RS49673B - Inhibitori sintaze azot-monoksida - Google Patents

Inhibitori sintaze azot-monoksida

Info

Publication number
RS49673B
RS49673B YUP-313/99A YU31399A RS49673B RS 49673 B RS49673 B RS 49673B YU 31399 A YU31399 A YU 31399A RS 49673 B RS49673 B RS 49673B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
salt
functional derivative
solvate
Prior art date
Application number
YUP-313/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzmann
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
Richard Graham Knowles
Daryl David Rees
David Alan Sawyer
Original Assignee
Glaxo Group Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited, filed Critical Glaxo Group Limited,
Publication of YU31399A publication Critical patent/YU31399A/sh
Publication of RS49673B publication Critical patent/RS49673B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) ili njegova so, solvat ili fiziološki funkcionalni derivat. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Sadašnji pronalazak se odnosi na nova amidino jedinjenja. na postupak njihovog dcbijanja. na farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu u terapiji, narodto na njihovo korišćenjekaoselektivnih inhibitora induktibilne sintaze azot-monoksida.
Azot-monoksid je endogeni stimulator rastvomog enzima gvanilat sintaze i učesnik je u brojnim biološkim dejstvima. Smatra se da visak azot-monoksida takođe ima učešća u brojnim stanjima, kao sto su septićni šok i zapaljiva oboljenja. Biohernijska sinteza azot-monoksida iz L-arginina katalizovana je enzimom sintaze NO. Za terapeutske potrebe opisani su i predloženi mnogi inhibitori sintaze NO.
Nedavno, u vezi sa ovim. cilj je bio da se dobiju inhibitori sintaze NO kop će pokazivati selektivnost bilo za induktibilnu sintazu NO (iNOS) ili neuronsku sintazu NO (nNOS), u odnosu na endotelnu sintazu NO (eNOS).
Tako se u WO93/13055 opisuju selektivni inhibitori sintaze NO formule
i njihove soli i farmaceutski prihvatlfvi estri i amidi. u kojima su:
R, C,.4alkil grupa ravnog ili račvastog lanca. C2,6alkenilgrupa.C^^alkinil grupa, C,^
cikloalkil<g>rupa ili C^đkloaikil-C.^alkil grupa;
Qalkilen. aikenilen ili alkinilen grupa koja ima 3 do 6 atoma ugrjenika. a može
opciono da bude supstituisana sa jednom ili vise C^alkil grupa:
grupa formule-[ CH^ JUCH*),u kojoj je p jednako 2 ili 3. q je jednako 1 ili 2. a X je S(0)„ gde je x jednako 0. 1 iH 2. O ili NR<2>, gde je R2 H ili C.6alkil: ili grupa formule -{CHnJ-AICH.,), u kojoj je r jednako 0. 1 ili 2. s je jednako 0. 1 ili 2. Aje 3- do 6-ćlani karbođklićni ili heterociklićni prsten,kofiopciono može da budesupstituisan sa jednim ili vise podesnih supstituenata. kao što su C^alkil. C.^alkoksi. hidroksi. halo, nitro, cijano, tritucro-G^alkii, amino. C^alkiiamino ili di-C1.<ialkiiamino. ;Mi smo sada pronašli jedinjenja koja spadaju u obim proalaska VVO93/13055. koja su isto tako selektivni inhibitori iNOS. a pokazuju prednosti u koje su uključene dugotrajnost ioralna bioupotrebljivost. kada se ordinirajuin vivo.;Stoga, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, daje se jedinjenje formule (I); ;njegova so. sorvat ili fiziološki funkcionalan derivat ;Formula (I) sadrži asimetrični centar u kiseloj amino grupi, i mada je poželjna prirodna L ili (S) konfiguracija argjnina. smatra se da formula [I) obuhvata oba enantiomera. (S) i (R). bilo u suštinski čistom obliku ili pomesne u bilo kojoj razmeri. ;Stoga, kao alternativu, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja se biraju između:(R/Si-[2-(l-iminoetilamino)etil]-DL-homocistein. ;(S)-[2-( 1 -iminoeiilamino jedll-L-homocistein. i ;(R)-[2-(l-iminoetilamino)etil]-D-homocistein ;njihove sofi. solvate i fiziološki funkcionalne derivate. ;Upoželjnom aspektu, sadašnji pronalazak daje (S)-[2-(l-iminoetHarnino)etil]-L-homocistein. njetpvu so. soivat ili fiziološki funkcionalan derivat Unaročitopoželjnom ;aspektu, sadašnji pronalazak daje (S)-fjZ-(l-inunoetilamino}etil]-L-hcinocisteinili ;njegovu so.;Soli i soivari jedinjenja formule ;I) kop su podesni za upotrebu u medicini, su oni koji imaju farmaceutski prihvatljiv korarajon ili vezani rastvarać. Međutim, i soli i sohrati koji nemaju farmaceutski prihvatljve kontrajone ili vezane rastvaraće. obuhvaćeni su ;obimom sadašnjeg pronalaska, na primer. da se koriste kao intermedijari u dobijanju;drugih jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili fiziološki funkcionalnih derivata. ;Pod nazivom "fiziološki funkcionalan derivat" podrazumeva se takav hemijski derivat jedinjenja formule (I) kop ima istu fiziološku funkciju kao i slobodno jedinjenje formule (I), na primer, tako što se u telu može konvertovati u njega. U skladu sa sadašnjim ;pronalaskom, primeri fiziološki funkcionalnih derivata obuhvataju estre, amidei ;karbamate: poželjno estreiamide.;Podesne soli u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju one koje se stvaraju i sa;organskim i sa neorganskim kiselinama ili bazama. Farmaceutski prihvatljive kisele ;adicione soli su one koje se stvaraju sa hlorovodoničnom. bromovodoničnom.;sumpornom, limunskom. vinskom, fosfomnom, mlećnom. piruvinskom. sirćetnom, trifluorosirćetnom. ćiGbamom. oksalnom. fumamom. maleinskom, oksalosirćetnom. ;metansulfonskom. etansuifonskom. p-toluensulfonskom. benzensulfonskomiizetionskom;kiselinom. Farmaceutski prihvatljive bazne soE obuhvataju amonijumove soli. soli;alkalnih metala, kao što su natrijumove i kalijumove. soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalđjumove i magnenzijumove. i soli sa organskim bazama, kao Što su didkbhekalarnin i N-menl-D-glukamin. ;U farmaceutski prihvatljivim estrima i amidima jedinjenja formule (I) može se kisela grupa konvertovati u C^aM. aril. arilCJkil, ili u estar amino kiseline, ili u amid. Farmaceutski prihvatljivi amidi ili karbamati jedinjenja formule (I) mogu imati jednu amino grupu konvertovanu u C^aDđl, aril arilC^aikiL ili u arnid, ifi u karbamat amino kiseline. ;Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule (I) su inhibitori sintaze N'O. što je pokazano u testovima inhibićje NOS. u nastavka ;Stoga, jedinjenjaa formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sokrati i fiziološki funkcionalni derivati se koriste u profilaksi i tečenju kliničkih stannja za koja je indiđran inhibitor sintaze NO. naročito kao inhibitor uNOS. Ovakva stanja obuhvataju zapaljiva slanja, stanja soka.poremećajeimuniteta i poremećajegastrointestinalnogmotiBteta. Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i fiziološki funkcionalni derivati mogu se takcđe koristiti u profilaksi i lećenju bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući migrenu. ;Pod stanjem šoka se podrazumevaju ona stanja koja proizilaze iz hiperprodukcije NO, kao što su septički šok. hemoragičnni šok. traumatski šok, ili šok prouzrokovan naglom disfunkcijom jetre ili terapijom sa citokinima, kao što su TNF. L-l i L-2. ili terapijom sa sredstvima koja indukuju citokin. na primer. sa 5,6-dimetilksantenon-sirćetnom kiselinom. ;Primeri zapaljivihstanjai poremećaja imunitetasu zapaljenjezglobova, naročito artritis (npr. reumatoidni artritis, osteoartritis, protetski poremećaj zgloba) ili gastrointestinalnog trakta (npr. ulcerozni kolifis, Kronova bolest i druga trbušna zapaljiva oboljenja, gastritis i mukoznazapaljenjakoja su posledica infekcije, enteropatija uzrokovana neateroidnim antiirrlfamatomim lekovima). pluća (npr. akutni respiratorni sindrom odraslih, astma, cistićna fibroza ili hronićna opstruktivna plućna oboljenja), srca (npr. miokarditis), nervnog tkiva (npr. multipleksskleroza), pankreasa(npr. dijabetes meiitus i njegove komplikacije), bubrega (npr. glcmerulcneiritis), kože (npr. dermatitis. psorijaza. ekcemi, urtikarije). oka (npr. ojaukom), kao i transplantiranih organa (npr. odbacivanje) i poli-organskih bolesti (npr. eritematoza sistemskog lupusa) i zapaljivih posledica virusnih i bakterijskih infekcija. ;Dalje, postoje podaci o hiperprodukciji NO uz pomoć iNOS kod ateroskleroze i hipokaćnih ili ishemićnihudarakop jeslede(sa ili bez izuva), na primer u mozgu ili kod srčanih ishemićnih oboljenja. ;Poremećaji gastrointestinalne pokretljivosti obuhvataju ileus. na primer postoperativni ileus i ileus usledsepse.;Pod bolestima centralnog nervnogsistemapodrazumevaju se one kod kojih je implicirana hiperprodukcija NO. kao sto su na primer. migrena, psihoze, anksioznost, šizofrenija, poremećaji sna. cerebralna ishemija. CNS trauma, epilepsija, muttipleks skleroza. ADS demencija, hronične neurodeganerativne bolesti (npr. Lewy-eva telesna demencija. Huntington-ova bolest Parkinson-ova bolest Alzheimer-ova bolest) i akutni i hronični bol. pa stanjazakoja je Impliciran ne-adrenergični ne-holinergćni nerv. kao što je prijarizam. gojaznost i proždrijivost ;Primeri akutnog bolasurrušićno-skeletni bol, postoperativni bol i hirurski bol. Primeri hronićnog bola su hronični bol usled zapaljenja (npr. reumatoidni artritis i osteoartritis), neuropatični bol (npr. neuralgija posle herpesa, dijabetes neuropatis u vezi sa dijabetesom, neuralgija trigeminusa. bol povezan sa funkcionalnim poremećajima utrobe, npr. iritirajući sindrom utrobe, bol u grudima koji nije srčanog porekla i bol koji potiče od simpatikusa) i bol koji potiče od kancera i fibromijalgje. ;Daije. inhibicija sintaze NO možedapredstavlja pogodnost u sprečavanju gubitka lirnfocita prilikom MV infekcije, prilikom povećanja osedpvosd tumora na zračenje kod radioterapije i sprečavanja rasta tumora, kod napredovanja tumora, angogeneze i ;metastaza.;U skladu sa time. sadašnji pronalazak daje postupak profilakse ili lećenja kliničkih stanja kod si sara, kao što su humana bića. kada je indiđran inhibitor sintaze azot-monoksida. na primer inhibitor iNOS. kop podrazumeva ordiniranje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. sofvata ili fiziološki funkcionalnog derivata. Sadašnji pronalazak naročito daje postupak za profilaksu ili tečenje zapaljivih i/ili imunoloških oboljenja, kao Šio su artitis ili astma, U poželjnom aspektu sadašnjeg pronalaska, daje se postupak profilakse ili tečenja kliničkog stanja koje se bira između atritisa, astme, ileusa i migrene. ;Alternativna, daje se takođe jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sotvat ili fiziološki funkcionalan derivat za upotrebu u medicinskoj terapiji, naročito za upotrebu u profilaksi i lečenju kliničkih sranja kod sisara. kao što je humano biće. kod kojih je indiciran inhibitor sintaze azot-monoksida, na primer iNOS. Naročito se daje jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sotvat ili fiziološki funkcionalan derivat za upotrebu u profilaksi i lečenju zapaljivih i/ili imunoloških poremećaja, kao što su artiritis ili astma. U poželjnom aspektu, daje se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili fiziološki funkcionalan derivat za profilaksu i lećenje artritisa, astme, ileusa i migrene. ;Količina jedinjenjaa formule (I), ili negove farmaceutski prihvatljive soli. soivata ili fiziološki funkcionalnog derivata, koja je potrebna za postizanje terapeutskog efekta, zavisi, naravno, od pojedinačnog jedinjenja, načina ordiniran ja, subjekta kop se tretira i posebnog poremećaja ili bolesti kop se tretiraju. Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati oralno ili preko injekcija, u dozi koja se kreće od 0.1 do 1500 mgfkg na dan, poželjno 0.1 do 500 mg/kg na dan. Opseg doze za odrasta humana bića je obično od 5 mgdan do 25 g/dan. a poželjno od 5 mg/dan do 2 g/dan. Tablete ili drugi oblici za ordiniranje se daju u diskretnim jedinicama, pogodno je ako mogu 'da sadrže količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja je efikasna pri toj dozi, ili umnožak iste, na primer, jedinice koje sadrže 5 mg do 500 mg, a obično oko 10 mg do 200 mg. ;Ukoliko je moguće da se jedinjenje formule (1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. solvat ili fiziološki funkcionalan derivat ordiniraju sami, poželjno je da se daju u obliku ;farmaceutske formulacije.;U skladu sa tim. sadašnji pronalazak dalje daje farmaceutsku formulaciju koja se sastoji od jedinjenja formule (I), ili njegove sdi, soivata ili fiziološki funkcionalnog derivata, i farmaceutski prihvatljivog nosača ili dodatka i opciono, jednog ili vise drugih lekovitih sastojaka. ;U sadašnjem pronalasku se takođe daje upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. soivata ili fiziološki funkcionalnog derivata u proizvodnji leka za profilaksu ili tečenje kliničkog sanja za koje je indićran inhibitor sintaze azot-monoksida. npr. iNOS, za na primer, zapaljive i/ili imunološke poremećaje, kao što su artritis i astma. LI poželjnom aspektu, daje se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. solvat ili fiziološki funkcionalan derivat za proizvodnju leka za profikalsu ili tečenje kliničkog stanja koje se bira između artritsa. astme, ileusa i migrene. ;Odavde pa na dalje, naziv "aktivni sastojak'<*>označava jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. solvat ili funkcionalni derivat
Ove formulacije obuhvataju one koje su podesne za oralno, parenteralno (uključujući potkožno. intradermalno. intramuskulamo. intravensko i intraaritkulamo), inhalađono (uključujući prahove iB magle finih čestica, koje se generišu pomoću nebulizatora ili insuflatora).. rektalno i površinsko (uključujući kožno, bukalno, sublingvalno i intraokularno) ordiniranje, mada najpodesniji način može da zavisi od, na primer, stanja i poremećaja kod primaoca. Pogodno je da se formulacije daju u obliku jedinične doze i da se mogu pripremili nekim od postupaka koji su dobro poznati u farmaciji. Svi postupci sadrže fazu dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem, koga čini jedan ili više pratećih sastojaka. Obično se formulacije dobijaju uniformnim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačem ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, ili sa oba, a zatim ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
Formulacije iz sadašnjeg pronalaska, podesne za oraino ordiniranje se mogu dobiti u obliku diskretnih jedinica, kao što su kapsule, kasete ili tablete, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka; zatim, kao prahovi ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnoj sredini: ili kao emulzije ulja u vodi ili vode u ulju. Aktivni sastojak može biti prisutan u komadu, kao elektuarijum ili pasta.
Tableta se može dobiti preaovanjem ili kalupovanjem. opciono sa jednim ili više sastojaka. Presovane tablete se mogu dobiti presovanjem aktivnog sastojka u slobodno tećljivom obliku, kao što je prah ili granule, u podesnoj mašini, opciono pomešan sa vezivom, inertnim razblaživaćem, sredstvomzapodmazivanje, za površinsku aktivnost ili dispergovannje. Kalupovane tablete se prave kalupovanjem smeše sprašenog jedinjenja. ovlaženogsainertnim tečnim razblaživaćem. u podesnoj mašini. Opciono. tablete mogu biti presvučene iH zarezane. a mogu se formulisati tako da dopuštaju lagano i kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka iz njih.
Formulacije za parenteralno ordiniranje obuhvataju vodene i nevodene sterilne rastvore, koji mogu da sadrže antioksidante, p uf ere. bakteriostate i rastvorene supstance koje čine da formulacija bude izoionična sa krvlju primaoca: i vodene ili nevodene sterilne suspenzije, koje mogu dasadržesredstvazasuspendovanje i zgušnjavanje. Formulacije mogu biti u obliku jedinične doze ili u kontejnerima za višestruke doze, na primer u obliku zatopljenih ampula ili fiola, a mogu se čuvati u stanju osušenom smrzavanjem (liofilizovane),kadazahtevaju samo dodavanje tečnog, sterilnog nosača, na primer slane vode za injekcije, i to neposredno pred upotrebu. Ekstemporalni rastvori i suspenzije za injekcije se mogu pripremati iz sterilnih prahova, granula i tableta, svih vrsta koje su ranije pomenute.
Formulacije za rektalno ordiniranje se mogu dobiti kao supozitorije. sa uobičajenim nosačima, kao što je kakao buter ili polietilengjikol.
Formulacije za površinsko ordiniranje u ustima, na primer bukalno ili sublingvalno, su hostije koje sadrže aktivni sastojak u aromatizovanoj osnovi, kao što je saharoza i akacija ili tragam, pastile koje sadrže aktivni sastojak u osnovi kao što je želatin i gUcerin, ili saharoza i akacija.
Poželjne formulacije jedinične doze su one koje sadrže efektivnu dozu aktivnog sastojka,
kao šio je ranije pomenuto, ili njenu odgovarajuću frakciju.
Podrazumeva se da pored sastojaka koji su naročito pomenuti ranije, formulacije iz ovog
pronlaska mogu da sadržeiostala konvencionalna sredstva poznata u tehnici, prema
vrsti formulacije u pitanju, na primer. one koje su za oralno ordiniranje mogu da sadrže
sredstva za aromatizovanje.
L-'skladu sa sledeam aspektom ovog pronalaska, daje se postupak dobijanja jedinjenja
formule (I}, njegove soli. soivata ili funkcionalnog derivata, koji se sastoji od
(i)reakcije jedinjenja formule (II)
ili njegovog enantiomera. soli ili zaštićenog derivata, sa jedinjenjem formule (Dl)
ili njegovomsoli,gde je L odlazeća grupa, najpodesnije C^-alkoksi grupa, na primer etoksi.ilialkiMo. aralkiltioiliariMo grupa, npr. benzthioili 1- ili2-naftilmetiMo grupa:
nakon čega slede faze bez obzira na redosled:
(ii)opciono. uklanjanje zaštitinih grupa;
(iii)opciono. razdvajanje enenatiomera iz smeše enantiomera:
(ivj opciono. konverzija ovakvog proizvoda u njegovu odgovarajuću so. solvat
ilifiziološki funkcionalan derivat
Kada je L C-.ćalkoksi, reakdona faza(i)gore, se može izvoditi u rastvoru pri alkalnom
pH, na primer pH 8 do 11. podesno pH 10,5ipri niskoj temperaturi, na primer, -5'C do
20°C. podesno0do 5'C Ukoliko jeLalkiltio, aralkiltioiliariMo grupa, reakcija se može•
izvoditi u organskom rastvaraču. npr. tetrahidrofuranu ili C^aJkoholu, kao šio je etanol, na umerenoj temperaturi, npr. 10-40°C. podesno na temperaturi okoline.
