 화합물을 화학식4의 화합물과 반응시켜 화학식5의 화합물을 생성하고, 화학식5의 화합물을 레틴산과 반응시켜 제조할 수 있다:

화학식 2 화학식 4

W-Y

삭제

상기식에서, X, R¹, R²,R³,R⁵, R⁶, R⁷, W 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따른 화학식1의 레티노이드 유도체 화합물에 속하는 화합물 부류로서 하기 화학식1a로 표시된 레티노이드 유도체 화합물은 화학식3a의 화합물을 화학식4의 화합물과 반응시켜 화학식1b의 화합물을 생성하고, 화학식1b의 화합물을 탈에스테르화 반응시켜 제조할 수 있다: 화학식 4W-Y

삭제

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R⁸은 OH 또는 SH이며;

R⁵는 OH, NH₂ 또는 SH이고;

W는 -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCO CH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고;

Y는 OH 또는 Cl이며;

R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCO CH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이며;

여기서, R은 O, NH 또는 S이고, R⁴는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, m은 0 내지 5의 정수이다.

본 발명에 따른 화학식1의 레티노이드 유도체 화합물에 속하는 화합물 부류로서 하기 화학식1c로 표시된 레티노이드 유도체 화합물은 화학식2a의 화합물을 레틴산과 반응시켜 제조할 수 있다:

삭제

상기식에서,

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 -R(CH₂)mCH₃이고, R¹¹은 H이거나;

R⁹ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 -R(CH₂)mCH₃이고, R¹⁰은 H이거나;

R⁹는 -R(CH₂)mCH₃이고, R¹⁰은 H이며, R¹¹은 H, OH 또는 Cl이거나;

R⁹는 H, OH 또는 Cl이고, R¹⁰은 H이며, R¹¹은 -R(CH₂)mCH₃이거나;

R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 -R(CH₂)mCH₃이고;

여기서, R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, m은 0 내지 5의 정수이다.

본 발명에 따른 화학식1의 화합물을 제조하는 방법은 레틴산과 방향족 유도체의 결합 반응, 에스테르 반응 및 탈에스테르 반응으로 구분될 수 있다. 이들 반응은 유기 화학에서 통상적으로 이용되는 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 레틴산과 방향족 유도체의 결합 반응은 축합제의 존재하에 반응시킨다. 사용되는 축합제로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 4-아미노 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-설푸릴디이미다졸(SDI) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)와 SO₂Cl이 포함된다(미국특허 제5,399,757호 및 M.K. Dhaon, et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 1962-1965). 축합 반응을 촉진시키기 위해 사용되는 촉매로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 N,N'-디메틸아미노피리딘(DMAP)가 포함된다. 에스테르 반응은 EDCI 또는 DCC를 사용하거나(Gibson, F.S., et al., J. Org. Chem, 1994, 59, 7503-7507; 및 Kulikov, N.V., J. Int. J. Dept. Prot. Res. 1993, 42, 20), N-메틸 모르폴린(NMM) 또는 트리에틸아민(TEA)를 사용하여 수행할 수 있다(Torres, J.L., et al., Tetrahedron 1987, 43, 4031-4034). 탈에스테르화 반응은 K₂CO₃및 메탄올에서 실시할 수 있다(미국특허 제5,863,942호). 상기 모든 반응의 온도 조건은 상온내에서 가능하다.

본 발명에 따른 방법에서 사용될 수 있는 염기, 축합제, 촉매 및 용매가 상기 열거된 것만으로 한정되는 것은 아니고, 반응에 악영향을 끼치지 않는 범위 내에서 당업자에게 통상적으로 공지된 모든 것이 사용될 수 있다.

하기 반응식 1 내지 3은 본 발명에 따른 레티노이드 유도체 화합물에 속하는 각 레소시놀 유도체(반응식 1), 카테콜 유도체(반응식 2) 및 HPR 유도체(반응식 3)를 제조하는 방법은 도해한 것이다.

삭제

상기식에서,

R=H, R'=COCOCH₃, COCOCH₂CH₃, CO(CH₂)_nCH₃(n은 1, 2 또는 3), COCH₂N(CH₃)₂, COCH₂CH(OH)CH₃또는 COCH₂CH₂COOH; 또는

R 및 R'= COCOCH₂CH₃, CO(CH₂)_nCH₃(n은 1, 2 또는 3) 또는 COCH₂N(CH₃)₂이다.

삭제

상기식에서,

R'=COCH₂CH₂CH₃, CO(CH₂)_nCH₃(n은 1, 2 또는 3) 또는 COCH₂N(CH₃)₂이다.

삭제

상기식에서,

R'=CH₃, R"=COCH₂CH₂CH₃; R'=COCH₂CH₂CH₃, R"=COCH₂CH₂CH₃; 또는 R'=H, R"=COCH₂CH₂CH₃이다.

삭제

상기식에서,

R'=COCOCH₃, COCOCH₂CH₃, CO(CH₂)_nCH₃(n은 1, 2 또는 3), COCH₂CH(OH)CH₃, COCH₂N (CH₃)₂, CO₂(CH₂)nCOOH(n은 2 내지 6의 정수), SO₂(CH ₂)_nCH₃(n은 2 또는 3), PO₂(OH) (CH₂)_nCH₃(n은 2 또는 3) 또는 COCH(NHCOCH₃)CH₂CH ₂CONH₂이다.

삭제

상기식에서,

X=N, R"=COCH₂CH₂CH₃; X=O, R"=CH₂CH₂CH ₃; 또는 X=CH₂, R"=CH₂CH₂CH₃이다.

본 발명에 따른 레티노이드 유도체 화합물은 레틴산의 카르복실기에 방향족 유도체가 결합된 것으로 이러한 방향족 유도체는 화학식5의 화합물로 표시될 수 있으며 신규한 화합물이다. 따라서, 본 발명은 화학식5의 화합물을 제공한다:화학식 5 상기식에서,

삭제

X는 OH, NH₂ 또는 SH이고;

R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R³은 H이거나;

R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²은 H이거나;

본 발명에 따른 화학식1의 레티노이드 유도체 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 순수한 의학적 판단의 범위내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 유발 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 실익/위험 비율이 적당한 염을 의미한다. 약제학적을 허용되는 염은 본 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다. 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일반응계에서 제조하거나 별도로 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 우데카노에이트가 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 등과 같은 제제로 4급염화할 수 있다. 이에 따라 물 또는 유-용해성 또는 분산성 산물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용할 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다.

염기성 부가염은 본 발명의 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안에 동일반응계에서 카르복실 산 잔기를 적합한 염기(예, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 또는 바이카르보네이트) 또는 암모니아 또는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알카리 금속 또는 알카리 토 금속 계통 양이온 및 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온(암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄 및 에틸암모늄을 포함)이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 포함된다.

본 발명의 레티노이드 유도체 화합물은 암세포의 아폽토시스를 유도함으로써 암세포를 사멸 또는 암세포의 증식을 억제하는 활성을 갖고 있다. 아폽토시스는 병리학적 세포사멸을 의미하는 괴사와는 달리 유전자에서 선천적으로 예정된 사멸로서 특정 외부 또는 내부 인자에 의해 아폽토시스를 계획대로 진행하는 유전자가 활성화됨으로써 일어난다. 이러한 유전자가 활성화됨에 따라 이어서 예정된 사멸 유전자 단백질이 그 자체 세포내에서 생합성되고 분해되며, 그럼으로써 결국 사멸이 일어난다. 아폽토시스는 보통 생화학적 방법으로 DNA 분절(DNA fragmentation)을 관찰하여 측정하게 되는데 최근에 공개된 많은 연구 보고에 의하면 종양세포의 아폽토시스를 유도하는 물질들은 종양세포의 사멸을 조절할 수 있고 각종 암을 효과적으로 억제할 수 있는 것으로 밝혀지고 있다.

또한, 본 발명의 레티노이드 유도체 화합물은 활성화제 단백질-1(AP-1)을 억제하는 활성을 나타낸다. AP-1은 TPA 반응 요소 또는 AP-1 부위로 알려진 DNA 조절 서열과 상호작용하는 전사 인자이다(Angel, P. et al., Cell 49, 729-739 (1987)). 종양 촉진제 TPA 및 반응성 산소 종을 포함한 많은 자극이 염증, 증식 및 아폽토시스를 통제하는 많은 중간 유전자들의 프로모터 영역의 DNA에 AP-1이 결합하는 것을 조절한다(Ryseck, R. P. et al., Nature 334, 535-537 (1988); Angel, P. et al., Biochim. Biophys. Acta 1072, 129-157 (1991); 및 Muller, J. M. et al., Methods (Orlando) 11, 301-312 (1997)). AP-1 및 이의 조절된 유전자 유전자 발현은 신생물 형질전환, 종양 진행 및 전이에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 바 있다(Bernstein, L. R. et al., Science 244, 566-569 (1989); Barthelman, M. et al., Cancer Res. 58, 711-716 (1998); McDonnell, S. et al., Cancer Metastasis Rev. 9, 305-319 (1990); 및 Crawford, H. C. et al., Enzyme Protein 49, 20-37 (1996)).

따라서, 본 발명의 레티노이드 유도체 화합물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 다음과 같은 여러 종류의 암을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다: 방광, 유방, 장, 신장, 간, 폐(소세포폐암 포함), 뇌, 식도, 쓸개, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선 및 피부(편평상피 세포 암종 포함)와 같은 암종; 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성림프성 백혈병, B-세포 임파종, T-세포 임파종, 호지킨 임파종, 비호지킨 임파종, 모발상 세포 임파종 및 버킷 임파종을 포함한 림프계열의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성증후군 및 전골수구성백혈병을 포함한 골수계열의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함한 간충직 발원의 종양; 성상세포종, 신경모세포증, 신경교종 및 신경초종을 포함한 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형종, 골육종, 색소건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 및 카포시 육종을 포함한 기타 종양.

본 발명의 레틴아미드 유도체 화합물은 단독으로 또는 방사선 요법 또는 화학 요법(세포성장정지 또는 세포독성 물질, 항생물질형 물질, 알킬화제, 항대사성 물질, 호르몬제, 면역제, 인터페론형 물질, 사이클로옥시게나제 억제제(예, COX-2 억제제), 메탈로매트릭스프로테아제 억제제, 테로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항성장인자수용체 물질, 항-HER 물질, 항-EGFR 물질, 항-혈관생성 물질, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그날 전도 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타 cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등)과 같은 다른 항암 치료와 병용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 레틴아미드 유도체 화합물은 리포좀 제제내에 임의로 함유된 하나 이상의 화학요법제(예, 택산, 택산 유도체, 캡슐화 택산, CPT-11, 캠프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코사이드, 예를 들면 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 나벨바인, 빈블라스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에스트라무스틴, 셀레콕시브, 슈겐 SU-5416, 슈겐 SU-6668, 헤르셉틴 등)와 병용하여 투여될 수 있다.

일정한 용량으로 제형되는 경우, 이러한 조합물은 본 발명의 레틴아미드 유도체 화합물을 하기된 용량 범위내에서 사용하고 다른 약제학적 활성 물질은 승인된 용량 범위내에서 사용한다. 본 발명의 레틴아미드 유도체 화합물은 조합 제제가 부적절할 경우 알려진 항암제와 순차적으로 사용할 수 있다.

본 발명의 레티노이드 유도체 화합물은 단독으로 사용하거나 이 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 함유하는 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 용량은 합리적인 의학적 판단하에 의사에 의해 결정된다는 것은 누구나 이해할 것이다. 특정 환자에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 질환 및 이의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 건강, 성별 및 규정식; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 것이다. 예를 들면, 당업자는 목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 정한 후 목적하는 효과가 달성될 때까지 서서히 증가시키는 것을 잘 알고 있다.

본 발명의 레틴아미드 유도체 화합물은 통상의 경로로 투여할 수 있으며 예를 들면 정제, 캡슐, 당의정 또는 필름 피막 정제, 액제 또는 현탁제의 경구 형태, 좌제의 직장 투여 형태, 근육내, 정맥내 및/또는 척수강내 및/또는 척수내 주사 또는 주입의 비경구 형태로 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 레티노이드 유도체 화합물의 일일 치료 유효량은 처음 8 내지 16주 동안에는 환자의 체중 kg당 1일 0.75 내지 1.0 mg을 사용하고, 필요한 경우 8주 후 0.5 내지 1.7 mg을 반복 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 조건으로 투여한 경우 본 발명의 레티노이드 유도체의 혈중 농도는 최고 0.3 내지 0.7mg/ml을 나타낸다. 용량 수준은 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이, 투여시간, 배설율 및 투여 경로 등에 의해 적절히 변화될 수 있다.

본 발명의 레티노이드 유도체 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합되어 특정 용량형의 약제학적 조성물로 제공된다. 약제학적 조성물은 보통 통상적인 방법에 따라 제형하고 약제학적으로 적합한 형태로 투여한다. 예를 들면, 경구용 고형제는 활성 화합물과 함께 희석제(예, 락토즈, 덱스트로즈, 자당, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 활탁제(예, 실리카, 탈크, 스테아린산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예, 전분, 아라빅 검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 포르말 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예, 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트) 및 일반적으로 약제에 사용되는 약물학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 약제는 공지된 방법, 예를 들면 혼합, 과립화, 타정, 당의 또는 필름-피복 공정의 수단에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 레티노이드 유도체 화합물을 경구 투여하기 위한 다른 방식으로서, 액체 분산액을 예로 들 수 있으며 전형적으로는 시럽, 유화액 또는 현탁액일 수 있다. 현탁액 및 유화액은 담체로서 예를 들면 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 레티노이드 유도체 화합물의 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 활성성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예, 프로필렌 글리콜) 및 필요한 경우 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 본 발명의 레티노이드 유도체 화합물의 정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 예를 들면 멸균수를 함유하거나 바람직하게는 멸균, 수성, 등장성 염수 용액의 형태일 수 있거나 담체 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.

본 발명의 레티노이드 유도체 화합물을 투여하기 위해 이용될 수 있는 좌제는 활성성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 보다 구체적으로 예시될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 단지 본 발명의 구현 예이며 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

실시예

I. 본 발명에 따른 레소시놀(Resorcinol) 유도체의 제조 방법

실시예 1

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1- 에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일]}-(2,4-디하이드록시)페닐아미드(KCBG08)

무수물 DMF 5mL에 레틴산 0.10g(0.33mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.076g(0.39mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 4-아미노 레소시놀 하이드로클로라이드 0.063g(0.39 mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후, 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 유기 층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=1:4) 분리를 통해 순수한 표제 화합물 0.078g(58%)을 수득하였다.

