HU226241B1 - 2-(1-iminoethylamino)ethyl-homocysteine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

2-(1-iminoethylamino)ethyl-homocysteine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU226241B1
HU226241B1 HU0001539A HUP0001539A HU226241B1 HU 226241 B1 HU226241 B1 HU 226241B1 HU 0001539 A HU0001539 A HU 0001539A HU P0001539 A HUP0001539 A HU P0001539A HU 226241 B1 HU226241 B1 HU 226241B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
diamino
butoxycarbonyl
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
HU0001539A
Other languages
English (en)
Inventor
Harold Francis Hodson
David Alan Sawyer
Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzman
Anthony Joseph Frend
Richard Graham Knowles
Daryl David Rees
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HUP0001539A2 publication Critical patent/HUP0001539A2/hu
Publication of HUP0001539A3 publication Critical patent/HUP0001539A3/hu
Publication of HU226241B1 publication Critical patent/HU226241B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány új amidinoszármazékra, továbbá ennek előállítási eljárására, a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A gyógyszerkészítmények a gyógyászatban, különösen indukálható nitrogén(ll)-oxid-szintetázok szelektív inhibitoraiként alkalmazhatók.
A nitrogén(ll)-oxid (a továbbiakban NO) az oldható guanilát-cikláz enzim endogén stimulátora, és sokféle biológiai tevékenységben érintett. A túlzott nitrogén(ll)oxid termelésről feltételezik, hogy egy sor kóros állapotban érintett, ideértve a szeptikus sokkot és sok gyulladásos betegséget. A nitrogén(ll)-oxid L-argininből történő biokémiai szintézisét az NO-szintetáz enzim katalizálja. Az NO-szintetáz több inhibitorát is leírták és javasolták már gyógyászati alkalmazásra.
Ezen a területen az utóbbi időben fontos kutatási célként merült fel olyan NO-szintetáz-inhibitorok biztosítása, amelyek szelektivitást mutatnak indukálható NO-szintetázra (íNOS) vagy neuronális NO-szintetázra (nNOS) az endoteliális NO-szintetázhoz (eNOS) viszonyítva.
így a WO93/13055 számon publikált nemzetközi szabadalmi szabadalmi bejelentés (A) általános képletű szelektív NO-szintetáz-inhibitorokat, valamint ezek sóit, gyógyászatilag elfogadható észtereit és amidjait ismerteti, ahol a képletben
Rí jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-1—6 szénatomos alkilcsoport;
Q jelentése 3-6 szénatomos alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, amely kívánt esetben helyettesítve lehet egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal; -(CH2)pX(CH2)q vagy -(CH2)rA(CH2)s általános képletű csoport, ahol p értéke 2 vagy 3, q értéke 1 vagy 2, r értéke 0, 1 vagy 2, s értéke 0, 1 vagy 2,
X jelentése S(O)x-csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2, oxigénatom vagy NR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése 3-6 tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, amely kívánt esetben helyettesítve lehet egy vagy több megfelelő szubsztituenssel, például halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, trffluor-(1—6 szénatomos alkil)-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-aminovagy di( 1—6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal.
Kísérleteink során olyan vegyületet találtunk, amelyek a WO93/13055 számú dokumentum igényelt oltalmi körébe esnek, és szelektív iNOS inhibitorok. Ezek jelentős előnyöket mutatnak, így többek között hosszú félélettartamot, valamint in vivő orális adagoláskor jó biológiai hozzáférhetőséget.
A találmány tehát (I) képletű vegyületre, ennek sóira, szolvátjaira és fiziológiásán elfogadható származékaira vonatkozik.
Az (I) képlet az aminosavcsoportban egy aszimmetriacentrumot tartalmaz, és bár az arginin természetes L vagy (S) konfigurációja az előnyös, szándékunk szerint az (I) képlet magában foglalja mind az (S), mind az (R)-enantiomereket vagy lényegében tiszta formában, vagy ezek bármely arányú keverékét.
Így - alternatív megfogalmazásban - a találmány az alábbi vegyületekre vonatkozik:
(R/S)-[2-(1-imino-etil-amino)-etil]-DL-homocÍsztein;
(S)-[2-(1-imino-etil-amino)-etil]-L-homocisztein; és (R)-[2-( 1 -imino-etil-amino)-etil]-D-homocisztein, továbbá ezek sói, szolvátjai és fiziológiásán elfogadható származékai.
A találmány szerinti megoldás egyik előnyös megvalósítási módja (S)-[2-(1-imino-etil-amino)-etil]-L-homociszteinre vagy ennek valamely sójára, szolvátjára vagy fiziológiásán elfogadható származékára vonatkozik. A találmány szerinti megoldás egy különösen előnyös megvalósítási módja (S)-[2-(1-imino-etil-amino)etil]-L-homociszteinre vagy valamely sójára vonatkozik.
Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható sói és szolvátjai az olyan sók és szolvátok, amelyekben az ellenion vagy a társult oldószer gyógyászatilag elfogadható. Azok a sók és szolvátok azonban, amelyeknek gyógyászatilag nem elfogadható ellenionjaik vagy társult oldószereik vannak, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak, például köztitermékként való felhasználáshoz más (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai és fiziológiásán elfogadható származékai előállításában.
A „fiziológiásán elfogadható származék kifejezés egy (I) képletű vegyület olyan származékát jelenti, amely azonos fiziológiai funkcióval bír, mint a szabad (I) képletű vegyület, például azzá átalakulva a testben. A találmány értelmében a fiziológiásán elfogadható származékok lehetnek például az észterek, amidok és karbamátok; előnyösen az észterek és az amidok.
A találmány értelmében megfelelő sók például a szerves és szervetlen savakkal vagy bázisokkal alkotott sók. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, citromsavval, borkősavval, foszforsavval, tejsavval, piroszőlősawal, ecetsavval, trifluor-ecetsawal, borostyánkősavval, oxálsawal, fumársawal, maleinsawal, oxálecetsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, benzolszulfonsawal és izetionsawal alkotott sók. Gyógyászatilag elfogadható bázisos sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, mint például a nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, mint például a kalcium- és magnéziumsók, továbbá a szerves bázisokkal, mint például diciklohexil-aminnal és N-metil-D-glükaminnal képzett sók.
Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható észterei és amidjai a savcsoportokat 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-(1 -6 szénatomos)-alkil- vagy aminosavészterré vagy amiddá alakított formában tartalmazhatják. Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható amidjai és karbamátjai egy aminocsoportot 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-(1—6 szénatomos)-alkil- vagy
HU 226 241 Β1 aminosav-amiddá vagy karbamáttá alakított formában tartalmazhatják.
