CZ293099B6 - Amidinová sloučenina s inhibičním účinkem na syntázu oxidu dusnatého, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Amidinová sloučenina s inhibičním účinkem na syntázu oxidu dusnatého, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ293099B6
CZ293099B6 CZ19992483A CZ248399A CZ293099B6 CZ 293099 B6 CZ293099 B6 CZ 293099B6 CZ 19992483 A CZ19992483 A CZ 19992483A CZ 248399 A CZ248399 A CZ 248399A CZ 293099 B6 CZ293099 B6 CZ 293099B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
diamino
salt
solvate
Prior art date
Application number
CZ19992483A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ248399A3 (cs
Inventor
Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzman
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
Richard Graham Knowles
Daryl David Rees
David Alan Sawyer
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ248399A3 publication Critical patent/CZ248399A3/cs
Publication of CZ293099B6 publication Critical patent/CZ293099B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Sloučeniny vzorce I, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a jejich použití v lékařství jako selektivních inhibitorů indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS).ŕ

Description

Amidinová sloučenina s inhibičním účinkem na syntázu oxidu dusnatého, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových amidinových sloučenin, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem ajejich použití v lékařství, zvláště jako selektivních inhibitorů indukovatelné syntázy oxidu dusnatého.
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý endogenní stimulátor rozpustné guanylátcyklázy a účastní se řady biologických dějů. Nadprodukce oxidu dusnatého se pravděpodobně účastní v řadě stavů včetně septického šoku a mnoha zánětlivých onemocnění. Biochemická syntéza oxidu dusnatého z L-argininu je katalyzována enzymem syntézou oxidu dusnatého. Mnoho inhibitorů NO syntázy již bylo popsáno a navrženo pro terapeutické použití.
V tomto oboru byly v poslední době prováděny výzkumy pro získání inhibitorů NO syntázy, které by měly selektivitu na buď indukovatelnou NO syntázu (iNOS) nebo neuronální NO syntázu (NOS) nebo endoteliální NO syntázu (eNOS).
Tak například WO 93/13055 popisuje selektivní inhibitory' NO syntázy vzorce
R1 NH2
I I
HN = C—NH—Q—CH—CO2H ajejich soli a farmaceuticky přijatelné estery a amidy, ve kterých:
Ri je Ci_6 přímá nebo rozvětvená alkylová skupiny, skupina nebo C3_6cykloalkylCí^alkylová skupina;
Q je alkylenová, alkenylová nebo alkinylenová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou nebo více C^alkylovými skupinami;
skupina vzorce -(CH2)pX(CH2)q- kde p je 2 nebo 3, q 1 nebo 2 a X je S(O)X, kde x je 0, 1 nebo 2, O nebo NR2, kde R2 je H nebo Ci_6alkyl; nebo skupina vzorce -(CH2)rA(CH2)s, kde r je 0, 1 nebo 2, s je 0, 1 nebo 2 a A je 3- až 6-členný karbocyklický nebo hterocyklický kruh, který může být popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty jako je Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, hydroxy, halo, nitro, kyano, trifluoroCi-ealkyl, amino, Ci^alkylamino nebo diCi^alkylamino.
Autoři vynálezu nyní nalezli sloučeniny spadající do rámce WO 93/13055, které jsou také selektivní inhibitory iNOS, jsou výhodné v tom, že mají dlouhý poločas a jsou in vivo dostupné při orálním podávání.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu se tedy poskytuje sloučenina vzorce I
nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Vzorec I obsahuje ve skupině aminokyseliny asymetrické centrum a ačkoliv je výhodná přírodní konfigurace L nebo (5) argininu, předpokládá se, že sloučenina I bude zahrnovat oba enantiomery (S) a (R) buď ve v podstatě čisté formě nebo smísené v jakýchkoliv poměrech.
Jako alternativa tedy předkládaný vynález poskytuje sloučeninu zvolenou ze skupiny:
(R/S)- [2-(1 -iminoethy lamino)ethyl]-DL-homocystein, (S)-[2-( l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein a (Jř)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-D-homocystein a její soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález (S)-[2-(l-iminoethyIamino)ethyl]-Lhomocystein nebo jeho sůl, solvát nebo fyziologicky účinný derivát. Ve zvláště výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález (S)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein nebo jeho sůl.
Soli a solváty sloučenin vzorce I, které jsou vhodné pro použití v lékařství, jsou takové sloučeniny, jejichž protiont nebo s nimi spojené rozpouštědlo je farmaceuticky přijatelné. Do rámce předkládaného vynálezu však spadají i soli a solváty s farmaceuticky nepřijatelnými protionty nebo acosiovanými rozpouštědly, například pro použití jako meziprodukty při výrobě jiných sloučenin I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Termínem „fyziologicky funkční derivát“ se míní chemický derivát sloučeniny vzorce I, se stejnou fyziologickou funkcí jako volná sloučenina vzorce I, například tak, že se na ni v těle přeměňuje. Podle předkládaného vynálezu patří mezi příklady fyziologicky funkčních derivátů estery, amidy a karbamáty; s výhodou estery a amidy.
Mezi vhodné soli podle vynálezu patří soli vytvořené jak s organickými, tak i anorganickými kyselinami nebo bázemi. Mezi farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami patří soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, pyrohroznovou, octovou, trifluoroctovou, jantarovou, šťavelovou, filmařovou, maleinovou, oxaoctovovou, methansulfonovou, ethansulfonovou,p-toluensulfonovou, benzensulfonovou a isethionovou. Mezi farmaceuticky přijatelné soli s bázemi patří soli amonné, soli s alkalickými kovy jako je sodík nebo draslík, soli s kovy alkalických zemin jako jsou soli vápenaté a hořečnaté a soli s organickými bázemi jako dicyklohexylamin a N-methyl-D-glukamin.