실시예 2

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일]}-(2,4-디하이드록시)페닐아미드(KCBG08)

무수물 DMF 2mL에 SOCl₂ 0.072mL(0.99 mmol)을 서서히 가하고 0℃로 냉각한 반응물에 무수물 2mL에 완전히 녹인 레틴산 0.1g(0.33mmol)을 서서히 가하고 냉각한 상태에서 45분 동안 교반시켰다. 4-아미노 레소시놀 하이드로클로라이드 0.10g(0.66mmol)을 무수물 DMF 2mL에 완전히 녹이고, TEA(트리에틸아민) 0.14mL(0.99mmol)을 가한 상태에서 앞 반응물에 서서히 가하고, 0℃로 반응물을 유지하면서 1시간 더 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 유기 층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:4) 분리를 통해 순수한 표제화합물 0.11g(86%)을 수득하였다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.78 (bs, 1H, NH), 6.97 (dd, 1H, J=15), 6.76 (d, 1H, J=8.6, Ar-H), 6.09~6.43 (m, 6H), 5.83 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.99~2.03 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.71 (s 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 166.89, 154.94, 151.98, 149.80, 139.67, 137.64, 137.25, 135.14, 131.06, 130.01, 129.57, 128.65, 123.60, 119.53, 119.01,107.88, 105.92, 39.57, 34.23, 33.10, 28.95, 21.76, 19.19, 14.15, 13.82, 12.89.

실시예 3

(2,4-디하이드록시-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(KCBG02)

4-아미노 레시놀 하이드로클로라이드 1.0g(6.18mmol)을 H₂O 10mL를 가하고, 반응물을 0℃로 냉각한 후 H₂O 15mL에 NaOH 0.49g(12.3mmol)를 완전히 녹인 상태에서 서서히 가해 주었다. Cbz-Cl(카르보벤족시 클로라이드) 1.06mL(7.43mmol)와 H₂O 5mL에 NaOH 0.25g을 녹인 수용액을 동시에 서서히 가해 주고, 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후, EtOAc 50mL로 2번 추출하고, MgSO₄ 10g으로 건조하였다. 무기물을 여과하여 제거하고 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5)분리를 통해 표제화합물을 1.28 g(80%) 수득하였다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.96 (bs, 1H, OH), 8.46 (bs, 1H), 7.47 (d, 1H, NH), 7.33~ 7.41 (m, 5H), 6.45 (d, 1H, J=2.5), 6.33 (dd, 1H, J=8.64, 2.5), 5.17 (s, 2H).

실시예 4

2-벤질옥시카르보닐아미노-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG03) 및 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-부티릴옥시-페닐 부타노에이트(KCBG04)

(2,4-디하이드록시-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(KCBG2) 0.05g (0.19mmol)에 무수 CH₂Cl₂ 10mL를 가하고, NMM(N-메틸 모르폴린) 0.029mL (0.29mmol)를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 0.029 mL (0.28mmol)을 무수 CH₂Cl₂ 2mL에 희석한 후 서서히 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 10mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:10) 분리를 통해 순수한 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-하이드록시-페닐 부타노에이트 19mg(30%) 및 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-부티릴옥시-페닐 부타노에이트 46mg(60%)을 수득하였다.

2-벤질옥시카르보닐아미노-5-하이드록시-페닐 부타노에이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.55 (d, 1H, J= 7.24, NH), 7.37 (m, 5H)1.00 (t, J=7.42, 3H), 6.65 (d, 1H, J=2.74), 6.56 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.50 (t, 2H, J=7.35), 1.68~1.76 (m, 2H).

¹³H-NMR (100 MHz CDCl₃) : δ 171.65, 155.01, 154.89, 135.87, 128.59, 128.38, 127.95, 121.73, 113.62, 109.77, 67.33 36.00 18.39 13.54.

2-벤질옥시카르보닐아미노-5-부티릴옥시-페닐 부타노에이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.03 (d, 1H, J= 7.24, NH), 7.39 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J=2.62), 6.68 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.66~1.85 (m, 4H), 1.01 (t, J=7.42, 6H).

¹³H-NMR (100 MHz CDCl₃) : δ 171.73, 170.79, 153.07, 145.93, 140.12, 135.73, 128.60, 128.48, 128.30, 128.25, 127.22, 122.22, 119.09, 115.77, 67.13, 35.94, 35.82, 29.55, 18.19, 13.48, 13.41.

실시예 5

2-아미노-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG05)

MeOH 5 mL에 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-하이드록시-페닐 부타노에이트 (KCBG3) 0.07mg(0.21mmol)을 완전히 녹이고, Pd/C(10%) 5mg을 가하고, 상온에서 H₂ 가스를 20분간 흘려준 후 무기물을 여과하여 제거하고 MeOH를 감압하에서 완전히 제거하여 백색 고체상태로 2-아미노-5-하이드록시-페닐 부타노에이트를 39mg(95%) 수득하였다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃+ CD3OD) : δ 7.18 (d, 1H, J= 8.6), 6.41 (d, 1H, J=2.6), 6.32 (dd, 1H, J=8.6, 2.6), 2.36 (t, 2H, J=7.42), 1.66~1.80 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.42, 3H).

실시예 6

2-아미노-5-부티릴옥시-페닐 부타노에이트(KCBG06)

MeOH 5mL에 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-부티릴옥시-페닐 부타노에이트 (KCBG4) 0.050g (0.12mmol)을 완전히 녹이고, Pd/C (10%) 4mg을 가하고, 상온에서 H₂ 가스를 20분간 흘려준 후 무기물을 여과하여 제거한 후 MeOH를 감압하에서 완전히 제거하여 백색 고체상태로 2-아미노-5-부티릴옥시-페닐 부타노에이트를 0.031g (96%) 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 6.90 (d, 1H, J= 8.6), 6.65 (d, 1H, J=2.6), 6.50 (dd, 1H, J=8.6, 2.6), 2.54 (t, 2H, J= 7.42), 2.36 (t, 2H, J=7.42), 1.64~1.86 (m, 4H), 0.95~1.07(m, 6H).

실시예 7

2.2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10)

무수물 DMF 5mL에 레틴산 0.031g(0.10 mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.023 g(0.12mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 2-아미노-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG5) 0.020 g(0.12mmol)을 DMF 2mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:6) 분리를 통해 순수한 표제화합물을 0.038g(78%) 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 9.63 (s, 1H, OH), 7.48 (s, 1H, NH), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.86 (d, 1H, J=8.6), 6.73 (d, 1H, J=2.5), 6.57 (dd, 1H, J=8.6, 2.5), 6.10~6.35 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 2.54 (t , 2H, J=7.3), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.71~1.89 (m, 2H), 1.72 (s 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 0.96~1.09 (m, 3H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 172.41, 166.90, 152.86, 150.13, 149.19, 140.07, 137.67, 137.17, 134.85, 131.47, 130.1,1 129.39, 128.96, 123.96, 122.46, 119.03, 113.29, 112.94, 39.57, 36.18, 34.24, 33.10, 29.68, 28.94, 21.74, 19.18, 18.43 13.83, 13.60, 12.94.

실시예 8

2.2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10) 및 5-부티릴옥시-2-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-페닐 부타노에이트(KCBG09)

무수물 CH₂Cl₂ 15mL에 {(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일]}-(2,4-디하이드록시)페닐아미드(KCBG08) 0.051g(0.12mmol)을 가하고 NMM(N-메틸 모르폴린) 0.019g(0.18mmol)을 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 0.019mL(0.18mmol)을 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 20 mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 2,2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트 24mg (40%) 과 5-부티릴옥시-2-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-페닐 부타노에이트(KCBG09) 30mg(45%)을 수득하였다.

실시예 9

무수 CH₂Cl₂ 15mL에 부티르산 0.033mL(0.36 mmol)와 EDCI 0.07 g(0.36mmol)을 가하고 상온에서 30분 동안 교반시킨 후, {(2E, 4E, 6E, 8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일]}-(2,4-디하이드록시)페닐아미드(KCBG08) 0.1g(0.24mmol)과 촉매량의 DMAP을 가하고 상온에서 2시간 더 교반시켰다. H₂O 20mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex= 1:5) 분리를 통해 순수한 2.2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트 42mg(35%)와 5-부티릴옥시-2-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-페닐 부타노에이트(KCBG09) 53mg(40%)을 수득하였다.

5-부티릴옥시-2-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-페닐 부타노에이트(KCBG09)

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.26 (bs, 1H), 7.19 (bs, 1H), 6.93~7.01 (m, 4H), 6.10~6.31 (m, 4H), 5.75 (s, 1H), 2.55 (q , 4H, J=7.35), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.71~1.89 (m, 4H), 1.72 (s 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 0.96~1.09 (m, 6H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.88, 170.91, 139.47, 137.62, 137.17, 136.76, 135.02, 130.72, 130.55, 130.36, 129.90, 129.37, 128.60, 127.61, 126.13, 119.09, 115.75, 39.48, 36.03, 34.17, 33.01, 29.94, 28.86, 25.88, 25.81, 21.67, 21.00, 19.12, 18.33, 18.26, 13.55, 12.84.

실시예 10

무수 CH₂Cl₂ 15mL에 {(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일]}-(2,4-디하이드록시)페닐아미드(KCBG08) 0.10g(0.24mmol)을 가하고 NMM 0.049g(0.49mmol)을 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 0.050mL (0.49mmol)을 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후, K₂CO₃ 0.3g과 메탄올 3mL을 가하고 1시간 교반하였다. 반응이 완결됨을 TLC로 확인한 후 CH₂Cl₂30mL와 H₂O 20mL를 가하고 유기층을 분리, 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:4) 분리를 통해 순수한 표제화합물 97mg(83%)을 얻었다.

실시예 11

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소-프로피오네이트(KCBG22)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 피루브산 0.17mL(0.24mmol)를 가하고 EDCI 0.046g (0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 2.2-[ (2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10) 0.05 g(0.12 mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 2mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA : n-Hex=1:4) 분리를 통해 순수한 표제화합물을 0.017g(30%)을 수득하였다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.83 (s, 1H, OH), 8.10 (d, J=8.7, NH) 7.15 (dd, 1H, J=14.9), 6.67~6.75 (m, 2H), 6.03~6.43 (m, 5H), 5.65 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 190.92, 167.03, 158.75, 153.51, 150.28, 148.50, 140.38, 137.66, 137.12, 134.65, 131.83, 130.21, 129.31, 129.16, 124.70, 122.55, 118.61, 112.65, 112.61, 39.57, 34.25, 33.11, 28.94, 26.82, 21.75, 19.18, 13.89, 12.96.

실시예 12

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG38)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 2-케토부티르산 0.025g(0.24mmol)를 가하고 EDCI 0.046g(0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 2.2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10) 0.05g(0.12mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 2mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:4) 분리를 통해 순수한 표제화합물(KCBG38)을 0.021g(35%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl³) : δ 9.74 (s, 1H, OH), 7.41 (bs, 1H) 7.15 (dd, 1H, J=14.9), 6.67~6.75 (m, 3H), 6.19~6.33 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 3.01 (q, 2H, J= 7.42), 2.44 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 1.17~1.29 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 194.19, 166.70, 159.18, 139.98, 138.70, 137.19, 134.98, 131.31, 130.12, 129.42, 128.93, 125.11, 122.15, 119.56, 112.42, 111.75, 39.59, 34.27, 33.12, 33.07, 28.96, 21.77, 19.21, 13.84, 12.96.

실시예 13

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-(디메틸아미노)-아세테이트(KCBG23)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 N,N-디메틸 글리신(사르코신) 0.025g(0.24 mmol)를 가하고 EDCI 0.046g(0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 2,2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8 -테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10) 0.051g (0.12mmol)을 무수물 DMF 2mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=2:1) 분리를 통해 순수한 표제화합물(KCBG23) 0.045g (75%)을 수득하였다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 9.37 (s, 1H, OH), 8.01 (d, NH, J=9.48), 7.12 (dd, 1H, J=14.9), 6.63~6.83 (m, 2H), 6.11~6.40 (m, 5H), 6.00 (s, 1H) ,3.05 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.03 (bs, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 169.34, 164.66, 159.67, 154.09, 142.40, 140.92, 137.59, 137.05, 134.32, 132.58, 130.32, 129.43, 129.22, 123.99, 121.83, 115.96, 113.44, 109.97, 63.12, 55.66, 45.84, 39.53, 34.22, 33.05, 29.15, 28.92, 21.73, 19.14. 14.10, 12.95 .

실시예 14

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-하이드록시-부타노에이트(KCBG39)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 3-하이드록시 부티르산 0.023mL(0.24mmol)를 가하고 EDCI 0.046g(0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 2,2-[(2E,4E, 6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10) 0.051g (0.12mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 2mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=1:1) 분리를 통해 순수한 표제화합물(KCBG39) 0.045g (73%)을 수득하였다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.49 (bs, 1H), 8.17 (bs, 1H), 6.91~7.04 (m, 3H), 6.08~6.32 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 4.27~4.32 (m, 1H), 2.62~2.76 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 1.20~1.31 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.06, 169.23, 150.94, 139.28, 137.66, 137.19, 135.47, 130.39, 129.93, 129.49, 129.00, 128.50, 121.50, 119.31, 116.03, 64.23, 43.78, 42.96, 39.54, 34.21, 33.06, 28.91, 23.28, 22.54, 21.71, 19.16, 13.69, 12.85.

실시예 15

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-프로피오닐옥시-페닐 프로피오네이트(KCBG14)와 2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 프로피오네이트(KCBG15)

무수물 CH₂Cl₂ 15mL에 {(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일]}-(2,4-디하이드록시)페닐아미드(KCBG08) 0.051 g(0.12 mmol)을 가하고 NMM 0.020 mL(0.18 mmol)을 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 프로피오닐 클로라이드 0.016 mL(0.18mmol)을 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 20mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-프로피오닐옥시-페닐 프로피오네이트 0.023g (35%) 및 2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 프로피오네이트 0.028g (43%)을 얻었다.