Jedinjenja formule (IH) i njegove soli su komercijalno pirstupačni, ili se mogu dobiti po postupcima dobro poznatim u organskoj herniji pojedincu koji je verziran u ovoj oblasti tehnike, na primer, kao što je opisano u Shearer et aL, u Tetrahedron Letters. 1997. 38, 179-182.
Jedinjenja formule (II) i soli i njegovi zaštićeni derivati se mogu dobiti iz homotistina:
ilinjegovogzaštićenog derivata, cepanjem disuifidne veze da bi se dobio homocistein ili
njegov zaštićeni derivat pa kupiovanjem sa jedinjenjem formule (IV)
ili njegovim zaštićenim derivatom, gde je L' odlazeća grupa, na primer, halo, kao što je
bromo. ili afkil. aril ili aralkilsulfonat estar. kao što je toluensuHbnil.
Cepanje disuflidne veze u homocistinu ili njegovom zaštićenom derivatu, uz nastajanje
homođsteina ili njegovog zaštićenog derivata, može se izvesti postupcima koji su poznati
osobama koje su verzirane u ovoj oblasti tehnike, na primer. upotrebom natrijuma u
tečnom amonijaku, ditiotreitola, ili natrijum-borohidrida.
Zaštićeni derivat homocisteina, npr. N-t-butc^karboral-Ivsmocistein-t-butilestar. može
da reaguje sa jedinjenjem formule (IV) pod usiovima koji podrazumevaju odgovarajući
organski rastvarać (npr. toluen;. reakcijomukojoj posreduje baza. kao što je
l,8-diazabidklo[5.4.0]undec-7-en ili siičan reagens, što podrazumeva svako ko je
verziran u ovoj oblasti tehnike.
Homocistin. jedinjenje formule (IV) i njegovi zaštićeni derivati, su komercijalno
pristupačni, ili se mogu dobiti postupcima kop su dobro poznati u organskoj henriji, osobi koja je verzirana u ovoj oblasti tehnike.
Zaštitne grupe, koje se koriste prilikom dobijanja jedinjenja formule (I), mogu se koristiti na konvencionalan način, na primer. korišćenjem postupaka koji su opisani u "Protective Groups in Organic Svnthesis'. autor Theodora W Green. 2nd edition (John Wiley and Sons. 1991), gde su takođe opisani i postupci za uklanjanje tih grupa.
U gornjim reakcijama, podesno je da se zaštite primami amini korišćenjem acil grupa, kao što su t-butoksikarbonil ili berdloksikarbonil grupe, koje se mogu ukloniti pod kiselim usiovima. na primer tretiranjem sa hlorovodoničnom ili bromovodoničnom kiselinom, ili hidrogenolizom.
Osoba verzirana u ovoj oblasti tehnike zna da korišćenje takvih zaštitnih grupa može da podrazumeva i ortogonalnu zaštitu amino grupa u jedinjenjlma formule (II), kako bi se olakšalo selektivno uklanjanje jedne grupe u prisustvu druge, čime se omogućava selektivna funkcionalizacija jedne amino funkcije. Na primer. benziloksikarbonil grupa se može selektivno ukloniti hidrogenolizom. Osoba verzirana u ovoj oblasti tehnike podrazumeva i druge strategije onogonalne zaštite, koje se mogu ostvariti na konvencionalne načine, kao što je opisala Theodora W Green (videti gore).
Enantiomema jedinjenja ovog pronalaska se mogu dobiti: (a) separacijom komponenata odgovaijuće racemske smeše. na primer pomoću hiralne hromatografije na koloni, postupcima razdvajanja pomoću enzima iS dobijanjem i razdvajanjem podesnih dijastereoizomera. ili (b) direktnom sintezom iz odgovarajućih hiralnih intermedijara, postupcima koji su gore opisani.
Opcicna konverzija jedinjenja formule (I) u odgovarjuću so podesno je da se izvodi reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom. Opciono, konverzija jedinjenja formule (I) u odgovarajući solvat ili fiziološki funkcionalan derivat se može izvesti postupcima koji su poznati onima koji su verzirani u ovoj oblasti tehnike.
Uskladu sasledećim aspektom, sadašnji pronalazak daje nove intermedijare za dobijanje jedinjenja formule (I), na primer. jedinjenja formule (II) definisana g<p>re, ili njihov enantiomer, so ili zaštićeni derivat; naročito jedinjenja koja se biraju između: (R,S>-7N-ben2iloksikarbonil-2,7-diamlno-5-tioheptanska kiselina;
(S)-2N-t-butok8ikarbonil-2,7-diamino-5-tioheptanska kisetina;
(SH-butil-2N4-butoksikarbonil-7N4>enziloksita
(S)-t43irtil-2N-t4)Utoksikarbonil-2,7-diamino-5-tioheptanoat;
(R,S)-t-butil-2N-t-butoteikarrx>nll-7N-ben^ tioheptanoat; i
(R,S)-t4)Util-2N-t-butok8ikarbonil-2,7-diamino-5-tioheptanoat.
Izvesni zaštićeni derivati jedinjenja formule (1) su takođe korisni intermedijari pri dobijanju jedinjenja formule (I); naročito jedinjenja koja se biraju između:(S)-2N-t-butoksikarbonil-7N-(1-iminoetil)-2,7-diamino-5-tioheptanska kiselina;
(SH4>util-2N4-butoksikarfconil-7N^1-im^
(R,S)-2N-t-butoksikar1x}nil-7N-(1-irnnoetiI)-2,7-diarnino-5-tioheptanska kiselina;
(R,S)-t-butil-2N4-butoksikarbonll-7N-(1-imlnoetil)-2,7-diamlno-5-tioheptanoat;
Za bolje rzumevanje ovog pronalaska, radi ilustracije daju se sledeći Primeri.
