HUP0202707A2 - Sejtdifferenciálódást előidéző szerek és hiszton dezacetiláz inhibitorok új osztálya, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Sejtdifferenciálódást előidéző szerek és hiszton dezacetiláz inhibitorok új osztálya, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUP0202707A2
HUP0202707A2 HU0202707A HUP0202707A HUP0202707A2 HU P0202707 A2 HUP0202707 A2 HU P0202707A2 HU 0202707 A HU0202707 A HU 0202707A HU P0202707 A HUP0202707 A HU P0202707A HU P0202707 A2 HUP0202707 A2 HU P0202707A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
group
formula
compounds
mmol
Prior art date
Application number
HU0202707A
Other languages
English (en)
Inventor
Sandro Belvedere
Ronald Breslow
Leland Gershell
Paul A. Marks
Thomas A. Miller
Victoria M. Richon
Richard A. Rifkind
Original Assignee
Sloan-Kettering Institute For Cancer Research
The Trustees Of Columbia University In The City Of New York
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sloan-Kettering Institute For Cancer Research, The Trustees Of Columbia University In The City Of New York filed Critical Sloan-Kettering Institute For Cancer Research
Publication of HUP0202707A2 publication Critical patent/HUP0202707A2/hu
Publication of HUP0202707A3 publication Critical patent/HUP0202707A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamintezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. A találmányszerinti vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekeredményesen alkalmazhatók a daganatos betegségek növekedésénekleállítására és a daganatos sejtek burjánzásának gátlására. Az (I)általános képletben R1 és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérőhidrofób csoport; R3 jelentése hidroxámsav-, hidroxi-amino-,hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport; és n értéke 3-10-ig terjedő egész szám, a 10-et is beleértve. Az (I) általánosképletű vegyületek közül különösen előnyösek az (I-17) és (I-19)általános képletű vegyületek, ahol a képletekben R1 és R2 jelentése az(I) általános képletnél megadottal azonos; R5 jelentése -C(O)-NHOH(hidroxámsav csoport), -C(O)-CF3 (trifluor-acetil-csoport), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2 (szulfonamidcsoport), -SH (tiolcsoport), -C(O)R6,ahol R6 jelentése hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport, továbbá n értéke 3-10-ig terjedő egész szám, és L jelentésekapcsoló csoport, ahol kapcsoló csoportként jelen lehet -(CH2)-, -C(O)-, -S-, -O-, -(CH=CH)-, -fenil- vagy -cikloalkilcsoport vagy ezekbármilyen kombinációja. Ó

Description

P02 02707
S. B. G. & K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda Η-1062 Budapest, Andrássy út 113. Iblefon: 461-1000, Fax: 461-1099
74.343/SZE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Sejtdifferenciálódást előidéző szerek és hiszton dezacetiláz inhibitorok új osztálya, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények <r'A cdinlk/ az
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik, a találmány tárgyához tartoznak közelebbről az (1-1) - (I-20) képletű vegyületek, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények is. Ezen vegyületek sejtdifferenciálódást előidéző és hiszton dezacetilázt gátló hatásúak.
A leírásban számos közleményre és referenciára hivatkozunk, ezeket zárójelben arab számmal tüntetjük fel. A közlemények pontos ismertetése a leírás végén az igénypontok előtt található. Mindezen közleményeket találmányunknál referenciaként tekintjük.
A rák olyan rendellenesség, amelynél a sejteknek egy csoportja különböző mértékben nem képes reagálni a szaporodást és differenciálódást általában szabályozó kontroll mechanizmusokra. A rák kezelés újabb megközelítésénél kísérletek történtek arra vonatkozóan, hogy a daganatos sejteket terminális differenciálódásra késztessék (1). Több közleményben leírják, hogy sejttenyészet modellekben differenciálódást lehetett elérni oly módon, hogy a sejteket különböző stimulusoknak tették ki, így például gyűrűs AMP-vel és retinsavval (2, 3), aklarubicinnel és egyéb antraciklin vegyülettel (4) végeztek kezelést.
Számos bizonyíték szól amellett, hogy a daganatos átalakulások nem szükségszerűen szüntetik meg a rákos sejtek azon képességét, hogy differenciálódjanak (1, 5, 6). Számos példa igazolja, hogy azon daganatos sejtek, amelyek nem reagálnak a burjánzás normális szabályozóira, és úgy tűnik, hogy differenciálódási programjuk expresszálása blokkolva van, mégis differenciálódásra és a replikáció abbahagyására késztethetők. Különböző szerek, mint a viszonylag egyszerű poláros vegyületek (5, 79), D-vitamin származékok és retinsav (10-12), szteroid hormonok (13), növekedési faktorok (6, 14), proteázok (15,16), daganat promoterek (17, 18), valamint a DNS vagy RNS szintézis inhibitorai (4, 19-24) képesek különböző transzformált sejtvonalat és primer humán daganatos tenyészetet arra késztetni, hogy differenciáltabb jellemzőket expresszáljanak.
Jelen találmány feltalálói korábbi kísérleteikkel igazolták, hogy némely poláros vegyület képesnek mutatkozik számos transzformált sejtvonalat differenciálódásra késztetni (8, 9). Ezen hatásos vegyületekhez tartoznak a hibrid poláros/apoláros N,N’-hexametilén-bisz-acetamid (HMBA) (9), valamint a szuberoilanilid-hidroxámsav (SAHA) (39, 50). Ezen vegyületek alkalmazhatók az egér eritroleukémia (MEL) sejtek eritroid differenciálódásának előidézésére és az onkogenitás elnyomására; ez a modell alkalmasnak mutatkozott arra is, hogy segítségével vizsgáljuk a transzformált sejteknél a differenciálódás kiváltásának körülményeit (5, 7-9).
A HMBA-val a MEL sejteknél előidézett terminális eritroid differenciálódás több lépésből álló folyamat. HMBA-t adva a MEL sejtekhez (745A-DS19), a tenyészetben 10-12 órás látens periódus indul el, mielőtt a terminális differenciálódásra való készség észlelhetővé válna. A terminális differenciálódásra való készséget a sejtek azon viselkedése alapján határozzuk meg, hogy képesek terminális differenciálódást mutatni a HMBA serkentő anyag eltávolítása ellenére (25) is. A tenyészetet folyamatosan HMBAval kezelve a sejtek fokozott mértékben differenciálódnak. A feltalálók beszámoltak arról, hogy viszonylag alacsony koncentrációjú vinkrisztinnel rezisztenssé tett MEL sejtvonalak jelentősen érzékenyebbé válnak a HMBA-val szemben és látenst szakasz nélkül vagy rövid ideig tartó látens periódussal differenciálódás idézhető elő (26).
A HMBA képes arra, hogy igen sokféle sejtvonalnál a differenciálódással összhangban lévő tipikus változást idézzen elő. Ezen hatóanyag segítségével elérhető eredményeket a szerzők részletesen tanulmányozták az egér eritroleukémia sejt rendszerrel (5, 25, 27, 28). A MEL sejteknél a differenciálódás elindítása idő- és koncentráció függő. A legtöbb esetben 2-3 mmól/l az a minimális koncentráció, ami szükséges ahhoz, hogy in vitro körülmények között a kívánt hatást elérjük; a differenciálódás elindításához (legalább 20 %-os részben) a sejttenyészetben legalább mintegy 36 óra szükséges.
Kísérleti eredmények igazolják, hogy a proteinkináz C részt vesz a serkentő által közvetített differenciálódási útvonal kialakításában (29). Az in vitro kísérletek kiinduló pontot képezhetnek a HMBA sejtdifferenciáló szerként való alkalmazhatóságának vizsgálatára humán rákbetegségeknél (30). Számos l-fázisú klinikai vizsgálatot végzetek HMBA-val (31-36). A klinikai kísérletek azt igazolják, hogy ez a vegyület alkalmas arra, hogy rákbetegeknél kedvező terápiás választ váltson ki (35, 36). Azonban az l-fázisú klinikai kísérletek azt is bemutatták, hogy a HMBA hatása korlátozott, minthogy dózisfüggöen toxicitást mutat, ami megakadályozza az optimális vérszint beállítását, további hátrányt jelent az is, hogy a szerből nagy mennyiséget kell intravénás úton beadni hosszabb perióduson keresztül. így a feltalálók olyan vegyületek előállítását kezdeményezték, amelyek hatásosabbak és feltehetően kevésbé toxikusak, mint a HMBA (37).
Újabban a differenciálódást előidéző vegyületek egy csoportja hiszton dezacetiláz gátló hatást mutatott. Számos kísérleti daganatellenes vegyület, mint a trikosztatin A (TSA), trapoxin, szuberoilanilid-hidroxámnsav (SAHA), valamint a fenil
-butirát legalábbis részben hiszton dezacetiláz gátló hatást mutatott (38, 39, 42). Ezen túlmenően diallil-szulfid és rokon vegyületek (43), oxamflatin (44), MS-27-275, egy szintetikus benzamid származék (45), butirát származékok (46), az FR901228 (47), depudecin (48) és m-karboxi-fahéjsav-bisz-hidroxamid (39) hiszton dezacetilázt gátló hatást mutat. In vitro körülmények között ezen vegyületek gátolhatják a fibroblaszt sejtek szaporodását, a G1 és G2 fázisban lévő sejtciklus leállítása révén (49-52), és terminális differenciálódáshoz vezethet, valamint a transzformált sejtvonalaknál a transzformálódási potenciál csökkenését idézheti elő (49-51). In vivo körülmények között a fenilbutirát eredményesen alkalmazható akut promielocita leukémia kezelésére retinsavval együtt történő adagolásban (53). Az SAHA hatásosnak mutatkozott patkányoknál gátolva az emlődaganatok kialakulását, valamint eredményes volt egereknél, aholis gátolta a tüdödaganatok képződését (54, 55).
Az 5 369 108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (41) jelen találmány feltalálói olyan vegyületeket mutatnak be, amelyek szelektív módon idéznek elő terminális differenciálódást daganatos sejteknél, ezen vegyületek két poláros végcsoportot tartalmaznak, amely csoportokat flexibilis metiléncsoportokból álló lánc választ el egymástól, ahol a poláros végcsoportok egyike vagy mindkettője nagyméretű hidrofób csoportot képez. Ezen vegyületekről megállapították, hogy a HMBAnál és a HMBA-val rokon vegyületeknél hatásosabbak.
Azonban az 5 369 108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nem esik szó arról, hogy az adott molekulára egy további nagyméretű hidrofób csoportot felvíve az első hidrofób csoportot hordozó molekula végződésre a differenciálódási hatás mintegy százszorosára növekedik, a hatást egy enzimatikus vizsgálattal értékelve és mintegy ötvenszeres hatásnövekedés mutatkozik, a hatást egy sejtdifferenciálódási vizsgálattal ellenőrizve.
A találmány szerinti származékok a vegyületek olyan új osztályát képezik, amelyek eredményesen alkalmazhatók arra, hogy segítségükkel a daganatos sejteknél szelektív módon idézzünk elő terminális differenciálódást és így ezen vegyületek adhatók daganatos betegek kezelésére.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol a képletben Rí és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérő hidrofób csoport; R3 jelentése hidroxámsav-, hidroxil-amino-, hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport; n értéke 3-10-ig terjedő egész szám, a 10-et is beleértve; az (I) általános képletű vegyületekhez tartoznak ezek gyógyászatilag megfelelő sói is.
A találmány tárgyát képezik az A-val jelzett (I-2) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben Rí és R2 jelentése adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport; R3 jelentése hidroxámsav-, hidroxil-amino-, hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil- vagy cikloalkilcsoport, A jelentése azonos vagy eltérő, amidcsoport, -0-, -S-, -NR5- vagy -CH2-, ahol R5 jelentése adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, n értéke 3-10-ig terjedő egész szám, a 10-et is beleértve.
A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók daganatos sejtek terminális differenciálódásának szelektív előidézésére, ily módon sejtek burjánzásának gátlására, ezen kezelés során megfelelő körülmények között a sejteket hatásos menynyiségű találmány szerinti vegyülettel hozzuk érintkezésbe.
Az ábrák ismertetés
1. ábra: Ezen abra a találmány szerinti (1) képletű vegyület hatását mutatja be a MEL sejtek differenciálódásra.
2. ábra. Ezen ábra a találmány szerinti (1) képletű vegyület hatását mutatja be a hiszton dezacetiláz 1 aktivitására vonatkozóan.
3. ábra: Ezen ábra a találmány szerinti (2) képletű vegyület hatását mutatja be a MEL sejtek differenciálódására.
4. ábra. Ezen ábra a találmány szerinti (3) képletű vegyület hatását mutatja be a MEL sejtek differenciálódására.
5. ábra. Ezen ábra a találmány szerinti (3) képletű vegyület hatását mutatja be a hiszton dezacetiláz 1 aktivitására.
6. ábra. Ezen ábra a találmány szerinti (4) képletű vegyület hatását mutatja be a MEL sejtek differenciálódására.
7. ábra. Ezen ábra a találmány szerinti (4) képletű vegyület hatását mutatja be a hiszton dezacetiláz 1 aktiválására.
8. ábra: Egy fotoaffinitás jelzés (3H-498) közvetlenül a HDAC 1-hez kötődik.
9. ábra: A SAHA az acetilezett hiszton H3 és H4 akkumulációját idézi elő az egereknek beültetett CWR22 daganatban.
10. ábra. Ezen ábra szemlélteti, hogy a SAHA az acetilezett hiszton H3 és H4 akkumulációját idézi elő a betegektől vett perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. A SAHA-t 3-szor naponta i.v. infúzió formájában adtuk be. A mintákat az infúziót megelőzően (Pre), ezt követően (Post), valamint 2 órával az infúzió után vettük le.
11a - 11f ábrák: Ezen ábrák a kiválasztott vegyületek hatását mutatják be az affinitás alapján tisztított humán, epitoppal jelzett (Flag) HDAC1-re
A találmány részletes ismertetése
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik, ahol a képletben
Rt és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérő hidrofób csoport; R3 jelentése hidroxámsav- hidroxil-amino-, hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport; n értéke 3-10-ig terjedő egész szám, a 10-et is beleértve; az (I) általános képletű vegyületekhez tartoznak ezek gyógyászatilag megfelelő sói is.
Az (I) általános képletű vegyületeknél Rí és R2 közvetlenül vagy egy kapcsoló csoporton keresztül kötődik a molekulához, Rí és R2 jelentése adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amin, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
Amennyiben kapcsoló csoportot alkalmazunk, úgy ez lehet egy amidcsoport, -0-, -S-, -NH- vagy -CH2- csoport.
A találmány szerinti megoldásnál n értéke 3-10, előnyösen 3-8, még előnyösebben 3-7, ennél is előnyösebben 4, 5 vagy 6, legelőnyösebben 5.
A találmány egy másik megoldása szerint a vegyületek (1-1) általános képletűek, ahol a képletben mindegyik R4 jelentése adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amin, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxivagy piridincsoport. R2 jelentése lehet -amid-R5 csoport, ahol R5 jelentése adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amin, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
A találmány egy további megoldását képezik az (I-2) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben Rí és R2 jelentése adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-punn-6-amino-, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenilalkil-οχΐ-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport; R3 jelentése hidroxámsav-, hidroxilammo-, hidroxil- amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil- vagy cikloalkilcsoport; A jelentése azonos vagy eltérő, amidcsoport, -0-, -S-, -NR5- vagy -CH2- csoport; R5 jelentése adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 3-10-ig terjedő egész szám.
A találmány egy további megoldását képezik az (I-3) általános képletű vegyületek.
A találmány egy további megoldását képezik az (I-4) általános képletű vegyietek.
A találmány egy további megoldását képezik az (I-5) általános képletű vegyietek, ahol a képletben R4 és R2 jelentése adott esetben szubsztituált: aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, pipieridino-, terc-butil-, aril-oxi-, aril-alkil-oxivagy piridilcsoport és n értéke 3 és 8 közötti egész szám.
Az aril- vagy cikloalkilcsoportok szubsztituálva lehetnek metil-, ciano-, nitro-, tnfluor-metil-, amino-, amino-karbonil-, metil-ciano-csoporttal, klóratommal, fluoratommal, brómatommal, jódatommal, 2,3-difluor-, 2,4-difluor-, 2,5-difluor-, 3,4-difluor-, 3,5difluor-, 2,6-difluor-, 1,2,3-trifluor-, 2,3,6-trifluor-, 2,4,6-trifluor-, 3,4,5-trifluor-, 2,3,5,6tetrafluor-, 2,3,4,5,6-pentafluor-, azido-, hexil-, terc-butil-, fenil-, karboxil-, hidroxil-, metoxi-, feml-oxi-, benzil-oxi-, fenil-amino-oxi-, fenil-amino-karbonil-, metoxi-karbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-, dimetil-amino-karbonil- vagy hidroxil-amino-karbonil-csoporttal.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (I-6) képletű.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-7) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-8) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-9) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-10) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-11) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-12) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-13) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-14) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-15) képletü.
Egy további megoldás szerint a vegyületek vagy ezek egy enantiomerje (1-16) képletü.
A találmány tárgyához tartoznak a fentiekben bemutatott vegyületek enantiomerjei és sói is.
Egy további megoldás szerint a találmány szerinti vegyület vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sója (1-17) általános képletü, ahol a képletben
Rí és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérő hidrofób csoport;
R5 jelentése -C(O)-NHOH (hidroxámsavcsoport), -C(O)-CF3 (trifluor-acetil-csoport), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2 (szulfonamidcsoport), -SH (tiolcsoport), -C(O)-R6, ahol R6 jelentése hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport, továbbá n értéke 3-10-ig terjedő egész szám, a 10-et is beleértve.
A fentiekben bemutatott (1-17) általános képletű vegyületeknél mindegyik R, és R2 közvetlenül vagy egy kapcsoló csoporton keresztül kötődik a molekulához, R, és R2 jelentése adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-ammo-, pipendmo-, 9-purin-6-amino-, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
Kapcsoló csoportként jelen lehet amidcsoport, -O-, -S-, -NH- vagy -CH2- csoport.
Egy másik megoldást képeznek azok a találmány szerinti (1-18) általános képletu vegyuletek, ahol a képletben R7 jelentése adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazol-ammo-, hidroxil- egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, arilalkil-oxi- vagy piridilcsoport.
Az előzőekben bemutatott vegyületekben R2 jelenthet -szulfonamid-R6 vagy -amid-R8 csoportot, ahol R8 jelentése adott esetben szubsztituált: aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxivagy piridilcsoport.
R2 jelenthet -NH-C(O)-Y, -NH-SO2-Y csoportot, ahol Y jelentése (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-4), (Y-5), (Y-6). (Y-7), (Y-8), (Y-9) vagy (Y-10) képletű csoport; R7 jelentése lehet (R-1), (R-2), (R-3), (R-4). (R-5), (R-β). (R-7) vagy (R-8) képletű csoport.
Egy további megoldás szerint a találmány szerinti vegyületek és ezek gyógyászatig megfelelő sói (1-19) általános képletűek, ahol a képletben R, és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérő hidrofób csoport;
R5 jelentése -C(O)-NHOH (hidroxámsavcsoport), -C(O)-CF3 (trifluor-acetil-csoport), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2 (szulfonamidcsoport), -SH (tiolcsoport), -C(O)-R6, ahol R6 jelentése hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport és az L kapcsolócsoport jelentése -CH2- -C(O)-, -S-, -0-, -(CH=CH)-, -fenil- vaqy -cikloalkilcsoport vagy ezek bármely kombinációja.
az L kapcsolócsoport jelentése lehet -(CH2)n-, -C(0)-, -S-, -O-, -(CH=CH)m-, -fenilvagy -cikloalkil- csoport is vagy ezek bármely kombinációja, ahol n értéke 3-10-ig terjedő egész szám és m értéke 0 vagy 1-10-ig terjedő egész szám a 10-et is beleértve.