Farmaceuticky přijatelné estery a amidy sloučenin vzorce I mohou mít svou skupinu kyseliny přeměněnou na Cí^alky 1-, aryl-, arylC i^alky 1- ester nebo amid, nebo ester nebo amid aminokyseliny. Farmaceuticky přijatelné amidy a karbamáty sloučenin vzorce I mohou mít aminovou
-2CZ 293099 B6 skupinu přeměněnou na C|_6alkyl-, aryl-, arylC|_6alkyl- amid nebo karbamát, nebo amid nebo karbamát aminokyseliny.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty se používají při prevenci a léčení klinických stavů, u kterých je indikováno použití inhibitoru NO syntázy, zvláště inhibitoru iNOS. Mezi tyto stavy patří zánětlivé stavy, šokové stavy, imunitní poruchy a poruchy gastrointestinální pohyblivosti. Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty mohou být také použity při prevenci a léčení onemocnění centrálního nervového systému včetně migrény.
Šokovými stavy se míní stavy vytvořené v důsledku nadprodukce NO, jako je septický šok, hemoragický šok, traumatický šok nebo šok způsobený prudkým selháním jater nebo terapií cytokiny jako je TNF, IL—1 a IL-2 nebo terapií prostředky indukujícími cytokiny jako je například kyselina 5,6-dimethylxanthenonoctová.
Mezi příklady zánětlivých stavů a imunitních poruch patří onemocnění kloubů, zvláště artritida (například revmatoidní artritida, osteoartritida, selhání kloubní protézy) nebo gastrointestinálního traktu (například ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc a jiná zánětlivá onemocnění střeva, gastritida a zánět sliznice v důsledku infekce, enteropatie provokovaná nesteroidními protizánětlivými léčivy) nebo plic (například syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, astma, cystická fibróza nebo chronické obstruktivní plicní onemocnění), srdce (například myokarditida) nebo nervové tkáně (například roztroušená skleróza) nebo slinivky (například diabetes mellitus a jejich komplikace), ledvin (například glomerulonefritida), kůže (například dermatitida, lupénka, ekzém, kopřivka) nebo oka (například glaukom), stejně jako transplantovaných orgánů (například odmítnutí) a víceorgánových onemocnění (například systémový lupus erythematosis) a zánětlivé následky virových nebo bakteriálních infekcí.
Existuje navíc důkaz pro nadprodukci NO působením iNOS při ateroskleróze a po hypoxických nebo ischemických záchvatech (s nebo bez reperfuze), například v mozku nebo u ischemického onemocnění srdce.
Mezi poruchy střevní pohyblivosti patří neprůchodnost střev, například po operaci a při sepsi.
Pod onemocnění centrálního nervového systému patří onemocnění, při kterých je prokázána účast nadprodukce NO, například migréna, psychóza, úzkost, schizofrenie, poruchy spánku, cerebrální ischemie, úrazy CNS, epilepsie, roztroušená skleróza, demence v důsledku AIDS, chronická neurodegenerativní onemocnění (například demence Lewy Body, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba nebo Alzheimerova choroba) a akutní a chronická bolest a stavy, kterých se účastní neadrenergní a necholinergní nervy, jako je proepismus, obezita a hyperfagie.
Příklady akutní bolesti je kosterně svalová bolest, pooperační bolest a bolest při chirurgických výkonech. Mezi příklady chronické bolesti patří chronická zánětlivá bolest (například revmatoidní artritida a osteroartritida), neuropatická bolest (například postherpetická neuralgie, diabetické neuropatie spojené s diabety, neuralgie trigeminu, bolest spojené s funkčními poruchami střeva, například syndrom dráždivého střeva, bolest na hrudníku, která není srdečního původu a sympaticky udržovaná bolest) a bolest spojená s nádorovým onemocněním a fibromyalgií.
Navíc může být inhibice NO syntázy výhodná při prevenci úbytku lymfocytů spojeného s infekcí HIV, pro zvyšování citlivosti nádorů na radioaktivní záření při redioterapii a při snižování růstu tumorů, progrese tumorů, angiogeneze a metastáz.
Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob prevence a léčení klinických stavů u savců, jako například u lidí, u kterých je indikován inhibitor syntázy oxidu dusnatého, například inhibitor iNOS, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její
-3CZ 293099 B6 farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Předkládaný vynález poskytuje zvláště způsob prevence a léčení zánětlivých a/nebo imunitních poruch, jako je artritida nebo astma. Ve výhodném hledisku poskytuje předkládaný vynález prevence nebo léčení klinických stavů, jako je artritida, astma, ileus a migréna.
Alternativně se také poskytuje sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro použití v lékařství, zvláště pro použití při prevenci nebo léčení takových klinických stavů u savců, například člověka, u kterých je indikován inhibitor syntázy oxidu dusnatého, například inhibitor iNOS. Poskytuje se zvláště sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro prevenci nebo léčení zánětlivých a/nebo imunitních poruch, jako je artritida nebo astma. Ve výhodném hledisku se poskytuje sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro prevenci nebo léčení onemocnění jako artritida, astma, ileus a migréna.
Množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu nutné pro dosažení léčebného účinku bude samozřejmě kolísat podle konkrétní sloučeniny, cesty podání, léčeného subjektu a konkrétního léčeného stavu nebo onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně nebo injekcí v dávce od 0,1 do 1 500 mg/kg za den, s výhodou 0,1 až 500 mg/kg za den. Rozmezí dávek pro dospělého člověka je obecně od 5 mg do 35 g/den a s výhodou 5 mg až 2 g/den. Tablety nebo jiné podávači formy přítomné ve formě diskrétních jednotek mohou vhodně obsahovat množství sloučeniny podle vynálezu, která je účinná v této dávce nebo v násobku této dávky, například jednotkové dávky obsahující 5 mg až 500 mg, zvláště přibližně 10 mg až 200 mg.
