JP2003509343A - 新規クラスの細胞分化剤およびヒストンデアセチラーゼならびにそれらの使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は各々置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、ｔ−ブチル基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはピリジン基であり；Ａはアミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ₂ −であり；ｎは３〜８の整数である〕を有してなる化合物を提供する。本発明は、また、新生物細胞の成長停止、末端分化および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害する方法を提供する。さらに、本発明は、新生物細胞の増殖により特徴付けられる腫瘍を有する患者の治療方法を提供する。最後に、本発明は、薬学的に許容されうるキャリアーおよび治療学的に許容されうる量の前記化合物を含む医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、２０００年６月１日に出願された米国仮出願第６０／２０８，６８
８号、および１９９９年９月８日に出願された米国仮出願第６０／１５２，７５
５号の恩恵を主張するものである。

【０００２】 本出願を通して、様々な刊行物が括弧内のアラビア数字により引用される。こ
れらの刊行物に関する完全な引用は、請求の範囲の直前の明細書の終わりに見出
されるだろう。本発明が関係する技術の状況をより完全に記述するために、これ
らの刊行物の開示はその全体が本出願に参考として取り込まれる。

【０００３】 発明の背景 癌は、細胞集団が、増殖および分化を正常に支配する調節機構に種々の程度で
非応答性になった疾患である。癌治療に対する最近のアプローチは、新生物細胞
の末端分化の誘導を試みてきた（１）。細胞培養モデルにおいて、分化は、サイ
クリックＡＭＰおよびレチノイン酸（２、３）、アクラルビシンおよび他のアン
トラサイクリン（４）を含む種々の刺激への細胞の曝露により報告されている。

【０００４】 新生物形質転換は、癌細胞が分化する可能性を必ずしも破壊しないという多く
の証拠がある（１、５、６）。増殖の正常な制御因子に応答せず、それらの分化
プログラムの発現においてブロックされるようであるが、それでもなお分化、お
よび複製の停止を誘導しうる腫瘍細胞の例が多く存在する。いくつかの比較的シ
ンプルな極性化合物（５、７〜９）、ビタミンＤの誘導体およびレチノイン酸（
１０〜１２）、ステロイドホルモン（１３）、成長因子（６、１４）、プロテア
ーゼ（１５、１６）、腫瘍プロモーター（１７、１８）、およびＤＮＡまたはＲ
ＮＡ合成のインヒビター（４、１９〜２４）を含む種々の薬剤が、種々のトラン
スフォーム細胞株および原発性ヒト腫瘍外植片がより分化した特徴を発現するこ
とを誘導しうる。

【０００５】 本発明者の何人かによる初期の研究は、多数のトランスフォーム細胞株におけ
る分化の効果的なインデューサーである一連の極性化合物を同定した（８、９）
。効果的なインデューサーの１つは、ハイブリッド極性／非極性化合物Ｎ、Ｎ’
−ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）（９）であり、他のものは、ス
ベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（３９、５０）であった。マウス
赤白血病（ＭＥＬ）細胞が発癌性の抑制を伴って赤血球系の分化を受けるように
誘導するためにこれらの化合物を使用することにより、トランスフォーム細胞の
インデューサー媒介性分化を研究するための有用なモデルが立証された（５、７
〜９）。

【０００６】 ＨＭＢＡ誘導性ＭＥＬ細胞末端赤血球分化は多工程プロセスである。培養中の
ＭＥＬ細胞（７４５Ａ−ＤＳ１９）へのＨＭＢＡの添加の際に、末端分化への関
係づけ（commitment）が検出される前に１０〜１２時間の潜伏期間が存在する。
関係付けは、インデューサーの除去にも関わらず、末端分化を発現する細胞の能
力として定義される（２５）。ＨＭＢＡへの持続的な曝露に際して、分化する細
胞の進行性の漸増が存在する。本発明者らは、比較的低いレベルのビンクリスチ
ンに対して耐性になったＭＥＬ細胞株が、ＨＭＢＡの誘導性作用に対して顕著に
より感受性になり、潜伏期をわずかに有するか、または全く有さずに分化が誘導
されうることを報告した（２６）。

【０００７】 ＨＭＢＡは、広範な細胞株において分化と一致した表現型の変化を誘導しうる
（５）。薬物誘導性効果の特徴は、マウス赤白血病細胞系において最も広範に研
究されている（５、２５、２７、２８）。分化のＭＥＬ細胞誘導は、時間および
濃度依存性である。ほとんどの株においてインビトロで効果を示すために必要と
される最小の濃度は２〜３ｍＭであり；持続的な薬物曝露なしに集団のかなりの
部分（＞２０％）で分化を誘導するのに一般に必要とされる持続的な曝露の最小
の期間は約３６時間である。

【０００８】 プロテインキナーゼＣがインデューサー媒介性分化の経路に関与することの証
拠が存在する（２９）。インビトロ研究は、ヒトの癌の治療の細胞分化剤として
ＨＭＢＡの潜在性を評価するための基礎を提供した（３０）。ＨＭＢＡを用いた
いくつかの第一相臨床試験が終了している（３１〜３６）。臨床試験は、この化
合物が、癌を有する患者において治療応答を誘導することができることを示して
いる（３５、３６）。しかし、これらの第一相臨床試験はまた、ＨＭＢＡの潜在
的な有効性が、最適な血液レベルを達成することを妨げる用量関連毒性により、
および長期間にわたって大量の薬剤の静脈投与が必要なことにより、部分的に制
限されることを示している。従って、本発明者の何人かは、ＨＭＢＡよりも強力
であり、かつおそらく毒性が低い化合物を合成することにした（３７）。

【０００９】 最近、分化を誘導する化合物のクラスが、ヒストンデアセチラーゼを阻害する
ことを示した。トリコスタチンＡ（trichostatin A）（ＴＳＡ）、トラポキシン
（trapoxin）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、およびフェニ
ルブチレート等のいくつかの実験上の抗腫瘍化合物が、ヒストンデアセチラーゼ
を阻害することにより、少なくとも部分的に作用することが示されている（３８
、３９、４２）。さらに、ジアリルスルフィドおよび関連する分子（４３）、オ
キサフラチン、（４４）、ＭＳ−２７−２７５、合成ベンズアミド誘導体、（４
５）、ブチレート誘導体（４６）、ＦＲ９０１２２８（４７）、デプデシン（de
pudecin ）（４８）、およびｍ−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド（３９
）は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することが示されている。インビトロで、
これらの化合物は、Ｇ１期およびＧ２期に細胞周期を停止させることにより線維
芽細胞の成長を阻害し得（４９〜５２）、種々のトランスフォーム細胞株の末端
分化およびトランスフォーム潜在性の喪失を導き得る（４９〜５１）。インビボ
で、フェニルブチレートは、レチノイン酸と組み合わせて、急性前骨髄球性白血
病の治療に有効である（５３）。ＳＡＨＡは、ラットの乳房の腫瘍およびマウス
の肺の腫瘍の形成を妨げるのに効果的である（５４、５５）。

【００１０】 本発明者の何人かに発行された米国特許第５，３６９，１０８号（４１）は、
新生物細胞の末端分化を選択的に誘導するのに有用な化合物を開示している。こ
れらの化合物は、メチレン基の屈曲性鎖により分離された２つの極性末端基を有
し、ここで、極性末端基の一方または両方は大きな疎水基である。かかる化合物
は、ＨＭＢＡおよびＨＭＢＡ関連化合物よりも活性であると明記されている。

【００１１】 しかし、米国特許第５，３６９，１０８号は、第１の疎水基と同じ末端のさら
なる疎水基が、酵素学的アッセイにおいて約１００倍、細胞分化アッセイにおい
て約５０倍の分化活性をさらに増大することを開示してない。

【００１２】 本発明のこの新規クラスの化合物は、新生物細胞の末端分化を選択的に誘導す
るのに有用であり、それゆえ患者における腫瘍の治療を援助し得る。

【００１３】発明の要旨 本発明は、式：

【００１４】

【化２６】

【００１５】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一であっても異なっていてもよく、各々、疎水性部分
(moiety)であり； Ｒ₃ はヒドロキサム酸、ヒドロキシルアミノ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、またはアルキルオキシ基であり；および ｎは３〜１０の整数である、 を有してなる化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。

【００１６】 本発明は、さらに、式：

【００１７】

【化２７】

【００１８】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、
シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プ
リン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分岐または非分岐のアルキ
ル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキル
オキシ基、またはピリジン基であり； Ｒ₃ はヒドロキサム酸、ヒドロキシルアミノ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、またはアルキルオキシ基であり； Ｒ₄ は水素、ハロゲン、フェニル、またはシクロアルキル(cycolalkyl)部分であ
り； Ａは同一であっても異なっていてもよく、アミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ ₅ −、または−ＣＨ₂ −を表し、Ｒ₅ は置換または非置換のＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
ルであり；および ｎは３〜１０の整数である、 を有してなる化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。

【００１９】 本発明は、また、新生物細胞を適切な条件下で前記化合物の有効量と接触させ
る工程を含む、新生物細胞の末端分化を選択的に誘導し、それによりかかる細胞
の増殖を阻害する方法を提供する。

【００２０】 発明の詳細な説明 本発明は、式：

【００２１】

【化２８】

【００２２】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一であっても異なっていてもよく、各々、疎水性部分
であり； Ｒ₃ はヒドロキサム酸、ヒドロキシルアミノ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、またはアルキルオキシ基であり；および ｎは３〜１０の整数である、 を有する化合物または該化合物の薬学的に許容されうる塩を提供する。

【００２３】 前記化合物において、Ｒ₁ およびＲ₂ は、各々、直接付着しているかまたはリ
ンカーを介して付着しており、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９
−プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分岐または非分岐のア
ルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアル
キルオキシ基、またはピリジン基である。

【００２４】 リンカーが用いられる場合、リンカーはアミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
−、または−ＣＨ₂ −でありうる。

【００２５】 本発明によれば、ｎは３〜１０、好ましくは３〜８、より好ましくは３〜７、
さらにより好ましくは４、５または６、および最も好ましくは５でありうる。

【００２６】 本発明の別の態様において、前記化合物は、式：

【００２７】

【化２９】

【００２８】 式中、Ｒ₄ の各々は置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、シクロ
アルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プリン−
６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分岐または非分岐のアルキル基、
アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ
基、またはピリジン基である、 を有する。Ｒ₃ は−アミド−Ｒ₅ であり得、Ｒ₅ は、置換または非置換のアリー
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ
基、ピペリジノ基、９−プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、
分岐または非分岐のアルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオ
キシ基、アリールアルキルオキシ基、またはピリジン基である。

【００２９】 本発明のさらなる態様において、前記化合物は、式：

【００３０】

【化３０】

【００３１】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ の各々は、置換または非置換のアリール基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、
９−プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分岐または非分岐の
アルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールア
ルキルオキシ基、またはピリジン基であり； Ｒ₃ はヒドロキサム酸、ヒドロキシルアミノ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、またはアルキルオキシ基であり； Ｒ₄ は水素、ハロゲン、フェニル、またはシクロアルキル(cycolalkyl)部分であ
り； Ａは同一であっても異なっていてもよく、アミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ ₅ −、または−ＣＨ₂ −を表し、Ｒ₅ は置換または非置換のＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
ルであり； ｎは３〜１０の整数である 、またはその薬学的に許容されうる塩を有する。

【００３２】 別の態様において、前記化合物は、式：

【００３３】

【化３１】

【００３４】 を有する。

【００３５】 また別の態様において、前記化合物は、式：

【００３６】

【化３２】

【００３７】 を有する。

【００３８】 さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００３９】

【化３３】

【００４０】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、
シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、ｔ−ブ
チル基、アルールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはピリジン基であ
り；および ｎは３〜８の整数である、 を有する。

【００４１】 アリール基またはシクロアルキル基は、メチル基、シアノ基、ニトロ基、トリ
フルオロメチル基、アミノ基、アミノカルボニル基、メチルシアノ基、クロロ基
、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、２，３−ジフルオロ基、２，４−ジフルオ
ロ基、２，５−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、３，５−ジフルオロ基、
２，６−ジフルオロ基、１，２，３−トリフルオロ基、２，３，６−トリフルオ
ロ基、２，４，６−トリフルオロ基、３，４，５−トリフルオロ基、２，３，５
，６−テトラフルオロ基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ基、アジド基、
ヘキシル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、メ
トキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルアミノオキシ基、フ
ェニルアミノカルボニル基、メチオキシカルボニル（methyoxycarbonyl) 基、メ
チルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、ま
たはヒドロキシルアミノカルボニル基で置換されうる。

【００４２】 さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００４３】

【化３４】

【００４４】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００４５】 また、さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００４６】

【化３５】

【００４７】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００４８】 さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００４９】

【化３６】

【００５０】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００５１】 また、さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００５２】

【化３７】

【００５３】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００５４】 さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００５５】

【化３８】

【００５６】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００５７】 また、さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００５８】

【化３９】

【００５９】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００６０】 また、さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００６１】

【化４０】

【００６２】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００６３】 さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００６４】

【化４１】

【００６５】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００６６】 さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００６７】

【化４２】

【００６８】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００６９】 また、さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００７０】

【化４３】

【００７１】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００７２】 さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００７３】

【化４４】

【００７４】 またはそのエナンチオマーを有する。

【００７５】 本発明は、また、上記の化合物のエナンチオマーおよび塩を包含することを意
図される。

【００７６】 さらなる態様において、前記化合物は、式：

【００７７】

【化４５】

【００７８】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一であっても異なっていてもよく、各々、疎水性部分
であり； Ｒ₅ は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ（ヒドロキサム酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃ （トリ
フルオロアセチル）、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−ＣＨ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ （スルホ
ンアミド）、−ＳＨ（チオール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₆ であり、Ｒ₆ は、水酸基、
アミノ基、アルキルアミノ基、またはアルキルオキシ基；および ｎは３〜１０の整数である 、または薬学的に許容されうる塩を有する。

【００７９】 前記化合物において、Ｒ₁ およびＲ₂ は、各々、直接付着しているかまたはリ
ンカーを介して付着していてもよく、置換または非置換のアリール基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ
基、９−プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分岐または非分
岐のアルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリー
ルアルキルオキシ基、またはピリジン基である。