Amint az előzőekben említettük, az (I) képletű vegyület az NO-szintetáz-inhibitora, amint ezt a későbbiekben NOS gátlási vizsgálatok alapján bemutatjuk.
Ennélfogva az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai és fiziológiásán elfogadható származékai olyan kóros klinikai állapotok megelőzésében és kezelésében alkalmazhatók, amelyekhez NO-szintetáz-inhibitor, különösen iNOS-inhibitor javallt. Az ilyen kóros állapotok például a gyulladásos állapotok, sokkos állapotok, immun-rendellenességek, valamint a gyomor- és bélrendszer mozgékonyságának rendellenességei. Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai és fiziológiásán elfogadható származékai a központi idegrendszer betegségeinek, ezeken belül például a migrénnek a megelőzésében és kezelésében is alkalmazhatók.
A sokkos állapotok olyan állapotokat jelentenek, amelyek az NO túltermelésének eredményei, ilyenek például a szeptikus sokk, a vérzéses sokk, traumás sokk, vagy olyan sokk, amelyet heveny májelégtelenség idéz elő, vagy a citokinekkel, mint a TNF-fel, IL—1 gyei és IL—2-vel végzett terápia, vagy a citokinindukáló szerekkel, mint például 5,6-dimetil-xantenon-ecetsawal végzett terápia idéz elő.
Gyulladásos állapotok és immun-rendellenességek például az ízületek rendellenességei, elsősorban az ízületi gyulladások (ízületi csúz, oszteoartritisz, prosztetikus ízületi elégtelenség), a gyomor- és bélrendszer rendellenességei (például fekélyes végbélhurut, Crohn-féle betegség és más gyulladásos bélbetegségek, gyomorhurut, fertőzésből eredő nyálkahártyagyulladás és a nem szteroid gyulladásgátlók által kiváltott enteropátia), a tüdő rendellenességei (például felnőtt légzési kimerülési szindróma, asztma, clsztás fibrózis vagy krónikus elzáródásos tüdőbetegség), a szív rendellenességei (például szívizomgyulladás), az idegszövetek rendellenességei (például sclerosis multiplex), a hasnyálmirigy rendellenességei (például cukorbaj és ennek komplikációi), a vese rendellenességei (például glomerulonefritisz), a bőr rendellenességei (például börbaj, pikkelysömör, ekcéma, csalánkiütés), a szem rendellenességei (például zöldhályog), valamint a transzplantált szervek rendellenességei (például kilökődés), továbbá a több szervre kiterjedő betegségek (például a szisztémás eritémás bőrfarkas) és a vírus- és baktériumfertőzések gyulladásos utókövetkezményei.
Ezenkívül bizonyíték van arra, hogy az iNOS révén NO túltermelése következik be ateroszklerózisban és az ezt követő hipoxiás vagy ischaemiás sérülésekben (reperfúzióval vagy a nélkül), például az agyban vagy Ischaemiás szívbetegségben.
A gyomor- és bélrendszer mozgékonyságának rendellenességei között megemlítjük a bélelzáródást, például az operációk utáni bélelzáródást és a fertőzések közbeni bélelzáródást.
A központi idegrendszer betegségei azokat a betegségeket jelentik, amelyeknél az NO túltermelése érintett, ilyen például a migrén, elmezavar, szorongás, skizofrénia, alvási rendellenességek, agyi ischaemia, központi idegrendszeri trauma, epilepszia, sclerosis multiplex, AIDS, tébolyodottság, krónikus idegelfajulási betegségek (például Lewy Body Dementia, Huntingtonkór, Parkinson-kór, Alzheimer-kór), akut és krónikus fájdalom, továbbá olyan kóros állapotok, amelyekben nem adrenerg, nem kolinerg idegek lehetnek érintettek, ilyenek például a priapizmus, elhízottság és hiperfágia.
Az akut fájdalmak például izom- és vázrendszer fájdalmai, az operáció utáni fájdalmak és a műtéti fájdalom. A krónikus fájdalmak közt megemlítjük a krónikus gyulladásos fájdalmakat (például a reumatikus ízületi gyulladás és oszteoartritisz), neuropatikus fájdalmakat (például a sömörös neuralgia, cukorbajjal társult diabéteszes neuropátiák, hármasideg neuralgia; funkcionális bélrendellenességekkel társult fájdalom, például irritálható bél szindróma, nem szív eredetű mellkasi fájdalom és szimpatetikusan fenntartott fájdalom), továbbá a rákkal és fibromialgiával társult fájdalmakat.
Ezenkívül az NO-szintetáz gátlása előnyös lehet a HIV-fertőzéssel társult limfocitavesztés megelőzésében, a tumorok radioérzékenységének növelésében radioterápia során, továbbá a tumor növekedésének, a tumor előrehaladásának, az angiogenezisnek és az áttételeknek a csökkentésében.
Következésképpen a találmány szerint vegyületek alkalmazhatók olyan kóros klinikai állapotok megelőzéséhez vagy kezeléséhez emlősökben és emberekben, amelyeknek kezeléséhez a nitrogén(ll)-oxid-szintetázinhibitor, például iNOS inhibitor javallt; a kezelés során egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiásán elfogadható származéka gyógyászatilag hatékony mennyiségét adagoljuk. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek gyulladásos és/vagy immunrendellenesség, mint például ízületi gyulladás vagy asztma megelőzéséhez vagy kezeléséhez alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen kóros klinikai állapotok, például ízületi gyulladás, asztma, bélelzáródás és migrén megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók.
Másképpen: az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiásán elfogadható származékai orvosi terápiában való alkalmazáshoz, elsősorban olyan kóros klinikai állapotok megelőzéséhez vagy kezeléséhez alkalmazhatók emlősökben és emberben, amelyeknek kezeléséhez a nitrogén(ll)-oxid-szintetáz-inhibitor, például iNOS inhibitor javallt. Közelebbről az (I) képletű vegyület és gyógyászatiig elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiásán elfogadható származékai gyulladásos és/vagy immunrendellenesség, mint például ízületi gyulladás vagy asztma megelőzéséhez vagy kezeléséhez alkalmazhatók. Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiásán elfogadható származékai ízületi gyulladás, asztma, bélelzáródás és migrén megelőzéséhez vagy kezeléséhez alkalmazhatók.