I když je možné, aby sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát byly podávány samostatně, je výhodné podávání ve farmaceutickém prostředku.
Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku a popřípadě jednu nebo více dalších terapeutických složek.
Předkládaný vynález také poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci klinického stavu, u kterého je indikován inhibitor syntázy oxidu dusnatého, například inhibitor iNOS, například zánětlivého nebo imunitního onemocnění jako je artritida nebo astma. Ve výhodném hledisku se poskytuje sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci klinického stavu jako je artritida, astma, ileus a migréna.
Jak se používá dále, termín „aktivní složka“ znamená sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Mezi formulace patří směsi vhodné pro orální, parenterální (včetně subkutánního, intradermálního, intramuskulámího, intravenózního a intrapartikulámího), inhalační (včetně jemných prachů nebo mlh, které mohou být vytvářeny různými typy tlakových aerosolů s měřenou dávkou, nebulizátory nebo insulflátory), rektální a topické (včetně dermálního, bukálního, sublingválního a intraokulámího) podávání, ačkoliv nejvhodnější cesta bude záviset například na stavu příjemce a onemocnění. Formulace mohou být vhodně přítomny v jednotkových dávkových formách a mohou být vyrobeny jakýmkoli v oboru farmacie známým způsobem. Všechny tyto způsoby obsahují krok uvedení aktivní složky do směsi s nosičem, který se skládá z jedné nebo více doplňkových složek. Formulace se obecně vyrábějí stejnosměrným a dokonalým uvedením do styku aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně práškovými pevnými nosiči nebo oběma, a v případě potřeby tvarováním výrobku do požadované formy.
-4CZ 293099 B6
Formulace podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek, jako jsou kapsle, sáčky nebo tablety, vždy s obsahem předem určeného množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo ve formě tekuté emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může být prezentována jako bolus, lektvar nebo pasta.
Tabletu je možno vyrobit stlačením nebo lisováním do formy, popřípadě s jednou nebo více dalšími složkami. Stlačené tablety mohou být připraveny stlačením aktivní složky ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule ve vhodném stroji, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředivem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Lisované tablety mohou být vyrobeny na vhodném stroji lisováním směsi práškové složky navlhčené inertním kapalným ředivem do formy. Tablety mohou být popřípadě potahovány nebo drážkovány a mohou být formulovány tak, aby bylo dosaženo pomalého nebo řízeného uvolňování aktivní složky.
Mezi formulace pro parenterální podávání patří vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a látky pro úpravu izotonicity roztoku s krví zamýšleného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující činidla a zahušťující látky. Formulace mohou být v zásobnících obsahujících jednu nebo více dávek, například v uzavřených ampulích nebo lahvičkách a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, což vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například fyziologického roztoku nebo vody pro injekce bezprostředně před použitím. Před použitím připravované injekční roztoky a suspenze mohou být vyrobeny ze sterilních prášků, granulí a tablet výše uvedených druhů.
Formulace pro rektální podávání mohou být ve formě čípku s obvyklými nosiči jako je kakaové máslo nebo polyethylenglykol.
Formulace pro místní podávání v ústech, například bukálně nebo sublingválně, mohou být ve formě pastilek obsahujících aktivní složku v ochuceném základu, jako sacharóza a akácie nebo tragakant, a pastilek obsahujících aktivní složku v bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie.
Výhodné jednotkové dávky jsou formulace s obsahem účinné dávky jak bylo uvedeno výše nebo jejího vhodného podílu.
Je samozřejmé, že navíc ke složkám uvedeným výše mohou obsahovat formulace podle vynálezu další složky běžné v oboru s ohledem na typ příslušné formulace, například formulace vhodné pro podávání ústy mohou obsahovat ochucovací látky.
Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytuje způsob výrony sloučeniny vzorce I nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, který zahrnuje:
(i) reakci sloučeniny vzorce II
nebo jejího enantiomeru, soli nebo chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce III
-5CZ 293099 B6
(ΙΠ) nebo její soli, kde L je odštěpitelná skupina, nejvhodnější Ci_6alkoxylová skupina, například skupina ethoxy nebo alkylthio, arylkylthio nebo arylthio, například benzylthio nebo 1- nebo 2-naftylmethylthio; následovanou dále uvedenými kroky v libovolném pořadí:
(ii) případné odstranění jakýchkoli ochranných skupin;
(iii) případné oddělení enantiomerů ze směsi enantiomerů;
(iv) případnou přeměnu produktu na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
V příkladech kdy L znamená Ci_6alkoxy, reakční krok (i) výše může být uskutečněn v roztoku při alkalickém pH, například pH 8 až 11, výhodně při pH 10,5, a při nízké teplotě, například -5 °C až 20 °C, s výhodou při 0 až 5 °C. Kde znamená L skupinu alkylthio, aralkylthio nebo arylthio, reakce může být prováděna v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo Ci_4alkoholu jako je ethanol, při mírných teplotách, například 10 až 40 °C, s výhodou při pokojové teplotě.
Sloučeniny vzorce III a jejich soli jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými v organické chemii, například popisovanými v Shearer a další v Tetrahedron Letters, 1997,38, 179-182.