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-프로피오닐옥시-페닐 프로피오네이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.24 (bs, 1H), 7.16 (bs, 1H), 6.94~7.02 (m, 4H), 6.09~6.32 (m, 4H), 5.75 (s, 1H), 2.55 (q, 4H, J=7.38), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 1.247 (t, 3H, J=7.38), 1.245 (t, 3H, J=7.41), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.98, 170.81, 139.46, 137.60, 137.15, 136.66, 134.92, 130.62, 130.38, 130.38, 129.91, 129.29, 128.78, 127.51, 126.13, 119.09, 115.75, 39.57, 34.23, 33.01, 29.94, 28.86, 25.81, 21.67, 21.00, 19.12, 18.33, 18.26, 13.82, 12.89.

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 프로피오네이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 9.58 (s, 1H, OH), 7.40 (s, 1H, NH), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.86 (d, 1H, J=8.56), 6.75 (d, 1H, J=2.6), 6.60 (dd, 1H, J=8.6, 2.6), 6.10~6.35 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 2.58 (q , 2H, J=7.35), 2.42 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 1.21~1.29 (t, 3H, J=7.44), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 172.69, 165.90, 151.86, 149.11, 148.89, 140.02, 137.66, 137.16, 134.88, 131.40, 130.09, 129.39, 128.93, 123.96, 122.34, 119.14, 113.33, 112.82, 39.55, 34.24, 33.89, 29.88, 28.92, 21.73, 19.25, 19.17, 13.80, 13.71, 12.93.

실시예 16

2-[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-(3-메틸-부티릴옥시)-페닐-3-메틸-부타노에이트(KCBG16) 및 2-[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-메틸-부타노에이트(KCBG17)

무수물 CH₂Cl₂ 15mL에 {(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일]}-(2,4-디하이드록시)페닐아미드(KCBG08) 0.051g(0.12mmol)을 가하고 NMM 0.020mL(0.18mmol)을 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 이소발레릴 클로라이드 0.016mL(0.18 mmol)을 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 20mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 2-[(2E,4E,6E,8E)- [3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-(3-메틸-부티릴옥시)-페닐-3-메틸-부타노에이트 0.027g(38%) 및 2-[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-메틸-부타노에이트 0.028g(45%)을 얻었다.

2-[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-(3-메틸-부티릴옥시)-페닐-3-메틸-부타노에이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.24 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.92~7.02 (m, 4H), 6.09~6.32 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 2.42~2.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.21~2.25 (m, 2H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 1.03~1.08 (m, 12H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.27, 170.30, 151.33, 140.42, 139.56, 137.68, 137.21, 135.03, 130.90, 130.79, 130.57, 129.98, 129.40, 128.80, 127.72, 122.65, 119.23, 115.78, 43.19, 39.55, 34.24, 33.07, 32.69, 30.02, 29.67, 28.93, 25.90, 25.73, 22.38, 21.73, 21.05, 19.52, 19.18, 17.54, 13.71, 12.89.

2-[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-메틸-부타노에이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 9.598 (s, 1H, OH), 7.39 (s, 1H, NH), 7.04 (dd, 1H, J=14.9), 6.86 (d, 1H, J=8.56), 6.75 (d, 1H, J=2.6), 6.60 (dd, 1H, J=8.6, 2.6), 6.10~6.35 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 2.39~2.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58~1.62 (m, 2H), 1.45~1.47 (m, 2H), 0.98~1.05 (m, 6H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.94, 166.89, 153.16, 152.73, 150.15, 149.09, 139.98, 137.67, 137.19, 134.91, 131.37, 130.08, 129.40, 128.91, 124.02, 122.51, 120.54, 119.11, 118.84, 113.23, 112.88, 105.15, 43.31, 43.25, 39.56, 34.24, 33.09, 29.67, 28.94, 25.89, 22.37, 21.74, 19.18, 13.82, 12.93.

실시예 17

[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-펜타노일옥시-페닐-펜타노에이트(KCBG18) 및 2-[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 펜타노에이트(KCBG19)의 합성

무수물 CH₂Cl₂ 15mL에 {(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일]}-(2,4-디하이드록시)페닐아미드(KCBG08) 0.051 g(0.12 mmol)을 가하고 NMM 0.020 mL(0.18 mmol)을 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 발레릴 클로라이드 0.021mL (0.18 mmol)을 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 20mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 [(2E,4E,6E,8E)- [3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-펜타노일옥시-페닐-펜타노에이트 0.026 g(36%) 및 2-[(2E,4E,6E,8E)- [3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 펜타노에이트 0.028g(45%)을 얻었다.

[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-펜타노일옥시-페닐-펜타노에이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.24 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 6.932∼7.02 (m, 4H), 6.09∼6.32 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 2.554 (t, 2H, J=7.43), 2.557 (t, 2H, 7.44), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.79~1.68 (m, 4H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.88∼1.01 (m, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.99, 171.01, 153.10, 151.22, 139.51, 137.67, 137.21, 135.03, 130.75, 129.95, 129.40, 128.65, 127.70, 120.54, 119.14, 118.76, 115.71, 105.15, 39.54, 34.22, 34.00, 33.06, 28.92, 26.28, 26.92, 26.87, 22.23, 22.19, 21.72, 19.17, 13.71, 13.69, 12.89.

2-[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 펜타노에이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 9.61 (s, 1H, OH), 7.52 (s, 1H, NH), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.86 (d, 1H, J=8.6), 6.73 (d, 1H, J=2.5), 6.57 (dd, 1H, J=8.6, 2.5), 6.10∼6.35 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 2.54 (t , 2H, J=7.4), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.71~1.89 (m, 2H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 4H), 1.02 (s, 6H), 0.93∼1.03 (m, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 172.67, 166.90, 152.78, 150.17, 149.16, 140.02, 137.66, 137.18, 134.89, 131.41, 130.10, 129.39, 128.92, 123.98, 122.51, 119.07, 113.23, 112.90, 39.56, 34.24, 34.09, 33.01, 28.94, 26.97, 22.21, 21.74, 19.18, 13.83, 13.72, 12.94.

실시예 18

[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-아미드(KCBG27)

무수물 DMF 5 mL에 4-아미노-3-클로로페놀 0.086g(0.48mmol)를 가하고 EDCI 0.092g(0.48mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 레틴산 0.072g (0.24mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 10mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50 mL를 가하고 H₂O 50mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:4) 분리를 통해 순수한 표제화합물 0.030g (42%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.93 (d, 1H, J=8.56), 7.37 (br s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.94 (d, 1H, J=2.6), 6.73 (dd, 1H, J=8.8, 2.6), 6.10∼6.45 (m, 5H), 5.86 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 1.02 (s, 6H).

실시예 19

3-클로로-4-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]-페닐 부타노에이트(KCBG28)

무수 CH₂Cl₂ 5mL에 [(2E,4E,6E,8E)-3, 7-디메틸-9-(2, 6, 6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-아미드(KCBG027) 0.08g(0.18mmol) 및 NMM 0.024mL(0.23mmol)를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 0.024mL (0.23mmol)을 무수 CH₂Cl₂ 5mL에 희석한 후 서서히 가해주었다. 반응물을 상온에서 30분간 교반한 후, EtOAc 50mL를 가하고, H₂O 30mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 표제화합물을 0.008 g(89%) 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.52 (d, 1H, J=8.9), 7.58 (s, 1H), 6.96∼7.25 (m, 3H), 6.10∼6.35 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 2.54 (t , 2H, J=7.4), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.71∼1.89 (m, 2H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 0.96∼1.09 (m, 3H), 1.02 (s, 6H).

II. 카테콜 유도체의 제조 방법

실시예 20

4-아미노-벤젠-1,2-디올(KYJ3-018)

메탄올 2mL에 4-니트로 카테콜 0.052g(0.33mmol)을 가하여 녹을 때까지 교반한 후 Pd/C(10%) 0.005g을 가하고, H₂ 가스를 상온에서 30분 동안 흘려주었다. 무기물을 여과하고, 용매를 완전히 제거하여 백색 고체로서 표제화합물 0.048g(100%)을 얻었다.

실시예 21

2-[(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-(3,4-디하이드록시-페닐)-아미드(KYJ3-020)

무수물 DMF 5mL에 레틴산 0.10g (0.33mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.076g(0.39mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 4-아미노 카테콜 0.048g(0.39mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후, 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 유기 층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:4) 분리를 통해 순수한 표제화합물을 0.093g(69%) 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.67 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.78 (d, 1H, J=8.5), 6.55 (dd, 1H, J=8.5, 2.5), 6.10∼6.35 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.49 (m, 2H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.26, 166.17, 150.29, 144.18, 141.93, 139.42, 137.69, 137.25, 135.01, 130.61, 130.13, 129.96, 129.46, 128.58, 121.13, 114.77, 112.55, 109.13, 60.43, 39.58, 34.24.33.09, 28.94, 21.74, 21.04, 19.20, 14.17, 14.00, 12.89.

실시예 22

2-부티릴옥시-5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐 부타노에이트(KCBG34) 및 5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-2-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG35)

무수물 CH₂Cl₂ 15mL에 2-[(2E,4E,6E,8E)- [3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-(3,4-디하이드록시-페닐)-아미드(KYJ3-020) 0.051g(0.12mmol)을 가하고 NMM 0.019 g(0.18mmol)을 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 0.019mL(0.18mmol)을 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 20 mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA : n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 2-부티릴옥시-5-{(2E,4E, 6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6 ,8-테트라에노일아미노]}-페닐 부타노에이트 19mg(30%) 및 5-{(2E,4E,6E,8E)- [3,7-디메틸 -9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-2-하이드록시-페닐 부타노에이트 28mg(50%)을 수득하였다.

실시예 23

2-부티릴옥시-5-니트로-페닐 부타노에이트(KYJ2-181 A) 및 2-하이드록시-5-니트로-페닐 부타노에이트(KYJ2-181 B)

무수물 CH₂Cl₂ 30mL에 4-니트로 카테콜 1.0 g(6.44mmol)와 TEA (트리에틸아민) 1.34 mL(9.67mmol)를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 1.0mL(9.67mmol)을 무수 CH₂Cl₂ 2mL에 희석한 후 서서히 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 30mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:6) 분리를 통해 순수한 2-부티릴옥시-5-니트로-페닐 부타노에이트 0.58g(30%) 및 2-하이드록시-5-니트로-페닐 부타노에이트 1.1 g(69%)을 수득하였다.

2-부티릴옥시-5-니트로-페닐 부타노에이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.12∼8.16 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=8.7), 2.56 (t, 4H, J=7.31), 1.73∼1.84 (m, 4H), 1.051 (t, 3H, J=7.45), 1.050 (t, 3H, J=7.43).

2-하이드록시-5-니트로-페닐 부타노에이트

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.07 (s, 1H), 8.02~8.07 (m, 1H), 7.80~7.83 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=7.5), 2.65 (t, 2H, J=7.35), 1.77~1.88 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J=7.35).

실시예 24

4-아미노-카테콜-1,2-디부티레이트(KYJ2-183A)

MeOH 5mL에 2-부티릴옥시-5-니트로-페닐 부타노에이트(KYJ2-181 A) 0.15g(0.51mmol)을 완전히 녹이고, Pd/C(10%) 15mg을 가하고, 상온에서 H₂ 가스를 30분간 흘려준 후 무기물을 여과하여 제거한 후 MeOH를 감압하에서 완전히 제거하여 무색 액체상태로 표제화합물을 0.13g(100%) 얻었다.

실시예 25

2-부티릴옥시-5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐 부타노에이트(KCBG34)

무수물 DMF 3mL에 레틴산 0.15g(0.51mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.12g(0.61mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 4-아미노-카테콜-1,2-디부티레이트(KYJ2-183A)를 0.13 g(0.51mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50mL를 가하고 H₂O 50mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 표제화합물 0.20g(75%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.65 (bs, 1H), 7.45 (bs, 1H), 6.92∼7.01 (m, 4H), 6.10∼6.31 (m, 4H), 5.72 (s, 1H), 2.40∼2.54 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.71∼1.82 (m, 4H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 0.96∼1.09 (m, 6H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.38, 171.32, 165.09, 150.74, 141.91, 139.25, 137.69, 137.25, 136.91, 135.38, 130.38, 129.88, 128.49, 128.49, 123.22, 121.19, 117.30, 114.69, 39.55, 35.82, 34.22, 33.06, 29.65, 28.91, 21.70, 19.18, 18.37, 18.35, 13.65, 13.62, 12.86.

실시예 26

5-아미노-2-하이드록시-페닐 부타노에이트(KYJ2-183B)

MeOH 5mL에 2-하이드록시-5-니트로-페닐 부타노에이트(KYJ2-181B) 0.10g (0.44mmol)을 완전히 녹이고, Pd/C(10%) 10mg을 가하고, 상온에서 H₂ 가스를 30분간 흘려준 후 무기물을 여과하여 제거한 후 MeOH를 감압하에서 완전히 제거하여 미백색 고체상태로 표제화합물을 0.086g(100%) 얻었다.

실시예 27

5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-2-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG35)

무수물 DMF 3mL에 레틴산 0.13g(0.44mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.12 g(0.61mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 4-아미노-카테콜-2-부티레이트(KYJ2-183B)를 0.086 g(0.44mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50mL를 가하고 H₂O 50mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5)분리를 통해 순수한 표제화합물 0.14g(68%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.58 (bs, 1H), 7.48 (bs, 1H), 6.83∼7.01 (m, 3H), 6.60 (d, 1H, J=8.8), 6.10∼6.31 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 2.57 (t, 2H, J=7.35), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.71~1.89 (m, 2H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 1.01∼1.08 (m, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.78, 164.98, 148.41, 138.39, 139.34, 137.17, 136.95, 135.52, 135.46, 129.44, 129.33, 127.86, 122.29, 122.17, 110.36, 108.33, 35.54, 33.89, 32.72, 28.61, 21.42, 18.85, 18.11, 18.06, 13.34, 13.24, 12.54.

실시예 28

2-부티릴아미노-4-니트로-페닐-부타노에이트(KYJ3-007A) 및 2-아미노-N-(2-하이드록시-5-니트로-페닐)-부티로아미드(KYJ3-007B)

무수 CH₂Cl₂ 30mL에 2-아미노-4-니트로페놀 1.01g(6.48mmol)와 TEA 1.35mL (9.72mmol)를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 0.95mL (9.72mmol)을 무수 CH₂Cl₂ 5mL에 희석한 후 서서히 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 30mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=1:4)분리를 통해 순수한 2-부티릴아미노-4-니트로-페닐-부타노에이트 0.70g(36.8%) 및 2-아미노-N-(2-하이드록시-5-니트로-페닐)-부티로아미드 0.91g (63%)을 동시에 얻었다.