A fentiekben bemutatott vegyületeknél n értéke 4-7, és m értéke 0-7. Előnyösen n értéke 5 vagy 6, még előnyösebben n értéke 6. Előnyösen m értéke 1-6, még előnyösebben m értéke 2-5, legelőnyösebben m értéke 3 vagy 4.
A fenti vegyületekben mindegyik Rl és R2 közvetlenül vagy egy kapcsoló csoporton keresztül kötődhet a molekulához, továbbá R! és R2 jelentése adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil- cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
A kapcsoló csoport lehet amidcsoport, valamint -O-, -S-, -NH- vagy -CH2 csoport.
A találmány tárgyát képezik a bemutatott vegyületek enantiomerjei, sói és prekurzorjai is.
Egy további megoldás szerint a találmány szerinti vegyületek lehetnek (I-20) általános képletűek, ahol a képletben L jelentése kapcsoló csoport -(CH2)-, -(CH=CH)-, fenil-, cikloalkilcsoport közül választva vagy lehet ezek bármely kombinációja és mindegyik R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-οχϊ-, aril-οχΐ-, arilalkil-oxi- vagy piridilcsoport.
Egy előnyös megoldás szerint az L kapcsoló csoport (a) képletű csoportot tartalmaz.
Egy további előnyös megoldás szerint a találmány szerinti vegyület (77) képletű. Bármely fentiekben bemutatott vegyületből gyógyászatilag megfelelő vivőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítmények állíthatók elő.
A fentiekben bemutatott vegyületek bármelyike a gyógyszertechnológiából jól ismert módszerrel gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítható.
A bemutatott vegyületek bármelyikéből jól ismert farmakológiai művelettel prekurzorok állíthatók elő.
A fentiekben bemutatott vegyületek bármelyike alkalmazható a daganatos sejtek differenciálódásának kiváltására, amikoris úgy járunk el, hogy a sejteket hatásos mennyiségű, a daganatos sejtek differenciálódását előidéző mennyiségben találmány szerinti vegyülettel hozunk érintkezésbe.
A fentiekben bemutatott vegyületek bármelyike alkalmazható hiszton dezacetiláz aktivitásának gátlására, amikoris úgy járunk el, hogy a hiszton dezacetilázt hatásos, a hiszton dezacetiláz aktivitását gátolni képes mennyiségben a találmány szerinti vegyülettel hozzuk érintkezésbe.
A fentiekben bemutatott vegyületeken túlmenően a találmány oltalmi körébe tartozik a bemutatott vegyületek homológjainak és analógjainak alkalmazása. Fenti összefüggésben homológról beszélünk az esetben, ha a molekulák lényegében hasonló szerkezetűek, analógokról beszélünk az esetben, ha a molekulák lényegében hasonló biológiai hatást mutatnak függetlenül a szerkezeti hasonlóságoktól.
A találmány tárgyához tartoznak azon gyógyászati készítmények is, amelyek hatásos mennyiségben valamely fentiekben bemutatott vegyületet és gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményekkel szelektív módon leállítható a daganatos sejtek szaporodása, továbbá előidézhető a daganatos sejtek differenciálódása és/vagy apoptózisa, ily módon ezen sejtek burjánzása gátolható; ebből a célból úgy járunk el, hogy a kezelendő sejteket megfelelő körülmények között hatásos mennyiségű fent említett vegyületek valamelyikével hozzuk érintkezésbe.
Az érintkeztetést célszerűen folyamatosan, hosszabb időn keresztül végezzük, így például legalább 48 óra hosszat, előnyösen mintegy 4-5 napig vagy ennél hoszszabb ideig.
A kezelési eljárás végezhető in vivo vagy in vitro körülmények között. Amennyiben in vitro körülmények között végzünk kezelést, úgy a kezelendő sejteket a vegyületekkel együtt inkubáljuk. A sejtekkel érintkezésbe hozott vegyületek koncentrációja mintegy 1 nmól/l és mintegy 25 mmól/l között kell legyen, előnyösen a koncentráció mintegy 20 nmól/l és 25 nmól/l közötti, még előnyösebben mintegy 40 nmól/l és 100 μπιόΙ/Ι, legelőnyösebben mintegy 40 nmól/l és mintegy 200 nmól/l között van. A koncentráció függ a választott vegyülettől, valamint a daganatos sejtek állapotától.
A kezelésnél eljárhatunk úgy is, hogy a sejteket először daganatellenes szerrel kezeljük a sejteket a daganatellenes szerrel szemben rezisztenssé téve, majd ezután a rezisztens sejteket megfelelő körülmények között hatásos mennyiségű, a fentiekben bemutatott vegyületek valamelyikével kezeljük, olyan vegyülettel amely alkalmas ezen sejtek terminális differenciálódásának szelektív előidézésére.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények segítségével kezelhetünk daganatos betegeket is, akiknél a daganatos sejtek burjánzása áll fenn, a kezelés során a kezelt betegnek a fentiekben bemutatott vegyületek bármelyikét hatásos, a szaporodás szelektív leállítására képes, a daganatos sejtek terminális differenciálódását és/vagy apoptózisát előidéző mennyiségben adjuk, ily módon a setjek burjánzását gátolva.
A talámány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók daganatos humán betegek kezelésére. Azonban feltételezhető, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítmények hasznosíthatók egyéb emlősök daganatos betegségeinek kezelésére is. A daganatos betegség kifejezést bármely olyan rákbetegség esetében alkalmazzuk, ahol a daganatos sejtek burjánzása tapasztalhatók, így prosztatarák, tüdőrák, akut leukémia, csontvelő daganat, húgyhólyag karcinóma, vesekarcinóma, mellkarcinóma, végbélkarcinóma, neuroblasztóma vagy melanoma esetében.
A találmány szerinti vegyületek bármely szokásos és fiziológiailag megfelelő úton beadhatók, így például orálisan, pulmonálisan, parenterálisan (intramuszkulárisan, inraperitoneálisan, intravénásán (i.v.) vagy szubkután injekció formájában), inhalálással (finom por vagy finom ködkészítmény alakjában), transzdermálisan, nazálisán, vaginálisan, rektálisan vagy szublingális úton; a készítmények a beadás útjával összhangban álló dózisalakok formájában készülhetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmaznak gyógyászatilag megfelelő vivöanyagokat is, mint például steril pirogénmentes vizet, valamint gyó gyászatilag megfelelő mennyiségű találmány szerinti hatóanyagot. A hatásos mennyiség kifejezés előnyösen olyan mennyiséget jelent, amely képes a daganatos sejtek szelektív terminális differenciálódását előidézni, de kevesebb annál, hogy a betegnél toxicitást idézzen elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak a találmány szerinti hatóanyagok mellett azokkal kombinálva egyéb daganatellenes szereket, hormonokat, szteroidot vagy retionoidot.
A daganatellenes szerek különféle kemoterápiás szerek lehetnek, így alkilezőszerek, antimetabolitok, hormonkészítmények, antibiotikumok, colchicin, vinka alkaloida, L-aszparagináz, prokarbazin, hidroxi-karbamid, mitotán, nitrozó karbamidok vagy egy imidazol-karboxamid. Megfelelőek azok a szerek, amelyek a tubulin depolarizációját segítik elő. Daganatellenes szerként előnyösen a colchicint és a vinka alkaloidákat említjük; különösen előnyös a vinblasztin és a vinkrisztin. Amennyiben daganatellenes szerként vinkrisztint alkalmazunk, úgy ebből a kezelés során annyit adunk be, hogy a sejteket rezisztenssé tegyük vinkrisztinnel szemben, ami mintegy 5 mg/ml koncentrációnál érhető el. A daganatellenes szer beadása lényegében a találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatosan a fentiekben leírtak szerint történik. Előnyösen a daganatellenes szert legalább 3-5 napig adjuk. A vegyületek beadása történthet a fentiekben leírtak szerint.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények adhatók naponta 2-6 óra hosszat infúzió formájában 3-21 napig, például naponta 4 óra hosszat, 5 napig.
A találmány szerinti megoldást részletesen az alábbi kísérleti rész mutatja be.
Azonban a szakember számára nyilvánvaló, hogy a bemutatott módszerek és eredmények kizárólag a találmány szemléltetését szolgálják anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák; a találmány terjedelmét az igénypontok körvonalazzák.
A kísérletek részletei
Az 1-5. példák szemléltetik a találmány szerinti szubsztituált L-a-amino-szuberin-hidroxámsavak előállítását; a 6. és 7. példák mutatják be az 1-5. példák szerinti vegyületeknek az MEL sejtek differenciálódására és a hiszton dezacetiláz aktivitására kifejtett hatását.
1. példa : (1) képletű vegyület előállítása
N_-Boc-m-Metil-(L)-g-amino-szuberát, Boc-Asu-(OMe); a cím szerinti vegyületet a leírás végén bemutatott 40. számmal jelzett közleményben ismertetett módszer szerint állítjuk elő („Boc = terc-butoxi-karbonil-csoport); „Asu” = α-amino-szuberát (vagy a-amino-szuberinsav).
N-Cbz-a-terc-Butil-(L)-(i-amino-szuberát-diciklohexH-aminsó; e vegyületet Research Plus cégtől, Bayonne, NJ. szereztük be.
N-Boc-(<>metil-(L)-a-Amino-szuberát-aniHd, Boc-Asu(OMe)-NHPh; (1-a) képletű vegyület
493 mg (1,63 mmól) N-Boc-co-metil-(L)-a-amino-szuberátot argongáz védelme alatt 7 ml vízmentes CH2CI2-ben feloldunk. 470 mg (2,45 mmól) EDC-t adunk hozzá, majd 230 μΙ (2,52 mmól) anilin hozzáadagolása következik. Az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd 2x5 ml híg sósavoldattal (pH = 2,4), 10 ml telített NaHCO3 oldattal és 2x10 ml vízzel mossuk. Az így nyert terméket oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, hexán/AcOEt 3,5:1). Az elkülönített vegyület hozama 366 mg (60 %-os hozam).
Az 1H-NMR és tömegspektroszkópiás vizsgálatok eredménye összhangban áll a termék szerkezetével.
N-Benzoil-(y)-Metil-(L)-a-amino-szuberát-anilid, PhCOHN-Asu-(OMe)-NHPh; (l-b) képletű vegyület mg (0,238 mmól) N-Boc-ro-metil-(L)-a-amino-szuberát-anilidet 3,2 ml 25 %-os, CH2CI2-vel készült trifluor-ecetsav-oldattal (TFA) kezelünk; 30 perc eltelte után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 12 óra hosszat nagyvákuumban tartjuk. A maradékot argongáz védelme alatt 3 ml vízmentes CH2CI2-ben feloldjuk, majd 149 mg (0,286 mmól) benzotriazol-1-il-oxi-trisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfátot (PyBOP), 44 mg (0,357 mmól) benzoesavat és 114 μΙ (0,655 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A terméket oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, hexán/AcOEt 3:1 -> 2:1) 75 mg fehér színű szilárd terméket kapunk (82 %-os hozam).
Az 1H-NMR és tömegspektroszkópiás adatok összhangban állnak a termék szerkezetével.
A fenti kapcsolási reakció eredményesen végezhető el az esetben is, ha reagensként 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDC) alkalmazunk. N-Benzoil-(L)-a-amino-szuberoil-anilid, PhCONH-Asu-(OH)-NHPh (1-c) képletű vegyület mg (0,196 mmól) N-benzoil-amino-szuberát-anilidet 0°C hőmérsékleten 6 óra hosszat 1 normál NaOH/THF/MeOH 1:1:1 arányú elegyében elkeverjük. A kiindulási vegyület teljes eltűnése után az oldatot normál HCI oldattal semlegesítjük, majd AcOEt-tel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 67 mg fehér színű szilárd terméket kapunk (93 %-os hozam).
Az 1H-NMR és a tömegspektroszkópiás adatok összhangban állnak a termék szerkezetével.
H-BenzOil.lL).rj.amina.szuberOÍl.aniM-<1,.hidraxámSav, PhCONH.Asu-(NHOH). -NHPh; (1) képletű vegyület
2S mg (1-b) képletű N-benzoil-»-metíl-(L)-a-amino-szuberát-anilid 1 ml vízmentes CH2CI2-vel készült szuszpenziójához 58 mg H2NOTBDPS-t (H2NO-tero-butil-difenil-szilil), majd ezután 22 mg EDC-t adunk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A közbenső termékként kapott védett hidroxámsavat oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilíkagél, CH2CI2/MeOH 100:0-98-2). Az így nyert vegyületről a védöcsoportot CH2CI2-vel készült 5 %-os TFA oldattal eltávolítjuk, a védócsoport eltávolítása 1,5 óra hosszat tart. A keletkezett terméket aoetonos oldatból pentánnal csapjuk le.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de), 8: 10,29 (s, 1H), 8,53 (d, 1H). 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (t. 2H), 7,28 (t, 2H), 7,03 (t, 2H), 4,53 (q, 1H), 1,92 (t. 2H). 1,78 (m, 2H), 1,50-1,25 (m, 6H). ESI-TS: 384 (M+1), 406 (M+Na), 422 (M+K).
^-PéldaÍ (2) képletű vegyület előállítása
N4j.ikotinoi|.(L)-a.amino-szuberoi|.anilid-M-hidroxámsav. C^NCO-Asn-lNHOHK
-NHPh: (2) képletű vegyület
Kiindulási anyagként Ν-Βοο-ω-metil-L-a-amino-szuberátot alkalmazunk; az előállítást a benzoil analógnál leírtak szerint végezzük. A hozam és az előállított vegyület kromatográfiás viselkedése az (1) képletű vegyületéhez hasonló.
’H-NMR (500 MHz, DMSO-de). 8: 10,30 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,05 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,71 (m, 1H). 8,24 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,93 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,55-1,30 (m, 6H). ESI-TS: 385 (M+1), 407 (M+Na).
— Példa: (3) képletű vegyület előállítása .N-Benzil-oxi-karbonil-co-tere-butil-ÍD-amino-szuberinsav, N-Cbz-(L)-Asu-(OtBu)OH: (1-d) képletü veqyület előállítása
100 mg (0,178 mmól) N-Cbz-(L)-Asu-(OtBu)-OH-diciklohexil-aminsót 5 ml normal HCI oldat és 10 ml EtOAc elegyével kirázunk. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 3x3 ml EtOAc-vel mossuk. A szerves frakciókat egyesítjük, 1x2 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az elegyet szűrjük és betöményítjük, így 67 mg (0,176 mmól) színtelen filmszerű terméket kapunk (99 %-os hozam). Az így nyert vegyületet azonnal felhasználjuk a következő lépéshez.
^-Benzil-oxi-karbonil-u-terc-butil-(L)-(i-amino-szuberát-aniHd, N-Cbz-(L)-Asu-(OtBu)-NHPh; (1-e) képletü vegyület mg (0,176 mmól) N-Cbz-(L)-Asu-(OtBu)-OH-t 2,5 ml vízmentes CH2CI2-ben feloldunk. Az oldathoz 17 μΙ (0,187 mmól) anilint, 97 mg (0,187 mmól) PyBOP-t és 46 μΙ (0,266 mmól) iPr2NEt-t adunk, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. A reakció teljessé válása után az elegyet 5 ml EtOAc-vel és 5 ml vízzel meghígítjuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 3x3 ml EtOAc-vel mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük. A szerves oldatot 1x2 ml normál HCI oldattal, 1x2 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük; így nyers olajhoz jutunk. Az olajat szilikagéllel töltött oszlopon átengedve (30 % EtOAc/hexán) a szennyezéseket eltávolítjuk; 76 mg cím szerinti vegyületet kapunk (0,167 mmól) 94 %-os hozammal. H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS nélkül), δ: 8,20 (széles s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,32 (m 5H), 7,28 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 2,18 (t, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (m, 3H).
^-B^2il.axl.karbonil.(L).,l.amino.sztJberit-anilid, N-Cbz-(L).Asu.(OH)-NHPh, (1-f) képietű vegyület mg (0,167 mmól) N-Cbz-(L)-Asu-(OtBu)-anilidet 5 ml vízmentes CH2CI2-ben feloldunk, majd az oidathoz 0,5 ml TFA-t csepegtetünk. A reakció előrehaladását TLC Vizsgálattal követjük, a reakció 3 óra eltelte után teljessé válik. Az elegyet vákuumban betöményitve 80 mg cím szerinti nyers vegyüietet kapunk. Az így kapott vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
’H-NIWR (400 MHz, DMSO-de), 5: 11.93 (széles 8, 1H). 9.99(s2étes s 1H) ? (m 3H), 7,34 (m, 5H), 7,29 (t, 2H), 7,03 (t. 1H). 5,02 (m, 2H), 4,11 (m, 1H). 2,17 (t, 2H). 1,61 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,27 (m, 4H).
^®enzfFox/-áarobn//.fL)-a.a/n/no-szuberát-an///d.hMroxámsaVi N.Cbz_(L) Asu (NH-OH)-NHPh; (3) képietű vegyület mg nyers N-Cbz-lD-Asu-^Hj-aniíldet és 60 mg (0.221 mmól) O-tercbutil-difenil-szilíl-hldroxíl-amint 4 ml CH2CI2-ben feloldunk. Az oldathoz 125 mg (0,241 mmól) PyBOP-t, 52 pl (0,302 mmól) ÍPr2NEt-t adunk, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. A TLC vizsgálat szerint ezen időpontban a reakció már teljessé vált. A reakeióelegyet vákuumban betöményítjük. majd szilíkagéllel töltött oszlopon átengedve (50 % EtOAc/hexán) a szennyezéseket eltávolítjuk. Ezután az Illő komponenseket eltávolít 107 mg anyagot kapunk, ezt 5 ml vízmentes CH2CI2-ben feloldjuk, majd 0,25 ml TFA-t adunk hozzá. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük, 1,5 óra eltelte után a reakció teljessé válik. Vákuumban végzett betöményltéssel az illő komponensek mind eltávolíthatók. A maradékot 3 ml EtOAc-vel felvesszük, majd az oldathoz lassan hexánt adagolva csapadék válik le fehér színű gél formájában. A felülúszót eltávolítjuk, a csapadékot 3x2 m! hexánnal mossuk. Az így nyert anyagot csökkentett nyomáson beszárítjuk, így 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk (0,097 mmél) 59 %-os hozammal.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-de), 6: 10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,64 (széíes s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,37 (m, 5H), 7,30 (t, 2H), 7,04 (t, 1H). 5,02 (m. 2H). 4,12 (m, 1H), 1,93 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,29 (m, 4H). ESI-TS: 414 (M+1).
4- Példa: (4) képletű vegyület előállítása ^-^en2il~ox'-karbonll-(L)-a-amlno-szuberoil-e-kinolin-amld-<a-hldroxámsav: w képletű vegyület
A 3. példánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de), 8: 10.45 (s. 1H), 10,31 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,42 (dd. 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,68 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7,37 (m. 2H), 7,28 (m, 2H), 5,10 (m, 2H). 4,24 (m, 1H). 1,93 (t, 2H), 1,85 (m, 1H). 1,70 (m, 1H), 1,50 (m. 2H), 1,42 (m, 2H), 1,30 (m, 2H). ESI-TS: 465 (M+1).