Az (I) képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak, szolvátjainak vagy fiziológiásán elfogadható származékainak a gyógyászati hatás elérésé3
HU 226 241 Β1 hez szükséges mennyisége természetesen az adott vegyülettől, a beadás útjától, a kezelés alatt álló személytől és az adott kezelendő rendellenességtől vagy betegségtől függően változik. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk szájon át vagy injekcióban 0,1-1500 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-500 mg/kg/nap közti dózisban. Az adag tartománya felnőtt embereknél általában 5 mg/nap és 35 mg/nap, előnyösen 5 mg/nap és 2 g/nap között van. A tabletták vagy más formák egyes egységei előnyösen a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét tartalmazzák, amely ilyen az adagban vagy ennek az adagnak a többszörösében hatásos; így például az adagok tartalmazhatnak 5 mg és 300 mg közti, általában 10 mg és 200 mg közti mennyiségeket.
Bár lehetséges az (I) képletű vegyületet vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy egy fiziológiásán elfogadható származékát önmagában is beadni, előnyösebb ezt gyógyászati kiszerelésben szolgáltatni.
A találmány tehát gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiásán elfogadható származékát, továbbá valamely gyógyászatilag elfogadható hordozót és/vagy hígítót és kívánt esetben egy vagy több más terápiás alkotórészt is tartalmaznak.
A találmány továbbá az (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiásán elfogadható származéka olyan kóros klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerek gyártásához történő alkalmazására vonatkozik, amelyekhez nitrogén(ll)-oxid-szintetáz-inhibitor, például iNOS inhibitor alkalmazása javasolt, ilyenek például a gyulladásos és/vagy immunrendellenességek, mint például az ízületi gyulladás vagy asztma. A találmány szerinti megoldás egy előnyös megvalósítási módja az (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiásán elfogadható származékai olyan kóros klinikai állapotok, mint az ízületi gyulladás, asztma, bélelzáródás és migrén, megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek gyártásához történő alkalmazására vonatkozik.
A „hatóanyag” kifejezés egy (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiásán elfogadható származékát jelenti.
A készítmények lehetnek orális, parenterális (ideértve a szubkután, intradermális, intramuszkuláris, intravénás és intraartikuláris formákat), inhalációs (ideértve a finomrészecskés ködöket vagy porokat, amelyek különböző típusú dózisadagoló, nyomás alatti aeroszolkészülékek, inszufflátorok vagy porlasztókészülékek segítségével alakíthatók ki), rektális vagy helyi (ideértve a dermális, szájüregi, nyelv alatti és intraokuláris formákat) beadáshoz alkalmasak, ahol a legmegfelelőbb beadási mód a befogadó állapotától és rendellenességétől függ. A készítmények lehetnek - kényelmi szempontok miatt - egységdózisformájában, és elkészíthetők bármely olyan eljárással, amely jól ismert a gyógyszergyártás szakterületén. Az előállítás során a hatóanyagot az adott esetben egy vagy több járulékos alkotórészt tartalmazó hordozóval összekeverjük. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen és bensőségesen egyesítjük a folyékony hordozókkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozókkal vagy mindkettővel, majd kívánt esetben a terméket formázzuk a kívánt kiszerelési alakra.
Az orális beadáshoz alkalmas találmány szerinti készítmények dózisegységek formájában állíthatók elő, így például kapszulák, tasakok vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike az hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza. Előállíthatók azonban por vagy granulátum, oldat vagy szuszpenzió formájában is vizes vagy nemvizes folyadék vagy „olaj a vízben” típusú vagy „víz az olajban típusú emulzió formájában. A készítmény előállítható bólusz, szirup, vagy kenőcs formájában is.
A tabletták sajtolással vagy ömlesztéssel készülhetnek, kívánt esetben egy van több járulékos alkotórésszel. A sajtolt tablettákat úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot szabadon folyó formában, például porként vagy granulátumként megfelelő berendezésben, kívánt esetben valamely kötőanyaggal, síkosítószerrel, inért hígítóval és zsírosító-, felületaktív vagy diszpergálószerrel összekeverve sajtoljuk. Az ömlesztett tablettákat úgy készíthetjük el, a porított vegyület inért folyékony hígítóval megnedvesített keverékét hogy megfelelő berendezésben ömlesztjük. A tablettákat kívánt esetben bevonhatjuk vagy bemetszhetjük, és kiszerelhetjük úgy is, hogy a benne levő hatóanyag lassan vagy szabályozottan bocsátódjék ki.
A parenterális beadáshoz szolgáló készítmények magukban foglalják a vizes és nemvizes steril injekciós oldatokat, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és oldott anyagokat, amelyek a kiszerelést a kijelölt befogadó vérével izotóniássá teszik; magukban foglalják továbbá a vizes és nemvizes steril szuszpenziókat, amelyek tartalmazhatnak szuszpendálószereket és sűrítőszereket. A készítményeket szolgáltathatjuk egységdózisú vagy többdózisú tartályokban, például leforrasztott ampullákban vagy üvegcsékben, és tárolhatjuk fagyasztva szárított (liofilezett) állapotban, amelyhez csak steril folyékony hordozót, például fiziológiás konyhasóoldatot vagy injekcióhoz vizet kell adni közvetlenül felhasználás előtt. Alkalmi injekciós oldatok és szuszpenziók készíthetők steril porokból, granulátumokból vagy tablettákból az előzőekben leírt módokon.
A rektális beadáshoz alkalmas kiszereléseket végbélkúp formájában állítjuk elő a szokott hordozókkal, mint például kakaóvajjal vagy polietilénglikollal.
A szájban való helyi beadáshoz, például szájüregi és nyelv alatti beadáshoz alkalmas kiszerelések magukban foglalják a cukorkákat, amelyek a hatóanyagot ízesítettillatosított alapban, például szacharózban, gumiarábikumban vagy tragantmézgában tartalmazzák, és a pasztillákat, amelyek a hatóanyagot a zselatin, glicerin, szacharóz vagy gumiarábikum alapban tartalmazzák.
Az előnyös egységdózis kiszerelések azok, amelyek - amint az előzőekben leírtuk - a hatóanyag haté4
HU 226 241 Β1 kony dózisát vagy ennek megfelelő töredékrészét tartalmazzák.