실시예 29

2-부티릴아미노-4-니트로-페닐-부타노에이트(KYJ3-007A)

무수 CH₂Cl₂ 20mL에 2-아미노-4-니트로페놀 0.51g(3.24mmol)와 TEA 1.81mL (12.96mmol)를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 1.23mL (12.96mmol)을 무수 CH₂Cl₂ 5mL에 희석한 후 서서히 가해주었다. 반응물을 0℃에서 30분 교반한 후 H₂O 30mL로 2번 씻어주고, 농축하여 EA/n-Hex (1:3)으로 결정화를 통해 백색 침상형 고체로서 표제화합물을 0.90g(95%) 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 9.23 (bs, 1H), 8.00 (dd, 1H, J=9.01, 2.82), 7.34 (d, 2H, J=9.01), 2.66 (t, 2H, J=7.33), 2.39 (t, 2H, J=7.33), 1.71∼1.88 (m, 4H), 1.055 (t, 3H, J=7.34), 1.053 (t, 3H, J=7.33).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.13, 170.19, 145.34, 144.18, 130.58, 122.42, 119.15, 117.31, 39.48, 36.06, 18.71, 18.33, 13.62, 13.55.

실시예 30

2-아미노-N-(2-하이드록시-5-니트로-페닐)-부틸아미드(KYJ3-007B)

무수 CH₂Cl₂ 5mL와 메탄올 2mL에 2-아미노-4-니트로페놀-1,2-디부티레이트 (KYJ3-007A) 0.5g을 녹이고 K₂CO₃ 0.5g을 가하고 0∼10℃의 냉각한 상태에서 30분간 교반시켰다. 반응이 완결됨을 TLC로 확인한 후 CH₂Cl₂ 30mL와 H₂O 20mL를 가하고 유기층을 분리, 농축한 후, EA/n-Hex(1:3)으로 재결정화한 결과 연갈색 고체로서 표제화합물을 0.34g(89%) 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.91 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 7.81~7.87 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=8.80, 0.88), 2.43 (t, 2H, J=7.28), 1.68~1.79 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=7.24).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 174.56, 154.85, 149.02, 135.07, 125.72, 122.95, 120.06, 118.06, 115.55, 114.09, 111.16, 38.76, 19.08, 13.59.

실시예 31

4-아미노-2-부티릴아미노-페닐-부타노에이트(KYJ3-056)

MeOH 10mL와 CH₂Cl₂ 2mL에 2-부티릴아미노-4-니트로-페닐-부타노에이트 (KYJ3-007A) 2.21g(7.47mmol)을 완전히 녹이고, Pd/C(10%) 0.15g을 가하고, 상온에서 H₂ 가스를 30분간 흘려준 후 무기물을 여과하여 제거한 후 용매를 감압하에서 완전히 제거하여 연갈색 액체 상태로 표제화합물을 1.97 g(100%) 얻었다.

실시예 32

2-부티릴아미노-4-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐-부타노에이트(KCBG42)

무수물 DMF 5mL에 레틴산 2.24g (7.45mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 1.71g (8.94mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 4-아미노-2-부티릴아미노-페닐-부타노에이트(KYJ3-056)를 1.97g(7.45mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 100mL를 가하고 H₂O 100mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 표제화합물 2.43g(68%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.89 (d, 2H, J=6.85), 7.54 (d, 1H, J=8.75), 7.35 (bs, 1H), 6.90∼7.03 (m, 3H), 6.10∼6.31 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 2.54 (t, 2H, J=7.32), 2.41 (s, 3H), 2.31 (t, 2H, J=7.44), 2.01 (bs, 5H), 1.71∼1.82 (m, 4H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 0.96∼1.09 (m, 6H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.74, 171.60, 165.23, 150.34, 139.03, 137.70, 137.39, 137.32, 136.51, 135.59, 130.13, 129.84, 129.60, 129.39, 128.34, 122.22, 121.50, 116.98, 115.23, 39.56, 39.30, 36.03, 34.23, 33.07, 28.93, 21.72, 19.20, 19.02, 18.45, 13.70, 13.65, 13.62, 12.86.

실시예 33

N-(5-아미노-2-하이드록시-페닐)-부틸아미드(KYJ3-057)

MeOH 10mL와 CH₂Cl₂ 2mL에 2-아미노-N-(2-하이드록시-5-니트로-페닐)-부틸아미드(KYJ3-007B) 2.02g(9.00mmol)을 완전히 녹이고, Pd/C (10%) 0.15g을 가하고, 상온에서 H₂ 가스를 4시간 흘려준 후 무기물을 여과하여 제거한 후 용매를 감압하에서 완전히 제거하여 연갈색 고체 상태로 표제화합물을 1.56g(89%) 얻었다.

실시예 34

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(3-부틸아미노-4-하이드록시)-페닐아미드(KCBG41)

무수물 DMF 5mL에 레틴산 2.39g(7.98mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 1.83g(9.57mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 N-(5-아미노-2-하이드록시-페닐)-부틸아미드(KYJ3-057)를 1.56g(7.98mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 100mL를 가하고 H₂O 100mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 표제화합물 2.23g(59%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.72 (bs, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.12 (dd, 1H, J=14.9), 6.90 (d, 1H, J=8.7), 6.12∼6.43 (m, 6H), 6.00 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J=7.44), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.76 (m, 4H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.95∼1.01 (t, 3H, J=7.38).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.02, 165.21, 156.63, 144.56, 140.91, 137.60, 137.04, 134.36, 132.56, 132.10, 130.54, 130.32, 129.42, 129.20, 122.48, 116.02, 110.36, 108.17, 39.77, 39.54, 34.22, 33.09, 28.92, 21.72, 19.15, 18.92, 14.13, 13.63, 12.95.

실시예 35

[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아미드(KCBG25)

무수물 DMF 10mL에 5-아미노-2-메톡시-페놀 0.066g(0.48mmol)를 가하고 EDCI 0.092g(0.48mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 레틴산 0.072g(0.24mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 10mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50mL를 가하고 H₂O 50mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:4) 분리를 통해 순수한 표제화합물 0.054g(54%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.04∼7.07 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.79 (d, 1H, J=8.64), 6.10∼6.30 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 150.32, 145.73, 139.18, 137.72, 135.34, 130.29, 129.91, 129.55, 128.58, 127.69, 127.00, 121.33, 110.85, 107.13, 56.20, 39.58, 34.25, 33.10, 28.96, 21.76, 19.22, 18.19, 13.60, 12.90.

실시예 36

5-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]-아미노}-2-메톡시-페닐 부타노에이트(KCBG26)

무수 CH₂Cl₂ 5mL에 5-아미노-(N-레티닐)-2-메톡시-페놀 0.10g(0.25 mmol)와 NMM 0.033mL(0.31mmol)를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 0.032mL(0.31mmol)을 무수 CH₂Cl₂ 5mL에 희석한 후 서서히 가해주었다. 반응물을 상온에서 30분간 교반한 후, EtOAc 50mL를 가하고, H₂O 30mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 표제화합물을 0.097g(79%) 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.42 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.15∼7.25 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.85 (d, 1H, J=8.64), 6.10∼6.35 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 2.57 (t , 2H, J=7.35), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.71∼1.89 (m, 2H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.62 (m, 2H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 0.96∼1.09 (m, 3H), 1.02 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 172.21, 164.95, 150.24, 147.44, 139.37, 139.13, 137.68, 137.25, 135.42, 131.81, 130.20, 129.88, 129.52, 128.41, 121.28, 117.69, 115.30, 112.34, 50.96, 39.54, 35.83, 34.22, 33.06, 28.91, 25.86, 21.72, 21.06, 18.49, 13.57, 12.86.

III. HPR 유도체의 제조 방법

실시예 37

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-4-하이드록시-페닐-아미드(HPR)

무수물 DMF 5mL에 레틴산 1.01(3.33mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.76g(3.99mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 4-아미노 페놀 0.43g(3.99mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후, 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50mL를 가하고 H₂O 50mL 2번 유기 층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:4)분리를 통해 순수한 노란 결정성 고체로서 표제화합물을 1.01g(78%) 얻었다.

실시예 38

무수물 DMF 2mL에 SOCl₂ 0.072mL(0.99mmol)을 서서히 가하고 0℃로 냉각한 반응물에 무수물 2mL에 완전히 녹인 레틴산 0.10g(0.33mmol)을 서서히 가하고 냉각한 상태에서 45분 동안 교반시켰다. 4-아미노 레시놀 하이드로클로라이드 0.072g(0.66mmol)을 무수물 DMF 2mL에 완전히 녹이고, TEA 0.14mL(0.99mmol)을 가한 상태에서 앞 반응물에 서서히 가하고, 0℃로 반응물 유지하면서 1시간 더 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 유기 층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex= 1:4)분리를 통해 순수한 노란 결정성 고체로서 표제화합물을 0.12g(96%) 얻었다.

실시예 39

N-(4-아미노-페닐)-부틸아미드(KYJ3-006-2)

무수 CH₂Cl₂ 15mL에 1,4-페닐렌디아민 0.5g(4.62mmol) 녹이고 NMM 0.51mL (4.62mmol)을 가하고 부티릴클로라이드 0.45mL(4.62mmol)을 0℃의 냉각한 반응액에 가하고 30분간 교반시켰다. CH₂Cl₂ 20mL와 H₂O 20mL를 가하고 유기층을 분리, 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:3) 분리를 통해 무색 액체상태로 표제화합물을 0.31g(36%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.28 (d, 2H, J=8.6), 7.09 (bs, 1H), 6.65 (d, 2H, J=8.6), 2.30 (t, 2H, J=7.44), 1.75 (q, 2H, J=7.45), 1.00 (t, 3H, J=7.44).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.03, 143.08, 129.29, 121.98, 115.36, 39.45, 19.15, 13.75

실시예 40

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(4-부티릴아미노)-페닐아미드(KCBG40)

무수물 DMF 5mL에 레틴산 0.50g(1.68mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.38g(2.01mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 N-(4-아미노-페닐)-부틸아미드(KYJ3-006-2)를 0.30g(1.68 mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 표제화합물 0.46g (60%)을 얻었다.

실시예 41

무수 CH₂Cl₂ 20mL에 4-니트로 아닐린 1.01g(7.23mmol) 녹이고 NMM 0.95mL (8.68mmol)을 가하고 부티릴클로라이드 1.00mL(8.68mmol)을 0℃의 냉각한 반응액에 가하고 30분간 교반시켰다. CH₂Cl₂ 20mL와 H₂O 30mL를 가하고 유기층을 분리, 농축한 후, 무색 고체상태로 N-(4-니트로-페닐)-부틸아미드를 1.50g(100%) 얻었다.

MeOH 10mL와 CH₂Cl₂ 2mL에 4-니트로 아닐린-1-부티레이트 1.50 g(7.20 mmol)을 완전히 녹이고, Pd/C(10%) 0.12g을 가하고, 상온에서 H₂ 가스를 3시간 흘려준 후 무기물을 여과하여 제거한 후 용매를 감압하에서 완전히 제거하여 연갈색 고체상태로 N-(4-아미노-페닐)-부틸아미드를 1.28 g(100%) 얻었다.

무수물 DMF 5mL에 레틴산 2.16g(7.20 mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 1.65g(8.64mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 N-(4-아미노-페닐)-부틸아미드 1.28g(7.20mmol)을 DMF 5mL에 완전히 녹인 후 서서히 가해준 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 100mL를 가하고 H₂O 100mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5) 분리를 통해 순수한 표제화합물 2.09 g(63%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.39∼7.49 (m, 4H), 7.12 (dd, 1H, J=14.9), 6.90 (d, 1H, J=8.7), 6.09∼6.35 (m, 4H), 5.91 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J=7.45), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.76 (m, 4H), 1.45∼1.47 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.95∼1.01 (t, 3H, J=7.45).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.70, 139.25, 137.69, 137.26, 135.35, 130.36, 129.93, 129.52, 128.50, 120.95, 120.70, 39.57, 39.38, 34.24, 33.08, 28.94, 21.74, 19.20, 19.08, 13.75, 13.69, 12.89.

실시예 42

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소프로파노에이트(KCBG45)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 피루브산 0.17mL(0.24mmol)를 가하고 EDCI 0.047g (0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR (N-레티닐-4-아미노-페놀) 0.047g(0.12mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 2mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex= 1:4) 분리를 통해 순수한 표제화합물을 0.028g(52%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.60 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 6.09∼6.32 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.01 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.68 (m, 2H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 191.03, 158.98, 151.30, 145.86, 139.56,137.68, 137.21, 136.71, 135.98, 135.07, 130.76, 130.00, 129.43, 128.67, 121.39, 120.62, 39.55, 34.24, 33.08, 29.68, 28.94, 26.82, 21.74, 19.18, 13.73, 12.91.

MS: m/z(%) = 69(100), 109(92), 149 (95), 201(25), 255(128), 391(28), 461(16, M+).

실시예 43

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG47)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 2-케토부티르산 0.025g(0.24mmol)를 가하고 EDCI 0.046g(0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR 0.047g(0.12mmol)을 무수물 CH₂Cl₂2mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:4)분리를 통해 순수한 표제화합물을 0.028g(50%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.60 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 6.09∼6.32 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.01 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.68 (m, 2H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 194.14, 159.32, 151.30, 139.55, 137.67, 137.21, 136.66, 135.06, 130.75, 129.99, 129.43, 128.66, 125.45, 121.46, 120.58, 39.55, 34.24, 33.08, 33.02, 28.93, 21.74, 19.87, 13.72, 12.90, 11.17.

MS: m/z(%) = 69(93), 109(100), 119 (65), 161(69), 202(42), 255(28), 391(55), 475(18, M+).

실시예 44

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG32)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 N,N-디메틸 글리신(사르코신) 0.025g(0.24 mmol)를 가하고 EDCI 0.046g(0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR 0.047g(0.12mmol)을 무수물 DMF 2mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=2:1) 분리를 통해 순수한 표제화합물을 0.043g(75%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 6.09∼6.31 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.68 (m, 2H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 169.31, 150.78, 146.16, 139.29, 137.65, 137.23, 136.10, 135.22, 130.46, 130.13, 129.89, 129.47, 128.49, 122.14, 121.76, 121.09, 120.63, 115.74, 60.19, 45.20, 39.52, 34.20, 33.05, 29.65, 28.91, 21.73, 19.71, 13.66, 12.87.