5- Példa: (5) képletű vegyület előállítása
-~Benzoil-(L)-n.-amino-szuberoil-8-klnolln-amid-o-hidrovámsav: (5) kémnM v qyület mg (0,178 mmól) előző lépés szerint előállított N-Cbz-«-terc-butil-L-a-amino-szuberoil-8-kinolin-amidról a Cbz csoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk; e műveletet 5 %-os aktívszenes palládium jelenlétében metanolos közegben végezzük. Az Így nyert szabad amint benzoesawal kapcsoljuk össze EDC jelenlétében, a műveletet vízmentes CH2CI2-ben végezzük (a két lépésre számított hozam: 69 %). A vegyületröl a tere-butll-észter-csoportot TEA segítségével eltávolitva H2NOTBDPS-sel szokásos kapcsolást végzünk; a védöcsoport eltávolítása után az előállítani kívánt hidroxámsavat kapjuk.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de), δ: 10.55 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 8.78 (m 1H), 8,62 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,67-7,46 (m, 6H), 4,66 (m, 1H), 1,94 (t, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,80-1,20 (m, 7H). ESI-TS: 435 (M+1).
6. példa; Invertált amidcsoportot tartalmazó vegyület előállítás
Az (I-3) általános képletei vegyieteket oly módon állítjuk elő, hogy (XI) általános képletü malonsav-észtert egy bázissá! kezelünk, majd ezt (XII) általános képletü vegyülettel reagálójuk, ahol a képletben X jelentése halogénatom, így (X|||) általános képletü vegyületet kapunk; e vegyüietről az R csoportot egy amin és egy karbodiimid reagens segítségével eltávolítva (XIV) általános képletü vegyülethez jutunk, e vegyülétről az R· csoportot eltávolítva hidroxámsav származékot kapunk.
A fenti képletekben R jelenthet terc-butil-csoportot, ezt trifluor-ecetsawal távolithatjuk el; R’ jelenthet metilcsoportot. ezt egy bázissal vagy Lil-vel távolíthatjuk el; mindegyik R- jelentése azonos vagy egymástól eltérő csoport lehet függően az alkatmázott reagenstől.
7. példa:
Az.l1) képletü (N-Benzoil-jD-n-amino-szuberoil-anilid-r.r-hldoxamsav (PhnoNH. zAsu-(NHOH)-NHPh) hatása az MEL sejtdifferenciálódásra és a hiszfnn láz aktivitásra
Egérfélektől származó eritroleukémia (MEL) sejtek differenciálódása
Az MEL sejt differenciálódási vizsgálatot alkalmazzuk annak ellenőrzésére, hogy az (1) képletü vegyület képes-e terminális differenciálódást előidézni. MEL sejteket (logaritmikusán osztódó) tenyésztünk a (1) képletü vegyület jelenlétében, ahol a vegyületet a megadott koncentrációkban alkalmazzuk. A tenyésztést 5 napig végezzük, a sejtszaporulatot Coulter Counter készülékkel határozzuk meg, a differenciálódást mikroszkóppal ellenőrizzük, aholis benzidin vizsgálatot végzünk a hemoglobin fehérje akkumulációjának meghatározására.
Azt találtuk, hogy az (1) képletű vegyület 200 nmól/l koncentrációban képes az MEL sejtek differenciálódását előidézni (lásd az 1. ábrát).
Hiszton dezacetiláz(HDAC) enzimatikus aktivitásának vizsgálata
Az (1) képletű vegyületnek a tisztított humán, epitóppal jelzett (Flag) HDAC1 affinitására kifejtett hatását oly módon vizsgáljuk, hogy az enzim készítményt szubsztrátum távollétében jégen inkubáljuk 20 percig az (1) képletű vegyület megadott mennyiségének jelenlétében. Szubsztrátumként ([3H] acetillel jelzett egér eritroleukémia sejtből szármázó hiszton) hozzáadása után a vizsgálati mintát 20 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, a vizsgálati minta össztérfogata 30 μ|. A reakciót ezután leállítjuk, majd a felszabaduló acetátot extraháljuk és ennek radioaktivitását szcintillációs számlálással meghatározzuk.
Azt találtuk, hogy az (1) képletű vegyület hatásosan gátolja a HDAC1 enzimatikus aktivitását (ID50 = 1 nmól/l), mint azt a 2. ábra is szemlélteti.
8. példa
----12)---kgpletu---[N:Nikotionoin-(L)-a-amino-szuberoil-anilid-m-hidroxámsav, CgH4NCQ-Asu-(NHOH)-NHPh) hatása az MEL sejtdifferenciálódásra
Egérféléktől származó eritroleukémia (MEL) sejtek differenciálódásának vizsgálata
A MEL sejt differenciálódási vizsgálatot alkalmazzuk annak ellenőrzésére, hogy a (2) képletű vegyület képes-e terminális differenciálódást előidézni. MEL sejteket (logaritmikusán osztódó) tenyésztünk a (2) képletű vegyület jelenlétében, ahol a ve gyületet a megadott koncentrációkban alkalmazzuk. A tenyésztést 5 napig végezzük, a sejtszaporulatot Coulter Counter készülékkel határozzuk meg, a differenciálódást mikroszkóppal ellenőrizzük, ehhez benzidin vizsgálatot végzünk a hemoglobin fehérje akkumulációjának meghatározására.
Mint a 3. ábrából kitűnik, a (2) képletű vegyület 800 nmól/l koncentrációban képes előidézni MEL sejtdiffereciálódást.
9. példa
Aia képletű (N-benzil-oxHrarbonim t-o-amlno-szuberá^nifid^-hH^^,,,· ÍN£bz-(L).Asu^NH-OH).NHPh) hatása az MFI smtd.fferenciáióriásr, ée , bi.^dezacetiláz aktivitásra
Egerfeléktül származó eritroleukémla (MEL) sejtek differenciálóda:
A MEL sejtdifferenciálódás vizsgálatát alkalmazzuk annak ellenőrzésére, hogy a (3) képletű vegyület képes-e terminális differenciálódást előidézni. MEL sejteket (logaritmikusán osztódó) tenyésztünk a (3) képletű vegyület jelenlétében, ahol a vegyületet a megadott koncentrációkban alkalmazzuk. A tenyésztést 5 napig végezzük, a sejtszaporulatot Coulter Counter készülékkel határozzuk meg, a differenciálódást mikroszkóppal ellenőrizzük, ennek során benzidin vizsgálatot végzünk a hemogtobin fehérje akkumulációjának meghatározására.
Azt találtuk, hogy a (3) vegyület 400 nmól/l koncentrációban képes MEL sejtdifferenciálódást előidézni (lásd a 4. ábrát)
Hiszton dezacetiláz (HDAC) enzimatlkus aktivitás vizsgálata
A (3) képletű vegyületnek a tisztított humán, epitöppal jelzett (Flag) HDAC1 affinitására kifejtett hatását oíy módon vizsgáljuk, hogy az enzim készítményt szubsztrátűm távollétében jégen inkubáljuk 20 percig a (3) képletű vegyület megadott mennyi ségének jelenlétében. Szubsztrátum ([3H] acetillel jelzett egér eritroleukémia sejtből származó hiszton) hozzáadása után a vizsgálati mintát 20 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, a vizsgálati minta össztérfogata 30 μΙ. A reakciót ezután leállítjuk, majd a felszabaduló acetátot extraháljuk és ennek radioaktivitását szcintillációs számlálással meghatározzuk.
Mint az 5. ábrából kitűnik, a (3) képletű vegyület a HDAC1 enzimatikus aktivitás szempontjából hatásos inhibitorként viselkedik; e vegyület ID50 értéke mintegy 100 nmól/l.
10. példa
A (4) vegyület (N-benzil-oxi-karbonil-(L)-a-amino-szuberoil-8-kinolin-amid-<a-hidroxámsav) hatásának vizsgálata az MEL sejtek differenciálódására és a hiszton dezacetiláz aktivitására
Egérféléktől származó eritroleukémia (MEL) sejtek differenciálódásának vizsgálata
A (4) vegyületnek terminális differenciálódást előidéző képességét a MEL sejtek differenciálódásának vizsgálatával ellenőrizzük. Az MEL sejteket (logaritmikusán osztódó) a megadott mennyiségű (4) vegyület jelenlétében tenyésztjük. 5 napig tartó tenyésztés után mikroszópos vizsgálattal meghatározzuk a sejtek differenciálódását, ennek során a hemoglobin fehérje akkumulációját a benzidines módszerrel ellenőrizzük.
Mint a 6. ábra szemlélteti, a (4) vegyület 40 nmól/l koncentrációban képes a MEL sejtek differenciálódását előidézni.
Hiszton-dezacetiláz (HDAC) enzimatikus aktivitás vizsgálata
A (4) képletű vegyületnek a tisztított humán, epitóppal jelzett (Flag) HDAC1 affinitására kifejtett hatását oly módon vizsgáljuk, hogy az enzim készítményt szubsztrá tűm távollétében jégen inkubáljuk 20 percig a megadott mennyiségű HPC jelenlétében. Ezután szubsztrátumot adunk az elegyhez ([’HJ acetillel jelzett, egér eritroleukémia sejtbő. származó hiszton). majd a vizsgálati mintát 37X bőmérsékleten 30 μ| össztérfogatban 20 percig inkubáljuk. A reakciót ezután leállítjuk, majd a felszabaduló acetátot extraháljuk és meghatározzuk a kibocsátott anyagban mérhető radioaktivitást, a méréseket szcintillációs számlálással végezzük.
A 7 ábrán bemutatott adatok igazolják, hogy a (4) vegyület a HDAC1 enzimatikus aktivitás hatásos inhibitoraként viselkedik (ID50 < 10 nmól/l).
Az SAHA gátolja az affinitás alapján tisztított HDAC1 és HDAC3 aktivitását (39) Az SAHA-val és a HDAC-vei rokon fehérjévé, végzett knszta.lográhai tanulmányok azt mutatják, hogy az SAHA gátolja a HDAC-t a katalitikus hellyel közvetlen kölcsönhatásba lépve (66). További tanulmányok azt igazolják, hogy a triciummal jeizett fotoatfinitássai rendelkező SAHA anatög (Ή-49β), amely egy alcsoportot tartalmaz (67), közvetlenül kapcsolódik a HDACf-hez (lásd a 8. ábrát). Ezen eredmények azt igazolják, hogy a hidroxámsav alapú vegyületek a HDAC aktivitást oly módon gátolják, hogy a HDAC fehérjével közvetlen kölcsönhatásba lépnek.
Az SAHA in vivo körülmények között az acetilezett hiszton H3 és H4 akkumulációját idézi elő. Az SAHA in vivo hatását egereken vizsgálták CWR22 humán prosztata daganat beületetést végezve (68). Az SAHA a tumor végtömeg átlagértékében 97 %os csökkenést eredményezett (a SAHA-t 50 mg/kg dózisban adva); ezen eredményt látszólag nem toxikus kontrollá! hasonHtottuk össze. Ezen dózisban SAHA-t adva ez növeli az acetilezett hiszton H3 és H4 mennyiségét a beültetett daganatban (9. ábra).
AZ SAHA jelenleg a klinikai kísérlet l-es fázisában van, ahol a vizsgálatokat olyan betegekkel végzik, akiknél szilárd daganatok jelentkeztek. Azt találták, hogy a
SAHA az acetilezett hiszton H3 és H4 akkumulációját idézi elő a perifériás vérben lévő mononukleáris sejtekben, amely sejteket a kezelt betegek véréből különítették el (lásd a 10. ábrát).
A 7-10. példák eredményeit az 1. táblázat foglalja össze; ezen példáknál az 1-4. vegyületeket vizsgáltuk, az eredményeket az SAHA-val elért eredményekkel hasonlítjuk össze.
1. Táblázat
Az 1-4. végyület alkalmazásával nyert eredmények, és ezeknek az SAHA-val nyert eredményekkel történő összehasonlítása
MEL differenciálódás HDAC gátlás
vegyületek száma, neve koncentrációtartomány optimális érték % B+ koncentrációtartomány id50
1. 0,1 - 50 pmól/l 200 nmól/l 44% 0,0001 -100 μηηόΙ/Ι 1 nmól/l
2. 0,2-12,5 μπΊόΙ/Ι 800 nmól/l 27% TBT
3. 0,1-50 pmól/l 400 nmól/l 16% 00,1 -100pmól/l 100 nmól/l
4. 0,01 - 50 μπΊόΙ/Ι 40 nmól/l 8 % 0,01 -100 μπιόΙ/Ι <10 nmól/l
SAHA 2500 nmól/l 68% 0,01 -100 μηηόΙ/Ι 200 nmól/l
12. példa Módosított HDAC inhibitorok
További kísérleteinkkel igazolható, hogy a 6 és 7 képletű vegyületek eredményesen gátolják a HDAC enzimet. A 6 képletű vegyület ID50 értéke 2,5 nmól/l, a 7 képletű vegyület ID5o értéke 50 nmól/l. Ezzel szemben az SAHA ID50 értéke 1 μηπόΙ/Ι, azaz sokkal magasabb. Hangsúlyozni szeretnénk, hogy az SAHA 1 μπιόΙ/Ι ID50 értéke mint
HDAC inhibitor ugyanazon általános nagyságrendet mutatja, mint az MEL sejtek differeciálódásánál mutatott 2,5 μητιόΙ/Ι optimális dózis értéke; ez a nagyfokú hasonlóság azonban nem áll fenn a többi vizsgált vegyület esetében. Vannak olyan esetek, ahol igen hatásos HDAC inhibitorok kevésbé hatásosak, mint sejtdifferenciálódást előidéző szerek, talán azért, mert a hatóanyag a sejtvizsgálat során metabolizálódik. Ezen kívül a sejttípusok maguk sem azonosak; továbbá némely vegyület kedvezőbb hatást fejt ki a humán daganatos sejtekkel szemben (HT-29), mint az MEL sejtekkel szemben. így a HDAC sejtek gátlása egy előzetes indikátornak tekinthető.
13. példa Hidroxámsav részt nem tartalmazó vegyületek előállítása
A fenti hidroxámsav vegyületeknél azt találtuk, hogy ezek enzimatikus hidrolízis révén gyorsan karbonsavakká alakulnak át, így e vegyületek biológiai élettartama viszonylag rövid. így olyan vegyületek előállítására törekedtünk, amelyek in vivo körülmények között nagyobb stabilitást mutatnak. Olyan HDAC inhibitorokat fejlesztettünk ki, amelyek nem hidroxámsavak, sejtdifferenciálódást előidéző szerként alkalmazhatók és biológiai élettartamuk hosszabb. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy ezen újonnan kidolgozott vegyületek kedvezőbb szelektivitást mutatnak a HDAC-vel szemben, mint például az SAHA.
Kísérleteinkhez Trikosztatin A-hoz (TSA) hasonló, kettős kötést tartalmazó vegyieteket állítottunk elő és ellenőriztük, hogy ezen vegyületek hatása kedvezőbb-e. A TSA láncban csak öt szénatom van jelen, szemben az SAHA hat szénatomjával. Az oxámflatinban négy szénatomból álló lánc van jelen, amelyben egy kettős kötés és egy etinil kötés található a hidroxámsav csoport és az első fenilgyűrű között; az oxámflatinról ismert, hogy az a HDAC hatásos inhibitoraként viselkedik. Ezen szem pontokat új vegyületeinknél figyelembe vettük, azon vegyületeknél is, amelyek hidroxámsavtól eltérő szerkezetűek.
A leírásban egyszerű kombinatorikus módszereket ismertetünk különböző vegyületek esetében a HDAC gátlás szelektivitásának vizsgálatára.
Számos fontos enzimről ismeretes, hogy ezek Zn(ll)-t tartalmaznak, így a hidroxámsav csoport és esetleg egyéb fém koordináló csoportok szintén kapcsolódhatnak a Zn(ll)-hez és egyéb fémekhez.
Minthogy a HDAC célpontja egy acetil-lizin oldallánc a hiszton molekulában, olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben a szubsztráttal analóg átmeneti állapot áll fenn. így például olyan SAHA-hoz hasonló vegyületeket szintetizáltunk, amelyekben a -CO-NHOH képletű hidroxámsav csoport helyett -CO-CF3 képletű trifluor-acetil-csoport van jelen. Az így nyert 8 képletű csoport könnyen képez hidrátot, így a HDAC-ben lévő Zn(ll)-hez kapcsolódik (lásd a 9. képletű csoportot), ez a csoport a dezacetileződést megelőző 10 képletű átmeneti állapothoz hasonló. Ezen átalakulásokkal foglalkozik Lipscomb közleménye [56], aki vizsgálta a normális amidcsoport helyett CF3-CO-CH2 csoportot tartalmazó 11 képletű szubsztrátum analógnak egy karboxi-peptidáz A-hoz való kötődését. A keton hidrátjának az Zn(ll)-hez való koordinációs kötődése az amid szubsztrátum katalizált hidrolízisének átmeneti állapotát utánozza. A 12 képletű fluorketon vegyület előállítását a 2. reakcióvázlat szemlélteti. Ennek során a malonészter alkilezése után aldehid vegyületet állítunk elő, majd ezt Rupperts reagenssel [57, 58] trifluor-metil-karbinol-származékká alakítjuk át. A malonsav bisz-anilidszármazékok előállítása után a karbinol vegyületet 12 képletű ketonná oxidáljuk, e lépéshez Dess-Marin-féle reagenst [59] használunk. Más megoldások nem bizonyultak eredményesnek. Különösen az a kísérlet, hogy karbonsav-származékot közvetlenül trifluor-metil-ketonná alakítsunk át, nem volt eredményes.
A 12 képletű vegyület HDAC-ra kifejtett hatását vizsgálva azt találtuk, hogy e vegyület az enzim inhibitoraként viselkedik. A fentiekben bemutatott eljárást alkalmazhatjuk a 12 képletű analógok előállítására is, amely vegyületek telítetlen kötést tartalmaznak a láncban vagy egyéb csoportokat hordoznak a molekula bal oldali részén.
14. példa
Eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében a hidroxámsav csoport helyett NH-P(O)OH-CH? csoport áll
A 3. reakcióvázlat szerint eljárva állítunk elő olyan SAHA analógot, amelyben a CH2-CO-NHOH csoport helyett NH-P(O)OH-CH3 csoport áll. Az így nyert 13 képletű vegyület a HDAC-ben lévő Zn(ll)-höz kapcsolódik oly módon, ahogy a karboxipeptidázban lévő Zn(ll) csoporthoz kapcsolódnak a hasonló csoportok a Bartlett [60] által előállított analógok esetében.
A Zn(ll) csoportot tartalmazó karbonsav-anhidráz enzim klasszikus inhibitoraként tartják számon azon szulfonamidot, amelynek anionja az Zn(ll) csoporthoz kötődik [61], Ezt figyelembe véve állítottuk elő 14 képletű vegyületet, amely szulfonamid csoportot tartalmazó SAHA analóg. Az előállítás utolsó lépésében szulfon-diklorid-csoportot hordozó karbonsav származékot anilinnel és ammóniával reagáltatunk. Minthogy a karbonsav klorid reagál gyorsabban, ezért előbb anilinnel reagáltatjuk a vegyületet ezt követően ammóniával, de a sorrend meg is fordítható vagy az elegy szétválasztható olyan esetekben, amikor a két csoport hasonló reakcióképességet mutat.
A 4. reakcióvázlat szemlélteti a 14 képletű vegyület előállítását; ennek során kiindulási anyagként 15 képletű tiolt alkalmazunk, e vegyület karbonsav-halogenidből egyszerű módon előállítható. A tiolok szintén a Zn(ll) enzimek inhibitoraiként viselkednek, például a karboxipeptidáz A vagy hasonló peptidázok, mint angiotenzin átalakító enzim (ACE) esetében, így a 15 képletű vegyületet 16 képletű vegyületté alakítjuk át, ami HDAC inhibitorként viselkedik. Hasonló eljárással NH-P(O)OH-CH3 csoportot kapcsolhatunk egyéb vegyületekhez is, így például a 6 és 7 képletű vegyülethez.