Nyilvánvaló, hogy az említett alkotórészeken kívül a találmány szerinti készítmények magukban foglalhatnak más, a szakterületen hagyományos szereket is, tekintetbe véve a szóban forgó kiszerelés típusát; így például az orális beadáshoz azok az alkalmasak igazán, amelyek íz- és illatanyagokat is tartalmaznak.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képletű vegyületek és sóik, szolvátjaik vagy fiziológiásán elfogadható származékaik előállítására, amelynek során (i) egy (II) általános képletű vegyületet vagy valamely enantiomerjét, sóját vagy védett származékát egy (III) általános képletű vegyüiettel vagy sójával reagáltatunk, a képletben L jelentése valamely kilépőcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például etoxicsoport, vagy alkil-tio-, aralkil-tio- vagy aril-tio-csoport, például benzil-tio- vagy 1- vagy 2-naftil-metil-tiocsoport; majd elvégezzük az alábbi lépéseket bármely sorrendben:
(ii) kívánt esetben eltávolítunk minden védőcsoportot;
(iii) kívánt esetben egy enantiomert elkülönítünk az enantiomerek keverékéből;
(iv) kívánt esetben a terméket megfelelő sójává, szolvátjává vagy fiziológiásán elfogadható származékává alakítjuk.
Amikor L jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, a fenti (i) lépésben szereplő reakciót alkalikus pH-jú, például pH=8 és 11 közti, előnyösen 8,5 pH-jú oldatban, alacsony hőmérsékleten, például -5 ’C és 20 °C közötti, előnyösen 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amikor L jelentése alkil-tio-, aralkil-tiovagy aril-tio-csoport, a reakciót szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1-4 szénatomos alkoholban, például etanolban hajthatjuk végre mérsékelt hőmérsékleten, például 10 ’C és 40 ’C közti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyületek és sóik kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy előállíthatók a szerves kémia olyan eljárásai szerint, amelyek jól ismertek azok számára, akik a szakterületen jártasak; ilyeneket írnak le például Shearer és munkatársai [Tetrahedron Letters 38, 179-182 (1997)].
A (II) képletű vegyületeket és védett származékaikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) képletű homocisztin vagy védett származékai diszulfidkötését hasítjuk, és a kapott homociszteint vagy védett (IV) általános képletű vegyüiettel vagy védett származékával kapcsoljuk, a képletben L1 jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, mint brómatom, vagy alkil-, aril- vagy aralkilszulfonát-észter, például toluolszulfonilcsoport.
A homocisztin vagy védett származéka diszulfidkötésének homocisztein vagy védett származéka kialakítására történő elhasítása elvégezhető bármely eljárással, amely ismeretes azok számára, akik a szakterületen jártasak, így például nátrium alkalmazásával folyékony ammóniában, vagy ditiotreitol vagy nátrium-bórhidrid alkalmazásával.
A homocisztein védett származékait, például az N-terc-butoxi-karbonil-homocisztein-terc-butil-észtert, a (IV) általános képletű vegyületekkel ismert körülmények között reagáltatjuk, megfelelő szerves oldószerben (például toluolban) egy olyan reakcióban, amelyet valamely bázis, például 1,8-diazo-biciklo[5.4.0]undec7-én vagy hasonló szer közvetít; a megfelelő körülményeket a szakterületen járatos szakemberek meg tudják határozni.
A homocisztin, a (IV) általános képletű vegyületek és védett származékaik kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy elkészíthetők a szerves kémia azon eljárásaival, amelyek jól ismertek a területen jártas szakembereknek.
Az (I) képletű vegyület előállításában alkalmazott védőcsoportok hagyományos módon használhatók, például a „Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben [Theodora W. Green, 2. kiadás (John Wiley and Sons, 1991)] leírt eljárásokat alkalmazva, amely könyv leírja az ilyen csoportok eltávolításának eljárásait is.
A fenti reakciókban a primer aminokat megfelelően védjük acilcsoportok, például terc-butoxi-karbonil-csoportok vagy benzil-oxi-karbonil-csoportok alkalmazásával, amely csoportok savas körülmények között távolíthatók el, például sósavval vagy hidrogén-bromiddal történő kezeléssel vagy hidrogenolízissel.
A szakterületen jártas szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az ilyen védőcsoportok magukban foglalhatják az aminocsoportok ortogonális védelmét a (II) általános képletű vegyületekben, ami megkönnyíti egy csoport szelektív eltávolítását egy másik jelenlétében, így lehetővé teszi egy egyedi amino-funkció szelektív működőképességét. így például egy benzil-oxi-karbonil-csoport szelektíven eltávolítható hidrogenolízissel. A szakterületen járatos szakember számára más ortogonális védelmi stratégiák is nyilvánvalók, amelyek hagyományos eszközök segítségével kivitelezhetők, amint ezt Theodora W. Green ismerteti (lásd a fentebb idézett munkát).
A találmány szerinti enantiomervegyületeket (a) a megfelelő racém keverék komponenseinek elkülönítésével, például egy királis kromatográfiás oszlop és enzimes rezolválási eljárások segítségével vagy megfelelő diasztereomerek előállításával és elkülönítésével, vagy (b) a megfelelő királis intermedierekből a fentebb leírt eljárásokkal közvetlen szintézissel állíthatjuk elő.
A kapott (I) képletű vegyület kívánt esetben megfelelő sóvá történő átalakítását könnyen végre lehet hajtani a megfelelő savval vagy bázissal végzett reakcióval. Az (I) képletű vegyület kívánt esetben megfelelő szolváttá vagy fiziológiásán elfogadható származékká történő átalakítását olyan eljárásokkal hajthatjuk végre, amely ismeretes azok számára, akik a szakterületen járatosak.
A találmány továbbá új köztitermékekre vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek előállításhoz, ilyenek például a fentebb meghatározott (II) képletű vegyületek és enantiomerjeik, sóik és védett származékaik, elsősorban az alábbi vegyületek:
(S)-2,7-diamino-5-tio-heptánsav;
(S)-7N-benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav;
HU 226 241 Β1 (R,S)-2,7-diamino-5-tio-heptánsav;
(R,S)-7N-benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav;
(S)-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav;
(S)-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benzil-oxi-karbonil2,7-diamino-5-tio-heptánsav;
(S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benzil-oxikarbonil-2,7-diamino-5-tio-heptanoát;
(S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7-diamino-5tio-heptanoát;
(R,S)-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav;
(R,S)-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benzil-oxikarbonil-2,7-diamino-5-tio-heptánsav;
(R,S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benziloxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptanoát; és (R,S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7diamino-5-tio-heptanoát.