【００８０】 リンカーは、アミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ₂ −であ
りうる。

【００８１】 別の態様において、前記化合物は、式：

【００８２】

【化４６】

【００８３】 式中、Ｒ₇ は、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、シクロアル
キルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プリン−６−
アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分岐または非分岐のアルキル基、アル
ケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、
またはピリジン基である を有する。

【００８４】 前記化合物において、Ｒ₂ は、−スルホンアミド−Ｒ₈ 、または−アミド−Ｒ ₈ であり得、Ｒ₈ は置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、シクロ
アルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プリン−
６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分岐または非分岐のアルキル基、
アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ
基、またはピリジン基である。

【００８５】 Ｒ₂ は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＨ−ＳＯ₂ −Ｙであってもよく、Ｙは以
下からなる群：

【００８６】

【化４７】

【００８７】 より選ばれる。

【００８８】 Ｒ₇ は以下からなる群：

【００８９】

【化４８】

【００９０】 より選ばれうる。

【００９１】 さらに別の態様では、該化合物は以下の式：

【００９２】

【化４９】

【００９３】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一であっても異なっていてもよく、各々、疎水性部分
であり； Ｒ₅ は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ（ヒドロキサム酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃ （トリフ
ルオロアセチル）、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−ＣＨ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ （スルホン
アミド）、−ＳＨ（チオール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₆ であり、Ｒ₆ は水酸基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、またはアルキルオキシ基であり；および Ｌが−（ＣＨ₂ ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−
フェニル−、もしくは−シクロアルキル−、またはそれらの任意の組み合わせか
らなるリンカーである、 を有してなる化合物またはその薬学的に許容されうる塩である。

【００９４】 Ｌはまた、−（ＣＨ₂ ）_n −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）_m −、−フェニル−、もしくは−シクロアルキル−、またはそれらの任意の
組み合わせからなるリンカーであり得、ここでｎは３〜１０の整数であり、ｍは
０〜１０の整数である。

【００９５】 前述の化合物において、ｎは４〜７であり得、ｍは０〜７である。好ましくは
、ｎは５または６であり、最も好ましくはｎは６である。好ましくはｍは１〜６
であり、より好ましくはｍは２〜５であり、最も好ましくはｍは３または４であ
る。

【００９６】 該化合物において、Ｒ₁ およびＲ₂ の各々は、直接付着しているかまたはリン
カーを介して付着し得、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、シ
クロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プリ
ン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分枝のアルキル
基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオ
キシ基、またはピリジン基である。

【００９７】 該リンカーはアミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ₂ −であ
り得る。

【００９８】 本発明はまた、本明細書に記載される化合物のエナンチオマー、塩およびプロ
ドラッグを包含することを意図する。

【００９９】 別の態様では、該化合物は、以下の式：

【０１００】

【化５０】

【０１０１】 式中、Ｌは−（ＣＨ₂ ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−フェニル−、−シクロアル
キル−、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されたリンカーで
あり；および Ｒ₇ およびＲ₈ の各々は、独立して、置換または非置換のアリール基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ
基、９−プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分
枝のアルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリー
ルアルキルオキシ基、またはピリジン基である、 を有し得る。

【０１０２】 好ましい態様では、Ｌは以下の部分

【０１０３】

【化５１】

【０１０４】 を含む。

【０１０５】 別の好ましい態様では、該化合物は以下の式：

【０１０６】

【化５２】

【０１０７】 を有する。

【０１０８】 開示された任意の化合物は、薬学的に許容されうるキャリアとともに医薬組成
物に形成されうる。

【０１０９】 任意の該化合物は、周知の薬理学的技術を用いて該化合物の薬学的に許容され
うる塩に形成されうる。

【０１１０】 任意の該化合物のプロドラッグは、周知の薬理学的技術を用いて製造されうる
。

【０１１１】 任意の該化合物が、腫瘍細胞を該化合物の有効量と接触させる工程を含み、そ
れにより該腫瘍細胞を分化させる、腫瘍中の腫瘍細胞の分化を誘導する方法に使
用されうる。

【０１１２】 任意の該化合物が、ヒストンデアセチラーゼを該化合物の有効量と接触させる
工程を含み、それによりヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する、ヒストンデ
アセチラーゼの活性を阻害する方法に使用されうる。

【０１１３】 本発明は、上記に列挙した化合物に加えて、さらに、かかる化合物のホモログ
およびアナログの使用を包含することを意図する。この文脈では、ホモログは、
上記化合物に実質的に構造類似性を有する分子であり、アナログは構造類似性に
関わりなく、実質的に生物学的類似性を有する分子である。

【０１１４】 さらなる態様では、本発明は、上記化合物のいずれか１つの薬学的有効量およ
び薬学的に許容されうるキャリアを含有する医薬組成物を提供する。

【０１１５】 さらなる態様では、本発明は、新生物細胞の成長停止、末端分化および／また
はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害する方法
を提供し、該方法は、適切な条件下で該細胞を上記化合物のいずれか１つの有効
量と接触させることを含む。

【０１１６】 接触は、長期にわたる期間、すなわち、少なくとも４８時間、好ましくは約４
〜５日またはそれ以上、連続的に行われるべきである。

【０１１７】 該方法は、インビボでもインビトロでも行われ得る。該方法がインビトロで行
われる場合、接触は、該細胞を該化合物とともにインキュベートすることにより
達成され得る。該細胞との接触における該化合物の濃度は、約１ｎＭ〜約２５ｍ
Ｍ、好ましくは約２０ｎＭ〜約２５ｍＭ、より好ましくは約４０ｎＭ〜１００μ
Ｍ、さらにより好ましくは約４０ｎＭ〜約２００ｎＭであるべきである。濃度は
、個々の化合物および新生物細胞の状態に依存する。

【０１１８】 該方法はまた、最初に抗腫瘍剤で細胞を処理し、抗腫瘍剤に対する耐性を与え
ること、および続いて適切な条件下で、得られた耐性細胞を、かかる細胞の末端
分化を選択的に誘導するのに有効な上記のいずれかの化合物の有効量と接触させ
ることを含む。

【０１１９】 本発明はまた、新生物細胞の増殖により特徴付けられる腫瘍を有する患者の治
療方法を提供する。該方法は、かかる新生物細胞の成長停止、末端分化および／
またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによりそれらの増殖を阻害するのに
有効な上記のいずれかの化合物の有効量を患者に投与することを含む。

【０１２０】 本発明の方法は、腫瘍を有するヒト患者の治療を意図する。しかし、同様に該
方法は他の哺乳動物における腫瘍の治療に有効であるだろう。用語腫瘍は、前立
腺癌、肺癌、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎臓癌、乳癌、結腸直腸癌、
神経芽腫またはメラノーマ等の新生物細胞の増殖により引き起こされる任意の癌
を含むことを意図する。

【０１２１】 本発明の化合物の投与経路としては、例えば、経口、肺性、非経口（筋肉内注
射、腹腔内注射、静脈内（ＩＶ）注射または皮下注射）、吸入（微細な粉体製剤
または微細な霧）、経皮、鼻内、腟内、直腸内、または舌下経路の投与等の任意
の従来の生理的に許容されうる経路が挙げられ、各投与経路に適切な投薬形態に
製剤化されうる。

【０１２２】 本発明はまた、無菌のパイロジェン非含有水等の薬学的に許容されうるキャリ
ア、および治療上許容されうる量の上記の任意の化合物を含有する医薬組成物を
提供する。好ましくは、有効量は、適切な新生物細胞の末端分化を選択的に誘導
するのに効果的であり、かつ患者に毒性を引き起こす量よりも少ない量である。

【０１２３】 本発明は、抗腫瘍剤、ホルモン、ステロイド、またはレチノイドと組み合わせ
た上記医薬組成物を提供する。

【０１２４】 抗腫瘍剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、抗生剤、コルヒチン、ビ
ンカアルカロイド、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ヒドロキシウレア
、ミトーテン、ニトロソウレアまたはイミダゾールカルボキサミド等の多数の化
学療法剤の内の１つであり得る。適切な薬剤は、チューブリンの消極を促進する
薬剤である。好ましくは、抗腫瘍剤はコルヒチンまたはビンカアルカロイドであ
り：特に好ましくはビンブラスチンおよびビンクリスチンである。抗腫瘍剤がビ
ンクリスチンである態様では、細胞が約５ｍｇ／ｍｌの濃度でビンクリスチンに
耐性になるような量が投与される。該薬剤の投与は、本質的に、任意の該化合物
の投与に関する上記記載のように行われる。好ましくは、該薬剤の投与は、少な
くとも３〜５日間である。任意の上記化合物の投与は、前に記載されるように行
われる。

【０１２５】 医薬組成物は、１日あたり２〜６時間の注入で３〜２１日間、例えば、１日あ
たり４時間の注入で５日間投与され得る。

【０１２６】 本発明は、以下の実施例からより良好に理解される。しかし、当業者は、考察
される特定の方法および結果が、それに続く特許請求の範囲により充分に記載さ
れる本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。

【０１２７】 実験の詳細 実施例１〜５は、本発明の置換Ｌ−α−アミノスベリンヒドロキアム酸（amin
osuberic hydroxamic acid）を示し、実施例６および７は、ＭＥＬ細胞分化およ
びヒストンデアセチラーゼ（Histone Deacetylase ）活性に対する化合物１〜５
の効果を示す。

【０１２８】 実施例１−化合物１の合成 Ｎ−Ｂｏｃ−ω−メチル−（Ｌ）−α−アミノスベレート（suberate）、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｕ（ＯＭｅ）を、公表された手順に従って調製した（４０）。（“Ｂｏ
ｃ”＝ｔ−ブトキシカルボニル；“Ａｓｕ”＝α−アミノスベレート（またはα
−アミノスベリル酸））

【０１２９】 Ｎ−Ｃｂｚ−ω−t −ブチル−（Ｌ）−α−アミノスベレート、ジシクロヘキ
シルアミン塩をResearch Plus, Bayonne（ニュージャージー州）から購入した。

【０１３０】 Ｎ−Ｂｏｃ−ω−メチル−（Ｌ）−α−アミノスベレートアニリド、Ｂｏｃ−Ａ
ｓｕ（ＯＭｅ）−ＮＨＰｈ

【０１３１】

【化５３】

【０１３２】 Ｎ−Ｂｏｃ−ω−メチル−（Ｌ）−α−アミノスベレート（４９３ｍｇ、１．
６３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で７ｍＬの乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に溶解した。ＥＤＣ（４７
０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、続いてアニリン（２３０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ
）を添加した。溶液を室温で２時間３０分攪拌し、次いで、希釈ＨＣｌ（ｐＨ２
．４、２×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃ （１０ｍＬ）、およびＨ₂ Ｏ（２×１０
ｍＬ）で洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリガゲル、ヘキサン
：ＡｃＯＥｔ ３．５：１）により精製した。単離した収量は３６６ｍｇ（６０
％）であった。

【０１３３】 ¹ Ｈ−ＮＭＲおよび質量分光学(Mass Spectroscopy) は生成物と一致した。

【０１３４】 Ｎ−ベンジル−ω−メチル−（Ｌ）−α−アミノスベレートアニリド、ＰｈＣＯ
ＨＮ−Ａｓｕ（ＯＭｅ）−ＮＨＰｈ

【０１３５】

【化５４】

【０１３６】 ９０ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−ω−メチル−（Ｌ）−α−アミノスベレートアニリド
（０．２３８ｍｍｏｌ）を３．２ｍＬの２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）ＣＨ ₂ Ｃｌ₂ で処理した。溶媒を除去し、残渣を高減圧下に１２時間放置した。これ
を、Ａｒ下で３ｍＬの乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ およびベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯ
Ｐ）（１４９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、安息香酸（４４ｍｇ、０．３５７ｍ
ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１４μＬ、０．６５５ｍｍｏｌ
）に溶解した。溶液を室温で１時間攪拌した。生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリガゲル、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ ３：１〜２：１）により、白色固体と
して７５ｍｇ、８２％に精製した。

【０１３７】 ¹ Ｈ−ＮＭＲおよび質量分光学は生成物と一致した。

【０１３８】 前述の結合反応はまた、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）を試薬として用いることにより良好に行
なわれた。

【０１３９】 Ｎ−ベンゾイル−（Ｌ）−α−アミノスベロイルアニリド、ＰｈＣＯＮＨ−Ａｓ
ｕ（ＯＨ）−ＮＨＰｈ

【０１４０】

【化５５】

【０１４１】 ７５ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾイル−−アミノスベレートアニ
リドを、１Ｍ ＮａＯＨ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ １：１：１中で６時間０℃で攪拌
した。出発材料が完全になくなった後、溶液を中和（１Ｍ ＨＣｌ）し、ＡｃＥ
ｔで抽出した。有機相を集め、乾燥した。溶媒除去により白色固体としての生成
物６７ｍｇ、９３％を得た。

【０１４２】 ¹ Ｈ−ＮＭＲおよび質量分光学は生成物と一致した。

【０１４３】 Ｎ−ベンゾイル−（Ｌ）−α−アミノスベロイルアニリド−ω−ヒドロキサム酸
、ＰｈＣＯＮＨ−Ａｓｕ（ＮＨＯＨ）−ＮＨＰｈ：

【０１４４】

【化５６】

【０１４５】 １ｍＬの乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中２６ｍｇのＮ−ベンジル−ω−メチル−（Ｌ）−
α−アミノスベレートアニリド（Ｉ２）の懸濁液に、５８ｍｇのＨ₂ ＮＯＴＢＤ
ＰＳ（Ｈ₂ ＮＯ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）、続いて２２ｍｇのＥＤＣを添
加した。反応物を室温で４時間攪拌した。ヒドロキサム酸で保護された反応物を
カラムクロマトグラフィー（シリガゲル、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ １００：０
〜９８−２）により精製した。これを、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中５％ＴＦＡで１時間３０
分処理することにより脱保護した。生成物をアセトン／ペンタンで沈殿させた。 ¹ H-NMR (d₆-DMSO, 50OMHz)δ= 10.29 (s, 1H), 8. 53 (d, 1H), 7.90 (d, 2H),
7.60 (d, 2H), 7.53.(m, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.03 (t, 2H), 4.
53 (q, 1H), 1.92 (t, 2H), 1.78 (m, 2H),1.50-1.25 (m, 6H). ESI-MS: 384 (M+1), 406 (M+Na), 422 (M+K)

【０１４６】 実施例２−化合物２の合成 Ｎ−ニコチノイル−（Ｌ）−α−アミノスベロイルアニリド−ω−ヒドロキサム
酸、Ｃ₅ Ｈ₄ ＮＣＯ−Ａｓｕ（ＮＨＯＨ）−ＮＨＰｈ：

【０１４７】

【化５７】

【０１４８】 これを、ベンジル類似体で使用した同じ手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−ω−メチ
ル−Ｌ−α−アミノスベレートから調製した。収量およびクロマトグラフィー挙
動は同等であった。¹ H-NMR (d₆-DMSO, 50OMHz)δ= 10.30 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.05 (m, 1H),
8.80 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.
04 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.93 (t, 2H), 1.79 m, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H).E
SI-MS: 385 (M+1), 407 (M+Na).