MS: m/z(%) =58(100), 69(6), 149(8), 476(73, M+).

실시예 45

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-3-하이드록시부타노에이트(KCBG37)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 3-하이드록시 부티르산 0.023mL(0.24mmol)를 가하고 EDCI 0.046g(0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR 0.047g(0.12mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 2mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후, 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:1) 분리를 통해 순수한 표제화합물을 0.035g(62%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.25 (br s, 1H), 6.93∼7.06 (m, 3H), 6.09∼6.32 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.31∼4.40 (m, 1H), 2.68∼2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.68 (m, 2H), 1.44∼1.49 (m, 3H), 1.20∼1.38 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 171.20, 148.29, 138.39, 137.20, 136.80, 136.63, 135.27, 129.34, 129.17, 127.81, 121.86, 121.23, 121.08, 120.65, 120.58, 119.91, 63.67, 43.23, 33.76, 32.59, 28.50, 22.62, 22.56, 21.29, 19.18, 18.72, 13.15, 12.43.

MS: m/z(%) =58(100), 69(77), 109(77), 119 (64), 161(56), 201(33), 255(32), 391(23), 477(28, M+).

실시예 46

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-1-프로판설포네이트(KCBG44)

무수 CH₂Cl₂ 10mL에 HPR 0.10g(0.25mmol)와 NMM 0.033mL(0.31mmol)를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 1-프로판 설포닐 클로라이드 0.034 mL(0.31mmol)을 무수 CH₂Cl₂5mL에 희석한 후 서서히 가해주었다. 반응물을 상온에서 2시간 교반한 후 H₂O 30mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:3) 분리를 통해 표제화합물을 0.095g(75%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.59 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.18 ∼7.27 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 6.09∼6.31 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 3.22 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.95∼2.06 (m, 7H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.68 (m, 2H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 165.30, 151.24, 144.66, 139.52, 137.64, 137.41, 137.17, 135.07, 130.72, 129.97, 129.41, 128.64, 122.47, 120.90, 120.77, 51.82, 39.54, 34.21, 33.09, 28.91, 21.70, 19.16, 17.26, 13.72, 12.87, 12.81.

MS: m/z(%) = 69(14), 108(100), 123 (12), 215(13), 267(6), 497(50, M+).

실시예 47

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-1-부탄설포네이트(KCBG43)

무수 CH₂Cl₂ 10mL에 HPR 0.10g(0.25mmol)와 NMM 0.033mL(0.31mmol)를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후, 1-부탄 설포닐 클로라이드 0.039 mL(0.31mmol)을 무수 CH₂Cl₂ 5mL에 희석한 후 서서히 가해주었다. 반응물을 상온에서 2시간 교반한 후 H₂O 30mL로 2번 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:3) 분리를 통해 표제화합물을 0.095g(73%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.57 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.53 (br s, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 6.09∼ 6.31 (m, 4H), 5.80 (s, 1H), 3.22 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.87∼2.01 (m, 7H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.68 (m, 2H), 1.44∼1.49 (m, 4H), 1.01 (s, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 165.23, 151.38, 144.71, 139.58, 137.66, 137.37, 137.19, 135.05, 130.80, 130.00, 129.41, 128.69, 122.52, 120.86, 120.70, 49.95, 39.54, 34.23, 33.07, 28.92, 25.36, 21.73, 21.39, 19.17, 13.73, 13.45, 12.89.

MS: m/z(%) = 69(16), 108(100), 136(12), 204(10), 229(7), 511(70 M+).

실시예 48

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐 프로필 하이드로겐 포스페이트(KCBG48)

무수 CH₂Cl₂ 10mL에 프로판올 0.8mL(10.0mmol)을 가하고, 반응물을 0℃로 냉각한 상태에서 POCl³ 3.0mL(32.0mmol)을 서서히 가하고, 0℃에서 1시간 교반 후, 5시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후 감압 증류를 통해 순수한 프로필 디클로로포스페이트를 얻었다.

무수 CH₂Cl₂ 5mL에 1 당량의 프로필 디클로로포스페이트를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 상태에서 HPR 0.1g(0.33mmol)과 TEA 0.11mL (0.83 mmol)을 가하고 1시간 더 교반한 후 H₂O 2mL를 가해주었다. 상온에서 2시간 더 교반한 후 수용액 NH₄Cl를 20mL를 가해 반응을 종결시킨 후, H₂O 20mL로 유기층을 한번 더 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:3) 분리를 통해 표제화합물을 0.12g(73%) 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7.56 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.39 (br s, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 6.12∼ 6.30 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.02 (br s, 5H), 1.79∼1.83 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.60∼1.63 (m, 2H), 1.45∼1.48 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.96∼1.00 (m, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 166.19, 151.73, 145.59, 139.51, 137.69, 137.22, 136.89, 135.13, 130.70, 129.99, 129.44, 128.65, 121.12, 120.85, 120.80, 72.15, 72.08, 39.58, 34.24, 33.09, 28.94, 23.2921.74, 19.20, 13.72, 12.91.

MS: m/z(%) = 58(34), 108(100), 119 (41), 159(71), 202(25), 225(18), 391(38), 513(66, M+).

실시예 49

부틸-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐)하이드로겐 포스페이트(KCBG49)

무수 CH₂Cl₂ 10mL에 부탄올 0.98mL(10.0mmol)을 가하고, 반응물을 0℃로 냉각한 상태에서 POCl₃ 3.0mL(32.0mmol)을 서서히 가하고, 0℃에서 1시간 교반 후, 5시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후 감압 증류를 통해 순수한 부틸 디클로로포스페이트를 얻었다.

무수 CH₂Cl₂ 5mL에 1당량의 부틸 디클로로포스페이트를 가하고 반응물을 0℃로 냉각한 상태에서 HPR 0.1g(0.33mmol)과 TEA 0.11mL(0.83mmol)을 가하고 1시간 더 교반한 후 H₂O 2mL를 가해주었다. 상온에서 2시간 더 교반한 후 수용액 NH₄Cl를 20mL 가해 반응을 종결시킨 후, H₂O 20 mL로 유기층을 한번 더 씻어주고, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:3) 분리를 통해 표제화합물을 0.12g(71%) 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7.89 (br s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 6.12∼ 6.29 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.02 (br s, 5H), 1.74∼1.81 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.60∼1.63 (m, 2H), 1.41∼1.48 (m, 4H), 1.03 (s, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3Hz),

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 165.29, 150.83, 144.89, 139.29, 137.66, 137.21, 136.69, 135.30, 130.43, 129.92, 129.48, 128.57, 120.99, 120.69, 120.64, 70.52, 70.44, 39.54, 34.22, 33.06, 31.74, 31.67, 28.91, 21.71, 19.17, 18.53, 13.67, 13.43, 12.87.

MS: m/z(%) = 69(46), 108(83), 119(30), 201(20), 255(15), 391(14), 527(42, M+).

실시예 50

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG50)

무수물 CH₂Cl₂5mL에 석신산 0.028g(0.24mmol)를 가하고 EDCI 0.046 g(0.24mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR 0.047g (0.12 mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=2:1) 분리를 통해 순수한 표제 화합물을 0.042g (72%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.40∼7.50 (br s, 2H), 6.99∼7.04 (m, 3H), 6.09∼6.30 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 4.40∼4.55 (br s, 1H), 2.82∼2.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼ 1.68 (m, 2H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 174.52, 171.23, 159.32, 146.16, 139.55, 137.60, 137.19, 135.57, 130.75, 129.80, 129.53, 128.21, 121.65, 120.36, 39.89, 34.14, 33.01, 29.32, 29.06, 28.97, 28.87, 21.67, 19.12, 13.55, 12.81.

MS: m/z(%) = 58(100), 69(22), 105(9), 135 (8), 161(8), 391(7), 491(35, M+).

실시예 51

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-헥산디오산(KCBG51)

무수물 CH₂Cl₂ 10mL에 아디프산(adipic acid) 0.071g(0.48mmol)를 가하고 EDCI 0.092g(0.48mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR 0.094g (0.24mmol)을 무수물 CH₂Cl₂10mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50mL를 가하고 H₂O 50mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=2:1) 분리를 통해 순수한 표제화합물 0.062 g(51%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃+CD3OD) : δ 7.57~7.61 (m, 2H), 6.99∼ 7.04 (m, 3H), 6.09∼6.30 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 2.40∼2.58 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33∼2.40 (m, 2H), 2.00 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56 ∼1.78 (m, 4H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 175.60, 172.04, 146.39, 139.09, 137.70, 137.28, 136.42, 135.53, 130.16, 129.89, 129.57, 128.41, 121.80, 120.48, 34.25, 34.01, 33.68, 33.08, 28.95, 24.37, 24.31, 21.75, 21.06, 19.20, 14.19, 13.66, 12.90.

실시예 52

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐-2-아세틸아미노-4-카르바모일-부타노에이트(KCBG52)

무수물 DMF 5mL에 N-아세틸 글루티민 0.090g(0.48mmol)를 가하고 EDCI 0.092g(0.48mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR 0.094g(0.24mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 10mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50mL를 가하고 H₂O 50mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA : n-Hex=2:1)분리를 통해 순수한 표제화합물 0.069g(48%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃+CD3OD) : δ 7.86 (br s, 1H), 7.57∼7.61 (m, 2H) 6.99∼7.04 (m, 3H), 6.09∼6.30 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.63∼4.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25∼2.40 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.78 (m, 4H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 174.67, 170.98, 170.78, 170.71, 165.37, 149.85, 145.84, 138.86, 137.50, 137.09, 136.81, 135.41, 129.93, 129.70, 129.40, 128.20, 125.76, 121.72, 121.38, 120.42, 60.19, 52.15, 34.06, 33.60, 32.90, 31.47, 28.77, 27.11, 25.79, 25.70, 22.72, 21.57, 20.87, 19.02, 14.00, 13.48, 12.71.

실시예 53

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-펩탄디오산(KCBG53)

무수물 CH₂Cl₂ 10mL에 피멜산 0.076g(0.48mmol)를 가하고 EDCI 0.092 g(0.48mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR 0.094g(0.24 mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 10mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50mL를 가하고 H₂O 50mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=2:1) 분리를 통해 순수한 표제화합물 0.069g(54%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃+CD3OD) : δ 7.50∼7.57 (m, 2H), 6.92∼ 7.03 (m, 3H), 6.09∼6.30 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 2.56 (t, 2H, J=7.44), 2.42 (s, 3H), 2.35∼2.41 (m, 2H), 2.00 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56 ∼1.77 (m, 6H), 1.44∼1.49 (m, 4H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 175.87, 172.25, 150.12, 139.06, 137.70, 137.27, 135.54, 130.13, 129.88, 129.57, 128.39, 121.79, 120.48, 34.10, 33.88, 33.08, 28.95, 28.54, 24.59, 24.53, 21.75, 19.20, 13.65, 12.90.

실시예 54

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-옥탄디오산(KCBG54)

무수물 CH₂Cl₂10mL에 수베르산 0.083g(0.48mmol)를 가하고 EDCI 0.092g (0.48mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. HPR 0.094 g(0.24mmol)을 무수물 CH₂Cl₂ 10mL에 녹여, 촉매량의 DMAP와 함께 가해주었다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 30℃로 온도를 올려 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc 50mL를 가하고 H₂O 50mL씩 2번 가해 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=2:1) 분리를 통해 순수한 표제화합물 0.072g(55%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃+CD3OD) : δ 7.56∼7.61 (m, 2H), 6.98∼ 7.03 (m, 3H), 6.09∼6.30 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 2.54 (t, 2H, J=7.38), 2.42 (s, 3H), 2.31 (t, 2H, J=7.40), 2.00 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.77 (m, 8H), 1.44∼1.49 (m, 8H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : δ 176.03, 172.35, 150.21, 139.09, 137.70, 137.28, 135.51, 130.17, 129.89, 129.57, 128.41, 121.80, 120.49, 34.25, 34.00, 33.09, 28.95, 28.75, 24.71, 21.75, 19.20, 13.66, 12.90.

실시예 55

[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]-(4-부틸-페닐)-아미드(KCBG55)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 레틴산 0.050g(0.16mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.038g(0.19mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 4-부틸 아닐린 0.026mL(0.16mmol)을 CH₂Cl₂ 5mL에 희석한 후 서서히 가해주고, 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:n-Hex=1:5)분리를 통해 순수한 표제화합물 0.039g(55%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.47 (d, 2H, J=8.9), 7.09∼7.15 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.10∼6.35 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 2.56 (t , 2H, J=7.8), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.45∼1.68 (m, 6H), 1.25∼1.42 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.87∼0.99 (m, 3H).

실시예 56

[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]-(4-부톡시-페닐)-아미드(KCBG56)

무수물 CH₂Cl₂ 5mL에 레틴산 0.050g(0.16mmol)을 녹이고 0℃로 반응물을 냉각한 후 EDCI 0.038g(0.19mmol)을 가하고 30분 동안 교반시켰다. 촉매량의 DMAP를 가하고 4-부톡시 아닐린 0.027mL(0.16mmol)을 CH₂Cl₂ 5mL에 희석한 후 서서히 가해주고, 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc 30mL를 가하고 H₂O 30mL씩 2번 유기층을 씻어준 뒤, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:n-Hex=1:6)분리를 통해 순수한 표제화합물 0.048g (65%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.45 (d, 2H, J=8.9), 7.26 (br s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=14.9), 6.84 (d, 2H, J= 8.8), 6.10∼6.30 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (t, 2H, J= 7.38), 2.41 (s, 3H), 2.01 (bs, 5H), 1.72 (s 3H), 1.58∼1.74 (m, 4H), 1.42∼1.53 (m, 4H), 1.02 (s, 6H), 0.92∼0.96 (m, 3H).

실시예 57

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-부타노에이트(KCBG60)

페닐 부틸레이트 0.47mL(5.11mmole), 디사이클로헥시카보이미드(dicyclohex ylcarbodiimide) 1.58g (7.66mmole) 및 디클로로메탄(dichloro methane) 50mL를 반응용기에 넣고 얼음수조에서 30분 동안 교반시킨 후, 4-HPR(1.00g, 2.55mmole)과 디메틸아미노피리딘(4-(dimethylamino) pridine)(0.31g, 2.55mmole)을 순서대로 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다.