15. példa
A_Zn(ll) kapcsoló csoport és a hidrofób kapcsoló csoport közötti összekötő csoport változtatása
Az Oxámflatinnal elért eredmények alapján úgy tűnik, előnyös lehet olyan molekula alkalmazása, amelynek képletében a Zn(ll) kapcsoló csoport és a molekula bal oldali része között fenilgyűrű helyezkedik el, különösen, ha a fenilgyűrű metahelyzetben kapcsolódik. így olyan vegyületeket állítottunk elő, amelyekben meta-helyzetben szubsztituált fenilcsoport van jelen. Ilyen származékokat képez a 17 és 18 képletű vegyület. Az egyszerű előállítást nem mutatjuk be részletesen, a műveletnél mindössze arra van szükség, hogy a fenilcsoporthoz kötődő hidroxámsav csoport helyett a 17 és 18 képletben bemutatott aril-amid-csoportot kapcsoljuk.
Előállítottuk a 19 és 20 képletű vegyületeket is (5. reakcióvázlat), amelyekben szerepel a 12 képletű vegyületben lévő trifluor-metil-keton-csoport is, amelyről ismeretes, hogy a HDAC-ben lévő Zn(ll) csoportot eredményesen megköti. Az előállítás során úgy járunk el, hogy a 21 és 22 képletű vegyületek előállítása után CF3-mat adunk a vegyületekhez, amikoris karbinol képződik, majd ezután a vegyületet oxidáljuk a 12 képletű vegyület előállításánál leírtak szerint. Egy egyszerű megoldás szerint a 23 és 24 képletű vegyieteket etil-akriláttal Heck-féle kapcsolásnak vetjük alá, majd az észterszármazékokat 21 és 22 képletű aldehiddé alakítjuk redukciö segítségével, ezután oxidációs lépés következik.
Az eddig bemutatott vegyületek a láncban csak szénatomot tartalmaznak, azonban tioéter csoportok jelenléte is eredményes lehet és e vegyietek könnyen elöálííthatók. így 25 és 26 képletű szulfonamid vegyületek állíthatók elő a megfelelő tiofenolból és bröm-metil-szulfonamidból kiindulva. A megfelelő, 27 és 28 képletű foszfonamidátok hasonló szintézissel állíthatók elő, amennyiben ezen vegyületek eredményesen alkalmazhatók HDAC inhibitorként és sejtdifferenciálódást előidéző szerként. Ez esetben (N-védett)-m-amíno-benzoesavat alkalmazunk az aril-amíncsoport acilezéséhez, majd az anilinocsoportot foszforilezzük.
16· példa Amolekula bal otdall a hidrofób csoportot hordozó részének válfort^.
A 6. reakcióvázlattal bemutatottak szerint a hidrofób csoport változtatására 29 képletű vegyületet álíltunk elő közbenső termékként, e vegyületet különböző amin vegyietekkel kezelve 30 általános képletű vegyületet állíthatunk elő. A hidroxámsav részről ezután a védöcsoportot eltávolítva 31 képletű vegyületekhez jutunk.
Az előállítás során úgy járunk el, hogy az O-védett hidroxil-amint brómhexánsawal acllezzük, majd a kapott vegyülettel a malonsav bisz-pentafluor-észter-származékát alkilezzük. Az (gy nyert 29 képletű vegyületet ezután különböző amin vegyületekkel reagáltatjuk, majd a védőcsoportot savval eltávolítjuk.
Az így nyert vegyületet kiindulási anyagként alkalmazva olyan vegyületek állíthatók elő, amelyek egyéb Zo(ll)-t megkötő csoportot tartalmaznak. így például a malonátot 32 képletű vegyülettel alkilezve foszfonamidát vegyületekhez jutunk, a 33 képletű vegyületböl pedig CF3-CO részt tartalmazó vegyieteket kapunk. Hasonló módon eljárva, szulfonamid csoportot tartalmazó vegyületek is előállíthatok, amennyiben igazolódik az, hogy ez a csoport a HDAC-ben lévő Zn(ll) csoport megkötésére alkalmas. A malonát alkilezése és aminolizise után a 32 képletű vegyületböl képzett származékot demetilezzük, a 33 vegyületböl képzett származékot pedig oxidáljuk.
Ezen tapasztalatok lehetővé teszik, hogy a 6 képletű vegyület szerkezetét is változtassuk; a 6 képletű vegyület aminoszuberinsav származék és mint a fentiekben leírtuk, az egyik leghatásosabb HDAC inhibitor. E vegyület előállításánál enzímatikus hidrolízist végzünk. így a két karbometoxi csoportot tartalmazó 34 képletű vegyületet optikailag rezolváljuk és szétválasztjuk, majd ezek közül az egyiket 6 képletű aminokinolrn-származékká alakítjuk át. miközben a nitrogénatomot karbobenzoxi csoport formájában védjük. A szintézis végén a távolabbi karbometoxi csoportot hidroxamát csoporttá alakítjuk. A β képletű vegyület olyan származék, amely közbenső termekként alkalmazható egyéb származékok előállítására is. A β képletű vegyületröl a karbobenzoxi csoportot eltávolítva 35 képletű amin vegyülethez jutunk, ezt különböző karbonsavakkal acilezve 36 általános képlet alá tartozó vegyületeket vagy ezek szulfonsav-klorid-származékát kapjuk, amelyekből a megfelelő szulfonamidok előállíthatok. A fentiekben ismertetett lépéseket a 7. reakcióvázlat mutatja be.
A 6 képletű vegyülettel rokon 37 általános képletű amidszármazékok is előállíthatok, majd ezekből 38 általános képletű amidszármazékok készülhetnek a védőcsoport eltávolítása után az aminocsoportot acilezve. A 37 általános képletű vegyületröl a karbobenzoxi csoportot eltávolítva állíthatók elő 39 általános képletű származékok; különféle szulfonll-klorid-származékot alkalmazva a szulfonamid vegyületek könyvtárához jutunk. Mindezen lépéseknél a hidroxámsav csoportot védöcsoporttal lehet ellátni.
A fentiekben bemutatott előállítási műveletek szerint igen nagyszámú vegyületvariáció állítható elő. Az alábbi szubsztituens csoportok alkalmasak feltehetően olyan vegyületek kialakítására, amelyek a HDAC-hez kedvező módon kötődnek vagy, amelyek sejtdifferenciáló szerként alkalmazhatók:
Aminocsoportként szerepelhetnek az SAHA-ban lévő anílin helyett vaov a 37 és ás általános képletű csoportban X csoportként állhatnak a kővetkezők(AM-1). (AM-2). (AM-3), (AM-4), (AM-5), (AM-6), (AM-7) vagy (AM-8),
Karbonsav- vagy szulfonsav-csoportként jelen lehetnek a 38 vanu 39 általános kénlem yegyületben Y-CO csoportként az alábbiak:
(S-1), (S-2), (S-3), (S-4), (S-5), (S-6), (S-7), (S-8) (S-9) vagy (S-10).
17. példa
Afentlekben bemutatott reakcióváriatok szerint! előállítási
A reagenseket és kiindulási vegyieteket a kereskedelemből szereztük be, ezeket további tisztítás nélkül alkalmazzuk, hacsak másként nincs feitüntetve. A nedvességre érzékeny reakciók esetében az oldószereket felhasználás előtt frissen ledesztilláljuk; a tetrahidrofuránt argongáz védelme alatt fémnátriumról desztiiláljuk le. indikátorként benzofenont aikaímazva; a dikiór-metánt és acetonitnlt por a.akú nátrium-hidridről desztilláljuk. A vízmentes benzolt, vízmentes DIEA-t és vízmentes piridint lezárt palackból fecskendő segítségével vesszük ki (szállító: Aldrich). Felhasználás előtt a terc-butanolt 4 A méretű molekulaszűrőn szárítjuk. Nátrium-hidridet ásványolajjal készült 60 %-os diszperzió formájában szereztük be. Az anilint, diizopropil-amint, N-metil-anilint és benzil-alkoholt használat előtt frissen desztilláljuk. A deutérium tartalmú oldószereket a Cambridge Isotope Laboratories cégtől szereztük be. A levegőre és/vagy nedvességre érzékeny reakciókat vízmentes argongázatmoszférában, szári35 toszekrényben vagy lánggal szárított üvegedényben végezzük szorosan záró gumidu gókat használva. A fecskendőket és tűket alkalmazás előtt szárítószekrényben száríttűk. A 0-c.on történő műveletekhez jég/víz fürdőt alkafmazunk. A -78°C hőmérsékleten végzett műveletekhez szárazjég/aceton fürdőt használunk.
Kromatoqráfia:
Az analitikai vékonyrétegkromatográfiás (TLC) műveleteket előzőleg szilikagél 60 F-254-gyel bevont üveglemezeken végezzük, a szilikagéí bevonat vastagsága 0 25 ntm (előállító: EM Science, Németország). Az eluák vegyű.etek előhívására egy vagy több alabbi kezelés aíkaímazható: rövid hullámhosszú uttraíbolya fény, t2 gőz KMnO4 -ás vagy PeClj-os befűvás. A preparatív TLC műveseket Whatman végezzük, ameiyek előzőleg 500 pm vagy pm vastagságban slagéi rétéggé, .ettek bevonva. A flash-kromatográhás művelethez Memk-féíe szilikagél 60-at használunk (0,04-0,063 mm).
Műszerek:
AZ NMR-spektrumok felvételéhez Broker DPX300 és DRX400 típusú spektrométereket alkalmaztunk; az Ή értékeket 300 és 400 MHz-nél vettük feí; a értékeket 376 MHz-nál mértük. A kémiai eltolódást 5-val jeleztük és ppm-ben adtuk meg az oldószer által mutatott csúcshoz viszonyítva. A tömegspektrum vizsgálathoz Nermag R-10-t készüléket használtunk kémiai ionizációval (Cl) vagy etektron ionizációval (El), továbbá Jeol JMS LCmate készüléket alkalmaztunk az elektrospray ionizációs (ESI*) spektrum felvételére. A Cl spektrumhoz ionizációs gázként ammóniát (NH,) vagy metant (CH4) használtunk.
(40) képletű vegyület
234 mg (5,85 mmól) NaH (60 c/0.os d|szper2|0) 35 m| THp fe| készfflt oMatához 0-C hőmérsékleten keverés közben 1,20 ml (5,37 mmól) di-terc-butií-malonátot csepsgtetünk. Gézfejlődés figyelhető meg, majd az oídatot hagyjuk szobahőmérsékfetre felmelegedni és 6 éra hősszat keverjük. Különálló lombikban 1,00 g (4,88 mmól) 8-bróm-2,4-hexadiénsav-metil-észtert (62) 20 ml THF-ben feloldunk, majd vízfürdőn keverjük. Csövön keresztül ezen oldathoz a fenti malonát elegyet hozzácsepegtetjük majd a reakciéelegyet hagyjuk egy éjszakán át tovább reagálni. A reakcíőelegyet 5 ml telített NH.CI oldattal, majd 10 ml vízzel meghígítjuk és 3x15 ml dietil-éterrel extraháljuk. AZ egyesített szerves frakciókat 1x10 ml vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. MgSO^yei szárítjuk, majd szűrjük. A szünetet csökkentett nyomáson ledesztillálva, majd flash-kromatográfiás műveletet végezve (0 -> 20 % EtOAc/hexán) 850 mg (2,49 mmól) 40 képletű vegyületet kapunk tiszta, színteien otaj formájában (51 %-os hozam). TLC R,: 0,66 (20 % EtOAc/hexán) ’H-NMR (400 MHz, CDCW, 8: 7,26 (dd, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,10 (m, 1H). 5,82 (d. 1H), 3,78 (s, 3H), 3,12 (t, 1H), 2,64 (t, 2H), 1,41 (s, 18H).
reg-7-Karbox/.oWa.2,4-d,éndfeav.f.metí/.észter,· (41) képletű vegyűlet
200 mg (0,59 mmól) 40 képletű vegyűlet 10 ml CH2CI2-vel készült oldatához keverés közben 1 ml TFA-t adunk. A reakciót hagyjuk egy éjszakán át előrehaíadní Az üld komponenseket csökkentett nyomáson ettávolítva 41 képletű vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában (112 mg, 0,49 mmól) 83 %-os hozammal. 'H-NMR (400 MHz, CDCaOD), δ: 7,11 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (t, 1H), 2,70 (t, 2H).
4-Penténsav-fenil-amid; (42) képletű vegyűlet
11.5 ml, 2,0 mól/l koncentrációjú, 100 ml CH2CI2-vel készült oxalil-klorid-oldat (23,1 mmól) és 1 csepp DMF elegyéhez keverés közben O’C hőmérsékleten 2,25 ml (22,0 mmól) 4-penténsavat adagolunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, A gázfejlödés megszűnte után az elegy hőmérsékletét ismét O’C-ra lehűtjük, majd 2,00 ml (22,0 mmól) anilin és 6,72 ml (26,3 mmól) TEA 5 ml CH2CI2-vel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Szobahőmérsékletre történő felmelegítés után a reakcióelegyet 3 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután csökkentett nyomáson az elegyet betöményltjük, a maradékot 10 ml normál HCI oldat és 30 ml etil-acetát elegyével kirázzuk. a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 3x15 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve sárga színű szilárd terméket kapunk, ezt toluolból átkristályosítva 1,97 g (11,24 mmól) 42 képletű terméket kapunk fehér színű kristályok formájában (51 %-os hozam). TLC R,: 0,68 (50 % EtOAc/hexán).
H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ: 7,49 (d, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,10 (dd, 2H), 4,42 (széles s, 4H).
(E,£j-Oírta-2,4-d/én.dísav.8.íerc-buW-észrer-1.meö/-észter,· (43) képletű vegyület
2,06 ml (14,7 mmól) diizopropil-amin 25 ml THF-fel készült oldatához -78‘C hőmérsékleten 6,2 ml (12,4 mmól) n-BuLi oldatot (hexánnal készült 2,0 mól/l koncentrációjú) adunk, majd az elegyet -78’C hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 2 66 q (11,3 mmól) 43a jelzésű foszfonátnak (63) 4 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük hozza, ekkor az adagolás közben sötétsárga szín fejlődik ki. Az elegyet 20 percig -78’C hőmérsékleten tartjuk, majd 0’C hőmérsékletre felmelegltjük és 1,78 g (11,3 mmöl) 43b jelzésű aldehidnek (64) 4 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezte után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegye! 30 ml Et2O-val meghígítjuk és 3x10 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes mosófolyadékot 2x10 ml dietíl-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátnum-klond-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet osökkentett nyomáson betöményítve, majd a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (10 20 % EtoAc/hexán)
1,54 g 43 képletű vegyületet kapunk tiszta olaj formájában (57 %-os hozam). TLC Ff:
0,56 (20 % EtOAc/hexán) 'H-NMR (400 MHz, CDI3), 5: 7,22 (dd, 1H), 6,19 (dd, 1H). 6,08 (m, 1H), 5,77 (d, 1H),
2,42 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).
fE,E)-7.Fen//./rart>amoí/-hepfa.2,4-dfénSav-meW-észfer; (44) képletű vegyület
1,00 g (4,61 mmól) 43 képletű diészter40 ml CH2CI2-vel készült oldatához ke verés közben 4,0 TFA-t adunk, majd az elegyet hagyjuk 6 óra hosszat reagálni. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítve az illő komponenseket eltávolítjuk. 710 mg (3,85 mmól) nyers sav marad vissza fehér színű szilárd termék formájában. Ezen savból 400 mg-ot (2,17 mmól) 20 ml CH2CI2-ben feloldunk, majd keverés közben ezen
Oldathoz 13 mg DMAP-t, 218 pl (2,39 mmól) anilint és 500 mg (2,61 mmól) EDC-t adunk. 1,5 óra eltelte után az elegyet etil-acetáttal meghígitjuk és vízzel mossuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1x5 ml normál HCI oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve barna színű szilárd anyag marad vissza. A maradékot minimális mennyiségű
CH2CI2-ben feloldjuk, majd az oldatot szilikagéllel töltött oszlopon átbocsátva (20 -a 30 % EIOAo/hexán 200 ml) a szennyezéseket eltávolítjuk. Az eluenst betöményítve halványbarna színű olajat kapunk, ezt kismennyiségű CH2CI2-vel felvesszük, ehhez hexán/dietil-étert adva kristályos csapadékot választunk le. Az anyalúgot ledesztillálva a keletkezett kristályokat elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, majd a folyékony frakciókat betöményítve a műveletet többször megismételjük. Végülis összesen 324 mg (1,25 mmól) 44 képletű vegyületet kapunk csaknem fehér színű kristályok formájában (58 %-os hozam). TLC Rf: 0,44 (50 % EtOAc/hexán).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 7,47 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,24 (dd, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,47 (t, 2H).
(E’E)~7~(Metil-fenil-karbamoH)-hepta-2,4-díénsav-metil-észter; (45) képletű vegyül et
A 44 képletű vegyület előállításánál az első lépésében nyert nyers savszármazékot képező közbenső terméket (200 mg, 1,09 mmól) és 130 μΙ (1,19 mmól) N-metilanilint 10 ml CH2CI2-ben feloldunk, majd az oldatot keverjük. 271 mg (1,41 mmól) EDC és 5 mg DMAP hozzáadása után a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet H2O és etil-acetát elegyével kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 1x5 ml normál HCI oldattal és telített nátrium-klorid-oldatal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve 286 mg (1,05 mmól) tiszta 45 képletű vegyületet kapunk barna színű olaj formájában (96 %-os hozam). TLF Rf: 0,81 (5 % MeOH/CH2CI2).
H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ: 7,40 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,20 (m, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,18 (t, 2H).
(E>E)-7-Metil-fenil-karbamoil-hepta-2,4-diénsav; (46) képletű vegyület
260 mg (0,95 mmól) 45 képletű észter származékot 7,5 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 200 mg (4,76 mmól) LiOH . H2O 2,5 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd az elegyet 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet normál HCI oldattal 2-es pHra savanyítjuk, majd 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve 200 mg 46 képletű vegyületet kapunk barna színű szilárd termék formájában (0,77 mmól, 81 %-os hozam). TLC Rf:: 0,13 (40 % EtOAc/hexán).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7,47 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,19 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 6,05 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,22 (t, 2H).
(E,E)-Okta-2,4-diéndisav-1-hidroxi-amid-8-metil-fenil-amid; (47) képletű vegyület
200 mg (0,77 mmól) 46 képletű savszármazékot és 220 mg (0,81 mmól) TBDPSO-NH2-t 8 ml CH2CI2-ben feloldunk. Az oldathoz keverés közben 178 mg (0,93 mmól) EDC-t és 5 mg DMAP-t adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután betöményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon (EtOAc) átengedjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve 383 mg (0,75 mmól) halványbarna színű olajat kapunk (97 %-os hozam). 270 mg (0,53 mmól) védett hidroxamát vegyületet 10 ml CH2CI2-ben feloldunk, majd az oldathoz 0,5 ml TFA-t adunk. Az oldatot ezután 2 óra hosszat keverjük, ekkor a TLC vizsgálatnál egy FeCI3mal festhető új folt észlelhető. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítve és dietilétert hozzáadva a lombikhoz tapadó maradékhoz jutunk. A folyékony fázist leszívatjuk, a maradékot EtOAc-vel eldörzsöljük, a folyadékot eltávolítjuk, a maradékból az összes illő komponenst ledesztillálva 23 mg (0,084 mmól) 47 képletű vegyületet kapunk barna színű gumiszerű termék formájában (16 %-os hozam). TLC Rf: 0,22 (5 % MeOH/CH2CI2).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 7,50 (t, 2H), 7,40 (t, 1H), 2,27 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,21 (t, 2H).