【０１４９】 実施例３−化合物３の合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ω−ｔ−ブチル−（Ｌ）−アミノスベリン酸、
Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ

【０１５０】

【化５８】

【０１５１】 Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、ジシクロヘキシルアミン塩
（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ
（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を除去し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×
３ｍＬ）で洗浄した。有機系画分を合わせ、鹹水（１×２ｍＬ）で洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）乾燥した。混合物を濾過し、無色薄膜（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏ
ｌ、９９％）に濃縮した。この化合物を後続の工程にそのまま使用した。

【０１５２】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ω−ｔ−ブチル−（Ｌ）−α−アミノスベレー
トアニリド、Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＮＨＰｈ

【０１５３】

【化５９】

【０１５４】 Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２．５ｍＬ）に溶解した。アニリン（１７μＬ、
０．１８７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（９７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびｉ
Ｐｒ₂ ＮＥｔ（４６μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌
した。反応の終結がＴＬＣにより示された。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およ
び水（５ｍＬ）で希釈し、相分離させた。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）
で洗浄し、有機系画分を合わせた。この溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１×２ｍＬ）およ
び鹹水（１×２ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄ ）乾燥し、濾過し、粗製油に濃縮
した。これを、充填した(a plug of) シリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）に通し、ベースライン(baseline)不純物を除去し、該化合物（７６ｍｇ、０．
１６７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz, TMS なし) δ 8.20 (br s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.32
(m, SH), 7.28 (t, 2H), 7.08 (t, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.26 (
m, 1H), 2,18 (t, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.42 (s,
9H), 1.36 (m, 3H).

【０１５５】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−α−アミノスベレートアニリド、 Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＯＨ）−ＮＨＰｈ

【０１５６】

【化６０】 Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−アニリド（７６ｍｇ、０．１６７
ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を
滴下した。３時間後、ＴＬＣにより反応が終結した。混合物を真空中で濃縮し、
表題化合物（８０ｍｇ、粗製）を得た。この化合物を精製せずに次の工程で用い
た。¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11.93 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 7.57 (m,
3H), 7.34 (m, 5H), 7.29 (t, 2H), 7.03 (t, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.11 (m, 1
H), 2.17 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.27 (m, 4H).

【０１５７】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−α−アミノスベレートアニリドω−ヒ
ドロキサム酸、Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨＰｈ

【０１５８】

【化６１】

【０１５９】 Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＯＨ）−アニリド（８０ｍｇ、粗製）およびＯ
−ｔ−ブチルジフェニルシリル−ヒドロキシルアミン（６０ｍｇ、０．２２１ｍ
ｍｏｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４ｍＬ）に溶解した。これに、ＰｙＢＯＰ（１２５ｍ
ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ₂ ＮＥｔ（５２μＬ、０．３０２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応の終結が示された。混合物を真
空中で濃縮した後、充填したシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通し
、ベースライン不純物を除去した。揮発分をエバポレートして１０７ｍｇの物質
を得、次いで、これを乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２５
ｍＬ）を添加した。１．５時間後、ＴＬＣでのモニタリングにより終結が示され
た。真空中で濃縮してすべての揮発分を除去した。残渣(reside)をＥｔＯＡｃ（
３ｍＬ）中に入れた後、ヘキサンをゆっくりと加えると、白色ゲルの沈殿を生じ
た。上清みを除去し、沈殿をヘキサン（３×２ｍＬ）で洗浄した。この物質を取
り出して減圧乾固し、表題化合物（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、５９％）を
得た。¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.32 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.64 (br s, 1
H), 7.57 (m, 3H), 7.37 (m, 5H), 7.30 (t, 2H), 7.04 (t, 1H), 5.02 (m, 2H)
, 4.12 (m, 1H), 1.93 (t, 2H), 1.62 (m, 2H) 1.45 (m, 2H), 1.29 (m, 4H); E
SI-MS 414 (M+l).

【０１６０】 実施例４−化合物４の合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−α−アミノスベロイル(aminoxuberoyl
) −８−キノリンアミド−ω−ヒドロキサム酸

【０１６１】

【化６２】

【０１６２】 化合物３と同様にして調製した。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.45 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H)
, 8.63 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.68 (m, 2H), 7.60 (t, 1H
), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 1.93 (t, 2H),
1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.30 (m, 2H); E
SI-MS 465 (M+1).

【０１６３】 実施例５−化合物５の合成 Ｎ−ベンゾイル−（Ｌ）−α−アミノスベロイル−８−キノリンアミド−ω−ヒ
ドロキサム酸：

【０１６４】

【化６３】

【０１６５】 Ｎ−Ｃｂｚ−ω−ｔ−ブチルＬ−α−アミノスベロイル−８−キノリンアミド
（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を先の合成で得た。５％Ｐｄ／ＣでＭｅＯＨ
中での水素化によりＣｂｚ基を除去した。得られた遊離アミンを、ＥＤＣ含有乾
燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて安息香酸と結合させた（２工程で６９％）。ｔ−ブチル
エステルのＴＦＡ脱保護の後、Ｈ₂ ＮＯＴＢＤＰＳとの通常の結合の後、脱保護
し、所望のヒドロキサム酸を得た。¹ H-NMR (d₆-DMSO, 5OOMHz)δ=10.55 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.03 (m, 1H), 8
.78 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.40 (m, 1HO, 7.97 (m, 2H), 7.67-7.46 (m, 6H)
, 4.66 (m, 1H), 1.94 (t, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 7H).ESI-MS: 43
5 (M+1).

【０１６６】 実施例６−逆転(inverted)アミド基を有する化合物の合成 以下の式：

【０１６７】

【化６４】

【０１６８】 を有する化合物を、マロン酸エステル：

【０１６９】

【化６５】

【０１７０】 を塩基で処理し、次いで、

【０１７１】

【化６６】

【０１７２】 （式中、Ｘはハロゲンである）を添加し、

【０１７３】

【化６７】

【０１７４】 を形成し、アミンとカルボジイミド試薬との反応によりＲを除去して

【０１７５】

【化６８】

【０１７６】 を形成し、Ｒ´を除去し、先の実施例のようにヒドロキサム酸（ＮＨＯＨ）に変
換することにより合成する。

【０１７７】 上記のスキームでは、Ｒは、トリフルオロ酢酸で除去されるｔ−ブチルであっ
てもよく、Ｒ´は、塩基またはＬｉＩで除去されるメチルであってもよく、Ｒ´
´は、各々用いる試薬に応じて同じであっても異なっていてもよい。

【０１７８】実施例７−化合物１（Ｎ−ベンゾイル−（Ｌ）−α−アミノスベロイルアニリド −ω−ヒドロキサム酸、ＰｈＣＯＮＨ−Ａｓｕ（ＮＨＯＨ）−ＮＨＰｈ）のＭＥ Ｌ細胞分化およびヒストンデアセチラーゼ活性に対する効果 マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞分化 ＭＥＬ細胞分化アッセイを用い、化合物１が分化末期(terminal differentiat
ion)を誘導する能力を評価した。ＭＥＬ細胞（対数関数的に分裂）を、指示濃度
の化合物１とともに培養した。５日間の培養期間後、細胞の成長をコールター・
カウンター(Coulter Counter) を用いて測定し、分化をベンジジンアッセイを用
いて顕微鏡で測定し、細胞あたりのヘモグロビンタンパク質の蓄積を測定した。

【０１７９】 図１に示すように、化合物１（２００ｎＭ）はＭＥＬ細胞分化を誘導しうるこ
とが観察された。

【０１８０】 ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素活性 アフィニティ精製ヒトエピトープタグ化（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対する化合
物１の効果を、該酵素調製物を基質の非存在下、氷上で２０分間、指示量の化合
物１とともにインキュベートすることによりアッセイした。基質（［³ Ｈ］アセ
チル標識マウス赤白血病細胞誘導ヒストン）を添加し、試料を２０分間３７℃で
総量３０μｌでインキュベートした。次いで、反応を停止し、遊離したアセテー
トを抽出し、放出された放射能の量をシンチレーションカウンターで測定した。

【０１８１】 図２に示すように、化合物１は、ＨＤＡＣ１酵素活性の強力なインヒビターで
ある（ＩＤ₅₀＝１ｎＭ）ことが観察された。

【０１８２】実施例８−化合物２（Ｎ−ニコチノイル−（Ｌ）−α−アミノスベロイルアニリ ド−ω−ヒドロキサム酸、Ｃ₅ Ｈ₄ ＮＣＯ−Ａｓｕ（ＮＨＯＨ）−ＮＨＰｈ）の ＭＥＬ細胞分化に対する効果 マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞分化： ＭＥＬ細胞分化アッセイを用い、化合物２が分化末期を誘導する能力を評価し
た。ＭＥＬ細胞（対数関数的に分裂）を、指示濃度の化合物２とともに培養した
。５日間の培養期間後、分化をベンジジンアッセイを用いて顕微鏡で測定し、細
胞あたりのヘモグロビンタンパク質の蓄積を測定した。

【０１８３】 図３に示すように、化合物２（８００ｎＭ）はＭＥＬ細胞分化を誘導しうるこ
とが観察された。

【０１８４】実施例９−化合物３（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−α−アミノスベ レートアニリドω−ヒドロキサム酸、Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ａｓｕ（ＮＨ−ＯＨ ）−ＮＨＰｈ）のＭＥＬ細胞分化およびヒストンデアセチラーゼ活性に対する効 果 マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞分化： ＭＥＬ細胞分化アッセイを用い、化合物３が分化末期を誘導する能力を評価し
た。ＭＥＬ細胞（対数関数的に分裂）を、指示濃度の化合物３とともに培養した
。５日間の培養期間後、分化をベンジジンアッセイを用いて顕微鏡で測定し、細
胞あたりのヘモグロビンタンパク質の蓄積を測定した。

【０１８５】 図４に示すように、化合物３（４００ｎＭ）はＭＥＬ細胞分化を誘導しうるこ
とが観察された。

【０１８６】 ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素活性： アフィニティ精製ヒトエピトープタグ化（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対する化合
物３の効果を、該酵素調製物を基質の非存在下、氷上で２０分間、指示量のＨＰ
Ｃとともにインキュベートすることによりアッセイした。基質（［³ Ｈ］アセチ
ル標識マウス赤白血病細胞誘導ヒストン）を添加し、試料を２０分間３７℃で総
量３０μｌでインキュベートした。次いで、反応を停止し、遊離したアセテート
を抽出し、放出された放射能の量をシンチレーションカウンターで測定した。

【０１８７】 図５に示すように、化合物３は、ＨＤＡＣ１酵素活性の強力なインヒビターで
ある（ＩＤ₅₀＝１００ｎＭ）ことが観察された。

【０１８８】実施例１０−化合物４（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−α−アミノス ベロイル(aminoxuberoyl) −８−キノリンアミド−ω−ヒドロキサム酸）のＭＥ Ｌ細胞分化およびヒストンデアセチラーゼ活性に対する効果 マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞分化： ＭＥＬ細胞分化アッセイを用い、化合物４が分化末期を誘導する能力を評価し
た。ＭＥＬ細胞（対数関数的に分裂）を、指示濃度の化合物４とともに培養した
。５日間の培養期間後、分化をベンジジンアッセイを用いて顕微鏡で測定し、細
胞あたりのヘモグロビンタンパク質の蓄積を測定した。

【０１８９】 図６に示すように、化合物４（４０ｎＭ）はＭＥＬ細胞分化を誘導しうること
が観察された。

【０１９０】 ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素活性： アフィニティ精製ヒトエピトープタグ化（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対する化合
物４の効果を、該酵素調製物を基質の非存在下、氷上で２０分間、指示量のＨＰ
Ｃとともにインキュベートすることによりアッセイした。基質（［³ Ｈ］アセチ
ル標識マウス赤白血病細胞誘導ヒストン）を添加し、試料を２０分間３７℃で総
量３０μｌでインキュベートした。次いで、反応を停止し、遊離したアセテート
を抽出し、放出された放射能の量をシンチレーションカウンターで測定した。

【０１９１】 図７に示すように、化合物４は、ＨＤＡＣ１酵素活性の強力なインヒビターで
ある（ＩＤ₅₀＜１０ｎＭ）ことが観察された。

【０１９２】 ＳＡＨＡは、アフィニティ精製ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３の活性を阻害する
（３９）。ＳＡＨＡおよびＨＤＡＣ関連タンパク質を用いた結晶学的研究により
、ＳＡＨＡは、触媒部位との直接相互作用によりＨＤＡＣを阻害することがわか
る（６６）。さらなる研究は、アジド部を含有する（６７）トリチウム標識ホト
アフィニティーＳＡＨＡ類似体（³ Ｈ−４９８）が直接ＨＤＡＣ１に結合するこ
とを示す（図８）。これらの結果は、この種類のヒドロキサム酸系化合物が、Ｈ
ＤＡＣタンパク質との直接相互作用によりＨＤＡＣ活性を阻害することを示す。