상기 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 (ethyl acetate)를 가한 후 여과하여 DCC와 DCC-유레아(urea)를 제거하고, 물 100mL로 두번 세척한 후 브린(brine, 100mL)으로 다시 세척하고, 황산마그네슘 (magnesium sulfate)을 사용하여 용매를 감압 제거시켰다. 반응혼합물을 에틸아세테이트:디클로로메탄:헥산(hexane)의 비율을 1:1:6으로 하여 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 수행하고, 노란색 분말 형태의 순수한 표제화합물을 72%의 수율로 얻었다.

녹는 점 = 146-148℃, U.V. = λmax (ε): 369

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 7.56(d, 2H, J=7.8Hz, 15,18-ArH), 7.19(s, 1H, 14-NH), 7.04(d, 2H, J=8.8Hz, 16,17-ArH), 7.00(dd, 1H, J=15.1 and 11.7Hz, 10-CH), 6.30(s, 1H, 6-CH), 6.26(s, 1H, 11-CH), 6.16(s, 1H, 9-CH), 6.13(d, 1H, J=4.9Hz, 7-CH), 5.78(s, 1H, 13-CH), 2.53(t, 2H, J=7.3Hz, 19-CH₂), 2.42(s, 3H, 12-CH₃), 2.03(t, 2H, J=5.9Hz, 4-CH₂), 2.01(s, 3H, 8-CH₃), 1.78(sext, 2H, J=7.3Hz, 20-CH₃), 1.72(s, 3H, 5-CH₃), 1.62(m, 2H, 3-CH₂), 1.47(m, 2H, 2-CH₂), 1.04(t, 3H, J=7.3Hz, 21-CH₃), 1.03(s, 6H, 1-CH₃)

¹³C NMR(100MHz, CDCl₃) δ: 172.21, 165.01, 150.48, 146.53, 139.12, 137.60, 137.14, 135.85, 135.16, 130.30, 129.77, 129.39, 128.39, 121.77, 121.07, 120.61, 39.69, 36.26, 34.33, 33.18, 29.03, 21.83, 21.79, 19.33, 18.54, 13.85, 13.79, 13.74, 13.02, 12.96

실시예 58 KCBG50의 나트륨염

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산 나트륨(KCBG57)

무수물 EtOAc 10mL와 아세톤 2mL에 KCBG50 0.1g (0.20mmol)를 가하고 나트륨 2-에틸헥사노에이트 0.04g(0.24mmol)을 가하고 용액내 물질이 모두 녹을 때까지 약간 온도를 올려 주었다. 고체가 생성될 때까지 상온에서 서서히 교반하였다. 1시간 더 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc 20 mL로 씻어주고 건조시켜 순수한 표제 화합물을 0.099g(95%) 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CD₃OD) : δ 7.40∼7.50 (br s, 2H), 6.99∼7.04 (m, 3H), 6.09∼6.30 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 4.40∼4.55 (br s, 1H), 2.82 ∼2.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼ 1.68 (m, 2H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) : δ 174.52, 171.23, 159.32, 146.16, 139.55, 137.60, 137.19, 135.57, 130.75, 129.80, 129.53, 128.21, 121.65, 120.36, 39.89, 34.14, 33.01, 29.32, 29.06, 28.97, 28.87, 21.67, 19.12, 13.55, 12.81.

실시예 59 KCBG52의 염산염

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐-2-아세틸아미노-4-카르바모일-부타노에이트 하이드로클로라이드(KCBG58)

무수물 아세톤 3mL과 메탄올 0.5mL에 KCBG52 0.2g(0.35mmol)를 가하고, 모두 녹을 때까지 충분히 교반시킨 후, 용액을 0℃로 냉각을 하였다. 디에틸 에테르중의 2.0M HCl 용액 0.2mL를 서서히 가해주었다. 고체가 생성되기 시작하면, Et₂O를 20mL를 가해주고 1시간 더 교반 한 후 고체를 여과하고, Et₂O 20 mL로 씻어주고, 건조시켜 순수한 표제화합물 0.19 g(92%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD) : δ 7.86 (br s, 1H), 7.57∼7.61 (m, 2H) 6.99∼7.04 (m, 3H), 6.09∼6.30 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.63∼4.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25∼2.40 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (br s, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.56∼1.78 (m, 4H), 1.44∼1.49 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

<실험실시예 1>

본 발명의 레티노이드 유도체가 각종 암세포의 증식에 미치는 효과 분석

시험화합물을 농도별로 대장암, 간암, 자궁암, 난소암 유방암 세포주에 처리한 다음 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드(MTT, Sigma)를 처리하여 살아있는 암세포에 의해 MTT를 MTT 포르마잔(formazan)으로 환원시킨 후 흡광도를 측정함으로써 시험화합물이 암세포 증식에 미치는 효과를 확인하였다.

본 발명에 따라 제조된 신규한 레티노이드 유도체 화합물을 시험화합물로 하고 N-레티닐-4-아미노페놀(HPR) 및 All-트랜스-레틴산 (ATRA)을 대조화합물로 사용하였다. 대장암 세포 HCT116, DLD-1 및 HT29, 자궁암 세포 HeLa 및 CaSki, 난소암 세포 SKOV-3, 2774 및 OVCAR-3, 간암 세포 SK-Hep-1, PLCPRF5 및 HepG2 및 유방암 세포 ZR75-1 및 MDA-MB 231을 96웰 평판에 각각 3×10³ 개씩 분주한 후 세포가 평판에 부착하면 각 레티노이드 화합물을 다양한 농도별로(0, 0.5, 1, 2.5, 5 및 10 μM) 48시간 동안 처리한 후 MTT 용액(PBS중의 2 mg/ml)을 50 μl씩 처리하고 4시간동안 더 배양하였다. 상등액을 버리고 150 μl의 DMSO를 넣고 잘 섞어준 후 ELISA 리더를 이용해 570 nm에서 측정하였다. 흡광도를 IC₅₀으로 환산하였으며 이의 결과를 도 1 및 하기 표 1 및 2에 나타나 있다.

표 1.

대장암 세포에서 각종 레티노이드 유사체 화합물의 활성 비교

화합물	(IC₅₀:μM)
ATRA	20
HPR	6-8
KCBG08	>100
KCBG09	10-20
KCBG10	3
KCBG15	8
KCBG22	6
KCBG23	3.5
KCBG32	5
KCBG34	3
KCBG35	2
KCBG38	2
KCBG39	3
KCBG40	0.6
KCBG41	0.3
KCBG42	7
KCBG43	4
KCBG45	7
KCBG47	1.8
KCBG50	5.5
KCBG51	4.5
KCBG52	7
KCBG53	6.5
KCBG54	3.5

표 2.

각종 암세포에서 본 발명의 레티노이드 유도체 화합물 KCBG10과 대조 화합물 HPR 및 ATRA의 활성 비교((IC₅₀:μM)

암세포		ATRA	HPR	KCBG10
대장암	HCT116	20	6-8	3
	DLD-1	20	9	6
	HT29	18	8	6
자궁암	HeLa	5	3	0.5
자궁암	CaSki	20	2	0.5
난소암	SKOV-3	>100	2	0.5
	2774	>100	30	8
	OVCAR-3	>100	8	0.8
간암	SK-Hep-1	>500	>100	7.5
	PLCPRF5	>500	20	12
	HepG2	>500	>100	>100
유방암	ZR75-1	>500	6	2
유방암	MDA-MB-231	>100	7	3.5

상기 결과로부터 본 발명에 따른 레티노이드 유도체 화합물은 HPR 및 ATRA에 비하여 암세포 성장의 억제 효과가 현저히 우수함을 알 수 있다.

<실험실시예 2>

본 발명에 따른 레티노이드 유도체 화합물 KCBG10을 0.5 μM의 농도로 대장암 세포주 HCT116을 처리한 후 48시간 경과하여 광학현미경(200배 확대)으로 관찰하였다. 대조군으로서 동일 농도의 HPR을 사용하였다. 이의 결과는 도 2에 나타나 있다. 도 2에서 사진 A는 비처리된 대장암 세포이고, 사진 B는 HPR로 처리된 대장암 세포이며, 사진 C는 KCBG로 처리된 대장암 세포이다.

이 결과로부터 본 발명의 화합물 KCBG10로 처리된 대장암 세포주는 그 수가 현저히 감소되었음을 보여주며, 또한 본 발명의 화합물이 종래의 항암 화합물에 비하여 그 효과가 우수함을 알 수 있다.

<실험실시예 3>

본 발명에 따른 레티노이드 유사체의 아폽토시스 유도 효과

본 발명에 따른 레티노이드 유도체 화합물의 암세포 증식 억제 효과가 어떤 기작에 의한 것인지 확인하기 위해 시험화합물 KCBG10에 의한 암세포의 변화를 관찰하였다. 대조화합물로 DMSO 및 HPR을 사용하였다.

5 μM의 시험화합물로 48시간 동안 아폽토시스를 유도한 대장암 세포주 HCT116을 PBS 1mL로 모아서 13,000rpm, 4℃에서 1분간 원심분리한 후 세포 펠렛을 700 ㎕의 용해 완충액(500mM 트리스, 100mM EDTA, 0.5% SDS)과 17.5㎕의 프로테이나제 K(20mg/ml)로 풀어준 후 55℃에서 3시간 배양하였다. 페놀 용액 700㎕를 첨가하여 천천히 섞어주고 12,000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 상층액을 취하여 페놀 추출을 한번 더 반복하였다. 상층액에 600㎕의 100% 에탄올과 60㎕의 3M NaOAc(pH 7.0)을 첨가한 후 -20℃에서 2시간 두었다가 12,000rpm 에서 10분간 원심분리 한 후 상층액을 조심스럽게 제거하였다. 70% 에탄올로 세척한 후 건조시키고 100㎕의 TE(트리스-EDTA) 완충액에 RNase A를 넣고 펠렛을 녹였다. DNA를 정량한 후 1.8% 아가로즈겔에서 75V로 2시간 전기영동하였다. 에티듐 브로마이드(ethidium bromide)로 염색한 후 UV광 하에서 DNA 분절(ladder)을 확인하였다. DMSO 및 HPR을 0.01%로 처리한 대조군의 경우에는 염색체 DNA 분절이 나타나지 않았으나 본 발명의 레티노이드 유도체 KCBG10을 처리했을 때는 염색체 DNA의 분절로 인한 사다리 모양의 DNA 밴드가 나타났다(도 3).

상기의 실험 결과는 본 발명의 레티노이드 유도체들은 암세포의 아폽토시스를 유도하여 암세포의 증식을 억제하는 효과가 있음을 증명하며, 또한 이들 결과로부터 본 발명에 따른 레티노이드 유도체의 암세포 증식 억제 효과는 아폽토시스를 유발하거나 또는 세포 분열 과정을 차단하기 때문인 것으로 추정된다.

<실험실시예 4>

본 발명에 따른 레티노이드 유사체가 레티노이드 수용체에 미치는 영향 분석

본 발명의 레티노이드 유도체가 레티노이드 수용체의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위해 각 수용체 아종의 발현 벡터와 리포터 유전자가 발현되는 세포를 만들었다. 리포터 유전자로는 각 수용체에 반응 할 수 있는 전사 활성 조절 부위를 붙인 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제(chloramphenicol acetyltransferase, CAT) 효소 유전자를 사용하였다. 혈질감염은 활성화 덴드리머(activated-dendrimer) 방법을 이용한 SuperFect 시약(QIAGEN)을 사용하였으며 제공되는 프로토콜에 따라서 수행하였다. 대장암 세포는 10⁶개를 6웰 평판에 깔고 다음날 전체 DNA(2 μg)과 SuperFect 시약을 섞어서 암세포에 넣어주었다. 다음날 배지를 갈아주고 각 레티노이드를 24시간 처리한 후에 차가운 1X PBS로 세척하고 세포를 모아서 0.25 M 트리스-HCl(pH 7.6) 100 ㎕에 녹이고 3번의 동결-해동을 반복으로 세포를 깼다. 원심분리(12,000xg, 4℃, 10분)하여 상층액 100㎕를 취하였다. 그 중 10㎕는 표준 절차(Sambrook et al., 1989)를 참고로 하여 β-갈락토시다제의 활성을 측정하였고, 50㎕는 CAT ELISA(Boeringer Mannheim, Germany)방법으로 리포터의 활성 정도를 측정하고 β-갈락토시다제 활성의 값으로 보정하여 비교하였다. 상기 세포에 시험화합물로 레티노이드 유도체 KCBG10을, 대조화합물로 DMSO 및 HPR을 1uM씩 처리하여 CAT 효소의 발현 정도를 비교하였다. 이의 결과는 도 4에 나타나 있다.

수용체에 비-의존적인 기작을 통해 작용하는 것으로 알려진 HPR의 경우에도 어느 정도 RAR(레틴산 수용체: RARα, RARβ, RARγ)에 대한 활성을 나타냈다. 이와 비교하여, 본 발명의 레티노이드 유도체 처리 시에는 RARα, RARβ 및 RARγ에 대해 HPR보다 약간 높은 수준의 활성이 나타났다. 이 정도는 생리적 리간드인 레틴산에 비해서는 낮은 수준이며 부작용을 우려할만한 활성은 아닌 것으로 나타났다.

<실험실시예 5>

본 발명에 따른 레티노이드 유도체의 AP-1 저해 효과 확인

본 발명의 레티노이드 유도체가 기존의 레티노이드와 마찬가지로 AP-1을 직접적으로 저해하는지 확인하기 위해, 각 수용체 아종의 발현 벡터(vector), AP-1의 구성요소인 c-Jun 및 리포터 유전자가 발현되는 세포를 만들었다. 리포터 유전자는 콜라젠 분해효소의 AP-1 인식 부위를 붙인 CAT 효소 유전자를 사용하였다. 상기 세포에 시험화합물로 레티노이드 유도체 KCBG10을, 대조군으로 DMSO, HPR 및 레틴산을, 각각 1uM씩 처리하여 CAT 효소의 발현되는 정도를 비교하였다. 이의 결과는 도 5에 나타나 있다.