Az (I) képletű vegyület bizonyos védett származékai szintén alkalmasak köztitermékként az (I) képletű vegyület előállítására, különösen az alábbi vegyületek:
(S)-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-(1-imino-etil)-2,7diamino-5-tio-heptánsav;
(S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-(1-iminoetil)-2,7-diamino-5-tio-heptanoát;
(R,S)-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-(1-imino-etil)-2,7diamino-5-tio-heptánsav;
(R,S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N(1-imino-etil)-2,7-diamino-5-tio-heptanoát;
valamint mindezek sói és szolvátjai.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
Szintézispéldák
1. példa (S)-[2-(1-lmino-etil-amino)-etil]-L-homociszteln vagy (S)-7N-( 1 -imino-etil)-2,7-diamino-5-tioheptánsav szintézise (i) (S)-7N-Benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav
-80 °C hőmérsékletre lehűtött folyékony ammóniához (130 ml) L-homocisztint (3 g), majd fémnátriumot (1,06 g) adunk, amíg a kék szín 15 percig meg nem marad. Ez után N-benzil-oxi-karboníl-etanol-amin-tozilátot (8,16 g) adunk az elegyhez, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg az ammónia le nem párlódik. A maradékot vízben (80 ml) feloldjuk, és 0,5 mol/l EDTA-nátriumsóval (2 ml) kezeljük. Az oldat pH-ját 2 n kénsavval 7,0-ra állítjuk be, és a létrejövő fehér csapadékot szűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk, majd vákuumexszikkátorban szárítjuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában (5,3 g).
Tömegspektrum: M+H=313.
(ii) (S)-2,7-Diamino-5-tio-heptánsav (S)-7N-Benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptánsavat (5,3 g) 1 órán át 45 térfogat% HBr-t tartalmazó ecetsavval (23 ml) kezelünk. Egy kezelhetetlen gyanta keletkezik, amelyhez étert adunk, hogy biztosítsuk a termék teljes kicsapódását. A folyadékot dekantáljuk, és a szilárd anyagot forró SVM-ben feloldjuk. A forró oldatot piridinnel kezeljük, amíg egy kevés csapadék éppen megmarad, és a keveréket hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az így létrejövő csapadékot kiszűrjük, és SVM/víz elegyből átkristályosítjuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként (2,2 g); olvadáspont: 222 °C (bomlik).
(üi) (S)-[2-( 1 -lmino-etil-amino)-etil]-Lhomocisztein (S)-2,7-Diamino-5-tio-heptánsav (2,17 g) és 1 n NaOH (16,75 ml) elegyét 10,5 pH-n, 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldathoz részletekben etil-acetimidát-hidrokloridot (2,07 g) adunk, miközben a pH-t 10,5 értéken 1n NaOH-val tartjuk. Amikor a reakció teljessé válik, a pH-t 1 n sósavval 3 értékre állítjuk, és a keveréket Dowex AGX8 H+ formájú ioncserélő oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel semlegesre mossuk, majd 2,5 mol/literes piridinoldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk. Az eluálást 0,5 mol/l ammóniával végezzük, és a ninhidrinpozitív-frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A létrejött maradékot 1 n HCI-oldattal kezeljük pH=4,5 értékig, majd szárazra pároljuk. A maradékot ezután etanollal kezeljük, és szárazra pároljuk, majd dietil-éterrel kezeljük, és szárazra pároljuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyület monohidrokloridját kemény, fehér hab formájában.
A termék mikroelemzése 1,75 hidráinak felel meg. Elemanalízis:
talált: C: 33,56 H:7,11 N: 13,74 számított: 33,45 7,49 14,63.
2. példa (R/S)-[2-(1-lmino-etil-amino)-etil]-D-L-homociszteint állítunk elő az 1. példában alkalmazott eljárással analóg eljárással D,L-homocisztinből kiindulva.
A termék 1H-NMR-spektruma egybevág a javasolt szerkezettel.
2a. példa
A 2. példa racém termékét lényegében rezolváljuk a két alkotó enantiomerré [az (S) termék azonos az 1. és 4. példa termékével, míg az (R) termék a 3. példa termékével] királis Crownpac(+) HPLC-oszlopot alkalmazva, és az eluálást vizes trifluor-ecetsawal végezve pH=2 értéknél.
(S)-[2-(1-lmino-etil-amino)-etil]-L-homocisztein
A termék mikroelemzése a ditrifluor-acetátsóhidrátnak megfelelő terméket mutat.
Elemanalízis a CgHi7N3O2S. (CF3CO2H)2.H2O képlet alapján:
talált: C: 31,06 H:4,53 Ν: 9,08 számított: 30,97 4,55 9,03.
CD-spektrum (0,1 n vizes HCI): 210 (+0,80) nm.
(R)-[2-(1-lmino-etil-amino)-etil]-D-homocisztein
A termék mikroelemzése az 1,67 trifluoracetát:0,3 HCI:1,5 hidrátsó formának megfelelő terméket mutat:
HU 226 241 Β1
Elemanalízis a
C8H17N3O2S. (CF3CO2H)i 67.HCI03.1,5 H20 képlet alapján: talált: C: 30,18 H:4,92’ 14:9,53 S: 7,41 Cl: 1,86 F: 21,36 számított: 30,40 4,97 9,41 7,18 2,38 21,28.
CD-spektrum (0,1 n vizes HCI): 210 (-0,64) nm.
3. példa
Az (R)-[2-( 1 -imino-etil-amino)-etil]-D-homociszteint az 1. példában alkalmazott eljárással analóg eljárással állítjuk elő D-homocisztinből kiindulva.
4. példa (S)-[2-(1-lmino-etil-amino)-etil]-L-homocisztein szintézise (i) (S)-7N-Benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav
-80 °C hőmérsékletre lehűtött folyékony ammóniához (430 ml) L-homocisztint (10 g; 37,45 mmol) adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és fémnátriumot (3,18 g; 138,26 mmol) adunk hozzá adagonként 25 perc alatt, engedve, hogy a hőmérséklet megemelkedjen a visszafolyatás hőmérsékletére. A kevertetést visszafolyató hűtő alkalmazása mellett folytatjuk további 30 percen át, ezután N-benzil-oxi-karbonil-etanol-amintozilátot (25 g; 74,9 mmol) adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, amíg az ammónia lepárlódik. A maradékot vízzel (250 ml) kevertetjük 40 °C hőmérsékleten 10 percen át, lehűtjük szobahőmérsékletre, majd szűrjük. Az oldat pH-ját 2 mol/literes kénsavoldattal 7,0 értékre állítjuk, és a létrejövő fehér csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk, és vákuumexszikkátorban szárítjuk, így kapjuk meg fehér, szilárd anyagként az (S)-7N-benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptánsavat.
Olvadáspont 240 °C (bomlik).