【０１９３】 ＳＡＨＡは、アセチル化ヒストンＨ３およびＨ４の蓄積をインビボで引き起こ
す。ＳＡＨＡのインビボ効果は、マウスにおいてＣＷＲ２２ヒト前立腺異種移植
片を用いて研究されている（６８）。ＳＡＨＡ（５０ｍｇ／ｋｇ／日）は、毒性
が見られない対照と比較して平均最終腫瘍容積の９７％低下を引き起こした。こ
の用量でのＳＡＨＡの投与は、該腫瘍異種移植片において、アセチル化ヒストン
Ｈ３およびＨ４における増加を引き起こした（図９）。

【０１９４】 ＳＡＨＡは、現在、充実腫瘍を有する患者での臨床試験のフェーズＩの段階で
ある。ＳＡＨＡは、治療を受けている患者から単離された末梢血単核細胞におけ
るアセチル化ヒストンＨ３およびＨ４の蓄積を引き起こす（図１０）。

【０１９５】 表１は、化合物１〜４を試験した実施例７〜１０の結果のまとめを示し、該結
果をまた、ＳＡＨＡを用いて得られた結果と比較する。

【０１９６】

【表１】

【０１９７】 実施例１２−ＨＤＡＣの改変インヒビター さらなる研究において、本発明者らは、以下に示す化合物６および７が非常に
有効な酵素ＨＤＡＣのインヒビターであることを見出した。化合物６は２．５ｎ
ＭのＩＤ₅₀を有し、および化合物７は５０ｎＭのＩＤ₅₀を有した。これを１μＭ
のＳＡＨＡに対するＩＤ₅₀と対比させるとずっと高い。ＨＤＡＣのインヒビター
としてのＳＡＨＡに対する１μＭのＩＤ₅₀は、ＭＥＬ細胞の細胞分化(cytodiffe
rentiation) に対して２．５μＭ最適用量としての一般量(general magnitude)
と同じであるが、この密接な類似性は、試験した化合物すべてについて当てはま
るわけではない。ある場合では、非常に有効なＨＤＡＣインヒビターが、おそら
く該薬物が細胞アッセイにおいて代謝されるために細胞分化因子としてあまり有
効でない。また、全ての細胞型は同じでなく、ある種の化合物は、ＨＴ−２９な
どのヒト腫瘍細胞に対してＭＥＬ細胞に対するよりもずっと有効である。したが
って、ＨＤＡＣ細胞の阻害は予備インジケーターである。

【０１９８】

【化６９】

【０１９９】実施例１３−ヒドロキサム酸部分なしの化合物の進化(evolution) 上記化合物のうちヒドロキサム酸であるものについて、本発明者らは、これら
が酵素的加水分解を受けて比較的速やかにカルボン酸になるため、その生物学寿
命が短いことを見出した。本発明者らは、インビボでより安定でありうる化合物
の進化に興味を持った。したがって、本発明者らは、ヒドロキサム酸でない、か
つより長い生物学的寿命を有する細胞分化剤として使用しうる、ＨＤＡＣのイン
ヒビターを開発した。さらに、本発明者らは、あらたに進化した化合物が、例え
ばＳＡＨＡよりもＨＤＡＣに対してより良好な選択性を有することを見出した。

【０２００】 我々は、トリコスタチンＡ(Trichostatin A)（ＴＳＡ）と同様にして二重結合
を有する化合物を進化させ、得られた化合物がよりいっそう大きな有効性を有す
るか否かを調べた。また、ＴＳＡ中の鎖の炭素数は、ＳＡＨＡの６ではなく５し
かない。オキサムフラチン(Oxamflatin)には、二重結合と、ヒドロキサム酸と第
一フェニル環との間にエチニル結合とを含有する炭素数４の鎖があり、オキサム
フラチンはＨＤＡＣの有効なインヒビターであると請求の範囲に記載した。ヒド
ロキサム酸でない化合物を含む本発明者らの化合物にこれらの特徴のいくつかを
取り入れる。

【０２０１】 また、種々のかかる化合物をＨＤＡＣ阻害に対する有効性と選択性に関してス
クリーニングするための簡単なコンビナトリアル法を開示する。

【０２０２】 さらに、Ｚｎ（ＩＩ）を含有する重要な酵素がたくさんあるため、ヒドロキサ
ム酸およびおそらく他の金属配位基のいくつかもまたＺｎ（ＩＩ）および他の金
属に結合しうる。

【０２０３】

【化７０】

【０２０４】 ＨＤＡＣの標的はヒストンのアセチルリジン側鎖であるため、本発明者らは、
基質の遷移状態類似体が存在する化合物を作製する。例えば、本発明者らは、ヒ
ドロキサム酸基−ＣＯ−ＮＨＯＨがトリフルオロアセチル基−ＣＯ−ＣＦ₃ で置
換された、ＳＡＨＡと同様な化合物を合成する。得られた８は、容易に水和物を
形成し、したがって脱アセチル化のために遷移状態１０の擬似体９のＨＤＡＣの
Ｚｎ（ＩＩ）に結合する。これは、Ｌｉｐｓｃｏｍｂ［５６］により公表された
、通常のアミドの代わりにＣＦ₃ −ＣＯ−ＣＨ₂ 基を含有する基質類似体１１の
カルボキシペプチダーゼＡに対する結合に関する研究に関連する。ケトンの水和
物は、アミド基質の加水分解の触媒のための遷移状態の擬似体としてＺｎ（ＩＩ
）に配位した。本発明者らのフルオロケトンシリーズの具体例１２の合成を以下
のスキームに示す：

【０２０５】

【化７１】

【０２０６】 マロン酸エステルのアルキル化の後、アルデヒドを調製し、次いでラッパーツ
(Rupperts)試薬でトリフルオロメチルカルビノールに変換する［５７、５８］。
マロン酸ビス−アニリドを調製し、デス−マーチン(Dess-Martin) 試薬でカルビ
ノールをケトン１２に酸化する［５９］。他のアプローチを試したが成功しなか
った。特に、カルボン酸誘導体を直接トリフルオロメチルケトンに変換する試み
はうまくいかなかった。

【０２０７】 化合物１２をＨＤＡＣで試験し、酵素のインヒビターであることがわかった。
したがって、本発明者らはまた、鎖中に不飽和などを有し、分子の左端に他の基
を有する１２の類似体の調製にこの合成を採用する。

【０２０８】実施例１４−ヒドロキサム酸基がＮＨ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−ＣＨ₃ で置換された化合 物の進化 ＣＨ₂ −ＣＯ−ＮＨＯＨ基がＮＨ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−ＣＨ₃ で置換されたＳＡＨ
Ａの類似体を以下に示す概略スキームにより合成しうる。得られた化合物１３は
、関連する基が、バルトレット(Bartlett)［６０］により調製されるもののよう
な類似体のカルボキシペプチダーゼのＺｎ（ＩＩ）に結合するような様式でＨＤ
ＡＣのＺｎ（ＩＩ）に結合する。

【０２０９】

【化７２】

【０２１０】 Ｚｎ（ＩＩ）酵素カルボニックアンヒドラーゼの古典的なインヒビターはスル
ホンアミドであり、そのアニオンはＺｎ（ＩＩ）に結合する［６１］。したがっ
て、スルホンアミド基を有するＳＡＨＡの類似体である化合物１４は、以下に示
すようにして合成される。最後の工程で、本発明者らは、カルボン酸スルホン酸
(carboxylic sulfonic) ビスクロリドをアニリンおよびアンモニアと反応させる
。カルボン酸塩化物のほうが速やかに反応するため、本発明者らは、アニリン、
次いでアンモニアの順で使用するが、順番は逆でもよく、または両者が同様の反
応性である場合は混合物を分離してもよい。

【０２１１】 １４の合成の過程において、本発明者らは、対応のハロ酸(haloacid)から容易
に作製されるチオール１５を用いる。チオールもまた、カルボキシペプチダーゼ
ＡなどのＺｎ（ＩＩ）酵素およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）などの関
連ペプチダーゼのインヒビターであるため、本発明者らは１５をＨＤＡＣのイン
ヒビターとしての１６に変換する。同様の合成を用い、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−Ｃ
Ｈ₃ 基を他の化合物、特に化合物６および７に結合させうる。

【０２１２】

【化７３】

【０２１３】実施例１５−Ｚｎ（ＩＩ）結合基と疎水性結合基との間のリンカーの変更 オキサムフラチンでの結果に基づけば、フェニル環は、特に該フェニル環がメ
タ位置換である場合、図示した分子のＺｎ（ＩＩ）結合基と左側部分との間の鎖
の一部でありうる。したがって、本発明者らは、かかるメタ位置換鎖を本発明者
らの他の化合物に含めるための合成を提供する。本発明者らは、化合物１７およ
び１８を構築する。詳細には示していない、この簡単な合成は、フェニル環に結
合したヒドロキサム酸の代わりに、１７および１８のアリールアミドを作製する
ことのみが必要とされる。

【０２１４】

【化７４】

【０２１５】 ＨＤＡＣにおけるＺｎ（ＩＩ）結合体として有効であることがわかっている１
２のトリフルオロメチルケトン基を含めるために、１９および２０などのさらな
る化合物を合成してもよい。該合成は、化合物２１および２２を調製する工程、
次いでＣＦ₃ を付加してカルビノールを形成する工程、続いて１２の合成のよう
にして酸化する工程を含む。簡単な合成は、化合物２３および２４のアクリル酸
エチルとのＨｅｃｋ結合、およびカルビノールへの還元とその後の再酸化による
エステルからアルデヒド２１および２２への変換を含む。

【０２１６】 これまでに示した鎖はすべて炭素原子のみを含有するが、チオエーテル結合も
許容され、有用ですらあり、合成が容易になる。したがって、２５および２６な
どのスルホンアミドは、対応するチオフェノールおよびブロモメチルスルホンア
ミド由来の１９および２０に関連した。対応するホスホンアミデート２７および
２８が有用なＨＤＡＣインヒビターおよび細胞分化因子であると証明されれば、
関連する合成を用いてこの種の化合物を作製しうる。この場合、（Ｎ−保護）ｍ
−アミノ安息香酸を用いてアリールアミンをアシル化した後、アニリノ基をリン
酸化する。

【０２１７】

【化７５】

【０２１８】実施例１６−疎水性基を有する分子の左側の変更 疎水性基を変更するために、本発明者らは、化合物３０を作製するために種々
のアミンで処理しうる中間体として化合物２９を合成した。次いで、ヒドロキサ
ム酸の脱保護により一般的な種類３１が生じる。該合成を以下のスキームに示す
。

【０２１９】

【化７６】

【０２２０】 この合成において、Ｏ−保護ヒドロキシルアミンをブロモヘキサン酸でアシル
化すると、この化合物はマロン酸のビスペンタフルオロエステルをアルキル化す
る。次いで、得られた２９は種々のアミンと反応し、保護基を酸で除去する。

【０２２１】 この化合物を出発材料として用い、本発明者らは、他のＺｎ（ＩＩ）結合基を
有する関連ライブラリーを合成する。例えば、マロネートを化合物３２でアルキ
ル化することによりホスホンアミデートライブラリーを作製することができ、化
合物３３によりＣＦ₃ −ＣＯライブラリーを作製することができる。スルホンア
ミドライブラリーが先に記載した実験によりＨＤＡＣに対する有望なＺｎ（ＩＩ
）結合基であることが示された場合、これを同様にして作製しうる。もちろん、
マロネートのアルキル化およびアミノ分解(aminolysis)後、３２の化合物を脱メ
チル化し、３３のものを酸化する。

【０２２２】

【化７７】

【０２２３】 これはまた、アミノスベリン酸の誘導体である化合物６の構造に拡張しうる。
上述のように、これは、本発明者らが調べたＨＤＡＣインヒビターの中で最も有
効なものの１つであった。本発明者らは、この化合物を酵素的加水分解を用いて
調製し、３４の２個のカルボメトキシ基間の光学的分離および選択を行い、その
結果、これらの一方を、窒素をカルボベンゾキシ基として保護して６のアミノキ
ノリンアミドに変換した。合成の最後に、本発明者らは遠位のカルボメトキシ基
をヒドロキサメートに変換しえた。しかしながら、６は、他の誘導体を調製する
のに使用しうる中間体である。６のカルボベンゾキシ基は除去することができ、
アミン３５を種々のカルボン酸でアセチル化してライブラリー３６を調製するこ
とができ、または、スルホン酸塩化物で対応するスルホンアミドを調製すること
ができる。

【０２２４】

【化７８】

【０２２５】 また、本発明者らは、６に関連するアミド３７の異なるライブラリーを合成し
、次いで、それを、脱保護後にアミノ基をアシル化することにより他のアミド３
８のライブラリーについて拡張する。また、本発明者らは、３７のカルボベンゾ
キシ基を除去した後、種々の塩化スルホニルを用いてスルホンアミドのライブラ
リーを作製し、化合物３９の一群を合成する。これらすべてにおいて、ヒドロキ
サム酸基は保護されていてもよい。

【０２２６】

【化７９】

【０２２７】 先の合成スキームを用い、多数のバリエーションを有する化合物を作製しうる
。ＨＤＡＣに対して潜在的に良好な親和性を有するか、または分化活性を獲得す
る化合物をもたらす可能性があるいくつかの置換基は以下の通りである。

【０２２８】 アニリンの代わりにＳＡＨＡに組込みうるか、またはＸ基として化合物３７お よび３８に組込みうるいくつかのアミン：

【０２２９】

【化８０】

【０２３０】 Ｙ−ＣＯ基として化合物３８または３９に組込みうるいくつかのカルボン酸お よびスルホン酸：

【０２３１】

【化８１】

【０２３２】 実施例１７−先のスキームを用いた合成 試薬および出発材料を業者から入手し、特に記載のない限りさらに精製するこ
となく使用した。湿分感受性反応のために、溶媒を使用前に新たに蒸留した。テ
トラヒドロフランは、インジケーターとしてベンゾフェノンを用い、ナトリウム
金属でアルゴン下で蒸留した。ジクロロメタンおよびアセトニトリルは、粉末水
素化カルシウムで蒸留した。無水ベンゼン、無水ＤＩＥＡおよび無水ピリジンは
、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した密閉ボトルからシリンジにより
吸引した。ｔｅｒｔ−ブタノールは、使用前に４Åモレキュラーシーブスで乾燥
した。水素化ナトリウムを、鉱油中６０％分散液として購入した。アニリン、ジ
イソプロピルアミン、Ｎ−メチルアニリンおよびベンジルアルコールは、使用前
に新たに蒸留した。ジューテロ化溶媒をケンブリッジ・アイソトープ・ラボラト
リーズ(Cambridge Isotope Laboratories)から入手した。密閉装着ゴム栓を供え
たオーブン乾燥または炎乾燥ガラス容器内で、空気感受性(air-sensitive) 反応
および／または湿分感受性反応を乾燥アルゴン雰囲気下で行なった。シリンジお
よび針を使用前にオーブン乾燥した。０℃での反応は氷／水浴内で行なった。−
７８℃での反応は乾燥氷／アセトン浴内で行なった。