Sloučeniny vzorce II a jejich soli a chráněné deriváty mohou být vyrobeny z homocystinu:
nebo jeho chráněného derivátu odštěpením disulfídické vazby za vytvoření homocyteinu nebo jeho chráněného derivátu, a reakcí se sloučeninou vzorce IV
(IV) nebo jejím chráněným derivátem, kde L1 je odštěpitelná skupina, například halo, jako bromo, nebo alkylový, arylový nebo arylkylsulfonátový ester, jako je toluensulfonyl.
Odštěpení disulfídické vazby z homocystinu nebo jeho chráněného derivátu za vytvoření homocyteinu nebo jeho chráněného derivátu může být uskutečněno odborníkům v oboru známými způsoby, například použitím sodíku v kapalném amoniaku, dithiothreitolu nebo borohydridu sodného.
Chráněné deriváty homocyteinu, například Λ-butylester, 7V-/-butoxykarbonylhomocyteinu může reagovat se sloučeninami vzorce (IV) ve vhodném organickém rozpouštědle (například toluen) při reakci zprostředkované bází jako je l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en nebo podobným činidlem, které bude odborníkům v oboru známé.
-6CZ 293099 B6
Homocytin, sloučeniny vzorce IV a jejich chráněné deriváty jsou komerčně dostupné nebo mohou být vyrobeny způsoby známými odborníkům v oboru organické chemie.
Ochranné skupiny použité při výrobně sloučenin I mohou být použity běžným způsobem, například s použitím metod popsaných v „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Green, 2. vydání (John Wiley a Sons, 1991), kde se také poskytují způsoby odstranění těchto skupin.
Při výše uvedených reakcích jsou primární aminy vhodně chráněny pomocí acylových skupin, jako je t-butocykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, které mohou být odstraněny za kyselých podmínek, například působením kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové nebo hydrogenolýzou.
Jak bude odborníkům v oboru zřejmé, použití těchto ochranných skupin může zahrnout ortogonální ochranu aminových skupin ve sloučeninách vzorce II pro umožnění selektivního odstranění jedné skupiny v přítomnosti jiné skupiny a tím umožnění selektivní funkcionalizace jednotlivé aminoskupiny. Například skupina benzyloxykarbonyl může být selektivně odstraněna hydrogenlýzou. Odborníku v oboru budou také zřejmé další strategie ortogonální ochrany, které jsou uskutečnitelné běžnými způsoby, a které se popisují v Theodora W. Green (viz výše).
Enantiomemí sloučeniny podle vynálezu mohou být získány (a) oddělením složek odpovídající racemické směsi, například na chirální chromatografické koloně, metodami enzymatického dělení nebo výrobou a rozdělením vhodných diastereoizomerů, nebo (b) přímou syntézou z vhodných chirálních meziproduktů výše uvedenými způsoby.
Případná přeměna sloučeniny vzorce I na odpovídající sůl může být pohodlně provedena reakcí s vhodnou kyselinou nebo bází. Případná konverze sloučeniny vzorce I na odpovídající sůl může být pohodlně provedena reakcí s příslušnou kyselinou nebo bází. Případná konverze sloučeniny vzorce I na odpovídající solvát nebo fyziologicky funkční derivát může být provedena v oboru známými způsoby.
Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytují nové meziprodukty pro výrobu sloučenin vzorce I, například: sloučeniny vzorce II jako definováno výše nebo jejího enantiomeru, soli nebo chráněného derivátu, zvláště sloučeniny zvolené ze skupiny kyselina (S)-2,7-diamino-5-thioheptanová;
kyselina (S)-7AL-benzoloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová;
kyselina (J?,S)-2,7-diamino-5-thioheptanová;
kyselina (J?,S)-77V-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová;
kyselina (5)-2ALr-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová;
kyselina (S)-27V-/-butoxykarbonyl-72V-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová; (S)-r-butyl-27V-butoxykarbonyl-7A,’-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát;
(S)-í-butyl-22V-f-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát;
kyselina (7?,ó)-2jV-/'-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová;
kyselina (J?,Á)-2jV-/-butoxykarbonyl-7?/-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová; (7?,S)-/-butyl-2ýV-butoxykarbonyl-77V-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát; a (R, S)-/-buty l-2A-/-butoxykarbony 1-2,7-d iam ino-5-thioheptanoát.
Některé chráněné deriváty sloučenin vzorce (I) jsou také využitelné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin vzorce (I); zvláště sloučenin zvolených ze skupiny kyselina (5)-27V-/-butoxykarbonyl-7A-(l-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanová; (5)-/-butyl-2/V-/-butoxykarbonyl-7A-(l-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanoát;
kyselina (7?,5)-2V-/-butoxykarbonyl-77V-(l-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanová; (7?,5)-/-butyl-2W-/-butoxykarbonyl-7Ar-(l-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanoát;
a jejich solí a solvátů.
Pro lepší porozumění vynálezu se jako ilustrace uvádějí následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklady syntéz
Příklad 1
Syntéza (5)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocysteinu nebo kyseliny (5)-7N-(l-imino20 ethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanové (i) Kyselina (5)-7^-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová
Ke kapalnému amoniaku (130 ml), ochlazenému na -80 °C, byl přidáván L-homocystin (3 g), 25 a potom kovový sodík (1,06 g), dokud nepřetrvalo modré zbarvení po dobu 15 min. Potom byl přidán Ύ-benzyloxykarbonyl-ethanolamintosylát (8,16 g) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě, až do opatření amoniaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (80 ml) a smísen s 0,5 M sodné soli EDTA (2 ml). pH roztoku bylo upraveno na 7,0 2 N kyselinou sírovou a získaná bílá sraženina byla odfiltrována, promyta chladnou vodou a acetonem a sušena ve 30 vakuové sušárně za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, 5,3 g.