본 발명의 레티노이드 유도체 KCBG10은 AP-1 효과가 공지된 HPR과 마찬가지로 AP-1 활성의 50% 가량을 억제하는 효과를 보였다. 상기 결과를 통해 본 발명의 레티노이드 유도체 KCBG10는 AP-1 저해 효과를 그대로 유지함을 알 수 있다.

<실험실시예 6>

본 발명에 따른 레티노이드 유도체 화합물 KCBG60이 암세포의 증식에 미치는 효과 분석

본 발명의 KCBG60이 암세포의 증식에 미치는 효과를 확인하기 위해, KCBG60과 그 전구체인 ATRA, 4-HPR 및 페닐 부틸레이트(phenyl butyrate)를 농도 별로 대장암 및 간암 세포주에 처리한 후, 죽은 세포에만 선택적으로 투과되는 트리판 블루(Trypan blue)로 염색하였다. 각 경우에 대해 트리판 블루에 염색되지 않은 생존 세포 수를 측정하고, 그 결과를 생존 세포수의 상대적인 비율로 표 3에 나타내었다.

표 3.

암세포의 증식에 미치는 KCBG60과 그 전구체의 영향

	HCT116					DLD-1					SK-HEP-1
μM	0	0.5	1	5	10	0	0.5	1	5	10	0	0.5	1	5	10
RA	100	95	92	85	78	100	110	105	103	70	100	105	103	89	70
B	100	103	103	95	90	100	105	103	102	92	100	102	103	95	87
HPR	100	91	70	45	13	100	94	85	63	28	100	90	73	45	15
KCBG60	100	90	75	45	10	100	95	85	60	30	100	90	75	48	10

RA: ATRA, B:페닐 부틸레이트

대장암 세포주인 HCT116에 대해 10μM 로 처리시, ATRA와 페닐 부틸레이트는 10∼30% 정도에 그치는 낮은 증식 억제율을 나타냈으나, 본 발명의 KCBG60은 0.5μM 처리시부터 세포 증식 억제 효과가 나타나기 시작하여 10μM 처리시 약 90% 이상 세포 증식을 억제하였다. 이러한 양상은 또 다른 대장암 세포주 DLD-1 및 간암 세포주 SK-HEP-1에 대한 실험결과에서도 재현되었다.

상기 결과를 통해 KCBG60은 암세포의 증식을 막는 효과가 우수함을 알 수 있다.

<실험실시예 7>

본 발명의 KCBG60의 세포 자연사 유도효과 확인

본 발명의 KCBG60의 세포증식 억제효과는 세포 자연사를 유발하거나, 또는 세포분열과정을 차단하기 때문인 것으로 추측된다. 본 발명의 KCBG60의 세포증식 억제효과가 어떤 기작에 의한 것인지 확인하기 위해, KCBG60과 그 전구체에 의한 세포의 형태학적 변화를 관찰하였다.

KCBG60과 그 전구체인 ATRA, 4-HPR 및 페닐 부틸레이트를 세포에 각각 10μM의 농도로 96 시간 동안 처리한 후, 아크리딘 오렌지(acridine orange)와 에티디움 브로마이드(ethidium bromide)로 이중염색하였다(도 6). DMSO를 0.01%로 처리한 대조군과 페닐 부틸레이트를 처리한 경우에는 염색약이 침투하지 못하여 녹색을 띄는 살아있는 세포들이 대부분인 반면, 본 발명의 KCBG60에서는 세포사로 인해 염색시약이 세포 내로 침투함에 따라 핵이 엷은 오렌지색을 나타내고 세포질은 빨강으로 염색된 세포들이 관찰되었다.

따라서, 본 발명의 KCBG60의 세포 증식 억제 효과는 세포사를 유발하기 때문임을 알 수 있다.

각 물질에 의한 세포사 유발 정도를 정량적으로 분석하기 위해, 상기와 같은 조건으로 처리한 세포에 대해 FACS(Fluorescence-activated cell sorter) 분석을 통하여 DNA 함량을 측정하고 비교하였다(도 7). 2N 이하의 DNA 함량을 갖는 죽은 세포의 상대적 비율을 비교한 결과, KCBG60 처리군과 4-HPR 처리군이 다른 군에 비해 훨씬 높았다.

한편, KCBG60의 합성과정 중 전단계 물질인 4-HPR는 세포 자연사를 유도한다고 공지되어 있으며, 본 발명의 KCBG60 처리시 세포의 형태가 작고 둥글게 뭉치는 변화를 보이는 것으로 미루어보아, KCBG60에 의한 세포사 역시 세포 자연사에 의한 것일 가능성이 크다. 이를 확인하기 위해, 상기와 같은 조건으로 처리한 세포를 DAPI(diamidino phenylindole)로 염색하여 세포 자연사의 주요 특징인 핵의 응집이 나타나는지 관찰하였다(도 8). DMSO를 0.01%로 처리한 대조군과 페닐 부틸레이트를 처리한 경우에는 핵의 모양이 정상이었으나, KCBG60 및 세포 자연사를 유도한다고 알려진 레티노이드계 물질을 처리한 경우에서는 핵이 응집되어 작은 점들의 형태로 관찰되었다.

상기 결과를 확인하기 위해 상기와 같은 조건으로 처리한 세포에서 DNA를 분리하여, 세포자연사의 주요 특징인 염색체 DNA의 분절을 아가로즈 젤 전기영동 (agarose gel electrophoresis) 방법으로 확인하였다(도 9). DMSO를 0.01%로 처리한 대조군과 페닐 부틸레이트를 처리한 경우에는 염색체 DNA의 분절이 나타나지 않았으나, 본 발명의 KCBG60과 ATRA를 처리했을 때는 염색체 DNA의 분절로 인한 사다리 모양의 DNA 밴드(DNA ladder)가 나타났다.

상기 결과를 통해, 본 발명의 KCBG60은 암세포의 세포 자연사를 유도하여 세포 증식을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다.

<실험실시예 8>

본 발명의 KCBG60이 레티노이드 수용체의 활성에 미치는 영향 확인

본 발명의 KCBG60이 레티노이드 수용체의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위해, 각 수용체 아종의 발현 벡터(vector)와 리포터 유전자가 발현되는 세포를 만들었다. 리포터 유전자로는 각 수용체에 반응할 수 있는 전사활성 조절부위를 붙인 CAT(chloramphenicol acetyltransfease) 효소 유전자를 사용하였다. 상기 세포에 KCBG60과 그 전구체인 ATRA, 4-HPR 및 페닐 부틸레이트를 1μM씩 처리하여, CAT 효소의 발현 정도를 비교하였다(표 4). RA(retinoic acid)의 경우, RAR 수용체에 대해서는 그 생리적 리간드(ligand)인 all-trans RA의 효과를, RXR 수용체에 대해서는 그 생리적 리간드인 9-cis RA의 효과를 확인하였다.

표 4.

레티노이드 수용체 활성에 미치는 KCBG60 및 그 전구체의 영향

	RARα		RARβ		RARγ		RXRα		RXRβ		RXRγ
	-	+	-	+	-	+	-	+	-	+	-	+
대조군	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
RA	17.3	66.7	17.3	65.2	14.1	49.3	2.6	11.5	1.2	15.6	1.8	21.3
HPR	9.9	30.4	9.1	25.3	4.5	24.8	1.0	1.5	0.6	1.4	1.3	1.5
KCBG60	0.7	1.1	0.8	1.0	0.6	1.9	0.9	1.3	0.5	1.1	1.2	1.4
B	0.7	0.8	0.7	0.9	0.8	1.1	1.1	1.2	0.5	1.1	1.1	1.2

수용체에 비의존적인 기작을 통해 작용한다고 알려진 4-HPR의 경우에도, RAR의 생리적 리간드인 ATRA에 비하여 50% 정도 낮긴 하나 RAR에 대한 활성을 나타냈다. 반면, KCBG60 처리시에는 대조군과 페닐 부틸레이트 수준의 낮은 활성을 나타냈다. RXR 계열의 수용체에 대한 전사활성에 있어서도, 마찬가지 양상이 재현되었다.

상기 결과와 같이, 본 발명의 KCBG60은 기존의 레티노이드와는 달리, 레티노이드 수용체의 활성에 거의 영향을 미치지 않기 때문에, 수용체의 활성에 의해 야기되는 부작용이 훨씬 감소할 것이라 예상할 수 있다.

<실험실시예 9>

본 발명의 KCBG60의 AP-1 저해 효과 확인

본 발명의 KCBG60이 기존의 레티노이드와 마찬가지로 AP-1을 직접적으로 저해하는지 확인하기 위해, 각 수용체 아종의 발현 벡터(vector), AP-1의 구성요소인 c-Jun 및 리포터 유전자가 발현되는 세포를 만들었다. 리포터 유전자는 콜라젠 분해효소의 AP-1 인식부위를 붙인 CAT 효소를 사용하였다. 상기 세포에 KCBG60과 그 전구체인 ATRA, 4-HPR 및 페닐 부틸레이트를 1μM씩 처리하여, CAT 효소의 발현되는 정도를 비교하였다(표 5).

표 5.

AP-1(c-Jun) 활성에 미치는 KCBG60과 그 전구체의 영향

	-c-Jun/-RARα	+c-Jun/-RARα	+c-Jun/+RARα
대조군	1.0	5.0	5.0
RA	0.6	3.5	2.0
HPR	0.7	3.7	2.2
HPR-B	0.6	3.6	2.4
B	1.0	4.7	5.3

KCBG60은 AP-1 억제 효과가 공지된 ATRA 및 4-HPR와 마찬가지로, AP-1의 활성의 50% 가량을 억제하는 효과를 보였다. AP-1의 활성과 관계없는 페닐 부틸레이트의 경우, 예상대로 거의 아무런 영향을 미치지 않았다.

상기 결과를 통해, 본 발명의 KCBG60은 전구체인 4-HPR의 특성인 AP-1 저해효과를 그대로 유지함을 알 수 있다.

<실험실시예 10>

본 발명의 KCBG60의 암전이 및 침윤 억제 효과 확인

본 발명의 KCBG60이 암세포의 전이를 억제하는지 확인하기 위해, 암세포의 전이에 관여하는 것으로 알려진 MMP(matrix metalloproteinases) 효소의 발현 억제 정도를 측정하였다. KCBG60과 그 전구체인 ATRA 및 페닐 부틸레이트를 HCT116 대장암 세포주에 각각 1μM의 농도로 24 시간 동안 처리한 후, 세포로부터 RNA를 분리하여 RT-PCR을 수행하고 mRNA의 발현 정도를 비교하였다(도 10).

KCBG60 처리시, MMP-1 유전자의 발현은 대조군에 비해 50% 감소하였는데, 이는 그 구성성분인 ATRA와 페닐 부틸레이트에 비해 두 배 증가한 것이다. MMP-2의 경우에도 KCBG60은 ATRA에 비해 두 배 높은 발현 억제 효과를 보였다. 반면 페닐 부틸레이트는 MMP-2의 발현에는 전혀 영향을 주지 않았다.

한편, 본 발명의 KCBG60이 암의 침윤을 저해할 수 있는지를 in vitro 상에서 확인하기 위해, KCBG60과 그 전구체인 ATRA 및 페닐 부틸레이트를 HCT116 대장암 세포주에 각각 1μM의 농도로 8시간 동안 처리한 후, 상층에 매트리젤(matrigel)이 깔려있는 필터로 세포를 옮겨 배양하였다. 일정 시간 후, 필터의 아랫쪽으로 이동한 세포의 수를 측정하여 침윤 정도를 결정하였다(도 11). KCBG60은 50% 가량 침윤을 억제하였으므로, 약 40% 정도 억제효과를 보이는 ATRA보다 암세포의 침윤을 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다. 페닐 부틸레이트는 침윤을 억제하는 효과가 없었다.

상기 결과를 통해, 본 발명의 KCBG60이 그 구성성분에 비해 탁월하게 암세포의 전이와 침윤을 억제함을 알 수 있다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예 및 실험실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

본 발명의 레티노이드 유도체는 구성 물질의 보완 작용을 통해 원래의 전구 물질 보다 암세포의 증식을 효과적으로 억제하므로 뛰어난 항암 효과를 기대할 수 있다. 본 발명의 레티노이드 유도체는 레티노이드 수용체의 모든 아종에 대한 활성은 가지고 있는 반면 AP-1의 활성을 효과적으로 억제하므로 기존의 레티노이드계 약제보다 유용성이 높다. 따라서, 본 발명의 레티노이드 유도체를 유효성분으로 하는 항암제는 전구 물질의 문제점인 부작용과 낮은 효능을 극복하고 우수한 항암 효과를 나타냄으로써 암의 화학적 예방과 치료에 있어 유용한 약제로 이용될 수 있다.

도 1은 대장암세포 HCT116에 각 레티노이드를 농도별로 48시간 처리한 후 MTT 검정으로 분석한 결과로서 각 레티노이드가 암세포의 증식에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.

도 2는 대장암세포 HCT116에 5 μM의 각 레티노이드를 48시간 처리한 후 광학현미경의 200배 확대 사진으로서 각 레티노이드가 암세포 형태에 미치는 영향을 보여준다(A: 비처리된 대장암세포; B: HPR로 처리된 대장암세포; C: KCBG10으로 처리된 대장암세포).

도 3은 암세포 HCT116에 5 μM의 각 레티노이드를 처리하여 48시간 동안 아폽토시스를 유도한 후 암세포로부터의 염색체 DNA를 전기영동 결과로서 본 발명의 레티노이드 유도체로 처리한 경우는 염색체 DNA의 분절로 인한 사다리 모양의 DNA 밴드를 보여준다.

도 4는 레티노이드 수용체 활성에 미치는 각 레티노이드의 효과를 보여주는 CAT ELISA 분석 결과이다.

도 5는 AP-1(c-Jun) 활성에 미치는 각 레티노이드의 효과를 보여주는 CAT ELISA 분석 결과이다.

도 6은 본 발명의 KCBG60과 그 전구체들을 처리한 암세포를 아크리딘 오렌지와 에티디움 브로마이드로 염색한 결과이다.

도 7은 본 발명의 KCBG60과 그 전구체들을 처리한 암세포를 FACS 분석한 결과이다.

도 8은 본 발명의 KCBG60과 그 전구체들을 처리한 암세포를 DAPI로 염색한 결과이다.