【０２３３】クロマトグラフィー 分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ＥＭサイエンス社(EM Science)
（ドイツ）製の、シリカゲル６０ Ｆ−２５４でプレコートした０．２５ｍｍ厚
のガラス板上で実施した。溶出した化合物を以下の：短波長紫外光、Ｉ₂ 蒸気、
ＫＭｎＯ₄ 染色またはＦｅＣｌ₃ 染色の１種以上により可視化した。シリカゲル
の厚みが５００μｍまたは１０００μｍのいずれかのＷｈａｔｍａｎプレコート
プレートで予備(preparative) ＴＬＣを行なった。２３０〜４００メッシュのＭ
ｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０でフラッシュカラムクロマトグラフィーを
行なった。

【０２３４】機器類 Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００およびＤＲＸ４００分光計でＮＭＲスペクトルを
測定した。¹ Ｈは３００および４００ＭＨｚで、¹⁹Ｆは３７６ＭＨｚで観測した
。化学シフトは、溶媒残留ピークに対するｐｐｍでのδ値で報告する。化学イオ
ン化（ＣＩ）スペクトルまたは電子衝撃イオン化（ＥＩ）スペクトルについては
Ｎｅｒｍａｇ Ｒ−１０−１機器で、および電子スプレー(electrospray)イオン
化（ＥＳＩ＋）スペクトルについてはＪｅｏｌ ＪＭＳ ＬＣｍａｔｅで、質量
スペクトルを得た。ＣＩスペクトルでは、アンモニア（ＮＨ₃ ）またはメタン（
ＣＨ₄ ）のいずれかをイオン化ガスとして用いた。

【０２３５】 （Ｅ，Ｅ）−７−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタ−２，４−ジエンジオン(die
nedioic)酸８−ｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４０）

【０２３６】

【化８２】

【０２３７】 ＴＨＦ（３５ｍＬ）中ＮａＨ（６０％調剤，２３４ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）
の０℃の攪拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルマロネート（１．２０ｍＬ，５．３７ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。ガスの発生が観察され、溶液を室温まで加温し、６時間攪拌
した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中メチル６−ブロモ−２，４−ヘキサジエノエート（
６２）（１．００ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を別のフラスコで調製し、水浴
で攪拌した。これに、該マロネート混合物を管から滴下(cannulate dropwise)し
、反応を一晩進行させた。反応を飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次い
でＨ₂ Ｏ（１０ｍＬ）を添加して混合物をＥｔ₂ Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した
。有機系画分を合わせ、Ｈ₂ Ｏ（１×１０ｍＬ）で、次いでブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下でエバポレートした後、フラッシュクロ
マトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、４０を無色透明油
として得た（８５０ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ，５１％）。TLC R _f 0.66 (20% Et
OAc/ヘキサン);¹H-NMR (CDCl₃ ， 400 MHz) δ 7.26 (dd ， 1H)， 6.26 (dd ，
1H), 6.10 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.12 (t, 1H), 2.64 (t, 2
H), 1.41(s, 18H).

【０２３８】 （Ｅ，Ｅ）−７−カルボキシ−オクタ−２，４−ジエンジオン酸１−メチルエス
テル（４１）

【０２３９】

【化８３】

【０２４０】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍＬ）中４０（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応を一晩進行させた。揮発分を減圧下で除
去し、４１を白色固体として得た（１１２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，８３％）。 ¹ H-NMR (CD₃0D, 400 MHz) δ 7.11 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.16 (m, 1H), 5
.81 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (t, 1H), 2.70 (t, 2H).

【０２４１】 ４−ペンテン酸フェニルアミド（４２）

【０２４２】

【化８４】

【０２４３】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中塩化オキサリル（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中２．０Ｍ，１１．５ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、４
−ペンテン酸（２．２５ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温まで
加温した。ガスの発生が止まったとき、混合物を０℃に戻し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５
ｍＬ）中アニリン（２．００ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．７２
ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温まで加温した後、反応を３時
間進行させた。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＨＣｌ（１Ｎ，１０ｍＬ）とＥ
ｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、層分離させた。水性部分をＥｔＯＡｃ（
３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾
燥し、濾過した。減圧下で濃縮し、黄色固体を得、これをトルエンで再結晶して
４２を白色結晶として得た（１．９７ｇ，１１．２４ｍｍｏｌ，５１％）。TLC
R _f 0.68 (50% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.49 (d, 2H), 7
.29 (t, 2H), 7.08 (t, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.10 (dd, 2 H), 4.42 (br s, 4 H
).

【０２４４】 （Ｅ，Ｅ）−オクタ−２，４−ジエンジオン酸８−ｔ−ブチルエステル１−メチ
ルエステル（４３）

【０２４５】

【化８５】

【０２４６】 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（２．０６ｍＬ，１４．７ｍｍｏ
ｌ）の−７８℃の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．０Ｍ，６．２ｍＬ
，１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ
（４ｍＬ）中ホスホネート４３ａ（６３）（２．６６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の
溶液を滴下するとすぐ濃黄色になった。−７８℃で２０分後、混合物を０℃まで
加温し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中アルデヒド４３ｂ（６４）（１．７８ｇ，１１．３
ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、溶液を室温まで加温し、一晩攪拌した。
これをＥｔ₂ Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂ Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水
性洗浄液を合わせ、Ｅｔ₂ Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機系画分を合わせ
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下でエバポレートし
た後、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を
行い、４３を透明油として得た（１．５４ｇ，５７％）。TLC R _f 0.56 (20% Et
OAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.22 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 6
.08 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.42 (s, 9H).

【０２４７】 （Ｅ，Ｅ）−７−フェニルカルバモイル−ヘプタ−２，４−ジエン(dienoic) 酸
メチルエステル（４４）

【０２４８】

【化８６】

【０２４９】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４０ｍＬ）中ジエステル４３（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加し、６時間反応させた。混合物を
減圧下で濃縮し、揮発分を除去した。粗製酸からなる白色固体（７１０ｍｇ，３
．８５ｍｍｏｌ）が残留した。この酸（４００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ ₂ Ｃｌ₂ （２０ｍＬ）に溶解し、この攪拌溶液にＤＭＡＰ（１３ｍｇ）、アニリ
ン（２１８μＬ，２．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５００ｍｇ，２．６１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。１．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂ Ｏで洗浄
した。層分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機系部分
を合わせ、ＨＣｌ（１Ｎ，１×５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で
乾燥し、濾過した。減圧下で濃縮し、褐色固体を得た。これを最少量のＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ に溶解し、充填したシリカゲル（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０
０ｍＬ）に通し、ベースライン不純物を除去した。溶出液を濃縮して淡褐色油を
得た。これを少量のＣＨ₂ Ｃｌ₂ に加え、ヘキサン／ジエチルエーテルを添加す
ると結晶が沈殿した。母液を吸引除去し、結晶をエーテルでリンスし、液体画分
を濃縮し、この手順を数回繰返して最終的に４４をオフホワイトの結晶として得
た（３２４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，５８％）。TLC R _f 0.44 (50% EtOAc/ヘキ
サン); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.47 (d, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.24 (m, 1H
), 7.09 (t, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.72. (s, 3H
), 2.60 (m, 2H), 2.47 (t, 2H).

【０２５０】 （Ｅ，Ｅ）−７−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ヘプタ−２，４−ジエ
ン酸メチルエステル（４５）

【０２５１】

【化８７】

【０２５２】 ４４の調製の第一工程の粗製酸中間体（２００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およ
びＮ−メチルアニリン（１３０μＬ，１．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０
ｍＬ）に溶解し、攪拌した。次いで、ＥＤＣ（２７１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を添加し、反応を一晩行なった。混合物をＨ₂ ＯとＥ
ｔＯＡｃとの間に分配し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で
抽出し、有機系部分を合わせ、ＨＣｌ（１Ｎ，１×５ｍＬ）で、次いでブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下でエバポレートし、精製４５
を褐色油として得た（２８６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，９６％）。TLC R _f 0.81
(5% MeOH/CH₂Cl₂); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.40 (t, 2H), 7.35 (t, 1H),
7.20 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.20 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 3.70 (s, 3H),
3.24 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.18 (t, 2H).

【０２５３】 （Ｅ，Ｅ）−７−フェニルカルバモイル−ヘプタ−２，４−ジエン酸（４６）

【０２５４】

【化８８】

【０２５５】 エステル４５（２６０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）に
溶解した。次いで、Ｈ₂ Ｏ（２．５ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ（２００ｍｇ，４
．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６時間攪拌した。反応物をｐＨ２ま
でＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。
有機系画分を合わせ、Ｈ₂ Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾
過した。減圧下でエバポレートし、精製４６を褐色固体として得た（２００ｍｇ
，０．７７ｍｍｏｌ，８１％）。TLC R _f 0.13 (40% EtOAC/ヘキサン); ¹H- NMR
(300 MHz, CD₃0D) δ 7.47 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.19 (dd,
1H), 6.18 (dd, 1H), 6.05 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.22 (t,
2H).

【０２５６】 （Ｅ，Ｅ）−オクタ−２，４−ジエンジオン酸１−ヒドロキシアミド８−フェニ
ルアミド（４７）

【０２５７】

【化８９】

【０２５８】 酸４６（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＯ−ＮＨ₂ （２２
０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （８ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶
液にＥＤＣ（１７８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を添加
し、反応を一晩進行させた。混合物を濃縮し、充填したシリカゲル（ＥｔＯＡｃ
）に通した。減圧下でエバポレートし、淡褐色油を得た（３８３ｍｇ，０．７５
ｍｍｏｌ、９７％）。保護されたヒドロキサメート（２７０ｍｇ，０．５３ｍｍ
ｏｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した
。溶液を２時間攪拌し、ＴＬＣ上に新たなスポットが観察され、これをＦｅＣｌ ₃ で染色した。溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを添加すると、残留物
がフラスコに付着した。液相を吸引除去し、残渣をＥｔＯＡｃで磨砕し、液体を
除去し、すべての揮発分を残渣からエバポレートし、４７を褐色ゴムとして得た
（２３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，１６％）。TLC R _f 0.22 (5% MeOH/CH₂Cl₂);
¹H- NMR (400 MHz, CD₃0D) δ 7.50 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 2.27 (d, 2H), 7
.08 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.3
9 (m, 2H), 2.21 (t, 2H).

【０２５９】 オクタンジオン酸ヒドロキシアミドフェニルアミド（４８）

【０２６０】

【化９０】

【０２６１】 ４７の調製と同様の一連の工程により、表題化合物４８を褐色ゴム（９ｍｇ）
として得た。TLC R _f 0.20 (5% MeOH/CH₂Cl₂); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D)δ 7.5
1 (t, 2H),7.41 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.58 (
m, 4H), 1.22 (m, 4H).

【０２６２】 オクタンジオン酸ベンジルアミド（４９）

【０２６３】

【化９１】

【０２６４】 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中塩化スベロイル（１．００ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）の
０℃の攪拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ベンジルアミン（０．６１ｍＬ，５．
５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ，８．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴
下した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１０ｍＬ
，１Ｎ）を添加し、混合物を０．５時間攪拌した。内容物をＥｔＯＡｃ（３０ｍ
Ｌ）で希釈し、層分離させた。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し
、有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。減圧
下で濾過および濃縮し、４９をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR (300 MH
z, DMSO-d₆) δ 11.98 (br s, 1H), 9.80 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 3H
), 4.25 (d, 2H), 2.19 (t, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.25 (m, 4H).

【０２６５】 オクタンジオン酸ベンジルアミドヒドロキシアミド（５０）

【０２６６】

【化９２】

【０２６７】 先の化合物について記載のような保護されたヒドロキサメートを経て４９から
この化合物を調製した。５０を白色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.30 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 5.65 (d, 2
H), 2.11 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.23 (m, 4H).

【０２６８】 （７Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−フェニルカルバモイル−
ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル（５１）

【０２６９】

【化９３】

【０２７０】 Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−２−アミノスベリン酸８−ｔ−ブチルエステル、ジシクロヘ
キシルアミン塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（５ｍＬ，１Ｎ）に
溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。エバポレートし、遊離の酸を白色固体として得
た（６８ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）。これをＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２．５ｍＬ）に溶
解し、これにアニリン（１７μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６μＬ，
０．２７ｍｍｏｌ）および最後にＰｙ・ＢＯＰ（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液を１時間攪拌し、次いで濃縮し、残渣をＨ₂ Ｏ（５ｍＬ）とＥ
ｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配した。層分離させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（
３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をプールし、ＨＣｌ（１Ｎ）で、次いでブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下で濃縮し、固体の残渣を
得、これを充填したシリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通した。回収
した溶出液をエバポレートし、白色固体として５１を得た（７６ｍｇ，０．１６
７ｍｍｏｌ，９４％）。TLC R _f 0.38 (30% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz
, CDCl₃)δ 8.21 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.32 (m, 5 H), 7.28 (t, 2H), 7.08
(t, 1H), 5.39 (br d, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.26 (br dd, 1H), 2.07 (t, 2H),
1.92 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (m, 4H).

【０２７１】 （７Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−フェニルカルバモイル−
ヘプタン酸（５２）

【０２７２】

【化９４】

【０２７３】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５ｍＬ）中エステル５１（７６ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応溶液を５時間攪拌した。溶液を減
圧下で濃縮し、粗製５２を白色固体（８０ｍｇ）として得、これを精製せずに次
の工程で使用した。TLC R _f 0.32 (5% MeOH/CH₂Cl₂); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 11.93 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m
, 4H), 7.29 (t, 2H), 7.03 (t, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.11 (br dd, 1H), 2.17
(t, 2H), 1.59..(m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.22 (m, 4H).