Hmotnostní spektrum M+H 313 (ii) Kyselina (5)-2,7-diamino-5-thioheptanová
Kyselina (5)-7A-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová (5,3 g) byla smísena s 45% HBr v kyselině octové (23 ml) a reakce byla ponechána probíhat 1 hod. Vytvořila se nepoddajná guma a pro dosažení úplného vysrážení produktu byl je směsi přidán ether. Kapalina byla odlita a pevné podíly rozpuštěny v horkém SVM. Horký roztok byl smísen s pyridinem, 40 dokud se tvořila sraženina a směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Získaná sraženina byla zfiltrována a rekrystalizována ze směsi SVM/voda za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, 2,2 g, teplota tání 222 °C (rozkl.).
(iii) (5)-(2-( l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein
Kyselina (S)-2,7-diamino-5-thioheptanová (2,17 g) byla míchána v 1 NNaOH (16,75 ml) do pH 10,5 při 0 až 5 °C. K tomuto roztoku byl po částech přidán hydrochlorid ethylacetimidátu (2,07 g), při udržování pH 10,5 pomocí 1 NNaOH. Po ukončení reakce bylo pH nastaveno na 3 1 N HCI a směs byla nanesena na iontoměničovou kolonu Dowex AGX8 a H+ cyklu. Kolona 50 byla promyta až do dosažení neutrality, potom 2,5 M pyridinem a opět pro dosažení neutrality vodou. Eluce byla prováděna 0,5 M roztokem amoniaku a byly jímány frakce pozitivní na ninhydrin. Získaný zbytek byl smísen s 1 N HCI pro dosažení pH 4,5 a odpařen do sucha. Zbytek byl potom smíchán s ethanolem a odpařen do sucha a potom s diethyletherem a diethyletherem
-8CZ 293099 B6 a odpařen do sucha za získání monohydrochloridu v názvu uvedené sloučeniny jako bílé tvrdé pěny.
Mikroanalýza produktu potvrdila formu 1,75 hydrátu:
Nalezeno (vypočteno): C 33,56 (33,45); H 7,11 (7,49); N 13,74 (14,63).
Příklad 2 (R5)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-D,L-homocystein byl vyroben způsobem analogickým se způsobem použitým v příkladu 1, výchozí látka D,L-homocystin.
’H NMR produktu odpovídala navrhované struktuře.
Příklad 2a
Racemický produkt z příkladu 2 byl v podstatě rozdělen na dva enantiomery [identické s produktem (5) v příkladech 1 a 4 a produktem (7?) v příkladu 3] na chirální koloně HPLC Crownpac(+) a s elucí vodnou kyselinou trifluoroctovou při pH 2.
(S)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein
Mikroanalýza produktu odpovídala hydrátu ditrifluoracetátové soli C8H17N3O2S.(CF3CO2H)2.H2O.
Nalezeno (vypočteno): C 31,06 (30,97); H 4,53 (4,55); N 9,08 (9,03).
CD spektrum (0,1 N vodná HC1) 210 (+0,80) nm.
(R)-[2-l-iminoethylamino)ethyl]-D-homocystein
Mikroanalýza produktu odpovídala formě soli:
1,67 trifluoroacetát .0,3 HC1. 1,5 hydrát C8Hi7N302S.(CF3C02H)i67.HClo,3. 1,5 H2O.
Nalezeno (vypočteno: C 30,18 (30,40); H 4,92 (4,97), N 9,53 (9,41); S (7,41 (7,18), Cl 1,86 (2,38), F21,36 (21,28).
CD spektrum (0,1 N vodná HC1) 210 (-0,64) nm.
Příklad 3 (R)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-D-homocystein byl vyroben stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž se vycházelo z D-homocystinu.
Příklad 4
Syntéza (S)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocysteinu (i) Kyselina (S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová
-9CZ 293099 B6
Ke kapalnému amoniaku (430 ml) ochlazenému na -80 °C byl přidán L-homocystin (10 g, 37,45 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a po částech byl v průběhu 25 min přidán kovový sodík (3,18 g, 138,26 mmol) přičemž teplota byla ponechána vzrůst až na teplotu varu pod zpětným chladičem. Míchání pokračovalo pod zpětným chladičem dalších 30 min, a potom byl přidán N-benzyloxykarbonylethanolaminsylát (25 g, 74,9 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, dokud se amoniak neopatřil. Zbytek byl míchán s vodou (250 ml) při 40 °C 10 min, ochlazen na pokojovou teplotu a zfíltrován. pH roztoku bylo nastaveno na 7,0 2 M kyselinou sírovou a získaná bílá sraženina byla odfiltrována, promyta chladnou vodou a acetonem a sušena ve vakuové sušárně za získání kyseliny (5)-77V-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanové jako bílé pevné látky, teplota tání 240 °C (rozkl.).
(ii) Kyselina (S)-2A/-/-butoxykarbonyl-7A'-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová
Kyselina (S)-7.N-benzyloxykarbony!-2,7-diamino-5-thioheptanová (15,5 g, 49,67 mmol) byla přidána k hydroxidu sodnému (6,357 g, 159 mmol) ve vodě (110 ml) a potom byl přidán dioxan (55 ml). Ke směsi byl přidán di-f-butyldikarbonát (16,26 g, 74,5 mmol) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě v atmosféře dusíku. Potom byly vysráženy pevné podíly odfiltrovány, byl přidán toluen (300 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla ochlazena a okyselena na pH ~3 užitím 1 N HCI. Okyselená frakce byla extrahována toluenem (4 x 100 ml) a ethylacetátem (3x100 ml) a spojené organické frakce byly sušeny nad MgSO4. Zakoncentrování spojených organických roztoků za sníženého tlaku poskytlo kyselinu (5)-2N-/-butoxykarbonyl-7V-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanovou jako bílou gumu.