도 9는 본 발명의 KCBG60과 그 전구체들을 처리한 암세포에서 염색체 DNA 분절 정도를 나타낸 것이다.

도 10은 본 발명의 KCBG60과 그 전구체들을 처리한 암세포에서 MMP의 발현정도를 나타낸 것이다.

도 11은 본 발명의 KCBG60과 그 전구체들을 처리한 암세포의 침윤 정도를 나타낸 것이다.

Claims

화학식1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

화학식 1

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHO H(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 각각 CH₂, O, NH 또는 S 이고, R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 각각 0 내지 5의 정수이다)이며, R³는 H이고, 단 X가 O인 경우 동일하거나 상이할 수 있는 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 -OH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 CH₂, NH 또는 O이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0이며, R⁴는 H 또는 C_1-6 알킬이다), -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니거나;

R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 각각 CH₂, O, NH 또는 S 이고, R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 각각 0 내지 5의 정수이다)이며, R²는 H이고, 단 X가 O인 경우 동일하거나 상이할 수 있는 R¹ 및 R³ 은 각각 독립적으로 -OH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 CH₂ 내지 NH 또는 O이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃(여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0이며, R⁴는 H 또는 C_1-6 알킬이다), -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니거나;

R¹은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCH CH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCO CH₃)CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 각각 0 내지 5의 정수이다)이고, R²는 H이며, R³는 H, OH 또는 Cl이고, 단 R² 및 R³가 H 인 경우 (1) X가 NH이면 R¹은 RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃ (여기서 R은 O이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 O이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -OH, -COOH 또는 -R(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 O이고, m은 0 또는 1이다)가 아니고, (2) X가 O이면 R¹은 -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다), -R(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 CH₂, O 또는 NH이고 m은 0 내지 5의 정수이다), -COOH, -NH₂, OH, RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃ (여기서 R은 0 또는 NH이고, m은 0이며, R⁴는 H 또는 C_1-6알킬이다), -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니며, (3) X가 S 이면 R¹은 -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다)가 아니거나;

R³은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 각각 0 내지 5의 정수이다)이고, R²는 H이며, R¹은 OH 또는 Cl이고, 단 R²가 H 인 경우 (1) X가 NH이면 R³는 -COOH가 아니고, (2) X가 O이면 R³는 -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다), -COOH, -NH₂, -OH, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃ (여기서 R은 0 또는 NH이고, m은 0이며, R⁴는 H 또는 C_1-6알킬이다), -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니며, (3) X가 S 이면 R³은 -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 2의 정수이다)가 아니거나;

R¹ _, R²및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCO CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 각각 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 각각 0 내지 5의 정수이다)이며, 단 X가 O인 경우 동일하거나 상이할 수 있는 R¹,R² 및R³는 각각 독립적으로 -OH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 CH_2,NH 또는 O이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃ (여기서 R은 O 또는 NH이고, m은 0 내지 5이다), -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃ (여기서 R은 O 또는 NH이고, m은 0이며, R⁴는 H 또는 C_1-6알킬이다), -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니다.
제1항에 있어서, 2,2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 프로피오네이트(KCBG15);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소-프로피오네이트(KCBG22);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-(디메틸아미노)-아세테이트(KCBG23);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG32);

5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-2-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG35);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG38);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-하이드록시-부타노에이트(KCBG39);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(4-부티릴아미노)-페닐아미드(KCBG40);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(3-부틸아미노-4-하이드록시)-페닐아미드(KCBG41);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-1-부탄설포네이트(KCBG43);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소프로파노에이트(KCBG45);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG47);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG50);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-헥산디오산(KCBG51);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐-2-아세틸아미노-4-카르바모일-부타노에이트(KCBG52);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-펩탄디오산(KCBG53); 및

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-옥탄디오산(KCBG54)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
레틴산을 화학식2의 화합물과 반응시켜 화학식3의 화합물을 생성하고, 화학식3의 화합물을 화학식4의 화합물과 반응시켜 화학식1의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 화학식1의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4

W-Y

상기식에서,

X는 화학식1에서는 O, NH 또는 S이고, 화학식2에서는 OH, NH₂ 또는 SH이고;

W는 -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH (NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고;

Y는 OH 또는 Cl이며;

R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCH OH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R³은 H이며, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 OH, NH₂ 및 SH이고, R⁷은 H 또는 Cl이거나;

R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²은 H이며, R⁵ 및 R⁷은 각각 독립적으로 OH, NH₂ 또는 SH이고, R⁶은 H이거나;

R¹은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R³은 H, OH 또는 Cl이며, R⁵는 OH, NH₂또는 SH이고, R⁶은 H이며, R⁷은 H, OH 또는 Cl이거나;

R³은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R¹은 OH 또는 Cl이고, R⁵는 H, OH 또는 Cl이며, R⁶은 H이고, R7은 OH, NH₂ 또는 SH이거나;

R¹ _, R²및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCO CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 OH, NH₂ 또는 SH이고;

여기서, R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, m은 0 내지 5의 정수이다.
제3항에 있어서, 화학식1의 화합물이 2,2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 프로피오네이트(KCBG15);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소-프로피오네이트(KCBG22);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-(디메틸아미노)-아세테이트(KCBG23);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG32);

5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-2-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG35);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG38);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-하이드록시-부타노에이트(KCBG39);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(4-부티릴아미노)-페닐아미드(KCBG40);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(3-부틸아미노-4-하이드록시)-페닐아미드(KCBG41);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-1-부탄설포네이트(KCBG43);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소프로파노에이트(KCBG45);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG47);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG50);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-헥산디오산(KCBG51);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐-2-아세틸아미노-4-카르바모일-부타노에이트(KCBG52);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-펩탄디오산(KCBG53); 및

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-옥탄디오산(KCBG54);

로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
화학식2의 화합물을 화학식4의 화합물과 반응시켜 화학식5의 화합물을 생성하고, 화학식5의 화합물을 레틴산과 반응시켜 화학식1a의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 화학식1의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 4

W-Y

화학식 5

상기식에서,

X는 화학식1에서는 O, NH 또는 S이고, 화학식2에서는 OH, NH₂ 또는 SH이고;

W는 -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCH CH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH (NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고;

Y는 OH 또는 Cl이며;

R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCO CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R³은 H이며, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 OH, NH₂ 및 SH이고, R⁶은 H 또는 Cl이거나;

R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²은 H이며, R⁵ 및 R⁷은 각각 독립적으로 OH, NH₂또는 SH이고, R⁶은 H이거나;

R¹은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R³은 H, OH 또는 Cl이며, R⁴는 OH, NH₂또는 SH이고, R⁶은 H이며, R⁷은 H, OH 또는 Cl이거나;

R³은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R¹은 OH 또는 Cl이고, R⁵는 H, OH 또는 Cl이며, R⁶은 H이고, R7은 OH, NH₂ 또는 SH이거나;

R¹ _, R²및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCO CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 OH, NH₂ 또는 SH이고;

여기서, R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, m은 0 내지 5의 정수이다.
제5항에 있어서, 화학식1의 화합물이 2,2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 프로피오네이트(KCBG15);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소-프로피오네이트(KCBG22);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-(디메틸아미노)-아세테이트(KCBG23);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG32);

5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-2-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG35);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG38);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-하이드록시-부타노에이트(KCBG39);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(4-부티릴아미노)-페닐아미드(KCBG40);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(3-부틸아미노-4-하이드록시)-페닐아미드(KCBG41);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-1-부탄설포네이트(KCBG43);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소프로파노에이트(KCBG45);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG47);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG50);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-헥산디오산(KCBG51);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐-2-아세틸아미노-4-카르바모일-부타노에이트(KCBG52);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-펩탄디오산(KCBG53); 및

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-옥탄디오산(KCBG54);

로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
화학식3a의 화합물을 화학식4의 화합물과 반응시켜 화학식1b의 화합물을 생성하고, 화학식1b의 화합물을 탈에스테르화 반응시켜 화학식1a의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 화학식1a의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 1a

화학식 3a

화학식 4

W-Y

화학식 1b

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R⁸은 OH 또는 SH이며;

R⁵는 OH, NH₂ 또는 SH이고;

W는 -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, 또는 -RCOCH (NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고;

Y는 OH 또는 Cl이며;

R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO (CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이며;

여기서, R은 O, NH 또는 S이고, R⁴는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, m은 0 내지 5의 정수이다.
화학식2a의 화합물을 레틴산과 반응시켜 화학식1c의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 화학식1c의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 1c

화학식 2a

상기식에서,

X는 화학식1c에서는 O, NH 또는 S이고, 화학식2a에서는 OH, NH₂ 또는 SH이며;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 -R(CH₂)mCH₃이고, R¹¹은 H이거나;

R⁹ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 -R(CH₂)mCH₃이고, R¹⁰은 H이거나;

R⁹는 -R(CH₂)mCH₃이고, R¹⁰은 H이며, R¹¹은 H, OH 또는 Cl이거나;

R⁹는 H, OH 또는 Cl이고, R¹⁰은 H이며, R¹¹은 -R(CH₂)mCH₃이거나;

R⁹,R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 -R(CH₂)mCH₃이고;

여기서, R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, m은 0 내지 5의 정수이다.
치료 유료량의 화학식1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제 조성물.

화학식 1

상기식에서,

X는 O, NH 또는 S이고;

R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHO H(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R³은 H이거나;

R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²은 H이거나;

R¹은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCH CH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCO CH₃)CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R³은 H, OH 또는 Cl이거나;

R³은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂이고, R²는 H이며, R¹은 OH 또는 Cl이거나;

R¹ _, R²및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCO CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂이고;

여기서, R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, m은 0 내지 5의 정수이다.
제9항에 있어서, 화학식1의 화합물이 2,2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG10);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐 프로피오네이트(KCBG15);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소-프로피오네이트(KCBG22);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-(디메틸아미노)-아세테이트(KCBG23);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG32);

5-{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-2-하이드록시-페닐 부타노에이트(KCBG35);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG38);

2-[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]-5-하이드록시-페닐-3-하이드록시-부타노에이트(KCBG39);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(4-부티릴아미노)-페닐아미드(KCBG40);

{(2E,4E,6E,8E)-[3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-(3-부틸아미노-4-하이드록시)-페닐아미드(KCBG41);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-1-부탄설포네이트(KCBG43);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소프로파노에이트(KCBG45);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페닐-2-옥소부타노에이트(KCBG47);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-4-옥소부탄산(KCBG50);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-헥산디오산(KCBG51);

4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,4,6,8-테트라에노일아미노]}-페닐-2-아세틸아미노-4-카르바모일-부타노에이트(KCBG52);

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-펩탄디오산(KCBG53); 및

4-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥세닐)-2,4,6,8-노나테트라에노일]아미노}페녹시)-옥소-옥탄디오산(KCBG54)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
화학식5의 화합물:

화학식 5

상기식에서,

X는 OH, NH₂ 또는 SH이고;

R¹ 및 R²는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 0 내지 5의 정수이다)이며, R³은 H이고, 단 (1) X가 NH₂인 경우 동일하거나 상이할 수 있는 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 O 또는 CH₂ 이고, m은 0 내지 5의 정수이다), OH가 아니고, (2) X가 OH이고 R¹이 OH인 경우 R²는 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 또는 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 CH₂이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니며, (3) X가 OH이고 R³가 OH인 경우 R¹은 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 또는 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 CH₂이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니거나;

R¹ 및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -CO OH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH (CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 0 내지 5의 정수이다)이며, R²는 H이고, 단 (1) X가 NH₂인 경우 동일하거나 상이할 수 있는 R¹ 및 R³는 각각 독립적으로 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 O 또는 CH₂ 이고, m은 0 내지 5의 정수이다), OH가 아니고, (2) X가 NH₂이고 R¹이 OH인 경우 R³는 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니며, (3) X가 OH이고 R¹이 OH인 경우 R³는 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 또는 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 CH₂이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니고, (4) X가 OH이고 R³가 OH인 경우 R¹은 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니거나;

R¹은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 0 내지 5의 정수이다)이며, R²는 H이고, R³는 H, OH 또는 Cl이며, 단 (1) X가 NH₂인 경우 R¹ 은 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 O 또는 CH₂ 이고, m은 0 내지 5의 정수이다), -OH, -NH₂가 아니고, (2) X가 OH이고 R¹이 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 인 경우 R³는 -OH가 아니거나;

R³은 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCOCHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃) CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 0 내지 5의 정수이다)이며, R²는 H이고, R¹은 OH 또는 Cl이며, 단 (1) X가 NH₂인 경우 R³는 -OH, -NH₂ 또는 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 O 또는 CH₂ 이고 m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니고, (2) X가 NH₂이고 R³가 NH₂인 경우 R¹은 Cl가 아니며, (3) X가 OH이고 R¹이 OH이며 R²가 H인 경우 R³는 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니거나;

R¹ _, R²및 R³은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -OH, -SH, -NH₂, -COOH, -R(CH₂)_mCH₃, -RCOCO(CH₂)_mCH₃, -RCO(CH₂)_mCHCH₃CH₃, -RCO(CH₂)_mNR⁴CH₃, -RCO CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂CHOH(CH₂)_mCH₃, -RCOCH₂(CH₂)_mCOOH, -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃, -RPO₂(OH)CH₂(CH₂)_mCH₃ 또는 -RCOCH(NHCOCH₃)CH₂CH₂CONH₂(여기서 R은 CH₂, O, NH 또는 S이고, R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, m은 0 내지 5의 정수이다)이며, 단 X가 OH인 경우 (1) R¹이 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 CH₂ 이고 m은 0 내지 5의 정수이다)이고 R²가 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 이면 R³은 OH가 아니고, (2) R¹이 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 이고 R²가 OH이면 R³은 OH 또는 -R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 CH₂이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니며, (3) R¹이 OH이고 R²가 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 이면 R³은 OH, -(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 또는 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다) 가 아니고, (4) R¹이 OH이고 R²가 R(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 CH₂이고, m은 0 내지 5의 정수이다)이면 R³은 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니며, (5) R¹이 -R(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 CH₂이고, m은 0 내지 5의 정수이다)이고 R²가 OH이면 R³은 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃ (여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)가 아니고, (6) R¹이 -RSO₂CH₂(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 NH이고, m은 0 내지 5의 정수이다)이고 R²가 -R(CH₂)_mCH₃(여기서 R은 CH₂이고, m은 0 내지 5의 정수이다)이면, R³은 OH가 아니다.