【０２７４】 （１Ｓ）−（６−ヒドロキシカルバモイル−１−フェニルカルバモイル−ヘキシ
ル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５３）

【０２７５】

【化９５】

【０２７６】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中粗製酸５２（８０ｍｇ）およびＴＢＤＰＳＯ−ＮＨ₂ （６０ｍ
ｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５２μＬ，０．３０２ｍｍｏｌ
）その後Ｐｙ・ＢＯＰ（１２５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を
３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を充填したシリカゲル（５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）に通し、回収した溶出液をエバポレートした。白色泡（１
０７ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，８２％）を得、これをＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５ｍＬ）
に溶解し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、溶液を２時間攪拌した。ＦｅＣｌ ₃ で染色された新たなスポットがＴＬＣ分析により示された。混合物を減圧下で
濃縮し、残渣を最少量のＥｔＯＡｃ中で溶媒和化し、生成物をヘキサンで沈殿さ
せた。得られた白色ゲルをヘキサンでリンスし、真空下で乾燥し、５３を白色固
体として得た（４０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，３工程で５８％）。¹H-NMR (40
0 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.56 (d, 1
H), 7.37 (m, 4H), 7.29 (t, 2H), 7.02 (t, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.11 (dt, 1H
), 1.90 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI+) C₂₂ H₂₇N₃O₅ の計算値 413, 測定値 414 [M+H]⁺ .

【０２７７】 （７Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−（キノリン−８−イルカ
ルバモイル）−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル（５４）

【０２７８】

【化９６】

【０２７９】 ５１と同様にして、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−２−アミノスベリン酸８−ｔ−ブチルエ
ステル、ジシクロヘキシルアミン塩から表題化合物を作製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）により、５４を淡褐色固体
として得た（７０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，８２％）。TLC R _f 0.42 (2% MeO
H/ CH₂Cl₂); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.19 (s, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.7
1 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 5.5
0 (br d, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.51 (br dd, 1H), 2.17 (t, 2H), 2.00 (m, 1H)
, 1.79 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (m, 2H).

【０２８０】 （７Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−（キノリン−８−イルカ
ルバモイル）−ヘプタン酸（５５）

【０２８１】

【化９７】

【０２８２】 ５２と同様にして５４から調製した。５５を褐色固体として得た（７２ｍｇ，
０．１２９ｍｍｏｌ）。TLC R _f 0.16 (50% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz
, DMSO-d₆)δ 11.92 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1
H), 8.42 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.36 (m, 2
H), 7.28 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.83 (m, 1H)
, 1.67 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).

【０２８３】 （１Ｓ）−［６−ヒドロキシカルバモイル−１−（キノリン−８−イルカルバモ
イル）−ヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５６）

【０２８４】

【化９８】

【０２８５】 ５３と同様にして５５から調製した。５６を白色固体として得た（１５ｍｇ，
０．０３２ｍｍｏｌ，４４％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.46 (s, 1H)
, 10.31 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.12 (d, 1
H), 8.66 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20-6.90 (1
H), 5.10 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 1.92 (t, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)
,1.49 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.26 (m, 2H). MS (ESI+) C₂₅H₂₈N₄0₅ の計算値
464, 測定値 465 [M+H]⁺ .

【０２８６】 （７Ｓ）−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−７−フェニルカルバモイル
−ヘプタン酸メチルエステル（５７）

【０２８７】

【化９９】

【０２８８】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍＬ）中５（８１ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴ
ＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し
た。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４ｍＬ）中アミン（６２ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）および
シクロヘキサンカルボン酸（３１μＬ，０．２４５ｍｍｏｌ）のこの溶液に、Ｐ
ｙ・ＢＯＰ（１４０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８μＬ，０
．３３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により生成物を精製し
た。エバポレートし、少量の未反応シクロヘキサン酸不純物を含む粗製５７を白
色固体（９５ｍｇ）として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で
使用した。TLC R _f 0.58 (50% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8
.58 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.5
6 (dt, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.13 (tt, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.8
5 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.41 (m, 5H), 1.22 (m, 4H).

【０２８９】 （７Ｓ）−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−７−フェニルカルバモイル
−ヘプタン酸（５８）

【０２９０】

【化１００】

【０２９１】 ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中５７（９５ｍｇ）の０℃の溶液にＮａＯＨ（１Ｍ，
２．５ｍＬ）の溶液を添加した。添加時に白色沈殿が形成され、これをＴＨＦ（
２．５ｍＬ）の添加により再溶解した。３時間後、さらにＮａＯＨ（１Ｍ，１．
０ｍＬ）を添加し、温度を０℃に維持した。ＴＬＣ分析により出発物質が完全に
消失したとき、反応内容物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化して白色沈殿を得た。上清
みを吸引除去し、アスピレーターで固体を濾過した。合わせた液をＥｔＯＡｃ（
３×５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥
し、濾過した。減圧下で濃縮し、白色固体を得、これをフィルターケーキと合わ
せて真空下で乾燥し、カルボン酸５８を得た（７５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，
９０％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.90
(d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.02 (t, 1H), 4.33 (dt, 1H), 2.22
(tt, 1H), 2.17 (t, 2H), 1.67 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.22 (
m, 9H).

【０２９２】 （２Ｓ）−２−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−オクタンジオン酸８−
ヒドロキシアミド１−フェニルアミド（５９）

【０２９３】

【化１０１】

【０２９４】 酸５８（７０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＯ−ＮＨ₂ （６１ｍｇ
，０．２２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４ｍＬ）に
溶解し、ＥＤＣ（４７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩攪拌
した。減圧下で濃縮した後、該物質をフラッシュクロマトグラフィー（５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。合わせた生成物画分をエバポレートし、
白色泡（８０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，７０％）を得た。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２ｍ
Ｌ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）中この保護されたヒドロキサメートを含む溶液
に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、１．５時間攪拌した。ＴＬＣ上で直ちに
ＦｅＣｌ₃ で染色された新たなスポットが観察された。溶液を濃縮し、真空下で
すべての揮発分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで磨砕し、白色ゲル沈殿を得、こ
れを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を含むプラスチックチューブに移した。チューブを
遠心してペレットを形成し、上清みを排出し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し
た。ペレットを超音波処理しながら再懸濁し、次いで再度遠心し、上清みを廃棄
し、残渣を真空下で乾燥した。白色固体５９（１８ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，
３５％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)
, 7.89 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.02 (t, 1H), 4.33 (dt, 1H),
2.22 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.61 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1
.21 (9H).

【０２９５】 オクタンジオン酸ヒドロキシアミドキノリン−８−イルアミド（６０）

【０２９６】

【化１０２】

【０２９７】 ８−アミノキノリンを用い、４８と同様にしてスベリン酸モノメチルエステル
からこの化合物を調製した。保護されたヒドロキサメートのＴＦＡ脱保護の後に
得られた粗製残渣を少容量のＥｔＯＡｃに入れ、ヘキサンで沈殿させ、６０を白
色固体として得た（１８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，カルボン酸から２１％）。 ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H)
, 8.61 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56 (t, 1
H), 2.56 (t, 1H), 1.93 (t, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (m, 4H)
. MS (ESI+) C₁₇H₂₁N₃0₃の計算値 315, 測定値 316 [M+H]⁺ .

【０２９８】 ２−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタンジオン酸１−ｔ−ブチルエステル８−エ
チルエステル（６１）

【化１０３】

【０２９９】 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中ＮａＨ（６０％調剤，１９７ｍｇ，４．９１３ｍｍｏｌ
）の０℃の攪拌懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルマロネート（１．００ｍＬ，４．４６
６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した。１時間後、ガスの発生は止
まっており、６−ブロモヘキサン酸エチル（０．８８ｍＬ，４．９１３ｍｍｏｌ
）を滴下した。反応物を一晩還流させた。反応を注意深くＨ₂ Ｏ（１０ｍＬ）で
クエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層分離させた後、水性部分をＥｔＯＡｃ（
３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をプールし、Ｈ₂ Ｏで、次いでブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下で濃縮し、黄色油を得、これを充
填したシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通した。エバポレートし、
淡黄色シロップ６１を得た（１．５２ｇ，４．２４ｍｍｏｌ，９５％）。TLC R _f 0.44 (10% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ＿4.10 (q, 2H), 3.
08 (t, 1H), 2.26 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.3
2 (m, 4H), 1.23 (m, 3H).

【０３００】 ２−カルボキシ−オクタンジオン酸８−エチルエステル（６２）

【化１０４】

【０３０１】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２０ｍＬ）中トリエステル６１（５００ｍｇ，１．３９５ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。真
空下で揮発性成分をエバポレートし、残渣を繰り返しＣＨ₂ Ｃｌ₂ に溶解し、エ
バポレートしてすべての微量ＴＦＡを除去した。固体６２（３２７ｍｇ，１．３
３ｍｍｏｌ）を得、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。¹H-NMR (
400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.62 (br s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.16 (t, 1H), 2.25
(t, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.16 (t, 3H).

【０３０２】 ７，７−ビス−（キノリン−８−イルカルバモイル）−ヘプタン酸エチルエステ
ル（６５）

【０３０３】

【化１０５】

【０３０４】 二酸６２（１５０ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、８−アミノキノリン（２１１
ｍｇ，１．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｇ）に溶
解した。この溶液に、ＥＤＣ（３５０ｍｇ，１．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、反
応を一晩進行させた。混合物を減圧下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。合わせた生成物画分
をエバポレートして６３を淡褐色固体として得た（１００ｍｇ，０．２０１ｍｍ
ｏｌ，１４％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.85 (s, 2H), 8.92 (dd, 2H
), 8.64 (dd, 2H), 8.40 (dd, 2H), 7.68 (dd, 2H), 7.62 (dd, 2H), 7.57 (t,
2H), 4.35 (t, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.51 (m, 2H
), 1.37 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).

【０３０５】 ７，７−ビス−（キノリン−８−イルカルバモイル）−ヘプタン酸（６４）

【０３０６】

【化１０６】

【０３０７】 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中エステル６３（９４ｍｇ，０．
２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ（４４ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ
）の溶液を添加し、混合物を５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７まで酸性
化した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加して層分離させた。水性部分をＥｔＯ
Ａｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（３ｍＬ）、Ｈ ₂ Ｏ（３ｍＬ）、次いで潅水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下
で濃縮し、６４を白色固体として得た（９４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，９４％
）。TLC R _f 0.21 (50% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.88
(s, 1H), 10.85 (s, 2H), 8.93 (dd, 2H), 8.65 (dd, 2H), 8.40 (dd, 2H), 7.
69 (dd, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.58 (t, 2H), 4.35 (t, 1H), 2.16 (t, 2H), 2.
00 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (m, 4H).

【０３０８】 ２−（キノリン−８−イルカルバモイル）−オクタンジオン酸８−ヒドロキシア
ミド１−キノリン−８−イルアミド（６５）

【０３０９】

【化１０７】

【０３１０】 酸６４（９４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＯ−ＮＨ₂ （７４ｍｇ
，０．２７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４ｍＬ）に
溶解し、ＥＤＣ（５７ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩攪拌
し、次いで減圧下で濃縮した。合わせた生成物画分をフラッシュクロマトグラフ
ィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、エバポレートし、白
色泡を得た。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４ｍＬ）中この保護されたヒドロキサメートを含む
溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、溶液を４時間攪拌した。ＴＬＣにより
、出発物質の完全な消費、およびＦｅＣｌ₃ で染色された新たなスポットが示さ
れた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を最少量のＥｔＯＡｃに溶解した。ヘキサン
の添加により白色沈殿が得られ、母液を除去した。ヘキサンでリンスした後、残
渣を真空下で乾燥し、６５を白色固体として得た（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏ
ｌ，カルボン酸から２２％）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.85 (s, 2H), 10
.30 (s, 1H), 8.93 (dd, 2H), 8.65 (dd, 2H), 8.40 (dd, 2H), 7.69 (dd, 2H),
7.63 (dd, 2H), 7.58 (t, 2H), 4.35 (t, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.92 (t, 2H),
1.48 (m, 2H), 1.35 (m, 4H). MS(ESI+) C₂₇H₂₇N₅0₄ の計算値 485, 測定値 486
[M+H]+.

【０３１１】 ２−（キノリン−３−イルカルバモイル）−オクタンジオン酸８−ヒドロキシア
ミド１−キノリン−３−イルアミド（６８）

【０３１２】

【化１０８】

【０３１３】 ６５と同様にして、二酸６２から表題化合物を作製した。¹H-NMR (400 MHz, D
MSO-d₆) δ 10.60 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.95 (dd, 2H), 8.74 (s, 2H), 7.
93 (dd, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.56 (dd, 2H), 3.71 (t, 1H), 1.96 (m, 4H), 1
.51 (m, 2H), 1.34 (m, 4H).

【０３１４】 ６−ブロモヘキサン酸フェニルアミド（７６）

【０３１５】

【化１０９】

【０３１６】 ＴＨＦ（３５ｍＬ）中塩化６−ブロモヘキサノイル（１．００ｍＬ，６．５３
ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中アニリン（０．６０ｍＬ，６．
５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０９ｍＬ，７．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
した。反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。混合物を濾過し、固形物
をＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を真空下で減圧した。残渣をＨ₂ Ｏ（１５ｍＬ）
とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配し、層分離させた。水性部分をＥｔＯＡ
ｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＨＣｌ（１Ｎ）、潅水で洗浄し
、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下で濃縮し、褐色油を得、これを、アス
ピレーターのもとで充填したシリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通し
た。減圧下で濃縮し、６７を固体として得た（１．５５ｇ，５．７４ｍｍｏｌ，
８８％）。TLC R _r 0.36 (25% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ
9.85 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.01 (t, 1H), 3.53 (t, 2H), 2
.30 (t, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.42 (m, 2H); MS (ESI+) C₁₂H₁₆B
rNO の計算値 268+270, 測定値 269+271 [M+H]⁺ .