Hmotnostní spektrum M+H 413.
(iii) Formiátová sůl kyseliny (5)-27V-/-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanové
K methanolu (50 ml) ochlazenému na 5 °C v atmosféře dusíku byla přidána palladiová čerň (0,678 g) v jedné dávce. K tomuto chladnému roztoku byla přidána směs methanolu (50 ml) a kyseliny mravenčí (11 ml, 196 mmol) v průběhu 1 min a potom následovalo přidání kyseliny (S)-2?/-r-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanové (2 g, 4,85 mmol) v methanolu (50 ml) v průběhu 2 min. Směs byla ponechána míchat přes noc při pokojové teplotě, byla přidána další palladiová čerň (257 mg) a míchání pokračovalo další 3 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes Hyflo a koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethalacetát, vodná vrstva byla promyta dalším ethylacetátem a byla koncentrována za poskytnutí formiátové soli kyseliny (S)-27V-/-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanové jako bílé pevné látky.
Hmotnostní spektrum M+H 279 (65 %), 223 (100 %).
(iv) Hydrochlorid kyseliny (5)-2N-/-butoxykarbonyl-7V-(l-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanové
K formiátové soli kyseliny (S)-2V-/-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanové (2,154 g, 6,59 mmol) v ethanolu (50 ml) při pokojové teplotě v atmosféře dusíku byl přidán hydrochlorid S-(l-naftylmethyl)-thioacetimidátu (3,70 g, 14,75 mmol), následovaný ethanolem (50 ml). Míchání při pokojové teplotě vedlo k rozpuštění pevných podílů po 2 hod a roztok byl míchán přes noc. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, zbytek smísen s vodou a vodná frakce promyta diethyletherem (4 x 50 ml). Zakoncentrování vodné frakce ve vakuu poskytlo hydrochlorid kyseliny (5)27V-/-butoxykarbonyl-7jV-( l-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanové jako bílou hygroskopickou pevnou látku.
Hmotnostní spektrum M+H 320 (75 %), 264 (100 %), 220 (15 %).
-10CZ 293099 B6 (v) (5)-[2-(-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein
K Hydrochloridu kyseliny (5)-2Aí-z-butoxykarbonyl-7Af-(l-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanové (3,086 g, 8,69 mmol) byl pomalu přidán 4 N HCl/dioxan (20 ml) a reakční směs byla při pokojové teplotě míchána přes noc. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, zbytek rozpuštěn ve vodě a promyt diethyletherem (3 x 20 ml). Vodná vrstva byla koncentrována ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako hydrochloridu ve formě hygroskopické pevné látky.
Hmotnostní spektrum M+H 220;
*H NMR(D2O)5: 2,1-2,35 (5H, m), 2,76 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,51 (2H, t), 4,12 (IH, t).
Příklad 5
Syntéza (5)-(2-( l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocysteinu (i) (5)-Z-butyl-2Ař-Z-butoxykarbonyl-7zV-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát
K roztoku t-butylester /V-Z-butoxykarbonylcystinu (vyrobeného redukcí Z-butylesteru TV-z-butoxykarbonylcystinu dithiothreitolem) (291 mg, 1 mmol) v suchém toluenu (20 ml) se přidá tosylát V-benzyloxykarbonylethanolaminu (349 mg, 1 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (150 μΐ, 1 mmol) a směs se důkladně míchá v atmosféře dusíku při pokojové teplotě přes noc. Směs byla rozdělena mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml 1 N vodné HC1. Další organický extrakt se dále spojí a extrakty se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli, potom se suší a odpaří. Čištění chromatografií na koloně poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu.
Hmotnostní spektrum M+H 469 (25 %), 369 (100 %).
Při postupu alternativním způsobem poskytla konverze produktu z příkladu 4, krok (ii) na Z-butylester použitím di-O-Z-butylacetalu V,7V-dimethylformamidu nebo O-1-butyl-1,1,1-trichloracetimidátu v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou krystalickou látku.
(ii) Formiátová sůl (5)-í-butyl-2A-Z-butyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoátu
K. roztoku (5)-Z-butyl-2Ar-Z-butoxykarbonyl-7A,-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanovoátu (1 g, 2,1 mmol) v ethanolu (50 ml) byl přidán hydroxid palladnatý na uhlí (20 %, 0,5 g) a mravenčan amonný (1,34 g). Suspenze byla vařena pod zpětným chladičem 2,5 hod, ochlazena a zfiltrována přes lože oxidu křemičitého, který byl dobře promyt směsí 1:1 ethanol-voda a roztok byl odpařen za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako formiátové soli.
Hmotnostní spektrum M+H 335.
(iii) Hydrochlorid (>S)-/-butyl-2A,-/-butoxykarbonyl-7/V-(l-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanoátu
Surová formiátová sůl (5)-Z-butyl-2/V-z-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoátu z kroku (ii) byla rozmíchána na kaši s 50 ml tetrahydrofuranu, kapalina byla slita a směsena s hydrochloridem 5-(l-naftylmethyl)thioacetimidátu (0,5 g, 2 mmol) a roztok byl míchán 24 hod při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozdělen mezi vždy 25 ml etheru a vody, s následným dvojnásobným promytím etherem; zpětné vodné extrakty byly spojeny
-11 CZ 293099 B6 a odpařeny za získání bílé pasty. Ta byla dvakrát lyofilizována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé hygroskopické pevné látky.