Oktándisav-hidroxi-amid-metil-fenil-amid; (48) képletü vegyület
A 47 képletü vegyület előállításánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 48 képletü vegyületet; 9 mg terméket kapunk barna színű gumiszerű termék formájában. TLC Rf: 0,20 (5 % MeOH/CH2CI2).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 7,51 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,11 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 1,22 (m, 4H).
Oktándisav-benzil-amid; (49) képletü vegyület
1,00 ml (5,55 mmól) szuberoil-klorid 40 ml THF-fel készült oldatához 0°C hőmérsékleten keverés közben 0,61 ml (5,55 mmól) benzil-amin és 1,45 ml (8,33 mmól) DIEA 10 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 1 óra hosszat keverjük. Ezután 10 ml normál HCI oldatot adunk hozzá, majd az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve 49 képletü vegyülethez jutunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 11,98 (széles s, 1H), 9,80 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 4,25 (d, 2H), 2,19 (t, 2H), 2,12 (t, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,25 (m, 4H).
Oktándisav-benzil-amid-hidroxi-amid; (50) képletü vegyület
E vegyületet a 49 képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő a védett hidroxamát származékon keresztül, az előállítást a korábbiakban leírtak szerint végezzük; az 50 képletű vegyületet fehér színű szilárd termék formájában kapjuk.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 10,30 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 5,65 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,91 (t, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,23 (m, 4H).
(7S)-7-Benzil-oxi-karbonil-amino-7-fenil-karbamoH-heptánsav-terc-butil-észter; (51) képletű vegyület
100 mg (0,18 mmól) N-Cbz-(L)-2-amino-szuberinsav-8-terc-butil-észter-diciklohexil-aminsót 5 ml normál HCI oldatban feloldunk, az így nyert oldatot 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után 68 mg (0,179 mmól) szabad savhoz jutunk fehér színű szilárd termék formájában. Az így kapott vegyületet 2,5 ml CH2CI2-ben feloldjuk, az oldathoz 17 μΙ (0,19 mmól) anilint, 46 μΙ (0,27 mmól) DIEA-t és végül 97 mg (0,19 mmól) Py.BOP-t adunk. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük, ezután betöményítjük, a maradékot 5 ml víz és 10 ml etil-acetát elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat normál HCI oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve szilárd maradékhoz jutunk, ezt szilikagéllel töltött oszlopon átmossuk (30 % EtOAc/hexán). Az összegyűjtött eluenst bepárolva 76 mg 51 képletű vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában (0,167 mmól, 94 %-os hozam). TLC Rf: 0,38 (30 % EtOAc/hexán).
’H-NMR (400 MHz, CDCW, δ: 8,21 (s, 1H). 7.48 (d, 2H), 7.32 (m, 5H), 7,28 (t, 2H), 7.08 (t, 1H), 5,39 (széles d, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,26 (széles dd, 1H), 2,07 (t. 2H). 1,92 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (m, 4H).
^7S^7'Ben^il‘OXi-karbonil-amino-7-fenll-f(arbamoil-heptansav; (M) gyiilet mg (0,167 mmol) 51 képletű észter 5 ml CH2CI2-vel készült oldatához 0,5 ml TFA-t adunk, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson betöményítve 80 mg 52 képletű nyers vegyülethez jutunk fehér színű szilárd termék formájában; ezt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. TLC Rf: 0,32 (5 % MeOH/CH2CI2).
'H-NMR (400 MHz, DMSOds). 8. 11,93 (széíes s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,58 (d. 2H), 7,55 (d, 1H). 7,35 (m, 4H), 7,29 (t. 2H), 7,03 (t, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,11 (széles dd. 1H). 2,17 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
^^β'Hίcíroxí^ltarbamoil^1-fe„il·karbamoil·hexil)-karbamldsav-benzil-észter; (53) képletű vegyület mg 52 képletű nyers savszármazék és 60 mg (0,221 mmól) TBDPSO-NH, CH2CI2-vel készült oldatához 52 pl (0,302 mmól) DIEA-t, majd 125 mg (0,241 mmól) Py.BOP-t adunk. Az oldatot 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szílikagéllel töltött oszlopon átengedjük (50 % EtOAc/hexán), az összegyűjtött eluenst bepároljuk. így 107 mg (0,164 mmól) fehér színű habszerű terméket kapunk (82 %-os hozam). Ezt 5 ml CH2CI2-ben feloldjuk, az oldathoz 0,25 ml TFA-t adunk, majd az oldatot 2 óra hosszat keverjük. Ekkor a TLC vizsgálatnál egy FeCI.-mal kimutatható új foltot észlelünk. Az elegyet ekkor csökkentett nyomáson betomenyitjük, a maradékot minimális mennyiségű etil-acetáttal szolvatáljuk, majd hexán hozzáadásával a terméket az oldatból lecsapjuk. Az így nyert fehér színű gélt hexánnal átmosva és vákuumban szárítva 40 mg (0,097 mmól) 53 képletű vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában (58 %-os hozam a három lépésre számítva). 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ. 10,31 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,29 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,11 (dt, 1H), 1,90 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,30 (m, 4H). TS (ESI ) a C22H27N3O5 képletre számított: 413, talált: 414 (M+H)+.
(7^)'7-Benzil-oxi-karbonil-amino-7-(kinol-8-il-karbamoH)-heptánsav-terc-butil-észter; (54) képletű vegyület Az 51 képletű vegyület előállításánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, kiindulási anyagként N-Cbz-(L)-2-amino-szuberinsav-8-terc-butil-észter-diciklohexil-aminsót alkalmazunk. Flash-kromatográfiás művelet után (0 -> 1 % MeOH/CH2CI2) 70 mg (0,138 mmól) 54 képletű vegyületet kapunk halványbarna színű szilárd termék formájában (82 %-os hozam). TLC Rf: 0,42 (2 % MeOH/CH2CI2). 1H-MMR (400 MHz, CDCI3), δ. 10,19 (s, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 5,50 (széles d, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,51 (széles dd, 1H), 2,17 (t, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,38 (m, 2H).
(7S)-7-Benzil-oxi-karbonil-amino-7-(kinol-8-il-karbamoil)-heptánsav; (55) képletű vegyület
Az 52 képletű vegyület elállításához hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, kiindulási anyagként az 54 képletű származékot alkalmazzuk. 72 mg (0,129 mmól) 55 képletű vegyületet kapunk barna színű szilárd termék formájában. TLC (50 % EtOAc/hexán).
Ή-NMr (400 MHz, DMSO-ds), δ: 11,92 (széles s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H). 8,42 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,58 (t. 1H), 7,36 (m. 2H). 7,28 (m, 2H), 5,09 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 2,19 (t, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,67 (m,1 H), 1,48 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
(1s)-[6-H,^oxi-karbamoil-1-(kinol-8-il-karbamoil)-hexil]-karbamidsav-benzHészter; (56) képletű vegyület
Az 53 képletű vegyület előállításánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet: kiindulási anyagként az 55 képletű vegyületet alkalmazzuk. 15 mg (0,032 mmél) 56 képletű vegyülethez jutunk fehér színű szilárd termék formájában (44 %-os hozam).
’H-NMR 400 MHz, DMSO-d6), δ: 10,46 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,66 (m. 2H), 7,58 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20-6,90 (1H), 5,10 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,92 (t, 2H). 1,82 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,26 (m, 2H). TS (ESI*) a CkH!,N4O5 képletre számított:
464, talált: 465 (M+H)* (7s>-(Clklohexán-karbonil-amino)-7-fenil-karbamoil.heptánsav-metil-észter; (57) képletű vegyület mg (0,214 mmól) 5 képletű vegyület CH2CI2-vel készült oldatához 0,5 ml TFA-t adunk, majd az oldatot 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. Ezen amin (62 mg, 0,223 mmól) és 31 μ| (0,245 mmól) ciklohexánkarbonsav 4 ml CH2CI2-vel készült oldatához 140 mg (0,268 mmól) Py.BOP-t és 58 μΙ (0,335 mmol) DIEA-t adunk. Az oldatot ezután 2 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (40 % EtOAc/hexán). Betöményítés után 95 mg 57 képletű, nyers terméket kapunk feher színű szilárd anyag formájában, ami szennyezésként kismennyiségű el nem reagált ciklohexánt tartalmaz. Az így nyert anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. TLC Rf: 0,58 (50 % EtOAc/hexán).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 8,58 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,56 (dt, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 2,13 (tt, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,41 (m, 5H), 1,22 (m, 4H).
(7S)-(Ciklohexán-karbonil-amino)-7-fenil-karbamoil-heptánsav; (58) képletű vegyület mg 57 képletű észter vegyület 2,5 ml metanollal készült oldatához 0°C hőmérsékleten 2,5 ml normál NaOH oldatot adunk. Az NaOH hozzáadása után fehér csapadék válik le, ezt 2,5 ml THF hozzáadásával újra feloldjuk. 3 óra eltelte után újabb adag NaOH-t (1,0 ml normál oldat) adunk az elegyhez, miközben ennek hőmérsékletét 0°C-on tartjuk. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük, a kiindulási vegyület teljes eltűnése után a reakcióelegyet normál HCI oldattal megsavanyítjuk, ekkor fehér színű csapadék válik le. A felülúszót leszívjuk, a szilárd anyagot vákuumszivattyúval szűrjük. Az egyesített folyadékokat 3x5 ml EtOAc-vel extraháljuk, az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson betöményítve fehér színű szilárd anyag marad vissza, ezt a szűrőlepénnyel egyesítve és vákuumban szárítva 75 mg karbonsavat kapunk (0,200 mmól, 90 %-os hozam).
1H-NM R(400 MHz, DMSO-d6), δ: 11,95 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,33 (dt, 1H), 2,22 (tt, 1H), 2,17 (t, 2H), 1,67 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,22 (m, 9H).
(2$)-2-(Ciklohexán-karbonil-amino)-oktándisav-8-hidroxi-amid-1-fenil-amid; (59) képletű vegyület mg (0,187 mmól) 58 képletű vegyületet, 61 mg (0,224 mmól) TBDPSO-NH2-t és 5 mg DMAP-t 4 ml CH2CI2-ben feloldunk, majd az oldathoz 47 mg (0,243 mmól) EDC-t adunk. Az oldatot egy éjszakán át keverjük, ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradt anyagot flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (50 % EtOAc/hexán). Az egyesített frakciókat bepárolva 80 mg (0,131 mmól) fehér színű habszerű terméket kapunk (70 %-os hozam). Az így nyert védett hidroxamát vegyületet 2 ml CH2CI2 és 3 ml THF elegyében feloldjuk, az oldathoz 0,25 ml TFA-t adunk, majd az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük. A TLC vizsgálatnál egy új, FeCI3-mal festhető folt jelentkezik. Az oldatot ekkor betöményítjük, az illő komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot EtOAc-vel eldörzsölve fehér színű gélszerű csapadékhoz jutunk, amit 5 ml etil-acetát segítségével műanyag csőbe töltünk. A csövet centrifugálva szilárd anyag különül el, a felülúszót leszívatjuk, a maradékhoz 10 ml etil-acetátot adunk. Az elkülönített szilárd anyagot ultrahangos kezelés segítségével újra szuszpendáljuk, majd ismét centrifugáljuk, a felülúszót elöntjük, majd a maradékot vákuumban szárítjuk. 18 mg (0,046 mmól) 59 képletű vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában (35 %-os hozammal).
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 10,31 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,57 (d, 2H) 7,28 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,33 (dt, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,91 (t, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,21 (9H).
Oktándisav-hidroxi-amid-kinol-8-il-amid; (60) képletű vegyület
A 48 képletű vegyület előállításánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, kiindulási anyagként szuberinsav-monometil-észtert alkalmazunk, e vegyületet 8-amino-kinolinnal reagáltatjuk. A védett hidroxamátról a védőcsoportot TFA-val eltávolítva a nyers maradékot kismennyiségű etil-acetáttal felvesszük, majd hexán hozzáadásával csapadékot választunk le; így 18 mg (0,057 mmól) 60 képletű vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában (21 %-os hozam a karbonsavra számítva).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 10,31 (s, 1H). 10,02 (s, 1H), 8,92 (dd. 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,93 (t, 1H), 1,63 (m. 2H), 1,49 (m, 2H), 1,28 (m, 4H). TS (ESI*) a C17H2,N3O3 képletre számított: 315, talált 316 (M+H)+
24erc-Butoxi-karbonil-oktándisav-1 -terc-butil-észter-8-etil-észter; (61) képletű vegyület
197 mg (4,913 mmól) NaH (60 %-os diszperzió) 25 ml THF-fel készült szuszpenziojahoz 0°C hőmérsékleten keverés közben 1,00 ml (4,466 mmól) di-terc-butil-malonatot adunk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 1 óra eltelte után a gázfejlődés megszűnik, ekkor 0,88 ml (4,913 mmól) 6-bróm-hexánsav-etil-esztert csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakciót ezután 10 ml víz óvatos hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal meghígítjuk. A fázisokat ezután elkülönítjük, a vizes fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson végzett betöményítés után sárga színű olajat kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon átszűrünk (10 % EtOAc/hexán). Betöményítés után 1,52 g (4,24 mmól) 61 képletű vegyülethez jutunk halványsárga szirup formájában (95 %-os hozam). TLC Rf: 0,44 (10 % EtOAc/hexán).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 4,10 (q, 2H), 3,08 (t, 1H), 2,26 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (s, 18H), 1,32 (m, 4H), 1,23 (m, 3H).
2-Karboxi-oktándisav-8-etil-észter; (62) képletű vegyület
500 mg (1,395 mmól) 61 képletű triészter 20 ml CH2CI2-vel készült oldatához 2,0 ml TFA-t adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az illő komponenseket vákuumban ledesztillálva, majd a maradékot CH2CI2-ben ismételten feloldva és újra betöményítve a TFA nyomokat eltávolítjuk. 327 mg (1,33 mmól) 62 képletű vegyületet kapunk szilárd termék formájában, amit további tisztítás nélkül használunk fel közvetlenül a következő lépésben.
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 12,62 (széles s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 2,25 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,16 (t, 3H).
7,7-bisz(Kinol-8-H-karbamoil)-heptánsav-etil-észter; (63) képletű vegyület
150 mg (0,609 mmól) 62 képletű disavat, 211 mg (1,462 mmól) 8-amino-kinolint és 5 mg DMAP-t 6 ml THF-ben feloldunk. Ezen oldathoz 350 mg (1,827 mmól) EDC-t adunk, majd a reakciót hagyjuk egy éjszaka alatt végbemenni. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, az így nyert terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (40 % EtOAc/hexán). Az egyesített frakciókat betöményítve 100 mg (0,201 mmól) 63 képletű vegyületet kapunk halványbarna színű szilárd termék formájában (hozam: 14 %).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de), δ: 10,85 (s, 2H), 8,92 (dd, 2H), 8,64 (dd. 2H), 8,40 (dd, 2H), 7,68 (dd, 2H), 7,62 (dd, 2H), 7,57 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 3,98 (q, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 1,12 (t, 3H).
7,7-bisz(Kinol-8-il-karbamoil)-heptánsav; (64) képletű vegyület mg (0,212 mmól) 63 képletű észter vegyület 3 ml MeOH-val és 1 ml THF-fel készült oldatához 44 mg (1,062 mmól) LiOH . H2O-nak 1 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, majd az elegyet 5 óra hosszat keverjük. Normál HCI oldattal végzett savanyítás után (pH = 7-ig) 10 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3x5 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 3 ml telített ammónium-klorid-oldattal, 3 ml vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson végzett betöményítés után 94 mg 64 képletű vegyülethez jutunk fehér színű szilárd termék formájában (0,200 mmól, 94 %-os hozam). TLC Rf: 0,21 (50 % EtOAc/hexán).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 11,88 (s, 1H), 10,85 (s, 2H), 8,93 (dd, 2H), 8,65 (dd, 2H), 8,40 (dd, 2H), 7,69 (dd, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,58 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 2,16 (t, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,38 (m, 4H).
2‘(Kinol-8-il-karbamoil)-oktándisav-8-hidroxi-amid-1-kinol-8-il-amid; (65) képletű vegyület mg (0,200 mmól) 64 képletű savszármazékot, 74 mg (0,272 mmól) TBDPSONH2-t és 5 mg DMAP-t 4 ml CH2CI2-ben feloldunk, majd 57 mg (0,295 mmól) EDC-t adunk hozza. Az oldatot egy éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Flash-kromatográfiás tisztítás után (30 -> 50 % EtOAc/hexán), az egyesített frakciókat betöményítve fehér színű habszerű termékhez jutunk. Az így nyert védett hidroxamatot 4 ml CH2CI2-ben feloldjuk, az oldathoz 0,2 ml TFA-t adunk, majd 4 óra hosszat keverjük. A TLC vizsgálat szerint a kiindulási vegyület ezen időpontban már teljes mértékben elhasználódott és egy új, FeCI3-mal festhető folt jelenik meg. Az oldatot ekkor csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot minimális mennyiségű etil-acetátban feloldjuk. Hexán hozzáadása nyomán fehér színű csapadék válik le, az anyalúgot ettől elkülönítjük. Hexánnal végzett átmosás után a maradékot vákuumban szárítjuk, így 30 mg 65 képletü vegyülethez jutunk fehér színű szilárd termék formájában (0,061 mmól, 22 %-os hozam a karbonsavra számítva).
’H-NMR (400 MHz, CDCI,), 3: 10,85 (s, 2H), 10,30 (s, 1H), 8,93 (dd, 2H), 8.65 (dd. 2H), 8,40 (dd, 2H), 7,69 (dd, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,58 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,35 (m, 4H). TS (ESI*) a C27H27N5O. képletre számított 485, talált: 486 (M+H)+.
2'(K’nol'3~'l-kartjamo/l)-oktándisav-8-hidroxll-amíd-1-kinol-3-íl-amid; (66) képletü vegyület
A 65 képletü vegyület előállításánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; kiindulási anyagként a 62 képletü disavat alkalmazzuk.
’H-NMR (400 MHz. DMSO-d,). δ: 10.60 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,95 (dd, 2H), 8,74 (s. 2H). 7,93 (dd, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (dd, 2H), 3,71 (t, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,34 ”m, 4H).
6-Bróm-hexánsav-fenil-amid; (67) képletü vegyület
1,00 ml (6,53 mmól) 6-bróm-hexanoil-kloridnak 35 ml THF-fel készült oldatához 0°C hőmérsékleten 0,60 ml (6,53 mmől) anilin és 1,09 ml (7,84 mmól) TEA 5 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra hosszat keverjük. Az elegye! ezután leszűrjük, a keletkezett szilárd anyagot etil-acetáttal átöblítjük, a szünetet vákuumban betöményitjük. A maradékot 15 ml víz és 20 ml etil-acetát elegyével kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat normál HCI oldattal, telített nárium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson végzett betöményítés után barna színű olajhoz jutunk, ezt szilikagéllel töltött oszlopon (30 % EtOAc/hexán) átengedjük, e műveletnél szívatást alkalmazunk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve 1,55 g (5,74 mmól) 67 képletű vegyülethez jutunk szilárd termék formájában (88 %-os hozam). TLC R,: 0,36 (25 % EtOAc/hexán).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de), δ: 9,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7.01 (t, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,81 (t, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). TS (ESI* a C12Hi6BrNO képletre számított: 268+270, talált: 269+272 (M+H)+.
Tioecetsav-S-(5-fenil-karbamoil-pentil)-észter; (68) képletű vegyület
200 mg (0,74 mmól) 67 képletű bromidot, 110 mg (0,96 mmól) kálium-tioacetátot és 10 mg nátrium-jodidot 6 ml THF-fel elegyítünk, majd az elegyet erélyes keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, majd szilikagéllel töltött oszlopon átengedjük (20 % EtOAc/hexán, 200 ml), e lépésnél szívatást végzünk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve 190 mg 68 képletű vegyületet kapunk narancssárga színű kristályos szilárd termék formájában (0,72 mmól, 97 %-os hozam). TLC Rf: 0,22 (25 % EtOAc/hexán).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 9,83 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,35 (m, 2H).