【０３１７】 チオ酢酸Ｓ−（５−フェニルカルバモイル−ペンチル）エステル（６８）

【０３１８】

【化１１０】

【０３１９】 臭化物６７（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（１１０ｍ
ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化（１０ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で合わ
せ、激しく攪拌した混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、アスピレータ
ーのもとで充填したシリカゲル（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２００ｍＬ）に
通した。減圧下でエバポレートし、６８を橙色結晶質固体として得た（１９０ｍ
ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，９７％）。TLC R _f 0.22 (25% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NM
R (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.83 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.00 (t
, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.52 (m,
2H), 1.35 (m, 2H).

【０３２０】 ６−メタンスルホニルアミノ−ヘキサン酸（６９）

【０３２１】

【化１１１】

【０３２２】 ６−アミノヘキサン酸（９０４ｍｇ，６．８９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４
１５ｍｇ，１０．３４ｍｍｏｌ）をＨ₂ Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷
却した。塩化メタンスルホニル（０．５８６ｍＬ，７．５８ｍｍｏｌ）を滴下し
、反応混合物を２時間攪拌し、次いで、室温まで加温し、さらに２時間攪拌した
。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した
。抽出物を合わせ、Ｈ₂ Ｏ、次いで潅水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し
た。減圧下でエバポレートし、６９を白色結晶質固体として得た（２０７ｍｇ，
０．９９ｍｍｏｌ，１４％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H),
6.91 (t, 1H), 2.90 (dt, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2
.43 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).

【０３２３】 ６−メタンスルホニルアミノ−ヘキサン酸フェニルアミド（７０）

【０３２４】

【化１１２】

【０３２５】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中酸６９（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、アニリン（６
０μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（１１
９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、Ｈ ₂ Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。層分離させ、水
性部分をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機系画分を合わせ、飽和Ｎ
Ｈ₄ Ｃｌ（５ｍＬ）、次いで潅水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減
圧下で濃縮し、７０を白色結晶質固体として得た（１３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏ
ｌ，９５％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7
.26 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 2.91 (dt, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.
58 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.31 (m, 2H).

【０３２６】 ９，９，９−トリフルオロ−８−オキソノナン酸メチルエステル（７１）

【０３２７】

【化１１３】

【０３２８】 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中スベリン酸モノメチルエステル（１．００ｇ，５．３１
ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２ｍＬ）、その後にＤＭＦ（１滴）を添加
した。溶液を２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。高真空下で揮発分を除去
し、黄色油を得た（１．０８ｇ，５．２２ｍｍｏｌ，９８％）。次いで、この粗
製酸塩化物を、以下のようにして文献記載の方法によりトリフルオロメチルケト
ンに移した。（６５）ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４５ｍＬ）中該酸塩化物（１．０８ｇ，５
．２２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にトリフルオロ酢酸無水物（４．６４ｍＬ，３２
．８１ｍｍｏｌ）および（３．５４ｍＬ，４３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。０℃に戻した後、氷冷Ｈ₂ Ｏ（２０ｍ
Ｌ）を注意深く添加した。さらにＨ₂ Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、層分離させた
。水相をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、潅水で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下でエバポレートし、褐色油を得、こ
れをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）
により精製し、７１を透明油として得た（６４１ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，４９
％）。TLC R _f 0.24 (2% MeOH/CH₂Cl₂); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.67 (s,
3H), 2.71 (t, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).

【０３２９】 ９，９，９−トリフルオロ−８−オキソ−ノナン酸フェニルアミド（７２）

【０３３０】

【化１１４】

【０３３１】 ＴＨＦ（１８ｍＬ）中エステル７１（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｈ₂ Ｏ（６ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ（２６２ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）の
溶液を添加し、この懸濁液を一晩攪拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で
ｐＨ２まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合
わせ、潅水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。減圧下で濃縮し白色固体
を得た（２１１ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，７５％）。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５ｍＬ）中
この酸（１０９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１１ｍｇ，０．５８ｍｍ
ｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の溶液にアニリン（４９μＬ，０．５３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応を一晩進行させた。溶液をＨ₂ Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（
１０ｍＬ）との間に分配した。層分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で
抽出した。有機系画分を合わせ、潅水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した
。減圧下でエバポレートして固体を得、これを調製用ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製し、ＥｔＯＡｃ抽出により最も極性の低いバンドを単離した
。抽出物を濃縮し、７２を黄色を帯びた固体として得た（９２ｍｇ，０．３１ｍ
ｍｏｌ，６５％）。TLC R _f 0.48 (50% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz, CD
Cl₃)δ 7.51 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.36 (t,
2H), 1.72 (m, 4H), 1.40 (m, 4H); ¹⁹F NMR (クエスション MHz, CDCl₃) -78.4
0 (s, 3F); MS (APCI+) C₁₅H₁₉F₃NO₂ の計算値 301, 測定値 325 [M+Na] ⁺ .

【０３３２】 （５−フェニルカルバモイル−ペンチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（
７３）

【０３３３】

【化１１５】

【０３３４】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００ｍＬ）中Ｎ−Ｂｏｃ−６−アミノヘキサン酸（２．５０
ｇ，１０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．６９ｇ，１４．０５ｍｍｏｌ）および
ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の溶液にアニリン（１．０４ｍＬ，１１．３５ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶液を減圧下でエバポレートして少容量とし
、次いでＨ₂ Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配した。層分
離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機系部分を合わせ、
飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（５ｍＬ）、次いで潅水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し
た。減圧下で濃縮し、精製７３を白色固体として得た（３．１４ｇ，１０．２５
ｍｍｏｌ，９５％）。TLC R _f 0.40 (50% EtOAc/ヘキサン); ¹H-NMR (400 MHz,
DMSO-d₆)δ 9.81 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.74
(t, 1H), 2.89 (dt, 2H), 2.27 (t, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.35 (
s, 9H), 1.25 (m, 2H).

【０３３５】 ６−アミノヘキサン酸フェニルアミド、ＴＦＡ塩（７４）

【０３３６】

【化１１６】

【０３３７】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１５ｍＬ）中カルバメート７３（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を添加し、溶液を一晩攪拌した。ＴＬＣに
より、出発物質の完全な消費を確認した。混合物を減圧下でエバポレートし、す
べての揮発分を除去し、オフホワイトの固体を得た（２９５ｍｇ，０．９２ｍｍ
ｏｌ，９４％）。粗製７４をさらに精製することなく使用した。

【０３３８】 Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイル−５−ペンチル）−ホスホルアミド酸(phospho
ramidic acid) ジメチルエステル（７５）

【０３３９】

【化１１７】

【０３４０】 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （７ｍＬ）中アンモニウム塩７４（１９７ｍｇ，０．６２ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＥＡ（１４８μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌懸濁液にジ
メチルクロロホスフェート（７７μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物
を室温まで加温し、一晩攪拌した。溶液をＨ₂ Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、相分離
させた。水相をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３×１０ｍＬ）で抽出し、有機系部分を合わせ、
飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（５ｍＬ）、次いで潅水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し
た。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）により精製し、ＴＬＣ上でより極性の高い２つのＵＶ活性バンドを含む
画分を合わせ、濃縮し、７５を透明油として得た（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ
，２０％）。TLC R _f 0.23 (5% MeOH/CH₂Cl₂); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9
.84 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.90 (dt, 1H)I, 3
.51 (d, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.2
9 (m, 2H).

【０３４１】 Ｎ−（５−Ｎ−フェニルカルバモイルペンチル）メチルホスホンアミド酸メチル
（７６）

【０３４２】

【化１１８】

【０３４３】 ＣＨ₃ ＣＮ（８ｍＬ）中アンモニウム塩７４（１５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ
）の懸濁液にＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ）およびメチルメチルホスホノクロリデー
ト(methyl methylphosphonochloridate)（７７ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を一晩攪拌し、この間に透明になった。溶液をＨ₂ Ｏ（１０
ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、層分離させた。水性部分をＥ
ｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機系部分を合わせ、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（１
×５ｍＬ）、次いで潅水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過した。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）により精製
し、より極性の高いスポットを含む画分を合わせ、濃縮し、７６を透明油として
得た（１０２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，７１％）。TLC R _f 0.16 (5% MeOH/CH₂C
l₂); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.85 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.26 (t, 2H
), 7.00 (t, 1H), 4.52 (dt, 1H), 3.43 (d, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.28 (t, 2H)
, 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1.26 (d, 3H).

【０３４４】 実施例１８−化合物７７の合成 ３−ブロモフェニルマロン酸ジエチル

【０３４５】

【化１１９】

【０３４６】 ３−ブロモフェニルマロン酸ジエチルを、Cehnevert, R. および Desjardins,
M. Can. J. Chem. 1994. 72, 3212-2317 の手順にしたがって調製した。¹H NMR
(CDCl3, 300 MHz) δ 7.6 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.37 (d, 1H,
J=7.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.58 (s, 1H), 4.22 (m, 4H), 1.29 (t,
J=10 Hz).

【０３４７】 ３−ブロモフェニルマロニルジ（フェニルアミド）

【０３４８】

【化１２０】

【０３４９】 ３−ブロモフェニルマロン酸ジエチル（１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をアニリン（
５ｍＬ）に添加した。反応混合物をＡｒ（ｇ）でパージし、２時間還流させた。
冷却後、反応混合物を１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈した。有機層を分離し、濃縮して３−ブロモフェニルマロニルジ（フェニ
ルアミド）を白色粉末そして得た。（５４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，４２％）。 ¹ H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 10.3 (bs, 2H),7.65 s, 1H), 7.60 (d, 4H, J=7
.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.
8 Hz), 7.31 (t, 4H, J=7.8 Hz), 7.06 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.91 9s, 1H).

【０３５０】 ３−（マロニルジ（フェニルアミド））桂皮酸

【０３５１】

【化１２１】

【０３５２】 ３−ブロモフェニルマロニルジ（フェニルアミド）（５００ｍｇ，１．２２ｍ
ｍｏｌ）、アクリル酸（１１５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．３当量）、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）₂ （２ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスホン（２０ｍｇ）、トリブチルアミ
ン（０．６ｍＬ）およびキシレン（５ｍＬ）を密閉槽内で１２０℃まで６時間加
熱した。冷却後、反応物を５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ
）で希釈した。有機層を分離し、濾過し、放置すると３−（マロニルジ（フェニ
ルアミド））桂皮酸が白色粉末として沈殿した（４５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ
，９２％）。¹H NMR (d6-DMSO, 30OMHz,δ 12.4 (bs, 1H), 10.3 (bs, 2H), 7.7
3 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 6H), 7.52 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.6 H
z), 7.31 (t, 4H, J=7.5Hz), 7.06 (t, 2H, J=7.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J=16 Hz)
, 4.95 (s, 1H). APCI-MS 401 (M+1).

【０３５３】 ３−（マロニルジ（フェニルアミド））シナミルヒドロキサム酸（７７）

【０３５４】

【化１２２】

【０３５５】 ３−（マロニルジ（フェニルアミド））桂皮酸（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ
）を乾燥ＣＨ₂ ＣＬ₂ （ｌ０ｍＬ）に溶解した。イソブチルクロロホルメート（
０．１０ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を
攪拌しながら０℃で添加した。２５℃で２時間後、Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニル
シリル）ヒドロキシルアミンを添加し、混合物をさらに４時間攪拌した。粗製反
応混合物を、充填したシリカゲル（１５ｇ）に直接負荷し、２０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶出し、対応するシリル保護ヒドロキサム酸（Rf = 0.58, 50%酢酸エ
チル/ ヘキサン）を泡として得た。これを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中１０
％トリフルオロ酢酸で４時間直接処理した。溶媒を回転式エバポレータ−(rotav
ap) により５０℃で濃縮し、残渣をエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁した。得
られた沈殿を濾過し、化合物７７を白色粉末として得た（１５０ｍｇ，０．３６
５ｍｍｏｌ，７３％）。¹H NMR (d6-DMSO, 300 MHz, δ 10.8 (bs, 0.5H), 10.2
(bs, 2H), 9.06 (bs, 0.5H), 7.7-7.55 (m, 5H), 7.53-7.38 (m, 4H), 7.31 (t
, 4H, J=7.7 Hz), 7.06 (t, 2H, J=7.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J=1 6Hz) 4.92 (s,
1H). APCI-MS 416 (M+1).

【０３５６】 ＭＥＬ細胞分化およびヒストンデアセチラーゼ活性に対する化合物７７の効果
を表２に示す。化合物７７は表２の構造６８３に対応する。表２から明らかなよ
うに、化合物７７は、非常に有効な細胞分化剤であることが期待される。

【０３５７】 結果 調製したすべての化合物を試験した。以下の表２は、亜群の化合物のみを試験
した結果を示す。表２は、上記の実施例７〜１０に記載の実験と類似の実験から
集めている(compile) 。試験した化合物を表２に示した構造番号に割り当てた。
構造番号は、無作為に割り当て、本開示の別の箇所で使用した化合物番号と無関
係である。

【０３５８】 表２に示した結果により、本開示において先に考察した細胞分化活性およびＨ
ＤＡＣ阻害活性を有する化合物の設計について予測される主要件(predictive pr
incipals) の概略的な正確性が確認される。この主要件および開示した合成スキ
ームに基づいて、いくつかのさらなる化合物を容易に設計、調製し、細胞分化活
性およびＨＤＡＣ阻害活性について試験することができる。

【０３５９】 図１１ａ〜ｆは、アフィニティ精製ヒトエピトープタグ化（Ｆｌａｇ）ＨＤＡ
Ｃ１に対する、選択した化合物の効果を示す。該効果は、基質の非存在下、氷上
で２０分間、指示量の化合物とともに酵素調製物をインキュベートすることによ
りアッセイした。基質（［³ Ｈ］アセチル標識マウス赤白血病細胞誘導ヒストン
）を添加し、試料を２０分間３７℃で総量３０μｌでインキュベートした。次い
で、反応を停止し、遊離したアセテートを抽出し、放出された放射能の量をシン
チレーションカウンターで測定した。これは、Richonら 1998 (39)に記載のＨＤ
ＡＣアッセイを修正したものである。

【０３６０】

【表２】

【０３６１】 引用文献 1. Sporn, M. B., Roberts, A. B.,およびDriscoll, J. S. (1985) in Cancer:
Principles and Practice of Oncology, eds.Hellman, S., Rosenberg, S. A.,
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of histone deacetylaser suppresses the growth of the CWR22 human prosta
te cancer xenograft. submitted (2000).