Hmotnostní spektrum M+H 376 (100 %), 320 (15 %), 276 (12 %).
(iv) (5)-5-(2-( l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein
Odstraněním ochranných skupin z hydrochloridu (5)-/-butyl-2A-/-butoxykarbonyl-7./V-(liminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptanoátu použitím 4 N HC1 v dioxanu, byl způsoby analogickými s příkladem 4 krokem (v), získán (5)-5-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein.
Charakteristické údaje pro sloučeninu uvedenou v názvu byly v souladu s hodnotami pro produkt z příkladu 4.
Biologická účinnost
1. Inhibice eNOS a iNOS na kroužcích krysí aorty
Inhibice eNOS a iNOS in šitu na kroužcích z krysí aorty byla testována měřením přírůstku napětí kroužku způsobeného inhibicí NO syntázy. Pro studia bazálního napětí (odrážejícího eNOS) byly připraveny kroužky hrudní s intaktním endoteliem jak bylo dříve popsáno (Rees a další (1989) Br. J. Pharmol. 96, 418-424) a byly získány kumulativní koncentrační křivky pro inhibitory v přítomnosti prahové koncentrace fenylefrinu (EDio* 10 nM). Pro studie indukovaného napětí hladkého svalstva (odrážejícího iNOS), byly vystaveny kroužky zbavené endotelia LPS (0,1 pg/ml z 5. typhosa v přítomnosti fenylefrinu při koncentraci přibližně ED90 po dobu 6 hod jak bylo popsáno drive (Rees a další (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun., 173, 541-547). V průběhu této doby došlo k postupné ztrátě napětí v důsledku indukce iNOS. Potom byly pro inhibitory získány kumulativní koncentrační křivky.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
iNOS IC50 (μΜ) eNOS % inhib. při 300 μΜ selektivita iNOS vs. eNOS
Příklad 1 0,73 43 >500 krát
Příklad 2 0,45 53 > 500 krát
Příklad 3 6,6 20 > 150 krát
Naopak hydrochlorid 2-(l-iminoethylamino)ethylcysteinu (příklad 4 WO 93/13055) je ve stejném testu pouze 33 krát selektivnější pro iNOS versus eNOS.
2. Inhibice nNOS v korových řezech krysy
Vlivy sloučenin na nNOS v řezech kiysího mozku byly určovány podle popisu v Furfine a další (1994) J. Biol. Chem. 269. 26677-26683 a Lizasoain a další (1995) J. Neurochem. 64.636-642.
Byla měřena KC1 (54 mM) - stimulovaná syntéza NO pomocí konverze 14C-argininu na 14C-citrulin v průběhu 2 hod při 37 °C v podle Mcllwaina nasekaných (0,2 mm x 0,2 mm) řezech mozkové kůry krys po 1 hod periodě předinkubace v nepřítomnosti sloučeniny nebo vysoké koncentrace KC1.
Bylo zjištěno, že sloučenina z příkladu 1 má hodnotu IC50 220 μΜ, což ukazuje na přibližně 300 násobnou selektivitu pro iNOS proti nNOS.
-12CZ 293099 B6
3. Způsob určení biologické dostupnosti při orálním podání sloučenin inhibujících iNOS
Práce se zvířaty:
Myši (tři zvířata najednou) dostaly intravenózně (10 mg/kg) a orálně (50 mg/kg) testovanou sloučeninu ve vodném roztoku. V určitých časových intervalech po podání byly odebírány vzorky krve a centrifugací byla připravena plazma. Vzorky byly skladovány při -20 °C do analýzy.
Analýza sloučenin v plazmě:
Plazma (50 μΐ) byla zbavena proteinů a sloučeniny byly derivatizovány reagencií s obsahem kvartémí amoniové sloučeniny. Vzorky byly potom nastříknuty na systému HPLC a koncentrace sloučeniny byla stanovena detekcí hmotnostní spektrometrií.
Farmakokinetická analýza:
Koncentrace plazmy získané výše uvedeným způsobem byly vloženy do souboru farmakokinetických programů (PKCAL v 1.2 s) a údaje byly proloženy nerozdělovací metodou. Orální biologická dostupnost sloučenin byla určena porovnáním hodnot plochy pod křivkou (AUC) vypočtených pomocí programu pro orální profil s hodnotami AUC pro intravenózní profil. Poločasy byly získány proložením jednotlivých časových bodů koncové fáze intravenózního profilu.
Bylo zjištěno, že (S)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein má orální biologickou dostupnost 55 % a poločas 5,7 hod.
Při opakování intravenózních a orálních dávek 10 mg/kg u krys měl (5)-[2-(l-iminethylamino)ethyl]-L-homocystein biologickou dostupnost 92 %.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidinová sloučenina vzorce I nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  2. 2. Sloučenina vzorce I, kterou je (7J/5)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-DL-homocystein (ó)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein; a (7?)-[2-(l-iminoethylainino)ethyl]-D-homocystein nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  3. 3. Sloučenina vzorce I, kterou je (S)-[2-(l-iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein nebo jeho sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
    -13CZ 293099 B6
  4. 4. Sloučenina vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro použití v lékařství.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorceI podle některého z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku a popřípadě jednu nebo více dalších terapeutických složek.
  6. 6. Použití sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení klinického stavu, u kterého je indikován inhibitor syntázy oxidu dusnatého.
  7. 7. Použití podle nároku 6, kde klinický stav je zvolen ze skupiny artritida, astma, ileus a migréna.