PRIMERI SINTEZE
Primer 1
Sinteza ( S) 42-( l- irmrK) etilaminoletil1- L- homocisteina ili
( S)- 7N-( l- iminc^ l)- 2. 7-( itarnino- 5- itoheptaniske kiseline
iH( S)- 7N- benziloksikarbonn- 2. 7- diamino- 5- tioheDtanaka kiselina
Tečnom amonijaku (130 mL), ohlađenom na -80°C, dodaje se L-homocistin (3 g), a žalim metalni natrijum (1.06 g) sve dok se plava boja ne zadrži 15 minuta. Posle ovog vremena doda se N-benziloksikarbonil-etanolarnin-tozilat (8,16 g), pasereakcija mesa na temperaturi okoline sve dok ne ispari amonijak. Ostatak se ponovo rastvori u vodi (80 mL), pa se tretira sa 0,5 M natrijumovom sofi EDTA (2 mL). Podesi se pH rastvora na 7,0 sa 1 M sumpornom kiselinom, a nastali beb talog se filtrira, opere hladnom vodom i acetonom, pa osuši u vakuum eksiktoru, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu, 5,3 g.
Maseni spektar M+H 313.
( ii) ( S)- 2. 7- džamino- 5- tioheptansKa kiselina
Tretira se 1 sat (S)-7N-oermotksikarbonil-2,7-diamino-5-tioheptans ka kiselina (5,3 g) sa 45% HBr u arćetnoj kiselini (23 mL). Nastane guma, pa se smeši doda etar kako bi se obezbedilo da se proizvod potpuno istaložt. Tečnost se odvoji dekantađjom, a čvrst ostatak se rastvori u SVM. Ovaj vrući rastvor se tretira sa piridinom sve dok se ne pojavi talog, pa se smeša ostavi da se ohladi do sobne temperature. Nastali talog se fihrira i rekristališe iz smeše SVM/voda, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu, 2,2&ttoplj. 222°C (razlag).
( Hi) ( S)- f2-( l- iminoetilamino) etill- L- homocistein
(S)-2,7-diamino-5-tioheptanska kiselina (2,17 g) se mesa u 1 M NaOH (16,75 mL) do pH 10,5, na Q-5°C. Ovome rastvoru se u pcrajma dodaje etilacetimidat hlorhidrat (2,07 g), održavajući pH na 10,5 sa IM NOH. Kada se reakcija zavrS pH se podesi na 3, sa 1 M HQ, pa se smeša prenese u jonoizmenjivačku kolonu sa Dowex AGX8, u H + obliku. Kolona se ispira do neutralne reakcije, a zatim sa 2,5 M piridinom i ponovo do neutralnog s vodom. Elucija sa 0,5 M amonijakom i sakupljanje frakcija pozitivnih na ninhidrin posle isparavanja. Dobijeni ostatak se tretira sa IM HQ do pH 4,5, pa upari do suva. Ostatak se zatim tretira sa etanolom i upari do suva. zatim dietiletrom, pa upari do suva, dajući monohidrohlorid naslovljenog jedinjenja, kao čvrstu belu penu.
Mkroanaliza proizvoda je bila u sagjasnosti sa 1,75 hidratom:
Nađeno (izračunato): C 33,56 (33,45); H 7,11 (7,49); N 13,74 (14,63).
Primer 2
(rvS)-[2-(l-iniinoetiIamino)etil]-D,L-homocitein je dobijen postupcima kop su analogni onome koji Je korišćen u Primeru 1, polazeći od DJL-bomocistina.
<3>H NMR proizvoda bio je sagjasan sa predloženom strukturom.
Primer 2a
Racemski proizvod Primera 2 se suštinski razdvoji u dva konstituiciona enentiomera [koji su identični (S) proizvodu iz Primera 1 i 4 i (R) proizvodu iz Primera 3], koristeći hiralnu HPLC kolonu Crownpac (+), uz eluiranje sa vodenom trifluorosirćetnom kiselinom pri pH 2.
( S)- f2-( I- iminoetilamino) etin- L- homocistein
Mikroanaliza proizvoda bila je sa<g>lasna sa solju di-trifluorocetat hidrat C8H17N3Os!S-(CF3C02H)£-H20
nađeno Obračunate): C 31,06 (30,97); H 4,53 (4,55); N 9,08 (9,03)
CD spektar (0,1 M aq HC1) 210 (+0,80) nm.
( R)- f2-( 1 - i minoetilamino leti 11 - D- homocistein
Mikroanaliza proizvoda bila je saglasna sa oblikom soli l,67-trifluorocetar/0<3 HQ'1,5 hidrat C8H17N302S-(CF3C02H)1,fi7'HClw-l,5H20
nađeno (izračunato): C 30,18 (30,40); H 4,92 (4,97); N. 9,53 (9,41); S 7,41 (7,18); Q 1,86 (2,38); F 21,36 (21,28).
CD spektar (0,1 M aq HC1) 210 (-0,54) nm.
Primer 3
(R)-[2-(l-iminoetilamino)etil]-D-homocistein je dobijen postupkom analognim onome koji je korišćen u Primeru 1, polazeći do D-homođstina.
Primer 4
Sinteza ( S)-[ 2-( l- inunc^ lamino) etjll- L- hcmiocisteina
(i) ( S)- 7N- benziatk3karbonil- 2 , 7- diamino- 5- tioheptanr s ka kiselina
Tečnom amonijaku (430 mL), ohlađenom na -80°C, doda se L-homoristin (10 g, 37,45 mrnol). Rashladno kupatilo se ukloni, pa se u porcijma, tokom 25 min dodaje metalni natrijum (3,18 g, 138,26 mmol), dopuštajući temperaturi da poraste do temperature refluksa. Sa mešanjem pod refluksom se nastavi još 30 min, a nakon toga se doda N-bcnzitaksikariVxiil-etanoIanuntozilat (25 g, 74,9 mmol), pa se reakcija preko noći mesa na temperaturi okoline, dok ne ispari sav amonijak. Ostatak se 10 min meša sa vodom (250 mL) na 40°C, ohladi do sobne temperature i filtrira. Podesi se pH rastvoru na 7,0 sa 2M sumpornom kiselinom, a nastali beii talog se filtrira, opere hladnom vodom i acetonom i osuši u vaakuum ekakatoru, dajući (S)-7N- benziloksikarbonil-2,7-diarnino-5-tioheptani-skai kiselinu kao belu supstancu, ttoplj. 240" (razlag).