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ＭＥＬ細胞分化に対する本発明の化合物１の効果を示す。

【図２】 図２は、ヒストンデアセチラーゼ１活性に対する本発明の化合物１の効果を示
す。

【図３】 図３は、ＭＥＬ細胞分化に対する本発明の化合物２の効果を示す。

【図４】 図４は、ＭＥＬ細胞分化に対する本発明の化合物３の効果を示す。

【図５】 図５は、ヒストンデアセチラーゼ１活性に対する本発明の化合物３の効果を示
す。

【図６】 図６は、ＭＥＬ細胞分化に対する本発明の化合物４の効果を示す。

【図７】 図７は、ヒストンデアセチラーゼ１活性に対する本発明の化合物４の効果を示
す。

【図８】 図８は、フォトアフィニティ標識（３Ｈ−４９８）がＨＤＡＣ１に直接結合す
ることを示す。

【図９】 図９は、ＳＡＨＡが、マウス内のＣＷＲ２２腫瘍異種移植片においてアセチル
化ヒストンＨ３およびＨ４の蓄積を引き起こすことを示す。

【図１０】 図１０は、ＳＡＨＡが、患者内の末梢血単核(monnuclear)細胞においてアセチ
ル化ヒストンＨ３およびＨ４の蓄積を引き起こすことを示す。１日に３回のＩＶ
点滴により、ＳＡＨＡを投与した。点滴の前（Ｐｒｅ）、点滴後（Ｐｏｓｔ）お
よび点滴の２時間後に試料を単離した。

【図１１】 図１１ａ〜図１１ｆは、アフィニィティ精製されたヒトエピトープ標識化（Ｆ
ｌａｇ）ＨＤＡＣｌに対する選択された化合物の効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 ４Ｈ０５０ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 69/602 Ｃ０７Ｃ 69/602 69/604 69/604 69/716 69/716 Ｚ 233/12 233/12 233/30 233/30 237/52 237/52 271/22 271/22 311/06 311/06 323/67 323/67 327/32 327/32 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 215/40 215/40 Ｃ０７Ｆ 9/36 Ｃ０７Ｆ 9/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オ ブ・ニューヨーク ＴＨＥ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＣＯＬ ＵＭＢＩＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＩＮ ＴＨＥ ＣＩＴＹ ＯＦ ＮＥＷ ＹＯ ＲＫ アメリカ合衆国10027ニューヨーク州ニュ ーヨーク、ウエスト・ワンハンドレッドシ ックスティーンス・ストリート・アンド・ ブロードウェイ（番地の表示なし) (72)発明者 リション，ビクトリア，エム． アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021 ニューヨーク，アパートメント 28エム， イースト 63アールディー ストリート 504 (72)発明者 マークス，ポール，エイ． アメリカ合衆国 コネティカット 06793 ワシントン，ロシター ロード ７ (72)発明者 リフカインド，リチャード，エイ． アメリカ合衆国 ニューヨーク 10022 ニューヨーク，イースト 58ティーエイチ ストリート 425，アパートメント ナ ンバー48エイ (72)発明者 ブレスロー，ロナルド アメリカ合衆国 ニュジャージー 07631 イングルウッド，ブロード アベニュー 275 (72)発明者 ベルベデーレ，サンドロ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10023 ニューヨーク，ウエスト 74ティーエイチ ストリート 201，アパートメント 16 ジー (72)発明者 ガーシェル，レランド アメリカ合衆国 ニューヨーク 10027 ニューヨーク，ウエスト 111ティーエイ チ ストリート 600，アパートメント 12ビー１ (72)発明者 ミラー，トーマス，エイ． アメリカ合衆国 ニューヨーク 10027 ニューヨーク，クレアモント アベニュー ナンバー５−ジー 150 Ｆターム(参考） 4C031 KA03 4C055 AA01 BA01 CA02 CA58 CB02 CB11 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 HA16 KA01 MA01 MA04 MA12 NA14 NA15 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AB28 BJ50 BM10 BM71 BR10 BV36 KC12 KF10 TA02 TB79 TN50 4H050 AA01 AB28

Claims (54)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 Ｒ₁ およびＲ₂ は同一であっても異なっていてもよく、各々、疎水性部分であり
   ； Ｒ₃ はヒドロキサム酸、ヒドロキシルアミノ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
   ミノ基、またはアルキルオキシ基であり；および ｎは３〜１０の整数である、 を有してなる化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ およびＲ₂ の各々が、直接付着しているかまたはリンカ
   ーを介して付着しており、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、
   シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プ
   リン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分枝のアルキ
   ル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキル
   オキシ基、またはピリジン基である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 リンカーがアミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または
   −ＣＨ₂ −である、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 以下の式： 【化２】 式中、Ｒ₄ の各々は、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、シク
   ロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プリン
   −６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分枝のアルキル基
   、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキ
   シ基、またはピリジン基である、 を有してなる、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₂ が−アミド−Ｒ₅ であり、Ｒ₅ が、置換または非置換の
   アリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジン
   アミノ基、ピペリジノ基、９−プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水
   酸基、分枝または非分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリ
   ールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはピリジン基である、請求項４
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 以下の式： 【化３】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ の各々は、置換または非置換のアリール基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、
   ９−プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分枝の
   アルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールア
   ルキルオキシ基、またはピリジン基であり； Ｒ₃ は、ヒドロキサム酸、ヒドロキシルアミノ基、水酸基、アミノ基、アルキル
   アミノ基、またはアルキルオキシ基であり； Ｒ₄ は水素、ハロゲン、フェニル、またはシクロアルキル部分であり； Ａは同一であっても異なっていてもよく、アミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ ₅ −、または−ＣＨ₂ −を表し、Ｒ₅ は置換または非置換のＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ルである；および ｎは３〜１０の整数である、 を有してなる化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
7. 【請求項７】 以下の式： 【化４】 を有してなる、請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 以下の式： 【化５】 を有してなる、請求項６記載の化合物。
9. 【請求項９】 以下の式： 【化６】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ の各々は、置換または非置換のアリール基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、
   ｔ−ブチル基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはピリジン
   基であり；および ｎは３〜８までの整数である、 を有してなる、請求項６記載の化合物。
10. 【請求項１０】 アリール基またはシクロアルキル基が、メチル基、シアノ
    基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミノカルボニル基、メチル
    シアノ基、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、２，３−ジフルオロ基
    、２，４−ジフルオロ基、２，５−ジフルオロ基、３，４−ジフルオロ基、３，
    ５−ジフルオロ基、２，６−ジフルオロ基、１，２，３−トリフルオロ基、２，
    ３，６−トリフルオロ基、２，４，６−トリフルオロ基、３，４，５−トリフル
    オロ基、２，３，５，６−テトラフルオロ基、２，３，４，５，６−ペンタフル
    オロ基、アジド基、ヘキシル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、カルボキシル基、
    水酸基、メトキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルアミノオ
    キシ基、フェニルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカ
    ルボニル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、またはヒドロキ
    シルアミノカルボニル基で置換されている、請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】 以下の式： 【化７】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
12. 【請求項１２】 ｎ＝５である、請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 以下の式： 【化８】 を有してなる化合物またはそのエナンチオマー。
14. 【請求項１４】 ｎ＝５である、請求項１３記載の化合物。
15. 【請求項１５】 以下の式： 【化９】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
16. 【請求項１６】 ｎ＝５である、請求項１５記載の化合物。
17. 【請求項１７】 以下の式： 【化１０】 を有してなる請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
18. 【請求項１８】 ｎ＝５である、請求項１７記載の化合物。
19. 【請求項１９】 以下の式： 【化１１】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
20. 【請求項２０】 ｎ＝５である、請求項１９記載の化合物。
21. 【請求項２１】 以下の式： 【化１２】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
22. 【請求項２２】 ｎ＝５である、請求項２１記載の化合物。
23. 【請求項２３】 以下の式： 【化１３】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
24. 【請求項２４】 ｎ＝５である、請求項２３記載の化合物。
25. 【請求項２５】 以下の式： 【化１４】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
26. 【請求項２６】 ｎ＝５である、請求項２５記載の化合物。
27. 【請求項２７】 以下の式： 【化１５】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
28. 【請求項２８】 ｎ＝５である、請求項２７記載の化合物。
29. 【請求項２９】 以下の式： 【化１６】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
30. 【請求項３０】 ｎ＝５である、請求項２９記載の化合物。
31. 【請求項３１】 以下の式： 【化１７】 を有してなる、請求項６記載の化合物またはそのエナンチオマー。
32. 【請求項３２】 ｎ＝５である、請求項３１記載の化合物。
33. 【請求項３３】 請求項１〜９いずれかに記載の化合物の薬学的有効量およ
    び薬学的に許容されうるキャリアを含有してなる医薬組成物。
34. 【請求項３４】 新生物細胞を適切な条件下で請求項１〜９いずれかに記載
    の化合物の有効量と接触させる工程を含む、新生物細胞の末端分化を誘導し、そ
    れによりかかる細胞の増殖を阻害する方法。
35. 【請求項３５】 請求項１〜９いずれかに記載の化合物の有効量を患者に投
    与する工程を含む、新生物細胞の増殖により特徴付けられる腫瘍を有する患者の
    治療方法。
36. 【請求項３６】 以下の式： 【化１８】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一であっても異なっていてもよく、各々、疎水性部分
    であり； Ｒ₅ は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ（ヒドロキサム酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃ （トリフ
    ルオロアセチル）、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−ＣＨ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ （スルホン
    アミド）、−ＳＨ（チオール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₆ であり、Ｒ₆ は水酸基、アミ
    ノ基、アルキルアミノ基、またはアルキルオキシ基であり；および ｎは３〜１０の整数である、 を有してなる化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
37. 【請求項３７】 Ｒ₁ およびＲ₂ の各々が、直接付着しているかまたはリン
    カーを介して付着しており、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基
    、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−
    プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分枝のアル
    キル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキ
    ルオキシ基、またはピリジン基である、請求項３６記載の化合物。
38. 【請求項３８】 リンカーがアミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＨ−、または
    −ＣＨ₂ −である、請求項３７記載の化合物。
39. 【請求項３９】 以下の式： 【化１９】 式中、Ｒ₇ は各々、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、シクロ
    アルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プリン−
    ６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分枝のアルキル基、
    アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ
    基、またはピリジン基である、 を有してなる、請求項３６記載の化合物。
40. 【請求項４０】 Ｒ₂ が−スルホンアミド−Ｒ₈ 、または−アミド−Ｒ₈ で
    あり、Ｒ₈ が置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキ
    ルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−プリン−６−ア
    ミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分枝のアルキル基、アルケ
    ニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ま
    たはピリジン基である、請求項３９記載の化合物。
41. 【請求項４１】 Ｒ₂ が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＨ−ＳＯ₂ −Ｙであり
    、Ｙが以下： 【化２０】 からなる群より選択されてなる、請求項３９記載の化合物。
42. 【請求項４２】 Ｒ₇ が以下： 【化２１】 からなる群より選択されてなる、請求項３９記載の化合物。
43. 【請求項４３】 以下の式： 【化２２】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一であっても異なっていてもよく、各々、疎水性部分
    であり； Ｒ₅ は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ（ヒドロキサム酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃ （トリフ
    ルオロアセチル）、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−ＣＨ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ （スルホン
    アミド）、−ＳＨ（チオール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₆ であり、Ｒ₆ は水酸基、アミ
    ノ基、アルキルアミノ基、またはアルキルオキシ基であり；および Ｌが−（ＣＨ₂ ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−
    フェニル−、もしくは−シクロアルキル−、またはそれらの任意の組み合わせか
    らなるリンカーである、 を有してなる化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
44. 【請求項４４】 ｎが４〜７であり、ｍが１〜３である、請求項４３記載の
    化合物。
45. 【請求項４５】 Ｒ₁ およびＲ₂ の各々が、直接付着しているかまたはリン
    カーを介して付着しており、置換または非置換のアリール基、シクロアルキル基
    、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ基、９−
    プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分枝のアル
    キル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキ
    ルオキシ基、またはピリジン基である、請求項４３記載の化合物。
46. 【請求項４６】 リンカーがアミド部分、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、また
    は−ＣＨ₂ −である、請求項４３記載の化合物。
47. 【請求項４７】 以下の式： 【化２３】 式中、Ｌは−（ＣＨ₂ ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−フェニル−、−シクロアル
    キル−、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されたリンカーで
    あり；および Ｒ₇ およびＲ₈ の各々は、独立して、置換または非置換のアリール基、シクロア
    ルキル基、シクロアルキルアミノ基、ナフサ基、ピリジンアミノ基、ピペリジノ
    基、９−プリン−６−アミン基、チアゾールアミノ基、水酸基、分枝または非分
    枝のアルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリー
    ルアルキルオキシ基、またはピリジン基である、 を有してなる請求項４３記載の化合物。
48. 【請求項４８】 リンカーＬが以下の部分： 【化２４】 を含有してなる、請求項４７記載の化合物。
49. 【請求項４９】 以下の式： 【化２５】 を有してなる、請求項４３記載の化合物。
50. 【請求項５０】 請求項１、３６または４３記載の化合物および薬学的に許
    容されうるキャリアを含有してなる医薬組成物。
51. 【請求項５１】 請求項１、３６、または４３記載の化合物の薬学的に許容
    されうる塩。
52. 【請求項５２】 請求項１、３６または４３記載の化合物のプロドラッグ。
53. 【請求項５３】 腫瘍細胞を請求項１、３６または４３記載の化合物の有効
    量と接触させる工程を含み、それにより該腫瘍細胞を分化させる、腫瘍中の腫瘍
    細胞の分化を誘導する方法。
54. 【請求項５４】 ヒストンデアセチラーゼを請求項１、３６または４３記載
    の化合物の有効量と接触させる工程を含み、それによりヒストンデアセチラーゼ
    の活性を阻害する、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する方法。