  8. 8. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, vyznačující se tím, že (i) sloučenina vzorce II nebo její enantiomer, sůl nebo chráněný derivát, se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III nebo její soli, kde L je odštěpitelná skupina, a dále se v libovolném pořadí provedou následující kroky:
    (ii) popřípadě se odstraní jakékoli ochranné skupiny;
    (iii) popřípadě se oddělí enantiomer ze směsi enantiomerů;
    (iv) popřípadě se produkt převede na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  9. 9. Sloučenina, kterou je kyselina (7?,S)-7A-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanová;
    kyselina (S)-27V-/-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát; (>S)-t-butyl-2N-r-butyloxykarbonyl-77V-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát;
    (5)-t-butyl-2/V-/-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát; (7?,ó)-t-butyl-2jV-t-butoxykarbonyl-77V-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát; a (7?,5)-/-butyl-27V-/-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoát.
CZ19992483A 1997-01-13 1998-01-09 Amidinová sloučenina s inhibičním účinkem na syntázu oxidu dusnatého, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ293099B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ248399A3 CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
CZ293099B6 true CZ293099B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=25129141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992483A CZ293099B6 (cs) 1997-01-13 1998-01-09 Amidinová sloučenina s inhibičním účinkem na syntázu oxidu dusnatého, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (cs)
JP (1) JP3251301B2 (cs)
KR (1) KR20000070070A (cs)
CN (1) CN1149190C (cs)
AP (1) AP1204A (cs)
AR (1) AR011069A1 (cs)
AT (1) ATE209183T1 (cs)
AU (1) AU723095B2 (cs)
BR (1) BR9806870B1 (cs)
CA (1) CA2277877C (cs)
CO (1) CO4950524A1 (cs)
CY (1) CY2263B1 (cs)
CZ (1) CZ293099B6 (cs)
DE (1) DE69803272T2 (cs)
DK (1) DK0958277T3 (cs)
EA (1) EA002033B1 (cs)
EE (1) EE04013B1 (cs)
ES (1) ES2168737T3 (cs)
HK (1) HK1021531A1 (cs)
HU (1) HU226241B1 (cs)
ID (1) ID21981A (cs)
IL (1) IL130551A (cs)
IS (1) IS1847B (cs)
MY (1) MY117948A (cs)
NO (1) NO312192B1 (cs)
NZ (1) NZ336379A (cs)
PE (1) PE44599A1 (cs)
PL (1) PL189973B1 (cs)
PT (1) PT958277E (cs)
RS (1) RS49673B (cs)
SK (1) SK283201B6 (cs)
TR (1) TR199901680T2 (cs)
TW (2) TW538021B (cs)
WO (1) WO1998030537A1 (cs)
ZA (1) ZA98179B (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) * 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
DK1265859T3 (da) * 2000-03-24 2006-05-01 Pharmacia Corp Amidinoforbindelser der er nyttige som nitrogenoxidsyntaseinhibitorer
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
JPWO2003022309A1 (ja) * 2001-09-10 2004-12-24 小野薬品工業株式会社 アレルギー疾患治療剤
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
EP1528921A2 (en) * 2002-08-02 2005-05-11 Pharmacia Corporation Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
CN102137858B (zh) 2008-05-23 2014-07-23 潘米拉制药有限责任公司 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
MX2011009724A (es) 2009-03-19 2011-10-14 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen del factor de transcripcion basico de cierre de leucina 1 de homologia de btb y cnc 1, usando el listado de secuencias de acido nucleico corto de interferencia.
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120035237A1 (en) 2009-04-24 2012-02-09 Diane Mary Coe Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
JO3025B1 (ar) 2009-04-30 2016-09-05 Glaxo Group Ltd الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3
DE102009050171A1 (de) 2009-10-21 2011-04-28 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP3046563B1 (en) 2013-09-22 2019-05-29 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds as pi3-kinase inhibitors
JP6538148B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
AU2015260841A1 (en) 2014-05-12 2016-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
BR9806870A (pt) 2000-04-18
CA2277877C (en) 2008-01-08
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
AU6208398A (en) 1998-08-03
SK283201B6 (sk) 2003-03-04
CO4950524A1 (es) 2000-09-01
CN1249744A (zh) 2000-04-05
HU226241B1 (en) 2008-07-28
EA002033B1 (ru) 2001-12-24
EE9900281A (et) 2000-02-15
AU723095B2 (en) 2000-08-17
ID21981A (id) 1999-08-19
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
EP0958277A1 (en) 1999-11-24
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
NZ336379A (en) 2001-01-26
NO312192B1 (no) 2002-04-08
EE04013B1 (et) 2003-04-15
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
IL130551A0 (en) 2000-06-01
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
MY117948A (en) 2004-08-30
PL334368A1 (en) 2000-02-28
TW502010B (en) 2002-09-11
NO993429D0 (no) 1999-07-12
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
TW538021B (en) 2003-06-21
PE44599A1 (es) 1999-05-05
CY2263B1 (en) 2003-07-04
CA2277877A1 (en) 1998-07-16
PT958277E (pt) 2002-05-31
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
IS5094A (is) 1999-06-25
PL189973B1 (pl) 2005-10-31
IL130551A (en) 2004-01-04
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
YU31399A (sh) 2002-06-19
AP1204A (en) 2003-09-15
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
NO993429L (no) 1999-07-12
CN1149190C (zh) 2004-05-12
ZA98179B (en) 1999-07-09
SK93399A3 (en) 2000-03-13
EP0958277B1 (en) 2001-11-21
IS1847B (is) 2003-02-07
DE69803272T2 (de) 2002-07-18
AR011069A1 (es) 2000-08-02
RS49673B (sr) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293099B6 (cs) Amidinová sloučenina s inhibičním účinkem na syntázu oxidu dusnatého, způsob výroby a farmaceutický prostředek
AU757042B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
CN100369894C (zh) 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130109