(ii) (S)-2N-terc-Butoxi-karbonil-7N-benzil-oxikarbonil-2,7-diamino-5-tio-heptánsav (S)-7N-Benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptánsavat (15,5 g; 49,67 mmol) hozzáadunk vízben (110 ml) levő nátrium-hidroxidhoz (6,357 g; 159 mmol), majd dioxánt (55 ml) adunk hozzá. Ehhez a keverékhez hozzáadunk diterc-butil-dikarbonátot (16,26 g; 74,5 mmol), és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetjük. Ekkor a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, toluolt (300 ml) adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist lehűtjük, és 1 n sósavval megsavanyítjuk (~pH=3). A savas frakciót toluollal (4*100 ml) és etil-acetáttal (3*100 ml) extraháljuk, és az egyesített szerves frakciókat MgSO4-en víztelenítjük. Az egyesített szerves anyagok csökkentett nyomáson történő koncentrálása után (S)-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benzil-oxi-karbonil2,7-diamino-5-tio-heptánsavat kapunk fehér mézga formájában.
Tömegspektrum: M+H: 413.
(iii) (S)-2N-t-Butoxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav-formiátsó °C hőmérsékletre lehűtött metanolhoz nitrogénatmoszférában hozzáadunk egy adagban palládiumkor10 mot (0,678 g). Ehhez a hűtött oldathoz hozzáadjuk metanol (50 ml) és hangyasav (11 ml; 196 mmol) keverékét 1 perc alatt, majd 2 perc alatt (S)-2N-terc-butoxikarbonil-7N-benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptánsavat (2 g; 4,85 ml) 50 ml metanolban. A keveréket egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, újabb adag palládiumkormot (257 mg) adunk hozzá, és a kevertetést folytatjuk további 3 órán át. A reakciókeveréket Hyflón keresztül szűrjük, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között, a vizes fázist újabb etil-acetáttal mossuk, és a vizes fázist koncentráljuk, így kapjuk meg az (S)-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptánsav-formiátsót fehér, szilárd anyagként.
Tömegspektrum: M+H: 279 (65%), 223 (100%).
(iv) (S)-2N-terc-Butoxi-karbonil-7N-( 1-imino-etil)2,7-diamino-5-tio-heptánsav-hidroklorid (S)-2N-terc-Butoxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptánsav-formiátsó (2,154 g; 6,59 mmol) etanolos (50 ml) oldatához szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában S-(1-naftil-metil)-tio-acetimidát-hidrokloridot (3,70 g; 14,75 mmol), majd 50 ml etanolt adunk. Szobahőmérsékleten kevertetve a szilárd anyagok 2 óra múlva feloldódnak, ez után az oldatot egy éjszakán át kevertetjük. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot vízzel kezeljük, és a vizes frakciót dietiléterrel (4*50 ml) mossuk. A vizes frakció koncentrálása után vákuumban (S)-2N-terc-butoxi-karbonil-7N(1-imino-etil)-2,7-diamino-5-tio-heptánsav-hidrokloridot kapunk fehér, higroszkópos anyagként.
Tömegspektrum: M+H: 320 (75%), 264 (100%), 220 (15%).
(v) (S)-[2-(1-lmino-etil-amino)-etil]-L-homocisztein (S)-2N-terc-Butoxi-karbonil-7N-(1-imino-etil)-2,7diamino-S-tio-heptánsav-hidrokloridhoz (3,086 g; 8,69 mmol) lassan hozzáadunk 4 n HCI/dioxánt (20 ml), és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot feloldjuk vízben, és dietil-éterrel mossuk (3*20 ml). A vizes fázist vákuumban koncentráljuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet hidrokloridként, mint higroszkópos szilárd anyagot.
Tömegspektrum: M+H: 220.
1H-NMR (D2O) δ: 2,1-2,35 (5H, m); 2,76 (2H, t); 2,87 (2H,t); 3,51 (2H, t); 4,12 (1H, t).
5. példa (S)-[2-(1-lmino-etil-amino)-etil]-L-homocisztein szintézise (i) (S)-terc-Butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benziloxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptanoát
N-terc-Butoxi-karbonil-cisztein-terc-butil-észter (291 mg; 1 mmol) (amelyet N-terc-butoxi-karbonil-cisz7
HU 226 241 Β1 tein-terc-butil-észter redukciójával állítunk elő ditiotreitollal) vízmentes toluollal (20 ml) képzett oldatához hozzáadunk N-benzil-oxi-karbonil-etanol-amin-tozilátot (349 mg; 1 mmol) és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7ént (150 μΙ; 1 mmol), majd a keveréket élénken kevertetjük egy éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A keveréket megosztjuk 50-50 ml etilacetát és 1 n vizes HCI-oldat között. Egy további szerves extrahálást is végzünk, az extraktumokat egyesítjük, és mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és tömény konyhasóoldattal, majd víztelenítjük és bepároljuk. Az oszlopkromatográfiával végzett tisztítás a cím szerinti vegyületet szolgáltatja. Tömegspektrum: M+H: 469 (25%), 369 (100%).
Egy alternatív eljárás szerint a 4. példa (ii) lépéséből származó termék átalakítása terc-butil-észterré Ν,Ν-dimetil-formamid di-O-terc-butil-acetált vagy O-terc-butil-1,1,1-triklór-acetimidátot alkalmazva kialakítja a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában.
(ii) (S)-terc-Butil-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7diamino-5-tio-heptanoát-formiátsó (S)-terc-Butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benzil-oxikarbonil-2,7-diamino-5-tio-heptanoát (1 g; 2,1 mmol) etanollal (50 ml) képzett oldatához hozzáadunk szénhordozós palládium-hidroxidot (20%, 0,5 g) és ammónium-formiátot (1,34 g). A szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük 2,5 órán át, majd lehűtjük, és szilícium-dioxidon keresztül szűrjük, amelyet alaposan átmostunk etanol-víz 1:1 térfogatarányú keverékével, majd a szűrletet bepároljuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet formiátsóként. Tömegspektrum: M+H: 335.
(iii) (S)-terc-Butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N(f-/m/no-ef//J-2,7-diamino-5-tio-heptanoáthidroklorid
A (ii) lépésből származó nyers (S)-terc-butil-2Nterc-butoxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptanoát-formiátsót 50 ml tetrahidrofuránnal szuszpendáljuk, a folyadékot dekantáljuk és összekeverjük S-(1-naftil-metil)-tio-acetimidát-hidrokloriddal (0,5 g; 2 mmol), majd 24 órán át kevertetjűk szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 25-25 ml éter és víz között, ezt két éteres mosás követi; a visszamaradt vizes extraktumokat egyesítjük, és bepároljuk, így fehér pépet kapunk. Ezt kétszer fagyasztva szárítjuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér, higroszkópos, szilárd anyag formájában. Tömegspektrum: M+H: 376 (100%), 320 (15%), 276 (12%).