( ii) ( S)- 2N- t- butoksikarbonil- 7N- benziloksikarbonil- 2. 7- diamino- 5- tioheptan ska
kiselina
Doda se (S)-7N-benzilokakarbora^J<&am kiselina (15,5 g, 49,67 mmol) nam'jimi-hidroksidu (6,357 g, 159 mmol) u vodi (110 mL), a zatim se doda dioksan (55 mL). Ovoj smeši se doda di-buffldikarbonat (16,26 g, 74,5 mmol), pa se smeša preko noći meša pod azotom na sobnoj temperaturi. Nakon ovog vremena istaložena čvrsta supstanca se filtrira, doda toluen (300 mL), pa se razdvoje slojevi. Vodeni sloj se ohladi i zakiseli do pH -3, koristeći IM HO. Zakišeljena frakcija se ekstrahuje toluenom (4x100 mL) i etilacetatom 3x100 mL), pa se sjedinjene or^nske frakcije osuše iznad MgSOv Koncentri sanje sjedinjenih organskih frakcija pod sniženim pritiskom daje (S)-2N-t-butoksikatr>onil-7N-berrita^ diamino-5-tioheptan ska kiselinu kao belu gumu.
Maseni spektar M+H 413.
(iii) ( S)- 2N- t- butoksikarbonil- 2. 7- diamirio- 5- tioheptanska kiselina formiiatna so
Metanolu (50 mL), ohlađenom na 5°C(pod azotom, odjednom se doda paladijumovo crno (0,678 g). Ovome ohlađenom rastvoru se tokom 1 min dodaju metanol (50 mL) i mravlja kisefina (11 mL, 196 mmol), a zatim se tokom 2 min dodaje (S)-2N-t-butoksikarbon^7N-benalote^ kiselina (2 & 4,85 mmol) u metanolu (50 mL). Smeša se meša preko noći na temperaturi okoline, doda još pakdijurnovog crnog (257 mg) i sa mešanjem se nastavi još 3 sata. Reakriona smeša se filtrira kroz Hyflo, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između vode i etilacetata, vodeni sloj se opere sa još etilacetata, pa se vodeni sloj koncentriše, dajući (S)-2N-t-buiokakarbonil-2,7K£am^ kisefina formijatnu so, kao belu supstancu.
Maseni spektar M+H 279 (65%), 223 (100%).
( iv) ( S)- 2N- t- butoksikarbonil- 7N-( l- iminoetil)- 2. 7- diamino- 5- tioheptanska..
kiselina hlorhidrat
Rastvoru (S)-2N-t-butoksikarbonil-2,7-diairuno-5-tioheptan ska kiselina formijatne soli (2,154 g, 6,59 mmol) u etanolu (50 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom, doda se S-(l-naffiimeljI)tioacetjrnidat hlorhidrat (3,70 g, 14,75 mmol), a zatim etanol (50 mL). Mešanjem na temperaturi okoline, posle 2 sata su se rastvorile čvrste supstance, pa se rastvor meša preko noći. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak tretira vodom i vodena frakcija opere dieliletrom (4x50 mL). Koncetrisanje vodene frakcije pod vakuumom daje (S)^4-biitoksikarbonil-7N-(l-irranoeiil)-2,7-diami tioheptan'ska. kisefina hlorhidrat, kao bek higroskopnu supstancu.
Maseni spektar M+H 320 (75%), 264 (100%), 220 (15%).
( v) ( S)- f2-( l- iminoetilamino) etill- L- homocistein
(S)-2N-t-butokakartonU-7N-(l-imi ska kiselina hlor-hidratu (3,086 g 8,69 mmol) se lagano dodaje 4M HO/dioksan (20 mL), pa se reakciona smeša na temperaturi okoline meša preko noći. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u vodi i opere dietiletrom (3x20 mL). Vodeni sloj se
koncentrišepod vakuumom dajući naslovljeno jedinjenje kao hlorhidrat kao higroskopnusupstancu.
Maseni spektar M+K 220:
■H NMR (D20) 8: 2.1-2.35 (5H,m): 2,76 (2Hft): 2.87 (2H.t): 3,51 (2H.t); 4,12 (lH.t).
Primer 5
Sinteza ( S)- f2-( l- irninoetilaminoierjll- L- homocisteina
lU
( S}- t- butil- 2N- t- butoksikabronil- 7N- benziloksikarbonil- 2. 7- diamino- 5- tioheDtanoat
Rastvoru N-t-butoksikarbonil-dstenin-t-butil estra (dobijenog redukcijom N-t-butoksikarbonil-cistin-t-butil estra sa ditiotratolom) (291 mg, 1 mmol) u suvom toluenu (20 mL), doda se N-benzilcksikarbonil-etanolamintolzilat (349 mg, 1 mmol) i 1.8-dazabidkfo[5.4.0]undec-7-en (150/d<_>. 1 mmol), pa se smeša snažno meša preko noći na sobnoj temperaturi, pod azotom. Smeša se raspodeli između po 50 mL etilacetata i IM vodene HQ. Sleded organski ekstrakt se sjedini, pa se ovi ekstrakti operu vodenim natrijum-bikarboratorn. vodom i zasićenim rastvorom Nad. pa se osuše
iupare. Prečišćavanje hrocrartografijorn na kobni daje naslovljeno jedinjenje.
Maseni spektar M+H 469 (25%), 369 (100%).
U alternativnom postupku., konvertuje se proizvod is Primera 4, faza (ii) u njegov t-butiiestar, koristeći NJN'-dimetilfonnamid di-O-t-butilacetal ili O-t-bufil-1,1,1-trihloroacetirnidat dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu.
Ml (SU-butil2N-t-butoksika^ forrniiatna so
Rastvoru (S)-t-butil-2N-t-butoksika^ noata (lg, 2.1 mmol) u etanolu (50 mL), doda se paladijum-hidroksid na ugtju (20%, 0.5 g) i amonijum-fbrmijat (134 g). Suspenzija se refluksuje 2,5 sata, ohladi i filtrira kroz kolač alirijurn-diokada. opere dobro sa 1:1 smešom etanol-voda i upari, dajući naslovljeno jedinjenje kao formijatnu so.
Maseni spektar M+H 335.
Ml ( S^ t- bufaM- 2N- t- butoksil^ Qnil- 7N- a- iminoetin- 2J- dtamino- 5-
tjoheptanoat hlorhidrat
Sirova (S)-t-butil-2N-t-butoksikabror^ formijatna so iz faze (ii) se suspenduje sa 50 mL tetrahidrofurana. tečnost dekantira pa pomesa sa S-(l-naftilmetil)tioacetimidat. hiorhidraiom (0.5 g, 2 mmol). pa se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Upari se rasrvarač, a ostatak raspodeii između po 25 mL etra i vode, nakon toga dvaput ispere etrom: crni vodeni ekstrakti se sjedine i upare. dajući belu pastu. Ova se dvaput osuši smrzavanjem, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu hidroskopnu supstancu.