6-Metánszulfonil-amino-hexánsav; (69) képletű vegyület
904 mg (6,89 mmól) 6-amino-hexánsavat és 415 mg (10,34 mmól) NaOH-t 30 ml vízben feloldunk, majd az oldatot 0-5°C hőmérsékletre lehűtjük. 0,586 ml (7,58 mmól) metánszulfonil-klorid hozzácsepegtetése után a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük és további 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet normál HCI oldattal megsavanyítjuk, majd 3x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson végzett betöményítés után 207 mg (0,99 mmól) 69 képletü vegyületet kapunk fehér színű kristályos termék formájában (14 %-os hozam).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 11,95 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 2,90 (dt, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,20 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,27 (m, 2H).
6-Metánszu/fonil-amino-hexánsav-fenil-amid; (70) képletü vegyület
100 mg (0,48 mmól) 69 képletü savat, 60 μΙ (0,66 mmól) anilint és 5 mg DMAP-t 5 ml THF-ben feloldunk, majd az oldathoz 119 mg (0,57 mmól) EDC-t adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, ezután 10 ml víz és 15 ml etil-acetát elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat 5 ml telített NH4CI oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson végzett betöményítés után 130 mg (0,46 mmól) 70 képletü vegyülethez jutunk fehér színű kristályos termék formájában (95 %-os hozam).
1H-NMR-(400 MHz, DMSO-d6), δ:9,84 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 2,91 (dt, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,31 (m, 2H).
9,9,9-Trifluor-8-oxo-nonánsav-metil-észter; (71) képletü vegyület
1,00 g (5,31 mmól) szuberinsav-monometil-észter 15 ml THF-fel készült oldatához 2 ml oxalil-kloridot, majd 1 csepp DMF-fet adunk. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az illő komponenseket nagyvákuumban egy éjszaka alatt eltávolítjuk, így 1,08 g (5,22 mmól) olaj marad vissza (98 %-os hozam). Az így nyert nyers savkloridot ezután az irodalomból ismert módszer segítségével (65) trifluor-metil-ketonná alakítjuk. Az oldathoz 1,08 g (5,22 mmól) savklorid 45 ml CH2CI2-vel készült oldatát adjuk O’C hőmérsékleten, majd az elegyhez 4.64 ml (32,81 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet és 3,54 ml (43,74 mmól) piridint adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra hosszat keverjük. Ismét 0-C hőmérsékletre lehűtve az elegyhez óvatosan 20 ml jéghideg vizet adunk. További 100 ml víz hozzáadása után a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 2x30 ml CH2CI2-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson betöményitést végezve barna színű olajat kapunk, ezt flash kromatográfiás művelettel tisztítva (2-4 % MeOH/CH2CI2) 641 mg (2,67 mmól) 71 képletű termékhez jutunk tiszta olaj formájában (49 %-os hozam). TLC Rf: 0,24 (2 % MeOH/CH2CI2).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 3,67 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
9,9,9-Thfluor-d-oxo-nonánsav-fenil-amid; (72) képletű vegyület
300 mg (1,25 mmól) 71 képletű észternek 18 ml THF-fel készült oldatához 262 mg (6,24 mmól) LiOH . H2O 6 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a szuszpenziót egy éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután normál HCI oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk, ezután 3x15 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szünetet csökkentett nyomáson betöményítve 211 mg (0,93 mmól) fehér színű szilárd terméket kapunk (75 %-os hozam). 109 mg (0,48 mmól) ily módon előállított savat. 111 mg (0,58 mmól) EDC-t és 5 mg DMAP-t 5 ml CH2CI2-ben feloldunk, az oldathoz 49 pl (0,53 mmol) amiint adunk, majd az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután 5 ml H2O és 10 ml EtOAc elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3x5 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szántjuk, majd szűrjük. A szűrletét csökkentett nyoméson ledesztillálva szilárd anyag marad vissza, ezt preparatív TLC művelettel (30 % EtOAc/hexán) tisztítjuk a kevésbé poláros sávot EtOAc-vel extrahálva. Az extraktumot betöményítve 92 mg (0,31 mmó!) 72 képíetü termékhez jutunk sárga színű szilárd anyag formájában (65 %-os hozam). TLC R(: 0,48 (50 % EtOAc/hexán).
’H-NMR (400 MHz, CDCI3), 6: 7,51 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,36 (t. 2H), 1,72 (m, 4H), 1,40 (m, 4H). 'V-NMR ( MHz, CDCI3): -78,40 (s, 3F). TS (APCI ) a C,5H,9F3NO2 képletre számított: 301, talált: 325 (M+Na)*.
(n) képlet. vegymet
2,50 g (10.81 mmol) N-Boc-6-amino-hexánsav, 2,69 g (14,05 mmól) EDC és 20 mg DMAP 100 mi CH2CI2-ve. készütt oldatához 1,04 ml (11,35 mmól) aniíint adunk, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményítjük, majd a maradékot 20 ml víz és 30 ml EtOAc elegyével kírázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml telített NH.CI oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrtetet csökkentett nyomáson betöményítve 3,14 g (10,25 mmól) 73 képíetű tiszta vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában (95 %-os hozam). TLC R,: 0,40 (50 % EtOAc/hexán). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds), δ: 9,81 (s. 1H), 7,56 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,00 (t, 1H) 6.74 (t. 1H), 2,89 (dt, 2H), 2,27 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,35 (s. 9H), 1,25 (m, 2H).
β-Amino-hexánsav-fenll-amld-TFA-só; (74) képlett! vegyület
300 mg (0,98 mmól) 73 képletű karbamát vegyület 15 ml CH2CI2-vel készült oldatához 0,75 ml TFA-t adunk, majd az oldatot egy éjszakán át keverjük. A reakció elő rehaladasat TLC vizsgálattá. eHenörizve a kiinduíási vegyület teljes mértékű felhasznalódása mutatható ki. Az etegyet csökkentett nyómáscn ledesztí.lálva az összes ilió komponenseket eltávolítjuk, így 295 mg (0,92 mmól) csaknem fehér színű szilárd termék marad vissza (94 «/,os hozam). Az így nyert 74 képíetü vegyületet további tisztitas nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Λ^-Fen,^^ gyület
197 mg (0,62 mmól) 74 képletű vegyület és 148 pl (0,85 mmól) DIEA 7 ml CH2Cl2-vel készük szuszpenziójához O’C hömérsékieten keverés közben 77 pl (0 72 mmól) dimetil-klór-foszfátot csepegtetünk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át keverjük. Az oldatot ezután 10 ml vízzel meghígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3x10 ml CH.CI.-vei extraháljuk, az egyes.teti szerves fázisokat 5 ml teiített NH.CI oldattal és te,.tett nátrium-klorid-oidatta! mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Betöményítés után a maradékot flash-kromatográfiás műveletté! tisztítjuk (2-5 % MeOH/CH.CI.), majd a TLC lemezen levő két UV aktív sáv közül a polárosabbat tartalmazó frakciókat egyesítjük, betömésük, így 40 mg (0,13 mmó!) 75 képíetü vegyületet kapunk tiszta Olaj formájában (20 %-os hozam). TLC R,: 0,23 (5 % MeOH/CH2CI2).
’H-NMR (400 MHz, DMSO-ds), 6: 9,84 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7 00 (t 1H) «0 (dt, 1H), 3,51 (d, 6H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (t. 2H). 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) 1 29 (m, 2H).
155 mg (0,48 mmól) 74 képletű vegyület 8 ml CH.CN-nel készült szuszpenziójáboz 0,21 ml DIEA-t és 77 mg (0,600 mmó!) metil-metílfoszfono-kioridátot adunk. A re57 akcioelegyet egy éjszakán át keverjük, χ
v.z és 15 mi etil-acetát élegyével kirázzuk, maJd a fá2is0kat A
3x10 ml etüecetátta, extraháljuk, a2 egyes(tett szerves fázjsokat ΐχ5 ^ci oldattal és teiített nátrium-kíorid-oidattal mossuk, magnézium-szuitátta. szárítjuk. majd szúrjuk. Az így nyert terméket flash-kromatogréfiás művelettel tisztítva (3 - 10 % MeOH/CH2CI2), majd a porosabb anyagot tartalmazó frakciókat egyesítve 102 mg (0,34 mmól) 76 képíetű vegyülethez jutunk tiszta o.aj formájában (71 »A-os hozam). TLC Rf: 0,16 (5 % MeOH/CH2CI2).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), d: 9,65 (s. 1H), 7.57 (d, 2H), 7,25 (t, 2H). 7 00 (t 1H). 4.52 (dt. 1H), 3.43 (d. 3H). 2,73 (m, 2H). 2,28 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1 28 (m, 2H), 1,26 (d, 3H).
18. példa
A (77) képletű vegyület előállítás a-Bróm-fen/Z-maZonsav-cffetfZ-éter; (77-Z) Képlete vegyület
A cím szerinti vegyületet Cehnevert R és Desiardin^ μ ™ ή es uesjarams M. módszere szerint [Can J. Chem. 72, 3212-3217 (1994)J állítjuk elő.
'H-NMR (300 MHz, COCÍ3). 8: 7,6 (s, 1H), 7.50 (d. 1H. J = 7.9 Hz), 7,37 (d. 1H, J = 7,9 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,58 (s, 1H), 4,22 (m, 4H), 1,29 (t, J = 10 Hz).
3~Br°m-fenil-malonll-di(fenil-amid); (77-2) Képlete vegyület
9 (3,2 mmól) 3-bróm-fenil-malonsav-dietil-észtert adunk 5 ml anilinhez. A reakcióelegyet argongázzal átáramoltatjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásává! 2 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 20 ml 10 %-os sósavoldat és 50 ml etll-acetát begyével meghigitjuk. A szeges fázist ezután elkülönítjük, ezt betöményítve
3-bróm-fenil-malonil-di(fenil-amid)-ot kapunk fehér színű por formájában (540 mg, 1,3 mmól, 42 %-os hozam).
1H-NMR é(300 MHz, DMSO-d6), δ: 10,3 (széles s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,31 (t, 4H, J = 7,8 Hz), 7,06 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,91 (s, 1H).
3-(MalonH-di(fenil-amid))-fahéjsav; (77-3) képletű vegyület
500 mg (1,22 mmól) 3-bróm-fenil-malonil-di(fenil-amid), 115 mg (1,6 mmól, 1,3 ekvivalens) akrilsav, 2 mg Pd(OAc)2, 20 mg tri-o-tolil-foszfon, 0,6 ml tributil-amin és 5 ml xilol elegyét lezárt edényben 6 óra hosszat 120°C hőmérsékleten hőkezeljük. Lehűtés után a reakcióelegyet 10 ml 5 %-os sósavoldattal és 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szűrjük, a szűrletből állás során 450 mg (1,12 mmól) 3-(malonil-di(fenil-amid))-fahéjsav válik le csapadék formájában; a terméket fehér színű por formájában nyerjük.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 12,4 (széles s, 1H), 10,3 (széles s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 6H), 7,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (t, 4H, J = 7,5 Hz), 7,06 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,95 (s, 1H). APCI-TS; 401 (M+1).
3-(Malonil-di(fenil-amid))-cinnamil-hidroxámsav; (77) képletű vegyület
200 mg (0,5 mmól) 3-(malonil-di(fenil-amid))-fahéjsavat 10 ml vízmentes CH2CI2ben feloldunk. 0°C hőmérsékleten az oldathoz keverés közben 0,10 ml (0,77 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észtert és 0,20 ml trietil-amint adagolunk. Az elegyet 2 óra hosszat 25°C hőmérsékleten tartjuk, majd o-(terc-butil-difenil-szilil)-hidroxil-amin hozzáadása után az elegyet további 4 óra hosszat keverjük. A nyers reakcióelegyet ezután közvetlenül 15 g szilikagél töltetre felvisszük, ezt 20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva szililcsoporttal védett megfelelő hidroxámsavat kapunk (Rf: 0,58, 50 % etil-acetat/hexan), így habszerű termékhez jutunk. A kapott anyagot közvetlenül 10 % trifluor-ecetsav diklór-metánnal készült oldatával (10 ml) kezeljük 4 óra hosszat. Az oldószert 50°C hőmérsékleten rotavap készülékkel betöményítjük, a maradékot 10 ml dietil-eterrel szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrve 150 mg (0,365 mmól) 77 képietű vegyületet kapunk fehér színű por formájában (73 %-os hozam).
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10,8 (széles s, 0,5 H), 10,2 (széles s, 2H), 9,06 (széles s, 0.5H), 7,7-7,55 (m, 5H), 7,53-7,38 (m, 4H), 7,31 (t, 4H, J = 7,7 Hz), 7,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,92 (s, 1H). APCI-TS: 416 (M+1).
A 77 kepletu vegyületnek a MEL sejtdifferenciálódásra és a hiszton dezacetiláz aktivitásra kifejtett hatását a 2. táblázat mutatja be. A 77 képietű vegyület a 2. táblázat 683-as szerkezetének felel meg. Mint a 2. táblázat adataiból kitűnik, a 77 képietű vegyület nagyhatású sejtdifferenciáló szer.
Eredmények:
Mindegyik előállított vegyületet megvizsgáltuk. Az alábbiakban bemutatott 2. tablazat az előállított vegyületekből csak egy alcsoport eredményeit mutatja be. A 2. táblázatban szereplő kísérleti adatokat a 7-10. példánál leírtak szerint nyert eredményekből állítottuk össze. A vizsgált vegyületek szerkezetét a 2. táblázat mutatja be. A bemutatott szerkezetek számozása találomszerűen történt, függetlenül a leírásban alkalmazott egyéb számozástól.
A 2. táblázat adatai igazolják a vegyületek szerkezetével kapcsolatos elképzeléseket a sejtdifferenciálódás és HDAC inhibitor hatás vonatkozásában. Ezen elvek alapján és a bemutatott előállítási módszerek segítségével számos további vegyület tervezhető meg, állítható elő és vizsgálható sejtdifferenciálódás és HDAC gátló hatás tekintetében.
A 11a-f ábrák szemléltetik a kiválasztott vegyieteknek a tisztított humán, epitop jelzett (Flag) HDAC1 affinitására kifejtett hatását A hatás vizsgálatánál úgy járunk el, hogy az enzim preparátumot szubsztrátum távollétében 20 percig jégen kezeljük a megadott mennyiségű vizsgált vegyülettel együtt. Ezután szubsztrátumot ((3H]-acetillel jelzett egér eritroleukémia sejtből nyert hisztonok) adunk a mintához, az inkubálást 37'C-on 20 percig folytatjuk, a minta őssztérfogata 30 pl. A reakciót ezután leállítjuk, a felszabadult acetátot extraháljuk, a felszabaduló radioaktivitás mennyiségét szcintilláCiós számlálással meghatározzuk. Ezen műveletet Richon és munkatársai módosított módszerével végeztük [HDAC vizsgálat, (1998) (39)].
2, Táblázat
A kiválasztod vegyületek gátló hatására vonatkozó adatok
MEL Diff
sor- szerkezet szám SAHA P Σ-- (390) * Γ654 rS y———L 1 <'^*’γ*·γ·Λ''^χ'^χΧϊχΝ-<3Η 1 i H H <T~C^ ° j )AC inh
tar te mány 0.5 -< μΜ 0.1 - 5 μΜ opti— _ mális Ό 2.5 μΜ 0 200 nM 9& sejte B+ mhlO* 68 3.6 44 9 k ’ tartc 1 mány 0.001 100 μΜ 0.0001 - 100 μΜ >- ID50
200 nM 1 nM
QJJ z.cz 0.1 - 5C δ |μΜ 400 nM 16 3.3 _Ltin 0.01 - 100 μΜ JOOnM
(II ' ΐΓτ^χ^ν>Η 0.4 - so »< γγ~-\ μΜ 0 0.01 - 100 μΜ >100 μΜ
UJ l 1 0.4 - 50 H* μΜ ) 0.01 - 100 μΜ >100 μΜ
V2Ö Γ l H _____________1 $ 0.01 _ 50 μΜ 40 nM 8 13 0.0001 - 100 μΜ 2.5 nM
ooy ( r Ί _____________I · ” 0.4 -50 μΜ 0 0.01- 1Q0 μΜ 10 μΜ
dOU f > 9 L 1 JAo ° 0.2 _ í 12.5 μΜ 100 nM 27 0.001 _ 100 μΜ 50 nM
CDI zy^f/y^x,— (^N H ” 0.1 . - 5 50 μΜ 00 nM 7 3.01 - 100 μΜ Σ0 nM
uÖZ ClA-^jíl, H 0.2 - 50 μΜ --- 0 ( 1 ).001 - 5 00 μΜ »100 μΜ
--— 1 — ________
663 * 0.2 - 50 μΜ 200 ηλ Λ 43 1, 0.001 100 μΜ 100 ηΜ
664 LA Jkj--- HHN-o o & H 0.2 50 μΜ I 400 ηΜ 33 22 0.00 Ιτ 100 μΜ 50 ηΜ 1
665 0.1-50 μΜ 150 ηΜ 24 30 0.001 - 100 μΜ 50 ηΜ
666 LvAM-Lz-x^s^-γΙΙ-ΟΗ s° 0.1-50 μΜ 150 πΜ 31 28 0.001 100 μΜ 100 ηΜ 1
667 luíc'V™ 0.02- 10 μΜ 80 ηΜ 27 2 0.001 τ 100 μΜ 50 ηΜ
668 ).02 ι- 10 μΜ 10 μΜ 11 4.7 0.001 - 100 μΜ 100 ηΜ
669 S^fAxX-X^'X/x-CF, ° 0.8 - 50 μΜ 4 μΜ 11 C 6.0 1 1.001 .- 00 μΜ 0 μΜ _
670 0.4 .-> 50 μΜ nincs hatás 25 μΜtg - 13.0 0.001“- 100 μΜ >100μΜ
671 0.4- 50 μΜ 3.1 μΜ 35 12.5 0.001 100 μΜ 200 ηΜ
672 OlJ_____juo Π HjCOCH, 0.8 - 50 μΜ 0 nincs ihhi·· bitor hátás 0.01-> 100 μΜ ·· ' 100 μΜ
673 CUU/xV -Sx -*0* H HjCCf OCHj 0.8 ι- 50 μΜ 0 nincs ihhibitor hatás 0.01 100 μΜ 100 μΜ
674 0.8 -50 μΜ 0 ?usz:ulás 25 μΜ- né 1 0.01 100 μΜ 50 μΜ
675 Ο'^Αζ^^-βγ45»» 0.8- 50 μΜ ' 0 nincs inhibitor hatás 0.001 100 μΜ >100μΜ
676 ^Χ.^Χχζ-χ^χ-χχΒ( 0.8-50 μΜ 0 nincs inhibitor hatás 0.01 - 100 μΜ 100 μΜ
677 Xxk^XÁ^x^x^xJI-OH Λ 0.05 - 25 μΜ 1.6 μΜ 23 4.5 0.001 - 100 μΜ 5 ηΜ
678 ífll* 0.8 -50 μΜ 0 nincs inhibitor 0.001100 μΜ hatás >100μΜ
679 0.8 - 50 μΜ 0 nincs inhibitor hatás 0.001- 100 μΜ >100μΜ
680 0.01 _ 100 uM >100μΜ
681 J>yAA2kL*>^jÍ<)H ŐO 0.8 - 50 1 3 μΜ μΜ 3 2.5 0.01 - 100 μΜ 200 ηΜ
682 y 0.8 - 50 50 μΜ μΜ 8 l.l 0.01 _ . ΙΟΟ.μΜ 150 ηΜ
683 0.011 - 0.1 μΜ 20 ηΜ 9 9.0 0.0001 - 100 μΜ 1 ηΜ
684 0.4 - 50 μΜ 0 ι ι lines .nhi>itor latás 0.01 _ 100μΜ 100 μΜ
685 /—a DH Z \ ✓ Hr\ \ /-\ JW '—, \_/ Htl u OH ... 3.125 _ 5 μΜ 1.0 μΜ 20 1.0 0.01 - 100 μΜ 150 ηΜ
686 » 0.4-5 μΜ 0 0 nincs inhibitor hatás 0.01 100 μΜ 100 μΜ
687 0.125) _ 5 μΜ 0 nincs inhibitor hatás 0.01 100 μΜ 200 ηΜ
688 0.4 - 50 μΜ 0 nincs inhibitor hatás 0.01 100 μΜ >100μΜ
689 5.0 - 40 μΜ 35 μΜ 48 2.0 0.01 - 100 μΜ 200 ηΜ
690 CIjtX0 ? 5.0 ι-40 μΜ 10 μΜ 38 2.5 0.01 “ 100 μΜ 150 ηΜ
691 ^x^JLAx^^x^x^W-OH Hfr\) 1.0 - 25 μΜ 0 nincs inhibitor hatás 0.01 - 100 μΜ 100 ηΜ
692 «Α0 ).03 -5 .ιΜ 1 μΜ 27 18.0 0.01- 100 μΜ 1 ηΜ
693 r '1 Μ _______£ .4 -50 Μ _ 0 b ---------1_________Lh incs nhiitor a tás ).01 _ 00 μΜ >100μΜ
IRODALOM
1. Sporn, Μ. B., Roberts, A. B., and Driscoll, J. S. (1985) in Cancer: Principles and Practice of Oncology, eds. Hellman, S., Rosenberg, S. A., and DeVita, V. T., Jr., Ed. 2, (J. B. Lippincott, Philadelphia), P. 49.
2. Breitman, T. R., Selonick, S. E., and Collins, S. J. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 2936-2940.
3. Olsson, I.· L. and Breitman, T. R. (1982) Cancer Res. 42: 3924-3927.
4. Schwartz, E. L. and Sartorelli, A. C. (1982) Cancer Res. 42: 2651-2655.
5. Marks, P. A., Sheffery, M., and Rifkind, R. A. (1987) Cancer Res. 47: 659.
6. Sachs, L. (1978) Nature (Lond.) 274: 535.
7. Friend, C., Scher, W., Holland, J. W., and Sato, T. (1971)
Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382.
8. Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R.
A., and Marks, P. A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006.
9. Reuben, R. C., Wife, R. L., Breslow, R., Rifkind, R. A., . and Marks, P. A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 862-866.
10. Abe, E., Miyaura, C., Sakagami, H., Takeda, M., Konno, K., Yamazaki, T., Yoshika, S., and Suda, T. (1981) Proc. Natl, Acad, Sci. (USA) 78: 4990-4994.
11. Schwartz, E. L., Snoddy, J. R., Kreutter, D., Rasmussen, H., and Sartorelli, A. C. (1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24: 18.
12. Tanenaga, K., Hozumi, M., and Sakagami, Y. (1980) Cancer Res. 40: 914-919.
13. Lotem, J. and Sachs, L. (1975) Int. J. Cancer 15: 731-740.
14. Metcalf, D. (1985) Science, 229: 16-22.
15. Scher, w., Scher, B. M.,
Hematol. 11: 490-498.
and Waxman, S. (1983) Exp.
16. Scher, W., Scher, B. M., and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354.
17. Huberman, E. and Callaham, M. F. (1979) Proc. Natl. Acad,. Sci. (USA) 76: 1293-1297.
18. Lőttem, J. and Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 5158-5162.
19. Terada, M., Epner, E.,.Nudel, U., Salmon, J., Fibach, E., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 75: 2795-2799.
20. Morin, M. J. and Sartorelli, A. C. (1984) Cancer Res. 44:
2807-2812.
Schwartz, E. L., Brown, B. J., Nierenberg, M., Marsh, J. C., and Sartorelli, A. C. (1983) Cancer Res. 43: 2725-2730.
Sugano, H., Furusawa, M., Kawaguchi, T., and Ikawa, Y.
(1973) Bibi. Hematol. 39: 943-954.
23. Ebert, P. s., Wars, I., and Buell, D. N. (1976) Cancer Res. 36: 1809-1813.
Hayashi, M., Okabe, J., and Hozumi, M. (1979) Gann 70: 235-238.
25. Fibach, E., Reuben, R. C., Rifkind, R. a., and Marks, P. A. (1977) Cancer Res. 37: 440-444.
26. Melloni, E., Pontremoli, S., Damiani, G., Viotti, P,, Welch, N., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 3835-3839.
27. Reuben, R., Khanna, p. l., Gazitt, Y., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P. a. (1978) J. Biol. Chern. 253: 4214-4218.
28. Marks, P. A. and Rifkind, R. a. (1988) International Journal of Cell Cloning 6: 230-240.
29. Melloni, E., Pontremoli, S., Michetti, M., Sacco, 0., Cakiroglu, A. G., Jackson, J. r_, Rifkind, R. a., and Marks, P. A. (1987) Proc. Natl. Acad. Sciences (USA) 84: 5282-5286.
30. Marks, P. A. and Rifkind, R. a. (1984) Cancer 54: 2766-2769.
31. Egorin, M. J., Sigman, L. M. VanEcho, D. A., Forrest, A., Whitacre, Μ. Y., and Aisner, J. (1987.) Cancer. Res. 47: 617-623.
32. Rowinsky, E. W., Ettinger, D. S., Grochow, L. B.,
Brundrett, R. B., Cates, A. E., and Donehower, R. C. (1986) J. Clin. Oncol. 4: 1835*1844.
33. Rowinsky, E. L. Ettinger, D. S., McGuire, W. P., Noe, D. A., Grochow, L. B., and Donehower, R. C. (1987) Cancer Res. 47: 5788-5795.
34. Callery, P. S., Egorin, M. J., Geelhaar, L. A., and Nayer, M. S. B. (1986) Cancer Res. 46: 4900-4903.
35. Young, C. W. Fanucchi, Μ. P., Walsh, T. B., Blatzer, L., Yaldaie, S., Stevens, Y. W., Gordon, C., Tong, W., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1988) Cancer Res. 48: 7304-7309.
36. Andreeff, M., Young, C., Clarkson, B., Fetten, J., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1988) Blood 72: 186a.
37. Marks, P.A., Richon, V.M., Breslow, R., Rifkind, R.A., Life Sciences 1999, 322: 161-165.
38. Yoshida et al., 1990, J. Biol. Chem. 265:17174-1.7179.
39. Richon, V.M., Emiliani, S., Verdin, E. , Webb, Y., Breslow, R., Rifkind, R.A., and Marks, P.A., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95: 3003-3007 (1998).
40. Nishino, N. et. al. Chem. Pha rm. Bull. 1996, 44, 212-214.
41. U.S. Patent No. 5,369,108, issued November 29, 1994.
42. Kijima et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:22429-22435.
43. Lea et al., 1999, Int. J. Oncol. 2:347-352.
44. Kim et al., 1999, Oncogene 15:2461-2470.
45. Saito et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. ££:4592-4597.
46. Lea and Tulsyan, 1995, Anticancer Res. 15:879-883.
47. Nokajima et al., 1998, Exp. Cell Res. 241:126-133.
48. Kwon et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA ££:3356-3361.
49. Richon et al, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:57055708.
50. Kim et al., 1999, Oncogene 1£:2461-2470.
51. Yoshida et al., 1995, Bioessays 12:423-430.
52. Yoshida & Beppu, 198Θ, Exp. Cell. Res. 177:122-131.
53. Warrell et al., 1998, J. Natl. Cancer Inst. ££:1621-1625.
54. Desai et al., 1999, Proc. AACR abstract #2396.
55. Cohen et al., Antitumor Res., submitted.
56. D. W. Christianson and W. N. Lipscomb, The Complex Between Carboxypeptidase A and a Possible Transition-State Analogue: Mechanistic Inferences from High-Resolution X-ray Structures of Enzyme-inhibitor Complexes, J. Am. Chern. Soc. 1986, 108, 4998-5003.
57. G. H. S. Prakash and A. K. Yudin, Perfluoroalkylation with Organosilicon Reagents, Chern. Rev. 1997, 97, 757-786.
58. J.-C. Blazejewski, E. Anselmi, and Μ. P. Wilmshurst,
Extending the Scope of Ruppert's Reagent:
Trifluoromethylaticn of Imines,” Tet. Letters 1999, 40 5475-5478.
59.
R. J. Linderman and Fluoroalkyl-Substituted Reagent, J. Org. Chern.
D. M. Graves, Oxidation of Carbinols by the Dess-Martin 1989, 54, 661-668.
60. N. E. Jacobsen and P. A. Bartlett, A Phosphonamidate Dipeptide Analogue as an Inhibitor of Carboxypeptidase A, J. Am. Chern. Soc. 1981, 103, 654-657.
61. S. Lindskog, L. E. Henderson, K. K. Kannan, A. Liljas, P. 0. Nyman, and B. Strandberg, Carbonic Anhydrase, in The Enzymes, 3rd edition, P.O. Boyer, ed., 1971, vol. V, pp. 587-665, see p. 657.
62. Durrant, G.; Greene, R.H.; Lambeth, P.F.; Lester, M.G.; Taylor, N.R., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1983,-22112214.
63. Burden, R.S.; Crombie, L., J. Chem. Soc. (C) 1969, 24772481.
64. Farquhar, D.; Cherif, A.; Bakina, E.; Nelson, J.A., J. Med. Chem., 1998, 41, 965-972.
65. Boivin, J.; El Kaim, L.; Zárd, S.Z., Tet. Lett. 1992, 33, 1285-1288.
66. Finnin, M.S. et al., Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors. Nature 401, 188-93 (1999).
67. Webb, Y. et al., Photoaffinity labeling and mass spectrometry Identify ribosomal protein S3 as a potential target for hybrid polar cytodlfferentlatlon agents. j Biol. Chern. 274, 14280-14287 (1997).
68.
Butler, (SAHA), growth
L.M. et al., Suberoylanilide hydroxamic an inhibitor of histone deacetylase, acid of the CWR22 human prostate suppresses the submitted (2000).
cancer xenograft.

Claims (54)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    Rí és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérő hidrofób csoport;
    R3 jelentése hidroxámsav-, hidroxil-amino-, hidroxil- amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport; és n értéke 3-10-ig terjedő egész szám, a 10-et is beleértve.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1 és R2 közvetlenül kapcsolódik vagy egy kapcsoló csoporton keresztül kötődik és jelentésük szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, pindil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, aíkenil-, alkil-oxi- aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridincsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a kapcsoló csoport amidcsoport, -O-, -S-, -NH- vagy -CH2- csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (1-1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R4 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazolil-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerint vegyületek, ahol a képletben
    R2 jelentése -amid-R5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazolil-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
  6. 6. Az (1-2) általános képietű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    R, és R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amlΠΟ-, naftil-, piridil-amino-, piperidlno-, 9-purin-6-amino-, tiazolil-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport;
    R3 jelentese hidroxámsav-, hidroxil-amino-, hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkiloxi-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil- vagy cikloalkilcsoport;
    A jelentése azonos vagy egymástól eltérő amidcsoport, -0-, -S-, -NR5- vagy -élcsoport, ahol R5 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-5 szénatomos alkilcsoport, továbbá n értéke 3-10-ig terjedő egész szám a 10-et is beleértve.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti (I-3) általános képietű vegyület, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a 6. igénypontban megadottal azonos.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti (I-4) általános képietű vegyület, ahol a képletben a SZUbsztituensek jelentése a 6. igénypontban megadottal azonos.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti (I-5) általános képietű vegyület, ahol a képletben mindegyik R1 és R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-ammo-, naftil-, piridil-amino-, pipieridino-, terc-butil-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridil csoport; továbbá n értéke 3-8-ig terjedő egész szám.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol az aril- vagy cikloalkilcsoportok szubsztituálva vannak metil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, amino-, amino-karbonil- metil-ciano-csoporttal, klóratommal, fluoratommal, brómatommal, jódatommal, 2,3-difluor-,
    2,4-difluor-, 2,5-difluor-, 3,4-difluor-, 3,5-difluor-, 2,6-difluor-, 1,2,3-trifluor-, 2,3,6-trifluor-, 2,4,6-trifluor-, 3,4,5-trifluor-, 2,3,5,6-tetrafluor-, 2,3,4,5,6-pentafluor-, azido-, hexil-, terc-butil-, fenil-, karboxil-, hidroxil-, metoxi-, fenil-οχί-, benzil-oxi-, fenil-aminoOXI-, fenil-amino-karbonil-, metoxi-karbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-, dimetil-amino-karbonil- vagy hidroxil-amino-karbonil-csoporttal.
  11. 11. A 6. igénypont szerinti (I-6) általános képletű vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  13. 13. A 6. igénypont szerinti (I-7) általános képletű vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  15. 15. A 6. igénypont szerinti (I-8) általános képletű vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben n értéke 5.
  17. 17. A 6. igénypont szerinti (I-9) általános képletű vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  19. 19. A 6. igénypont szerinti (1-10) általános képletű vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  21. 21. A 6. igénypont szerinti (1-11) általános képletű vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  23. 23. A 6. igénypont szerinti (1-12) általános képletű vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  25. 25. A 6. igénypont szerinti (1-13) általános képletü vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  27. 27. A 6. igénypont szerinti (1-14) általános képletü vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  29. 29. A 6. igénypont szerinti (1-15) általános képletü vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  30. 30. A 29. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  31. 31. A 6. igénypont szerinti (1-16) általános képletü vegyület vagy ennek egy enantiomerje, ahol a képletben n értéke a 6. igénypontban megadottal azonos.
  32. 32. A 31. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben n értéke 5.
  33. 33. Gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségben az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.
  34. 34. Eljárás daganatos sejtek terminális differenciálódásának szelektív előidézésere es ily módon ezen sejtek burjánzásának gátlására, azzal jellemezve, hogy megfelelő körülmények között ezen sejteket hatásos mennyiségű, 1-9, igénypontok bármelyike szerinti vegyülettel hozzuk érintkezésbe.
  35. 35. Eljárás daganatos betegek kezelésére, ahol a daganatra jellemző a daganatos sejtek burjánzása, azzal jellemezve, hogy a kezelt betegnek hatásos mennyiségben 1-9. igénypont bármelyike szerinti vegyületet adunk.
  36. 36. Az (1-17) altalános képletü vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben η
    Rí és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérő hidrofób csoport;
    R5 jelentése -C(O)-NHOH (hidroxámsav csoport), -C(O)-CF3 (trifluor-acetil-csoport), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2 (szulfonamidcsoport), -SH (tiolcsoport), -C(O)-R6, ahol R6 jelentése hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport, továbbá n értéke 3-10-ig terjedő egész szám, a 10-et is beleértve.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
    Rí és R2 közvetlenül kapcsolódik vagy egy kapcsoló csoporton keresztül kötődik és jelentésük szubsztitutált vagy szubsztitutálatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridin-amino-, piperidino-, 9-pUrin-6-amino-, tiazol-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
  38. 38. A 37. igénypont szerinti vegyületek, ahol a kapcsoló csoport amidcsoport, -0-, -S-, -NH- vagy -CH2- csoport.
  39. 39. Az (1-18) általános képletű vegyületek, ahol a képletben mindegyik R7 jelenlése jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazolil-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
  40. 40. A 39. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
    R2 jelentése szulfonamid-R8 vagy -amid-R8, ahol R8 jelentése szubsztituált vagy szubsztitualatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-punn-6-amino-, tiazolil-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
  41. 41. A 39. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése -NH-C(O)-Y, -NH-SO2-Y, ahol Y jelentése (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-4), (Y-5), (Y-6), (Y-7), (Υ·θ), (Y-9) vagy (Y-10) képletű csoport.
  42. 42. A 39. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R7 jelentése (R-1), (R-2), (R-3), (R-4), (R-5), (R-6), (R-7) vagy (R-8) képletű csoport.
  43. 43. Az (1-19) altalános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    Rí és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérő hidrofób csoport,
    R5 jelentese -C(O)-NHOH (hidroxámsav csoport), -C(O)-CF3 (trifluor-acetil-csoport), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2 (szulfonamidcsoport), -SH (tiolcsoport), -C(O)-R6, ahol R6 jelentése hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy alkil-oxi-csoport, továbbá
    L jelentese kapcsoló csoport, ahol kapcsoló csoportként jelen lehet -(CH2)-, -C(O)-, -S-, -0-, -(CH=CH)-, -fenil- vagy -cikloalkilcsoport vagy ezek bármilyen kombinációja.
  44. 44. A 43. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben n értéke 4-7-ig terjedő egész szám, továbbá m értéke 1,2 vagy 3.
  45. 45. A 43. igénypont szerinti vegyületek, ahol mindegyik R, és R2 közvetlenül vagy egy kapcsoló csoporton keresztül van a molekulához kötve, továbbá R, és R2 jelentese szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-, 9-purin-6-amino-, tiazolil-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
  46. 46. A 43. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében a kapcsoló csoport amidcsoport, -0-, -S-, -NH- vagy -CH2-.
  47. 47. A 43. igénypont szerinti (I-20) általános képletű vegyületek, ahol a képletben L jelentése kapcsoló csoport, ahol kapcsoló csoportként jelen lehet -(CH2)-, -(CH=CH)-, -fenil- vagy -cikloalkilcsoport vagy ezek bármilyen kombinációja, továbbá mindegyik R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül szubsztituált vagy szubsztitualatlan aril-, cikloalkil-, cikloalkil-amino-, naftil-, piridil-amino-, piperidino-,
    9-purin-e-amlno-, tiazolil-amino-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, alkil-oxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy piridilcsoport.
  48. 48. A 47. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben L kapcsoló csoportként (a) képletü csoport van jelen.
  49. 49. A 43. igénypont szerinti (77) képletü vegyület.
  50. 50. Gyógyászati készítmények, amelyek 1„ 36. vagy 43. igénypontok szerinti vegyületet és gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.
  51. 51. Az 1., 36. vagy 43. igénypont szerinti vegyületek gyógyászatilag megfelelő sója.
  52. 52. Az 1., 36. vagy 43. igénypont szerinti vegyületek prekurzorja.
  53. 53. Eljárás daganatos sejtek differenciálódásának előidézésére, azzal jellemezve, hogy ezen sejteket hatásos mennyiségben az 1., 36. vagy 43. igénypont szerinti vegyulettel hozzuk érintkezésbe, ily módon a daganatos sejtek differenciálódását előidézve.
  54. 54. Eljárás a hiszton dezacetiláz aktivitásának gátlására, azzal jellemezve, hogy hiszton-dezacetilázt hatásos mennyiségű 1., 36. vagy 43. igénypont szerinti vegyülettel hozunk enntkezésbe, ily módon a hiszton dezacetiláz aktivitását gátolva.
    A jnegh
    tt:
    ifj. Szentpéte dám l.
    szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja
    H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000 Fax: 461-1099
HU0202707A 1999-09-08 2000-08-24 Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof HUP0202707A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15275599P 1999-09-08 1999-09-08
US20868800P 2000-06-01 2000-06-01
PCT/US2000/023232 WO2001018171A2 (en) 1999-09-08 2000-08-24 Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202707A2 true HUP0202707A2 (hu) 2002-12-28
HUP0202707A3 HUP0202707A3 (en) 2003-11-28

Family

ID=26849835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202707A HUP0202707A3 (en) 1999-09-08 2000-08-24 Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof

Country Status (19)

Country Link
US (5) US6511990B1 (hu)
EP (1) EP1231919B1 (hu)
JP (1) JP2003509343A (hu)
KR (1) KR20020059393A (hu)
CN (1) CN1378450A (hu)
AU (1) AU6932700A (hu)
BR (1) BR0014254A (hu)
CA (1) CA2383999A1 (hu)
EA (2) EA007649B1 (hu)
HU (1) HUP0202707A3 (hu)
IL (1) IL148497A0 (hu)
MX (1) MXPA02002505A (hu)
NZ (1) NZ517613A (hu)
PL (1) PL200861B1 (hu)
SK (1) SK3302002A3 (hu)
TR (1) TR200201052T2 (hu)
UA (1) UA74345C2 (hu)
WO (1) WO2001018171A2 (hu)
YU (1) YU22402A (hu)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
JP2002541197A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 抗菌剤
UA74345C2 (uk) * 1999-09-08 2005-12-15 Слоан-Кеттерінг Інстітьют Фо Кансер Рісерч Засоби клітинної диференціації і інгібітори гістонової деацетилази та способи їх використання
EP1233958B1 (en) * 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
JP4975941B2 (ja) 2000-09-29 2012-07-11 トポターゲット ユーケー リミテッド （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
DE60115279T2 (de) 2000-09-29 2006-12-28 Topotarget Uk Ltd., Abingdon Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
CA2465075A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hdac9 polypeptides and polynucleotides and uses thereof
MXPA04001612A (es) 2001-08-21 2004-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso medicinal de inhibidor de la histona desacetilasa y metodo para evaluar el efecto antitumoral del mismo.
CA2463552C (en) * 2001-10-16 2011-05-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
AU2002348474A1 (en) 2001-10-18 2003-04-28 The Salk Institute For Biological Studies Methods of using deacetylase inhibitors to promote cell differentiation and regeneration
US20050288227A1 (en) * 2002-02-15 2005-12-29 Marks Paul A Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
EP1482962A4 (en) * 2002-02-15 2009-12-23 Sloan Kettering Inst Cancer METHOD OF TREATING THIOREDOXIN-MEDIATED DISEASES (TRX)
IL163909A0 (en) 2002-03-04 2005-12-18 Aton Pharma Inc Methods of inducing terminal differentiation
US7456219B2 (en) * 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US20060276547A1 (en) * 2002-03-04 2006-12-07 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
US20070060614A1 (en) * 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
US20040132825A1 (en) * 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
JP2005518817A (ja) 2002-03-07 2005-06-30 ユニバーシティー、オブ、デラウェア ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビタ、ラムダファージベータ蛋白、またはヒドロキシウレアを含む組成物を使用してオリゴヌクレオチド媒介性核酸配列改変を高める方法、組成物およびキット
US20040018968A1 (en) * 2002-04-15 2004-01-29 George Sgouros Use of histone deacetylase inhibitors in combination with radiation for the treatment of cancer
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
TW559390U (en) * 2002-08-27 2003-10-21 Molex Inc Electrical connector
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2003287349B2 (en) * 2002-11-12 2009-04-23 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of ocular neovascular or edematous disorders and diseases
AU2003291097A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-15 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
CA2520611A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hydroxamic acid compounds and methods of use thereof
WO2004103358A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
EP1644323B1 (en) * 2003-07-07 2015-03-18 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7842835B2 (en) * 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
ATE462426T1 (de) 2003-08-26 2010-04-15 Merck Hdac Res Llc Verwendung von saha zur behandlung von mesotheliom
JP2007504131A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 エートン ファーマ インコーポレーティッド 癌の組み合わせ処置法
JP2007508318A (ja) * 2003-10-09 2007-04-05 エートン ファーマ インコーポレーティッド チオフェンおよびベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体
WO2005053609A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of nad+-dependent deacetylase inhibitors
US20090023718A1 (en) * 2003-11-26 2009-01-22 Aton Pharma, Inc. Diamine and Iminodiacetic Acid Hydroxamic Acid Derivatives
WO2005051901A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 The University Of Queensland Anti-cancer agents
WO2005059167A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Method for identifying histone deacetylase inhibitors
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005065681A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer
US20080113874A1 (en) * 2004-01-23 2008-05-15 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
WO2005070020A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
AU2005230682B2 (en) * 2004-04-05 2010-10-21 Merck Hdac Research, Llc Histone deacetylase inhibitor prodrugs
EP1751309B1 (en) * 2004-05-27 2015-07-22 The Regents of The University of Colorado Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor receptor inhibitors by cancer patients
US7737184B2 (en) * 2004-07-12 2010-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase inhibitors
EP1784386A4 (en) * 2004-07-12 2007-11-28 Merck & Co Inc INHIBITORS OF HISTONATE ACETYLASE
EP1768956A1 (en) * 2004-07-12 2007-04-04 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP2008505963A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害剤としてのアミド誘導体
US7507858B2 (en) * 2004-07-19 2009-03-24 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2576667A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Astellas Pharma Inc. Hydroxyamide compounds having activity as inhibitors of histone deacetylase (hdac)
WO2006026260A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
KR100584811B1 (ko) 2004-10-21 2006-05-30 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는ｎ,ｎ-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드유도체 및 이의 제조방법
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
WO2006052916A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7642275B2 (en) * 2004-12-16 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7604939B2 (en) 2005-03-01 2009-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors
MX2007011148A (es) * 2005-03-11 2008-02-22 Univ Colorado Inhibidores de histona desacetilasa que sensibilizan celulas cancerosas respecto a los inhibidores de factor de crecimiento.
US20090182019A1 (en) * 2005-04-18 2009-07-16 The Johns Hopkins University Histone deacetylase inhibitors
US7872024B2 (en) 2005-04-20 2011-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions
EP1874755A4 (en) * 2005-04-20 2010-04-28 Merck Sharp & Dohme BENZOTHIOPHENE-hydroxamic acid derivatives
AU2006240258A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene derivatives
GB0509226D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme and receptor modulation
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101332904B1 (ko) * 2005-05-05 2013-11-26 크로마 세러퓨틱스 리미티드 효소 및 수용체 조작
EP1896436A2 (en) * 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
WO2007002248A2 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
EA200800321A1 (ru) * 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
US8026260B2 (en) 2005-11-03 2011-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl-motifs
EP1945028A4 (en) * 2005-11-03 2011-01-19 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED NICOTINAMIDE COMPOUNDS
CN101365440A (zh) * 2005-11-04 2009-02-11 默克公司 用saha、卡铂和紫杉醇治疗癌症的方法以及其他联合治疗
AU2006311820A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of using SAHA and erlotinib for treating cancer
JP2009515887A (ja) * 2005-11-11 2009-04-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 神経系疾患のための治療薬としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
AU2005339535B2 (en) * 2005-12-27 2012-02-23 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New pyrrolic derivatives with histone deacetylase inhibitory activity
EP1973405A4 (en) * 2006-01-12 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme HYDROXYALKYLARYLAMID DERIVATIVES
CA2635209A1 (en) * 2006-01-12 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Fluorinated arylamide derivatives
WO2007084390A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
PT1981877E (pt) * 2006-02-07 2012-05-24 Astellas Pharma Inc Compostos de n-hidroxiacrilamida
AU2007214458C1 (en) 2006-02-14 2012-12-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2642813A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2007113644A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Orchid Research Laboratories Limited New hdac inhibitors
CA2649877A1 (en) 2006-04-24 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
US8119685B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
WO2007136605A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aryl-fused spirocyclic compounds
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
EP2049124A4 (en) * 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
WO2008027837A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 The Regents Of The University Of California Small molecule potentiator of hormonal therapy for breast cancer
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2663569A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of hdac inhibitors and chelatable metal compounds, and metal-hdac inhibitor chelate complexes
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0620823D0 (en) * 2006-10-19 2006-11-29 Univ London Histone deacetylase inhibitors
ES2509342T3 (es) 2006-10-30 2014-10-17 Chroma Therapeutics Limited Hidroxamatos como inhibidores de histona desacetilasa
AU2007317921A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 University Of Maryland, Baltimore Methods of using SAHA and Bortezomib for treating multiple myeloma
EP2102230A2 (en) 2006-12-29 2009-09-23 Gloucester Pharmaceuticals, Inc. Purifiction of romidepsin
CN103788108B (zh) 2007-02-06 2017-04-12 利克斯特生物技术公司 氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途
WO2008097654A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Methods of using saha for treating hiv infection
GB2445630B (en) * 2007-03-12 2008-11-12 Cvon Innovations Ltd Dynamic message allocation system and method
CN101641341A (zh) * 2007-03-13 2010-02-03 希格马托制药工业公司 酰胺化合物及其作为抗肿瘤剂的用途
US20080288310A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Cvon Innovation Services Oy Methodologies and systems for mobile marketing and advertising
EP2359828A1 (en) 2007-06-06 2011-08-24 University of Maryland, Baltimore HDAC inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
JP5501227B2 (ja) * 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
AU2008271170A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2200439B1 (en) 2007-10-01 2017-03-22 Lixte Biotechnology, Inc. Hdac inhibitors
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
CA2709383A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Milton L. Brown Histone deacetylase inhibitors
US7863315B2 (en) 2008-01-15 2011-01-04 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. 2-indolinone derivatives as selective histone deacetylase inhibitors
US8158656B2 (en) 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
US8178577B2 (en) 2008-05-21 2012-05-15 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Tricyclic derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors
US8227473B2 (en) 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
CA2730148C (en) 2008-08-01 2018-04-03 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
US10354229B2 (en) * 2008-08-04 2019-07-16 Mcafee, Llc Method and system for centralized contact management
WO2010028193A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compounds including pimelic acid derivatives as hdac inhibitors
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
CN102020588B (zh) * 2009-09-16 2014-01-29 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其制备方法及应用
SI2562155T1 (sl) * 2010-04-20 2019-08-30 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Derivat hidroksamske kisline
WO2011146855A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac inhibitors
RU2607634C2 (ru) 2010-07-12 2017-01-10 Селджин Корпорейшн Твердые формы ромидепсина и их применение
CN101894348B (zh) * 2010-07-20 2014-04-09 中兴通讯股份有限公司 一种自扩展的联机交易系统及其实现方法
US8859502B2 (en) 2010-09-13 2014-10-14 Celgene Corporation Therapy for MLL-rearranged leukemia
CN102775368B (zh) * 2011-05-10 2016-08-17 上海驺虞医药科技有限公司 一类噻唑类化合物及其制备方法和用途
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
PT2758371T (pt) 2011-09-19 2016-07-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Novos tio derivados que contêm lactamas como potentes inibidores de hdac e suas utilizações enquanto medicamentos
EP2763531A4 (en) 2011-10-03 2015-11-18 Univ Columbia NEW MOLECULES FOR THE SELECTIVE INHIBITION OF HISTONDEACETYLASE 6 IN RELATION TO HISTONDEACETYLASE 1
US9044408B2 (en) * 2011-10-31 2015-06-02 Avon Products, Inc. Cosmetic use of N-heteroarylbisamide analogs and related compounds
EP2837681B1 (en) 2012-04-06 2018-02-21 Kyoto University Method for inducing erythropoietin-producing cell
AU2013202506B2 (en) 2012-09-07 2015-06-18 Celgene Corporation Resistance biomarkers for hdac inhibitors
AU2013202507B9 (en) 2012-11-14 2015-08-13 Celgene Corporation Inhibition of drug resistant cancer cells
JP2016516772A (ja) 2013-04-09 2016-06-09 リクスト・バイオテクノロジー，インコーポレイテッド オキサシクロヘプタン及びオキサビシクロヘプテンの配合物
WO2015100363A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac6 inhibitors
NZ630311A (en) 2013-12-27 2016-03-31 Celgene Corp Romidepsin formulations and uses thereof
WO2015184260A2 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Johns Hopkins University Methods for treating mendelian disorders of the epigenetic machinery
WO2017017108A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Vilmorin & Cie Method for producing haploid, dihaploid and doubled haploid plants by isolated microspore culture
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
CN110234647B (zh) 2016-12-08 2023-05-23 利克斯特生物技术公司 用于调节免疫应答的氧杂双环庚烷
WO2019036607A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 The University Of Toledo IMIDAZOLE ANTICANCER AGENTS AND DERIVATIVES THEREOF, AND METHODS OF MAKING THEM AND METHODS OF USE THEREOF
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
CN107698464A (zh) * 2017-10-12 2018-02-16 江苏师范大学 具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物及其应用
CN107822916A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 江苏师范大学 一种美白活性成分
KR102843318B1 (ko) 2018-07-11 2025-08-05 루베도 라이프 사이언스, 인크. 세놀리틱 조성물 및 이의 사용
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20250134952A1 (en) 2021-09-20 2025-05-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
WO2023194441A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer
WO2025026925A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Ospedale San Raffaele S.R.L. Gtf2i inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2895991A (en) 1959-07-21 New chloromethylated amlides
US2279560A (en) 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
US2346665A (en) 1940-05-08 1944-04-18 Du Pont Acid
US3450673A (en) 1965-09-07 1969-06-17 Ashland Oil Inc Polyurethane compositions from diaminimides
DE1272540B (de) 1965-11-11 1968-07-11 Bayer Ag Verfahren zur Polymerisation von Diisocyanaten mit aliphatischen NCO-Gruppen
US3632783A (en) 1969-05-27 1972-01-04 Hall Co C P Treatment of mosquito bites employing certain tetraalkyl diamides
CH567388A5 (hu) * 1972-04-18 1975-10-15 Lundqvist Harald
US4056524A (en) 1974-04-09 1977-11-01 Stauffer Chemical Company Bis-substituted succinamides and their utility as herbicides
US3875301A (en) 1974-04-30 1975-04-01 Interx Research Corp Useful tetraalkyl diamides in the treatment of poison ivy
NL7607987A (nl) 1975-08-08 1977-02-10 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van peptiden.
JPS52108027A (en) 1976-03-09 1977-09-10 Rikagaku Kenkyusho Anticarcinogen
JPS5819669B2 (ja) * 1978-10-28 1983-04-19 白井松新薬株式会社 新規生理活性ペプチド化合物及びその製造法
IT1123574B (it) 1979-09-10 1986-04-30 Anic Spa Processo per la produzione di diesterediammidi
US4442305A (en) 1981-08-24 1984-04-10 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Polycatecholamide chelating agents
US4480125A (en) 1981-11-16 1984-10-30 Polaroid Corporation Itaconamide compounds and method of preparation
US4935450A (en) 1982-09-17 1990-06-19 Therapeutical Systems Corporation Cancer therapy system for effecting oncolysis of malignant neoplasms
EP0137640A1 (en) * 1983-08-15 1985-04-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chain extended analogues of methotrexate and aminopterin
US4537781A (en) 1983-09-16 1985-08-27 Research Corporation Pharmaceutically useful malonamides
US5900237A (en) * 1983-11-29 1999-05-04 Igen International, Inc. Catalytic antibodies which hydrolyze primary amides and methods for eliciting such antibodies
EP0169645A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platinum co-ordination compounds
US4611053A (en) 1985-02-15 1986-09-09 Sasa Michiyuki Mitch Polyhydroxamide polymer
JPS61205221A (ja) 1985-03-08 1986-09-11 Univ Osaka ニトリルとアミンからのアミドの製造方法
PH24782A (en) * 1985-10-24 1990-10-30 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
US4863967A (en) 1986-06-16 1989-09-05 Research Corporation N,N-diaminophthalamides
US4882346A (en) 1987-06-16 1989-11-21 The United States Of America As Reprsented By The Department Of Health And Human Services Chemical differentiating agents
JP2777193B2 (ja) * 1988-10-24 1998-07-16 生化学工業株式会社 ペプチドの製造方法
US5055608A (en) 1988-11-14 1991-10-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of thermal differentiation and method of use thereof
US5330744A (en) 1988-11-14 1994-07-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for increasing sensitivity to chemically induced terminal differentiation
US5175191A (en) 1988-11-14 1992-12-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
EP0594577B1 (en) * 1989-11-14 1998-12-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ZA924811B (en) 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
KR20010023449A (ko) * 1997-09-02 2001-03-26 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 신규한 환상 테트라펩티드 유도체 및 그 의약 용도
UA74345C2 (uk) * 1999-09-08 2005-12-15 Слоан-Кеттерінг Інстітьют Фо Кансер Рісерч Засоби клітинної диференціації і інгібітори гістонової деацетилази та способи їх використання
CA2463552C (en) * 2001-10-16 2011-05-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
EP1482962A4 (en) * 2002-02-15 2009-12-23 Sloan Kettering Inst Cancer METHOD OF TREATING THIOREDOXIN-MEDIATED DISEASES (TRX)
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US20040018968A1 (en) * 2002-04-15 2004-01-29 George Sgouros Use of histone deacetylase inhibitors in combination with radiation for the treatment of cancer
US20040008968A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 L3 Optics, Inc. Photosensitive optical glass

Also Published As

Publication number Publication date
TR200201052T2 (tr) 2003-01-21
MXPA02002505A (es) 2004-09-10
BR0014254A (pt) 2002-08-27
PL200861B1 (pl) 2009-02-27
SK3302002A3 (en) 2002-07-02
EA200601252A1 (ru) 2006-10-27
HUP0202707A3 (en) 2003-11-28
NZ517613A (en) 2004-01-30
EP1231919B1 (en) 2015-09-30
US20040002506A1 (en) 2004-01-01
US6511990B1 (en) 2003-01-28
EA200200333A1 (ru) 2002-10-31
CN1378450A (zh) 2002-11-06
EA007649B1 (ru) 2006-12-29
JP2003509343A (ja) 2003-03-11
UA74345C2 (uk) 2005-12-15
US20060241129A1 (en) 2006-10-26
US20070010669A1 (en) 2007-01-11
YU22402A (sh) 2006-01-16
KR20020059393A (ko) 2002-07-12
WO2001018171A2 (en) 2001-03-15
IL148497A0 (en) 2002-09-12
WO2001018171A3 (en) 2002-06-27
AU6932700A (en) 2001-04-10
US7345174B2 (en) 2008-03-18
US20070010536A1 (en) 2007-01-11
EP1231919A4 (en) 2005-02-23
PL364175A1 (en) 2004-12-13
US7126001B2 (en) 2006-10-24
CA2383999A1 (en) 2001-03-15
EP1231919A2 (en) 2002-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0202707A2 (hu) Sejtdifferenciálódást előidéző szerek és hiszton dezacetiláz inhibitorok új osztálya, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
CA2552279C (en) Zn2+-chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
CN102985402B (zh) 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
ES2523017T3 (es) Derivados de anilina como moduladores selectivos de los receptores de andrógenos
Bouchain et al. Novel hydroxamate and anilide derivatives as potent histone deacetylase inhibitors: synthesis and antiproliferative evaluation
US10273202B2 (en) Nitroxyl progenitor compounds and methods of use
WO2012178208A2 (en) Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
JP2009051845A (ja) Ｈｄａｃ阻害剤としてのスルホンアミド結合を含むカルバミン酸化合物
BR112012021657B1 (pt) Composto, agente farmacêutico, agente para conferir kokumi , e, tempero
EP1402887A1 (en) New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
RU2260005C2 (ru) Производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
AU2005205805B2 (en) Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof
KR20050089070A (ko) 로타마제 억제용 화합물
AU2006210994A1 (en) Assays for agents with selective cytotoxicty to HDAC resistant cell lines
JPH0558978A (ja) カフエー酸アミド誘導体及びそれを含む医薬組成物
US4935443A (en) N-substituted-3-nitro-4-(ureidooxymethyl)-benzenesulfonamides as radiation enhancers
EP1068176A1 (de) Amide des cysteins als inhibitoren der farnesyltransferase