(vi) (S)-S-f2-( 1 -lmino-etil-amino)-etil]-Lhomocisztain
Az (S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-(1 -imino-etil)-2,7-diamino-5-tio-heptanoát-hidroklorid védőcsoportjainak eltávolítása után, amelyhez 4 n dioxános HCI-t alkalmazunk a 4. példa (v) lépésében alkalmazott eljárással analóg eljárás szerint, az (S)-S-[2-(1-iminoetil-amino)-etil]-L-homocisztein keletkezik.
A cím szerinti vegyület jellemző adatai egybevágnak a 4. példa termékének adataival.
Biológiai aktivitás
1. eNOS és iNOS gátlása patkány aorta gyűrűkben
Az eNOS és iNOS gátlását patkányaorta-gyűrükben olyan módon becsüljük meg, hogy mérjük a növekedést a gyűrűfeszülésben, amelyet az NO-szintetáz-gátlás okoz. Az alaptónus (amely az eNOS-t tükrözi) meghatározásához mellkasi aortagyűrűket készítünk, ép endotéliummal, amint ezt korábban leírták [Rees és munkatársai: Br. J. Pharmacol. 96,418-424 (1989)], és az inhibitorokhoz tartozó kumulatív koncentrációs görbéket fenilefrin küszöbkoncentrációjának (ED10=10 nmol/l) jelenlétében vesszük fel. Az indukált simaizomtónus (amely az iNOS-t tükrözi) tanulmányozásához endotéliumtól lemeztelenített gyűrűket teszünk ki LPS-nek (0,1 pg/ml S. typhosából) fenil-efrin jelenlétében, mintegy EDgo-nél 6 órán át, amint ezt korábban leírták [Rees és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 173, 541-547 (1990)]. Ezen idő alatt a tónus progresszív vesztesége következik be az iNOS indukció miatt. Ekkor megkapjuk az inhibitorokhoz tartozó kumulatív koncentráció görbéket.
Az eredmények az alábbi táblázatban láthatók:
iNOS IC50 (μτηοΙ/Ι) ENOS % gátlás, 300 gmol/l Szelektivitás iNOS az eNOS-sal szemben
1. példa 0,73 43 >500-szoros
2. példa 0,45 53 >500-szoros
3. példa 6,6 20 >150-szeres
Ezzel ellentétben a 2-(1-imino-etil-amino)-etil-cisztein-hidroklorid (a WO93/13055 számú dokumentum 4. példája) csak 33-szoros szelektivitást mutat az iNOS-ra az eNOS-sal szemben ugyanezen vizsgálatban.
2. Az nNOS gátlása patkányagykéreg-szeletekben
A vegyületek hatásait nNOS-ra patkányagyszeletekben azzal az eljárással határozzuk meg, amelyet Furfine és munkatársai [J. Bioi. Chem. 269, 26 677-26 683 (1994)] és Lizasoain és munkatársai [J. Neurochem. 64, 636-642 (1995)] írtak le.
KCI-dal (54 mmol/l) stimulált NO-szintézist mérünk 14C-arginin 14C-citrulinná történő átalakulása alapján, 2 órás időtartama alatt, 37 °C hőmérsékleten, Mcllvain patkányok felaprított (0,2 mm><0,2 mm) patkányagykéreg-szeletein, a vegyület vagy nagy KCI-koncentráció távollétében végzett 1 órás előinkubálási időtartamot követően.
Az 1. példa szerinti vegyület IC50-értéke 220 gmol/l, ami azt jelenti, hogy az iNOS szelektivitása az nNOSsal szemben mintegy 300-szoros.
3. Eljárás iNOS inhibitor vegyületek orális biológiai hozzáférhetőségének méréséhez
Az állatokon végzett munka
Egereknek (3 állat időpontonként) intravénás (10 mg/kg) és orális (50 mg/kg) dózisokat adunk a vizsgált vegyületekből vizes oldatban. A beadástól számított megfelelő időközönként vérmintákat veszünk, és
HU 226 241 Β1 centrifugálással plazmát készítünk. A mintákat az elemzésig -20 °C hőmérsékleten tároljuk.
A vegyületek elemzése a plazmában μΙ plazmát fehérjementesítünk, és a vegyületeket kvatemer ammóniumszármazékká alakítjuk. A mintákat azután egy HPLC-rendszerbe injektáljuk, és a vegyületek koncentrációját tömegspektrometriás kimutatás felhasználásával meghatározzuk.
Farmakokinetikai elemzés
A fenti eljárással kapott plazmakoncentrációkat bevezetjük egy farmakokinetikai szoftvercsomagba (PKCAL v 1.2s), és az adatokat beillesztjük egy nem szakaszolt eljárás alkalmazásával. A vegyületek orális biológiai hozzáférhetőségét úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk a szoftverrel az orális profilhoz kalkulált AUC (Area Under the Curve) értékeket az intravénás profilhoz tartozó AUC-értékekkel. A félélettartamot úgy kapjuk meg, hogy illesztjük az intravénás profilvégfázis időpontjait.
Az (S)-[2-( 1 -imino-etil-amino)-etil]-L-homocisztein orális biológiai hozzáférhetősége 55%, félélettartama 5,7 óra.
Amikor ezt intravénásán és 100 mg/kg-os dózisoknál megismételjük, az (S)-[2-(1 -imino-etil-amino)-etil]L-homocisztein biológiai hozzáférhetősége 92%.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyület és sói, szolvátjai és fiziológiásán elfogadható származékai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű alábbi vegyületek:
    (R/S)-[2-(1-imino-etil-amino)-etil]-DL-homocisztein; (S)-[2-(1-imino-etil-amino)-etil]-L-homocisztein; és (R)-[2-(1-imino-etil-amino)-etil]-D-homocisztein, és ezek sói, szolvátjai és fiziológiásán elfogadható származékai.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) képletű (S)[2-(1-imino-etil-amino)-etil]-L-homocisztein és ennek sói, szolvátjai és fiziológiásán elfogadható származékai.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai vagy fiziológiásán elfogadható származékai orvosi terápiában történő alkalmazásra.
  5. 5. Gyógyászati készítmények, amelyek valamely az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiásán elfogadható származékát tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy vivőanyagok és kívánt esetben egy vagy több más terápiás alkotórész mellett.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiásán elfogadható származékaik alkalmazása olyan kóros klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerek előállításához, amelyhez a nitrogén(ll)-oxid-szintetáz gátlása javallt.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ízületi gyulladás, asztma, bélcsavarodás vagy migrén megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek előállításához.