Maseni spektar M+H 376 (100%), 320 (15%), 276 (12%).
tiv) ( S)- S- f2-( l- iminoetilamino) etill- L- h, omocistein
Deprotekcijom (S)-t-buitl-2N+butoksikarbonil-7N-( l-iininoetil)-2,7-diamino-5-tioheptanoat hlorhidrat sa 4M HG u dioksanu. po postupku analognom onome kop je korišćen u Primeru 4. faza (v), dobije se (S)-S-[2-(l-iminoetilamino)etil]-L-homocistein. Karakteristični podacizanaslovljeno jedinjenje su sadasni sa podacima za proizvod iz Primera 4.
BIOLOŠKO DEJSTVO
1.Inhibiciia eNOS i iNOS u prstenima aorte pacova
Inhibicija eNOS i iNOS testirana jein situna prstenima aorte pacova, merenjem
povećanja tenzije prstena prouzrokovanog inhibicijom sintaze NO. Za izučavanje
bazabog tonusa (kop odražava eNOS), preparisani su prstenovi torakalne aorte sa
nedirnutim endotefijumom, kao što je ranije opisano (Rees et aL (1988) BrJPharmol.
96. 418-424), pa su dobijene krive kumulativne koncentracije za inhibitore u prisustvu
koncentracija praga fenilefrina (ED1:-10 nM). Za proučavanje tonusa glatkih mišića (koj
odražava iNOS), prestenovi sa ogoljennim endotefijumom su izlagani LPS (0,1/zgmLizS. typhosa),u prisustvu fenilefrina. pri približno ED^, tokom 6 sati, kao što je ranije
opisano (Rees et ai (1990) EochemBiaphvsJ^Comrnun. 173 . 541-547). Tokom ovog vremena dolazilo je do gubitka tonusa zbog indukcije iNOS. Dobijene su krive kumulativne koncentracije za inhibitore.
Rezultati su dati u Tabeli koja sledi:
Radipcređenja.2-(l-irrirnoetilarrano)etil-cisCan hlorhidrat (Pimer 4 iz V7O93/13055) jesamo 33 puta selektivniji za iNOS.u odnosu na eNOS u istom testu.
2. Inhibiciia nNOS u isećcima korteksa<p>acova
Efekti jedinjenja na nNOS u isečdma mozga pacova određivani su kao Sto je opisano u: Furfine et al. (1994), J^iol.Chem. 269, 26677-26683 i Lizasoain et al. (1995) J.Neurochem. 64. 636-642.
KG (54 mM) - stirnulisana sinteza NO je merena preko konverzije 14Cargnina u 14C-citruktin. tokom 2 sata na 37°C u MdJvvain-đroppeđ (0.2x0,2 mm) isečdma cerebralnog korteksa, nakon preinkubadje od 1 sat u otsustvu jedinjenja ili visokog sadržaja KG.
Određeno je da jedinjenje iz Primera 1 ima IC^220 jlM, šo tukazuje na približno 300 puta veću selektivnost za iNOS u odnosu na nNOS.
3. Postupak određivanja oralne bioupotreblnvosti jedinjenja inhibitora za iNOS
Rad na životinjama:
Miševi (3 životinje za svaku taćku na vremenskoj skali) doziraju se intravenozno (10 mgkg) i oralno (50 mg/kg) sa test jedinjenjem. u vodenom rastvoru. Uzimaju se uzorci krvi u vremenskim intervalima nakon ordiniranja, pa se prepariše plazma centirfugiranjem. Uzorci se čuvaju na -20°C pre analiziranja.
Analiza jedinjenja u plazmi:
Plazma (50 ( iL) se deprotdnizuje, a jedinjenje derivatizuje sa kvatememim amonijumovim reagensom. Uzorci se zatim injektiraju u HPLC sistem i jedinjenje koncentriše. a za detekciju se koristi masena spektrometrija.
Farmakokinetićka analiza:
Koncentracije u plazmi, dobijene gornjim postupkom, unose se u paket softvera za farmakokinetiku (PKCAL v 12 s). pa se podaci fituju koristeći odgovarajući postupak. Oralna bioupotrebljlvost jedinjenja se određuje poređenjem sa vrednostima površine ispod krive (AUC) koja je kompjuterski izračunata za oralni profil, sa AUC za intravenski profil. Poluvremena su dobijena fitovanjem taćaka faznog vremena terminala za intravenski profil.
Nađeno je da (S)-[2-(l-iminoetilamino)etil]-L-homocistein ima oralnu bioupotrebljlvost 55% i poluvreme 5.7 sati.
Kada je test ponovljen pri iv i oralnim dozama od 10 mg/kg kod pacova, (S)-[2-(l-irmnoetilantino)eitl]-L-homocistein je imao bioupotrebljlvost od 92%.

Claims (9)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova so, solvat ili fiziološki funkcionalni derivat.
2. Jedinjenje formule (I), izabrano od: (r^S)-[2-(1-iminoetilamino)etil]-DL-homocistein; (S)-[2-(1 -iminoetilamino)etil3-L-homocistein i (RH2-(1-iminoetilamino)etil]-D-homocistein ili njegova so, solvat ili fiziološki funkcionalni derivat.
3. Jedinjenje formule (I) koje je (S)-[2-(1-iminoetilamino)etil]-L-homocistein ili njegova so, solvat ili fiziološki funkcionalni derviat.
4. Jedinjenje formule (I), definisano bilo kojim od zahteva 1 do 3, njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili fiziološki funkcionalni derivat za primenu u lečenju.
5. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (I), definisano prema bilo kome od zahteva 1 do 3, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili fiiziološki funkcionalni derivat i farmaceutski prihvatljiv nosač ili dodatak i opciono, jedan ili više drugih terapeutskih sastojaka.
6. Upotreba jedinjenja formule (I), definisanog prema bilo kome od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili fiziološki funkcionalni derivat, u proizvodnji leka za profilaksu ili lečenje kliničkog stanja za koje je indiciran inhibitor sintaze azot-monoksida.
7. Upotreba prema zahtevu 6, što se kliničko stanje bira između artitisa, astme, ileusa I migrene.
8. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I), njegove soli, soivata ili fiziološki prihvatljivog funkcionalnih derivata, naznačen time, što se sastoji od: (i) reakcije jedinjenja formule (II) ili njegovog enantiomera, soli ili zaštićenog derivata, sa jedinjenjem formule (III) ili njegovom soli, gde je L odlazeća grupa; iza čega slede faze po bilo kome redosledu:(ii) opciono, uklanjanje bilo koje zaštitne grupe; (iii) opciono, razdvajanje enantiomera iz smeše enantiomera; (iv) opicono, konverzija proizvoda u njegovu odgovarajuću so, solvat ili fiziološki funkcionalni derivat.
9. Jedinjenje izabrano od (R,S)-7N-benziloksikarbonil-2,7-diamino-5-tioheptanska kiselina; (S)-2N-t-butoksikarbonil-2,7-diamino-5-tioheptanska kiselina; (SH^utiL2N-t4>utoksikarix)nil-7N^ (S)-t-butil-2N-t-butoksikarbonil-2,7-diamino-5-tioheptanoat; (R,S)-t4)util-2N-t-butoksikartx3nil-7N-benziloksikarbonil-2,7-diamino-5-tioheptanoat; i (R,SH-butil-2N-t-butoksil«rbonil-2,7<liamino-5-tioheptanoat.
YUP-313/99A 1997-01-13 1998-01-09 Inhibitori sintaze azot-monoksida RS49673B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU31399A YU31399A (sh) 2002-06-19
RS49673B true RS49673B (sr) 2007-11-15

Family

ID=25129141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-313/99A RS49673B (sr) 1997-01-13 1998-01-09 Inhibitori sintaze azot-monoksida

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (sr)
JP (1) JP3251301B2 (sr)
KR (1) KR20000070070A (sr)
CN (1) CN1149190C (sr)
AP (1) AP1204A (sr)
AR (1) AR011069A1 (sr)
AT (1) ATE209183T1 (sr)
AU (1) AU723095B2 (sr)
BR (1) BR9806870B1 (sr)
CA (1) CA2277877C (sr)
CO (1) CO4950524A1 (sr)
CY (1) CY2263B1 (sr)
CZ (1) CZ293099B6 (sr)
DE (1) DE69803272T2 (sr)
DK (1) DK0958277T3 (sr)
EA (1) EA002033B1 (sr)
EE (1) EE04013B1 (sr)
ES (1) ES2168737T3 (sr)
HU (1) HU226241B1 (sr)
ID (1) ID21981A (sr)
IL (1) IL130551A (sr)
IS (1) IS1847B (sr)
MY (1) MY117948A (sr)
NO (1) NO312192B1 (sr)
NZ (1) NZ336379A (sr)
PE (1) PE44599A1 (sr)
PL (1) PL189973B1 (sr)
PT (1) PT958277E (sr)
RS (1) RS49673B (sr)
SK (1) SK283201B6 (sr)
TR (1) TR199901680T2 (sr)
TW (2) TW502010B (sr)
WO (1) WO1998030537A1 (sr)
ZA (1) ZA98179B (sr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) * 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
US6536312B1 (en) 1999-05-13 2003-03-25 Komatsu Machinery Corporation Compound machining center compound machining method and machining tool
DK1265859T3 (da) * 2000-03-24 2006-05-01 Pharmacia Corp Amidinoforbindelser der er nyttige som nitrogenoxidsyntaseinhibitorer
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
JPWO2003022309A1 (ja) * 2001-09-10 2004-12-24 小野薬品工業株式会社 アレルギー疾患治療剤
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
CA2494284A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Pharmacia Corporation Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions
WO2004080956A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Pharmacia Corporation S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-l-cysteine maleate hydrochloride crystalline salt
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI2046787T1 (sl) 2006-08-01 2011-07-29 Glaxo Group Ltd Pirazolo(3,4-b)piridinske spojine in njihova uporaba kot PDE4 inhibitorji
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408917A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
UY32571A (es) 2009-04-24 2010-11-30 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazol amida
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
WO2010125082A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors
DE102009050171A1 (de) 2009-10-21 2011-04-28 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS54286B1 (sr) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9657007B2 (en) 2013-09-22 2017-05-23 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
BR112022019245A2 (pt) 2020-03-26 2022-11-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais
WO2022168650A1 (ja) * 2021-02-03 2022-08-11 長瀬産業株式会社 ホモシステイン誘導体及びその製造方法、組成物、並びに、炎症抑制剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
EP0957087B1 (en) 1994-06-15 2002-12-04 The Wellcome Foundation Limited Intermediates useful in the preparation of enzyme inhibitors
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
SK283201B6 (sk) 2003-03-04
CO4950524A1 (es) 2000-09-01
IL130551A0 (en) 2000-06-01
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
YU31399A (sh) 2002-06-19
MY117948A (en) 2004-08-30
EP0958277B1 (en) 2001-11-21
IS5094A (is) 1999-06-25
NO993429D0 (no) 1999-07-12
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
EE04013B1 (et) 2003-04-15
SK93399A3 (en) 2000-03-13
PL189973B1 (pl) 2005-10-31
HU226241B1 (en) 2008-07-28
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
CN1149190C (zh) 2004-05-12
AR011069A1 (es) 2000-08-02
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
BR9806870A (pt) 2000-04-18
NO993429L (no) 1999-07-12
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
AU723095B2 (en) 2000-08-17
AU6208398A (en) 1998-08-03
DE69803272T2 (de) 2002-07-18
EA002033B1 (ru) 2001-12-24
CA2277877A1 (en) 1998-07-16
EP0958277A1 (en) 1999-11-24
NO312192B1 (no) 2002-04-08
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
CA2277877C (en) 2008-01-08
TW502010B (en) 2002-09-11
ZA98179B (en) 1999-07-09
EE9900281A (et) 2000-02-15
NZ336379A (en) 2001-01-26
CZ293099B6 (cs) 2004-02-18
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
AP1204A (en) 2003-09-15
CY2263B1 (en) 2003-07-04
CN1249744A (zh) 2000-04-05
PL334368A1 (en) 2000-02-28
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
IS1847B (is) 2003-02-07
ID21981A (id) 1999-08-19
PE44599A1 (es) 1999-05-05
IL130551A (en) 2004-01-04
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
PT958277E (pt) 2002-05-31
TW538021B (en) 2003-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49673B (sr) Inhibitori sintaze azot-monoksida
RS49984B (sr) Inhibitori azot (ii) oksid sintaze
JP2004516278A (ja) 一酸化窒素合成酵素阻害物質であるリン酸塩
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HK1021531B (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HK1034241B (en) Nitric oxide synthase inhibitors