  8. 8. Eljárás (I) képletű vegyület és sói, szolvátjai és fiziológiásán elfogadható származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (II) általános képletű vegyületet vagy valamely enantiomerjét, sóját vagy védett származékát egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - a képletekben L jelentése kilépőcsoport -, majd elvégezzük az alábbi lépéseket bármely sorrendben:
    (ii) kívánt esetben eltávolítunk minden védőcsoportot;
    (iii) kívánt esetben egy enantiomert elkülönítünk az enantiomerek keverékéből;
    (iv) kívánt esetben a terméket megfelelő sójává, szolvátjává vagy fiziológiásán elfogadható származékává átalakítjuk.
  9. 9. Az alábbi vegyületek:
    (R,S)-7N-benzil-oxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav;
    (S)-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7-diamino-5-tioheptánsav;
    (S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benzil-oxikarbonil-2,7-diamino-5-tio-heptanoát;
    (S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7-diamino-5tio-heptanoát;
    (R,S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-7N-benziloxi-karbonil-2,7-diamino-5-tio-heptanoát; és (R,S)-terc-butil-2N-terc-butoxi-karbonil-2,7diamino-5-tio-heptanoát.
HU0001539A 1997-01-13 1998-01-09 2-(1-iminoethylamino)ethyl-homocysteine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing the same HU226241B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13
PCT/EP1998/000096 WO1998030537A1 (en) 1997-01-13 1998-01-09 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001539A2 HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
HUP0001539A3 HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
HU226241B1 true HU226241B1 (en) 2008-07-28

Family

ID=25129141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001539A HU226241B1 (en) 1997-01-13 1998-01-09 2-(1-iminoethylamino)ethyl-homocysteine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (hu)
JP (1) JP3251301B2 (hu)
KR (1) KR20000070070A (hu)
CN (1) CN1149190C (hu)
AP (1) AP1204A (hu)
AR (1) AR011069A1 (hu)
AT (1) ATE209183T1 (hu)
AU (1) AU723095B2 (hu)
BR (1) BR9806870B1 (hu)
CA (1) CA2277877C (hu)
CO (1) CO4950524A1 (hu)
CY (1) CY2263B1 (hu)
CZ (1) CZ293099B6 (hu)
DE (1) DE69803272T2 (hu)
DK (1) DK0958277T3 (hu)
EA (1) EA002033B1 (hu)
EE (1) EE04013B1 (hu)
ES (1) ES2168737T3 (hu)
HK (1) HK1021531A1 (hu)
HU (1) HU226241B1 (hu)
ID (1) ID21981A (hu)
IL (1) IL130551A (hu)
IS (1) IS1847B (hu)
MY (1) MY117948A (hu)
NO (1) NO312192B1 (hu)
NZ (1) NZ336379A (hu)
PE (1) PE44599A1 (hu)
PL (1) PL189973B1 (hu)
PT (1) PT958277E (hu)
RS (1) RS49673B (hu)
SK (1) SK283201B6 (hu)
TR (1) TR199901680T2 (hu)
TW (2) TW538021B (hu)
WO (1) WO1998030537A1 (hu)
ZA (1) ZA98179B (hu)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
US6403830B2 (en) * 2000-03-24 2002-06-11 Pharmacia Corporation Amidino compound and salts thereof useful as nitric oxide synthase inhibitors
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
MXPA05001255A (es) * 2002-08-02 2005-06-08 Pharmacia Corp Metodos para el tratamiento y prevencion de condiciones gastrointestinales.
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2046787T3 (da) 2006-08-01 2011-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrazolo[3,4-B]pyridin-forbindelser, og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
AU2009325091A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2009147190A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
ES2542551T3 (es) 2009-03-09 2015-08-06 Glaxo Group Limited 4-Oxadiazol-2-il-indazoles como inhibidores de PI3 cinasas
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EA201171144A1 (ru) 2009-03-19 2012-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411517A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
UY32571A (es) 2009-04-24 2010-11-30 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazol amida
SI2899191T1 (sl) 2009-04-30 2017-11-30 Glaxo Group Limited Z oksazolom substituirani indazoli kot PI3-kinazni inhibitorji
DE102009050171A1 (de) 2009-10-21 2011-04-28 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2614058B1 (en) 2010-09-08 2015-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
CA2920059A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CR20160529A (es) 2014-05-12 2017-01-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades infecciosas
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
NO312192B1 (no) 2002-04-08
TW502010B (en) 2002-09-11
BR9806870A (pt) 2000-04-18
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
AU6208398A (en) 1998-08-03
EP0958277B1 (en) 2001-11-21
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
YU31399A (sh) 2002-06-19
TW538021B (en) 2003-06-21
DE69803272T2 (de) 2002-07-18
CN1249744A (zh) 2000-04-05
NO993429D0 (no) 1999-07-12
AR011069A1 (es) 2000-08-02
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
IS1847B (is) 2003-02-07
CZ293099B6 (cs) 2004-02-18
EE9900281A (et) 2000-02-15
AP1204A (en) 2003-09-15
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
IS5094A (is) 1999-06-25
IL130551A0 (en) 2000-06-01
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
PL334368A1 (en) 2000-02-28
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
EA002033B1 (ru) 2001-12-24
CO4950524A1 (es) 2000-09-01
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
SK93399A3 (en) 2000-03-13
EE04013B1 (et) 2003-04-15
SK283201B6 (sk) 2003-03-04
CN1149190C (zh) 2004-05-12
ID21981A (id) 1999-08-19
MY117948A (en) 2004-08-30
CA2277877C (en) 2008-01-08
ZA98179B (en) 1999-07-09
PL189973B1 (pl) 2005-10-31
PT958277E (pt) 2002-05-31
EP0958277A1 (en) 1999-11-24
PE44599A1 (es) 1999-05-05
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
NO993429L (no) 1999-07-12
IL130551A (en) 2004-01-04
NZ336379A (en) 2001-01-26
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
CY2263B1 (en) 2003-07-04
RS49673B (sr) 2007-11-15
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
AU723095B2 (en) 2000-08-17
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
CA2277877A1 (en) 1998-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226241B1 (en) 2-(1-iminoethylamino)ethyl-homocysteine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JP3839256B2 (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤
KR100853049B1 (ko) 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
CN115677704B (zh) 含有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶结构的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及制备方法和应用
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees