ES2755909T3 - Formas sólidas de la romidepsina y sus usos - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir una forma C cristalina de romidepsina que comprende picos de XRPD característicos a aproximadamente 8,28, 11,45, 12,19 y 21,13 grados 2θ, comprendiendo el procedimiento la siembra en serie de disolución saturada de la forma A de romidepsina con sólidos que contienen la forma C de romidepsina, en donde la siembra en serie comprende al menos tres procedimientos de siembra secuenciales.
Description
DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de la romidepsina y sus usos
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. N° 61/363,522, presentada el 12 de julio de 2010.
Campo
Se proporcionan métodos para producir una forma C cristalina de la romidepsina que comprende picos de XRPD característicos a aproximadamente 8,28, 11,45, 12,19 y 21,13 grados 2 zeta.
Antecedentes
La romidepsina es un producto natural que se aisló de Chromobacterium violaceum en Fujisawa Pharmaceuticals. Véase la solicitud de patente japonesa publicada Hei 7 (1995)-64872; y la patente de EE.UU. 4,977,138, presentada el 11 de diciembre de 1990. Se describen diferentes preparaciones y purificaciones de la romidepsina en la publicación PCT WO 02/20817.
Es un péptido bicíclico que consiste en cuatro restos de aminoácidos (D-valina, D-cisteína, deshidrobutirina y L-valina) y un ácido nuevo (ácido 3-hidroxi-7-mercapto-4-heptenoico). La romidepsina es un depsipéptido que contiene tanto enlaces amida como éster. Además de la producción de C. violaceum usando fermentación, la romidepsina también se puede preparar por medios sintéticos o semisintéticos. La síntesis total de la romidepsina descrita por Kahn et al. (J. Am. Chem. Soc. 118:7237-7238, 1996) implica 14 etapas y da la romidepsina con 18% de rendimiento total. La estructura de la romidepsina se muestra a continuación y en lo sucesivo se menciona como "compuesto I":
Se ha mostrado que el compuesto I tiene actividades antimicrobianas, inmunosupresoras y antitumorales. El compuesto I está aprobado en EE.UU. para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL) y linfoma periférico de células T (PTCL), y actualmente se está ensayando, por ejemplo, para usar en el tratamiento de pacientes con otros tumores malignos hematológicos (p. ej., mieloma múltiple etc.) y tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer pancreático, etc.). Se cree que actúa inhibiendo selectivamente desacetilasas (p. ej., histona desacetilasa, tubulina desacetilasa), que promete nuevos objetivos para el desarrollo de una nueva clase de terapias contra el cáncer (Nakajima et al., Experimental Cell Res. 241:126-133, 1998). Un modo de acción implica la inhibición de una o más clases de histona desacetilasas (HDAC).
Resumen
En un aspecto, se describen en la presente memoria formas sólidas del compuesto I.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria un método para preparar la forma C cristalina del compuesto I.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma D cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma E cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma H cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma F cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma I cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma J cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma K cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma L cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación de la forma N cristalina del compuesto I y su caracterización.
También se describe en la presente memoria un método de preparación del compuesto I amorfo y su caracterización.
En algunas realizaciones, el compuesto I, y sus formas sólidas, se usan para la preparación de composiciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, se describen composiciones y formulaciones (p. ej., composiciones y formulaciones farmacéuticas) que comprenden formas sólidas del compuesto I.
En otro aspecto, se describen en la presente memoria métodos para tratar enfermedades proliferativas, enfermedades inmunomediadas, enfermedades infecciosas, algunas enfermedades circulatorias y algunas enfermedades neurodegenerativas usando el compuesto I, sus formas sólidas y composiciones que lo comprenden. También se describen en la presente memoria métodos para tratar el cáncer. El cáncer incluye, pero no se limita a carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. El cáncer puede ser un tumor maligno hematológico. El cáncer puede ser un tumor sólido.
En otro aspecto, se describen en la presente memoria métodos de aporte complementario de electrolitos para pacientes que reciben tratamiento con el compuesto I.
Descripción de los dibujos
La Figura 1(a) representa un espectro de 1HNMR en disolución representativo obtenido para el compuesto I.
La Figura 1(b) representa una estructura molecular para el compuesto I.
La Figura 1(c) representa un XRPD para la forma C del compuesto I recogida a temperatura ambiente.
La Figura 1(d) presenta en forma de tabla los picos observados (parte i); y los picos destacados (parte ii) presentes en el XRPD de la figura 1(c).
La Figura 1(e) representa un termograma de DSC obtenido para la forma C del compuesto I.
La Figura 1(f) representa un termograma de TGA obtenido para la forma C del compuesto I.
La Figura 1(g) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma C del compuesto I.
La Figura 1(h) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 1(g).
La Figura 1(i) representa un XRPD calculado para la forma C del compuesto I recogido a temperatura subambiente. La Figura 1(j) representa los picos observados teóricos (parte i); y los picos representativos (parte ii) presentes en el XRPD de la figura 1(i).
La Figura 1(k) representa un diagrama ORTEP del compuesto I, forma C, no se muestran las moléculas de agua. La Figura 1(l) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma C, visto hacia abajo del eje cristalográfico a.
La Figura 1(m) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma C, visto hacia abajo del eje cristalográfico b.
La Figura 1(n) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma C, visto hacia abajo del eje cristalográfico c.
La Figura 1(o) presenta en forma de tabla los parámetros de posición y desviaciones estándar calculadas para el compuesto I, forma C.
La Figura 1(p) presenta en forma de tabla distancias (Angstroms) para el compuesto I, forma C.
La Figura 1(q) presenta en forma de tabla ángulos de enlace (grados) del compuesto I, forma C.
La Figura 2(a) representa un XRPD para la forma D del compuesto I recogida a temperatura ambiente.
La Figura 2(b) presenta en forma de tabla los picos observados (parte i); y los picos destacados (parte ii) presentes en el XRPD de la figura 2(a).
La Figura 2(c) representa un termograma de DSC obtenido para la forma D del compuesto I.
La Figura 2(d) representa un termograma de TGA obtenido para la forma D del compuesto I.
La Figura 2(e) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma D del compuesto I.
La Figura 2(f) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 2(e).
La Figura 3(a) representa un XRPD para la forma E del compuesto I recogida a temperatura ambiente.
La Figura 3(b) presenta en forma de tabla los picos observados (parte i); y los picos destacados (parte ii) presentes en el XRPD de la figura 3(a).
La Figura 3(c) representa un termograma de DSC obtenido para la forma E del compuesto I.
La Figura 3(d) representa un termograma de TGA obtenido para la forma E del compuesto I.
La Figura 3(e) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma E del compuesto I.
La Figura 3(f) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 3(e).
La figura 3(g) representa un espectro de FT-Raman para la forma E del compuesto I.
La Figura 3(h) representa un XRPD calculado para la forma E del compuesto I recogido a temperatura subambiente. La Figura 3(i) representa los picos observados teóricos (parte i); y los picos representativos (parte ii) presentes en el XRPD de la figura 3(h).
La figura 3(j) representa un dibujo ORTEP del compuesto I, forma E.
La Figura 3(k) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma E, visto hacia abajo del eje cristalográfico a.
La Figura 3(l) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma E, visto hacia abajo del eje cristalográfico b.
La Figura 3(m) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma E, visto hacia abajo del eje cristalográfico c.
La Figura 3(n) presenta en forma de tabla los parámetros de posición y desviaciones estándar calculadas para el compuesto I, Forma E.
La Figura 3(o) presenta en forma de tabla distancias (Angstroms) para el compuesto I, forma E.
La Figura 3(p) presenta en forma de tabla ángulos de enlace (grados) del compuesto I, forma E.
La Figura 4(a) representa un XRPD para la forma H del compuesto I recogida a temperatura ambiente.
La Figura 4(b) presenta en forma de tabla los picos observados (parte i); y los picos destacados (parte ii) presentes en el XRPD de la figura 4(a).
La Figura 4(c) representa un termograma de DSC obtenido para la forma H del compuesto I.
La Figura 4(d)) representa un termograma de TGA obtenido para la forma H del compuesto I.
La Figura 4(e) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma H del compuesto I.
La Figura 4(f) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 4(e).
La Figura 5(a) representa un XRPD para la forma I del compuesto I recogida a temperatura ambiente.
La Figura 5(b) presenta en forma de tabla los picos observados presentes en el XRPD de la figura 5(a).
La Figura 5(c) representa un termograma de DSC obtenido para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(d) representa un termograma de TGA obtenido para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(e) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(f) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 5(e).
La Figura 5(g) representa un XRPD calculado para la forma I del compuesto I recogido a temperatura subambiente. La Figura 5(h) representa los picos observados teóricos (parte i); y los picos representativos (parte ii) presentes en el XRPD de la figura 5(g).
La figura 5(i) representa un dibujo ORTEP del compuesto I, forma I, no se muestra el cloroformo.
La Figura 5(j) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma I, visto hacia abajo del eje cristalográfico a.
La Figura 5(k) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma I, visto hacia abajo del eje cristalográfico b.
La Figura 5(l) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma I, visto hacia abajo del eje cristalográfico c.
La Figura 5(m) presenta en forma de tabla los parámetros de posición y desviaciones estándar calculadas para el compuesto I, forma I.
La Figura 5(n) presenta en forma de tabla distancias (Angstroms) para el compuesto I, forma I.
La Figura 5(o) presenta en forma de tabla ángulos de enlace (grados) del compuesto I, forma I.
La figura 5(p) representa un XRPD para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(q) presenta en forma de tabla los picos observados presentes en el XRPD de la figura 5(p).
La Figura 5(r) presenta en forma de tabla los picos destacados presentes en el XRPD de la figura 5(p).
La Figura 5(s) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(t) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 5(s).
La figura 5(u) representa los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(v) representa un termograma de DSC obtenido para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(w) representa un termograma de DSC obtenido para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(x) representa un termograma de TGA obtenido para la forma I del compuesto I.
La Figura 5(y) representa un espectro de FT-IR para la forma I del compuesto I.
La figura 6(a) representa un patrón de difracción de rayos X por encima de la forma D del compuesto I y el patrón de difracción de rayos X calculado de la forma J del compuesto I.
La figura 6(b) representa un dibujo ORTEP de la estructura de monocristal de la forma J del compuesto I.
La Figura 6(c) representa un XRPD calculado para la forma J del compuesto I recogido a temperatura subambiente. La Figura 6(d) representa los picos observados teóricos (parte i); y los picos destacados (parte ii) presentes en el XRPD de la figura 6(c).
La Figura 6(e) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma J, visto hacia abajo del eje cristalográfico a.
La Figura 6(f) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma J, visto hacia abajo del eje cristalográfico b.
La Figura 6(g) representa un diagrama de empaquetamiento del compuesto I, forma J, visto hacia abajo del eje cristalográfico c.
La Figura 6(h) presenta en forma de tabla los parámetros de posición y desviaciones estándar calculadas para el compuesto I, forma J.
La Figura 6(i) presenta en forma de tabla distancias (Angstroms) para el compuesto I, forma J.
La Figura 6(j) presenta en forma de tabla ángulos de enlace (grados) del compuesto I, forma J.
La figura 6(k) representa un XRPD para la forma J del compuesto I.
La Figura 6(l) presenta en forma de tabla los picos observados presentes en el XRPD de la figura 6(k).
La Figura 6(m) presenta en forma de tabla los picos destacados presentes en el XRPD de la figura 6(k).
La Figura 6(n) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma J del compuesto I.
La Figura 6(o) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 6(n).
La figura 6(p) representa los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma J del compuesto I.
La Figura 6(q) representa un termograma de DSC obtenido para la forma J del compuesto I.
La Figura 6(r) representa un termograma de TGA obtenido para la forma J del compuesto I.
La Figura 6(s) representa un espectro de FT-IR para la forma J del compuesto I.
La Figura 7(a) representa un XRPD para el compuesto I amorfo recogido a temperatura ambiente.
La figura 7(b) representa un termograma de DSC modulado para el compuesto I amorfo.
La Figura 7(c) representa un termograma de TGA obtenido para el compuesto I amorfo.
La Figura 7(d) representa un espectro de FT-IR obtenido para el compuesto I amorfo.
La Figura 7(e) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 7(d).
La figura 7(f) representa un espectro de FT-Raman para el compuesto I amorfo.
La Figura 8(a) representa un XRPD para el compuesto I, forma K recogida a temperatura ambiente.
La Figura 8(b) presenta en forma de tabla los picos observados (parte i); y picos destacados (parte ii); presentes en el XRPD de la figura 8(a).
La figura 8(c) representa un XRPD para el compuesto I, forma K.
La Figura 8(d) presenta en forma de tabla los picos observados presentes en el XRPD de la figura 8(c).
La Figura 8(e) presenta en forma de tabla los picos destacados presentes en el XRPD de la figura 8(c).
La Figura 8(f) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma K del compuesto I.
La Figura 8(g) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 8(f).
La figura 8(h) representa los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma K del compuesto I.
La Figura 8(i) representa un termograma de DSC obtenido para la forma K del compuesto I.
La Figura 8(j) representa un termograma de DSC obtenido para la forma K del compuesto I.
La Figura 8(k) representa un termograma de TGA obtenido para la forma K del compuesto I.
La figura 8(l) representa datos para la forma K del compuesto I.
La Figura 9(a) representa un XRPD para la forma F del compuesto I.
La Figura 9(b) presenta en forma de tabla los picos observados presentes en el XRPD de la figura 9(a).
La Figura 9(c) presenta en forma de tabla los picos destacados presentes en el XRPD de la figura 9(a).
La Figura 9(d) representa un XRPD para la forma F del compuesto I.
La Figura 9(e) presenta en forma de tabla los picos observados presentes en el XRPD de la figura 9(d).
La Figura 9(f) presenta en forma de tabla los picos destacados presentes en el XRPD de la figura 9(d).
La Figura 9(g) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma F del compuesto I.
La Figura 9(h)) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 9(g).
La figura 9(i) representa los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma F del compuesto I.
La Figura 9(j) representa un termograma de DSC obtenido para la forma F del compuesto I.
La Figura 9(k) representa un termograma de TGA obtenido para la forma F del compuesto I.
La Figura 9(l) representa un espectro de FT-IR para la forma F del compuesto I.
La Figura 10(a) representa un XRPD para la forma L del compuesto I.
La Figura 10(b) presenta en forma de tabla los picos observados presentes en el XRPD de la figura 10(a).
La Figura 10(c) presenta en forma de tabla los picos destacados presentes en el XRPD de la figura 10(a).
La Figura 10(d) representa un espectro de FT-IR obtenido para la forma L del compuesto I.
La Figura 10(e)) presenta en forma de tabla las posiciones de los picos de bandas presentes en el espectro de FT-IR de la figura 10(d).
La figura 10(f) representa los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma I del compuesto I.
La Figura 10(g) representa un termograma de DSC obtenido para la forma L del compuesto I.
La Figura 10(h) representa un termograma de TGA obtenido para la forma L del compuesto I.
La figura 10(i) representa datos para la forma L del compuesto I.
La Figura 11(a) representa un XRPD para la forma N del compuesto I.
La Figura 11(b) representa un termograma de DSC obtenido para la forma N del compuesto I.
La Figura 11(c) representa un termograma de TGA obtenido para la forma N del compuesto I.
La figura 12 presenta en forma de tabla un resumen de la estructura monocristalina para formas sólidas del compuesto I.
Definiciones
Los términos "trata", "tratar" o "tratamiento", como se usan en la presente memoria, se refieren a un método para aliviar o anular una enfermedad y/o los síntomas que la acompañan. Los términos "previene", "prevenir" o "prevención", como se usan en la presente memoria, se refieren a un método para impedir que un sujeto adquiera una enfermedad.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que se administra, suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas de la afección o trastorno que se está tratando.
El término "sujeto" en la presente memoria se define para incluir animales tales como mamíferos, que incluyen, pero no se limitan a primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En aspectos preferidos, el sujeto es un ser humano.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se entiende que incluye sales de compuestos activos que se preparan con ácidos relativamente no tóxicos. Las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, sea solos o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosfórico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos
relativamente no tóxicos tales como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También están incluidas las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19).
Una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto se puede preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o por separado haciendo reaccionar el grupo funcional base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables típicas son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos usados en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales pueden incluir, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, (alquil inferior)-sulfonato, y aril-sulfonato.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la forma convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sales en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolvente polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto.
Los términos "polimorfos" y "formas polimórficas" y términos relacionados se refieren a una de una variedad de diferentes estructuras cristalinas que un compuesto particular puede adoptar. En algunas realizaciones, los polimorfos se producen cuando un compuesto químico particular puede cristalizar en más de una disposición estructural. Diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, velocidades de disolución y/o espectros de vibración, como resultado de la disposición o conformación de las moléculas en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas presentadas por los polimorfos afectan a parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad en el almacenamiento, compresibilidad y densidad (importante en la formulación y fabricación del producto), y velocidades de disolución (un factor importante para determinar la biodisponibilidad). Las diferencias en estabilidad pueden ser resultado de cambios en la reactividad química (p. ej., oxidación diferencial, de modo que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando está compuesta de un polimorfo que cuanto está compuesta de otro polimorfo) o cambios mecánicos (p. ej., los comprimidos se desmenuzan en el almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en el polimorfo termodinámicamente más estables) o ambos (p. ej., los comprimidos de un polimorfo son más propensos a romperse con humedad alta). Como resultado de diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden dar como resultado la falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento, por ejemplo, un polimorfo puede tener más probabilidades de formar solvatos o puede ser difícil de filtrar y lavar para eliminar impurezas (es decir, el tamaño de partículas y la distribución de tamaños pueden ser diferentes entre un polimorfo con respecto al otro).
Los polimorfos de una molécula se pueden obtener por una serie de métodos, conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a recristalización del fundido, enfriamiento del fundido, recristalización en disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación. El polimorfismo se puede detectar usando análisis térmico, p. ej., calorimetría diferencial de barrido (DSC) y termogravimetría (TGA).
Las técnicas para caracterizar los polimorfos incluyen, pero no se limitan a calorimetría diferencial de barrido (DSC), difractometría de rayos X de polvo (XRPD), difractometría de rayos X de monocristal, espectroscopía vibracional, p. ej., espectroscopía de IR y Raman, calorimetría en disolución, NMR en estado sólido, microscopía óptica térmica en etapas, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis de tamaños de partículas (PSA), análisis de superficie específica, estudios de solubilidad y estudios de disolución. El término "solvato" como se usa en la presente memoria, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente. El término "hidrato" se refiere a un disolvente en donde el disolvente es agua.
La expresión "solvato desolvatado", como se usa en la presente memoria, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que se puede hacer solo eliminando el disolvente de un solvato.
El término "profármaco", como se usa en la presente memoria, se refiere a formas estructuralmente modificadas del compuesto que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en el compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto, o fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral, mientras que el fármaco original no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas frente al fármaco original. Se conoce una amplia variedad de derivados de profármacos en la técnica, tales como los que se basan en la escisión hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación de un profármaco sería un compuesto que se administra en forma de un éster (el "profármaco"), pero después se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa.
Como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a cualquier valor de grados 2-zeta citado en la presente memoria, se refiere al valor expuesto ± 0,1 grados 2-zeta.
El término "anhidro", como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que está sustancialmente exento de agua. Un experto en la técnica apreciará que un sólido anhidro puede contener diferentes cantidades de agua residual, en donde ese agua no se incorpora en la red cristalina. Dicha incorporación de agua residual puede depender de la higroscopicidad de un compuesto y las condiciones de almacenamiento.
El término "hidrato", como se usa en la presente memoria, se refiere a una forma cristalina adoptada por un compuesto particular en el que se incorpora una cantidad de agua estequiométrica o no estequiométrica en la red cristalina.
El término "vehículo", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier compuesto químico (p. ej., disolventes, diluyentes y otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma farmacéutica particular deseada, Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimoquinta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975)) consistente con la estabilidad del compuesto I. En ciertas realizaciones, el término "vehículo" se refiere a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo de ejemplo en la presente memoria es agua.
La expresión "caracterizado por", como se usa en la presente memoria, significa que una forma cristalina se asocia con un conjunto de datos particular (p. ej. uno o más picos de XRPD, punto de fusión, DSC, TGA, DSC-TGA, y/u otros métodos de caracterización conocidos para el experto en la técnica, o sus combinaciones). En algunas realizaciones, una forma sólida se "caracteriza por" un conjunto de datos cuando ese conjunto de datos distingue la forma de otras formas conocidas del compuesto relevante y/o detecta la presencia de una forma particular en una composición que contiene otras entidades (p. ej., otras formas del compuesto y/o componentes que no son el compuesto). La presente descripción contiene datos representativos obtenidos de una variedad de formas sólidas diferentes; la comparación de los datos proporcionados permite a un experto en la técnica determinar los conjuntos de datos que "caracterizan" cualquiera de las formas sólidas descritas en la presente memoria.
La expresión "aporte complementario de electrolitos", como se usa en la presente memoria, se refiere a la administración a un sujeto de una composición que comprende uno o más electrolitos con el fin de aumentar los niveles de electrolitos del suero en el sujeto. Para los fines de la presente descripción, cuanto el aporte complementario de electrolitos se administra "antes de, durante o después" de tratamiento, se puede administrar antes de iniciar el tratamiento inhibidor de combinación (es decir, antes de la administración de cualquier dosis) o antes de, simultáneamente o después de cualquier dosis particular o dosis particulares.
El término "formulación", como se usa en la presente memoria, se refiere a una composición que incluye al menos un compuesto activo (p. ej., al menos una forma proporcionada del compuesto I) en combinación con uno o más excipientes u otros aditivos farmacéuticos para la administración a un paciente. En general, los excipientes particulares y/u otros aditivos farmacéuticos se seleccionan de acuerdo con el conocimiento en la técnica para dar la estabilidad, liberación, distribución y/o actividad deseada del o de los compuestos activos.
La frase "en combinación", como se usa en la presente memoria, se refiere a la administración de dos o más agentes a un sujeto. Se apreciará que dos o más agentes se considera que se administran "en combinación" siempre que un sujeto se exponga simultáneamente a los dos (o más) agentes. Cada uno de los dos o más agentes se puede administrar de acuerdo con una pauta posológica diferente; no es necesario que las dosis individuales de los diferentes agentes se administren al mismo tiempo o en la misma composición. Más bien, siempre que ambos (o más) agentes permanezcan en el cuerpo del sujeto, se considera que se administran "en combinación".
El término "isoestructural" o "isoestructura", como se usa en la presente memoria, se refiere a dos o más formas sólidas de un compuesto que contienen esencialmente la misma disposición tridimensional de unidades estructurales geométricamente similares. En algunas realizaciones, las formas "isoestructurales" muestran dimensiones de celda unidad idénticas o similares, el mismo grupo espacial y coordenadas atómicas similares o idénticas para átomos comunes. En algunas realizaciones, las formas "isoestructurales" tienen la misma estructura, pero no las mismas dimensiones de celda ni la misma composición química y tienen variabilidad comparable en sus
coordenadas atómicas con las de las dimensiones de celda y composición química. En algunos aspectos la presente descripción describe un conjunto de formas isoestructurales del compuesto I que incluyen, por ejemplo, las tomadas de las formas del compuesto I descritas más adelante. En algunos aspectos, la presente descripción describe un conjunto de formas isoestructurales que incluyen, por ejemplo, la forma J y/o forma D. En algunos aspectos, la presente descripción describe un conjunto de formas isoestructurales que incluyen, por ejemplo, la forma E y/o forma H. En algunos aspectos, la presente descripción describe un conjunto de formas isoestructurales que incluyen, por ejemplo, la forma C y/o el solvato de metanol descrito en Shigematsu et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 47, N° 3, "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum N° 968, pág.
311-314 (Marzo 1994).
El término "liofilizar", como se usa en la presente memoria, se refiere al procedimiento de aislar una sustancia sólida de la disolución y/o eliminar el disolvente. En algunas realizaciones, esto se puede lograr por diferentes técnicas conocidas por el experto en la técnica, que incluyen, por ejemplo, evaporación (p. ej., con vacío, por ejemplo por evaporación en rotavapor), secado por congelación y/o congelación de la disolución y vaporización del disolvente congelado en condiciones de vacío, etc.
El término "parenteral", como se usa en la presente memoria, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal.
La expresión "sustancialmente todo", como se usa en la presente memoria, cuando se usa para describir picos de difracción de rayos X de polvo ("XRPD") de un compuesto, típicamente significa que el XRPD de ese compuesto incluye al menos aproximadamente 80% de los picos cuando se compara con una referencia. Por ejemplo, cuando se dice que un XRPD incluye "sustancialmente todos" los picos en una lista de referencia, o todos los picos en un XRPD de referencia, significa que el XRPD incluye al menos 80% de los picos en la referencia especificada. En otras realizaciones, la frase "sustancialmente todo" significa que el XRPD de ese compuesto incluye al menos aproximadamente 85, 90, 95, 97, 98 o 99% de los picos cuando se compara con una referencia.
La expresión "sustancialmente exento de", como se usa en la presente memoria, significa que no contiene más que una cantidad insignificante. En algunas realizaciones, una composición o preparación está "sustancialmente exenta de" un elemento citado si contiene menos de 5%, 4%, 3%, 2% o 1%, en peso del elemento. En algunas realizaciones, la composición o preparación contiene menos de 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% o menos del elemento citado. En algunas realizaciones, la composición o preparación contiene una cantidad indetectable del elemento citado.
La expresión "sustancialmente similar", como se usa en la presente memoria, se refiere a conjuntos de datos (p. ej., espectros/termogramas) que comparten similitudes entre sí y/o que se diferencian de uno o más conjuntos de referencia. En ciertas realizaciones, los conjuntos de datos se considera que son "sustancialmente similares" entre sí cuando sus similitudes entre sí y las diferencias con uno o más conjuntos de datos de referencia, son suficientes para permitir la conclusión de que los dos conjuntos de datos comparados se toman de la misma forma de un compuesto, mientras que los conjuntos de datos de referencia se toman de una forma diferente del compuesto. En algunas realizaciones, dos conjuntos de datos "sustancialmente similares" son iguales (es decir, son idénticos dentro del error experimental). En algunas realizaciones, la presencia en un conjunto de datos de uno o más puntos de datos característicos de una forma particular de un compuesto, pero ausencia de algunos o todos los puntos de datos que son característicos de una forma diferente (p. ej., puntos de datos que están normalmente presentes en el conjunto de datos de referencia) define conjuntos de datos como sustancialmente similares entre sí.
La expresión "dosis unitaria", como se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad físicamente discreta de una formulación adecuada para un sujeto que se va a tratar (p. ej., para una dosis individual); cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de un agente activo seleccionado para producir un efecto terapéutico deseado (entendiéndose que se pueden necesitar múltiples dosis para lograr un efecto deseado u óptimo), opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que se puede proporcionar en una cantidad predeterminada. La dosis unitaria puede ser, por ejemplo, un volumen de líquido (p. ej., un vehículo aceptable) que contiene una cantidad predeterminada de uno o más agentes terapéuticos, una cantidad predeterminada de uno o más agentes terapéuticos en forma sólida, una formulación de liberación sostenida o dispositivo de suministro de fármaco que contiene una cantidad predeterminada de uno o más agentes terapéuticos, etc. Se apreciará que una dosis unitaria puede contener una variedad de componentes además del o de los agentes terapéuticos. Por ejemplo, se pueden incluir vehículos aceptables (p. ej., vehículos farmacéuticamente aceptables), diluyentes, estabilizantes, tampones, conservantes, etc., como se describe más adelante. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de una formulación de la presente descripción la decidirá el médico que atiende basado en el buen criterio médico. El nivel de dosis eficaz específico para un sujeto u organismo particular puede depender de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se va a tratar y la gravedad del trastorno; actividad del compuesto activo específico usado; composición específica usada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; tiempo de administración y velocidad de excreción del compuesto activo específico usado; duración del tratamiento; fármacos y/o terapias adicionales usadas en combinación o coincidentes con compuesto(s) específico(s) usado(s), y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Descripción detallada
Se ha encontrado que el compuesto I puede existir en una variedad de formas sólidas. Dichas formas sólidas incluyen formas cristalinas solas. Dichas formas sólidas también incluyen formas solvatadas y formas amorfas. La presente descripción proporciona algunas de dichas formas sólidas del compuesto I. En ciertos aspectos, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden el compuesto I en una forma descrita en la presente memoria. En algunas composiciones, el compuesto I está presente como una mezcla de una o más formas sólidas; en algunas composiciones, el compuesto I está presente en solo una forma individual.
En ciertas realizaciones de la presente descripción, el compuesto I se proporciona como un sólido cristalino. En ciertas realizaciones, el compuesto I se proporciona como un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto I amorfo. En ciertos aspectos, el compuesto I es una forma amorfa. En ciertos aspectos, el compuesto I es una forma solvatada.
En ciertas realizaciones, todo el compuesto I que está presente en una composición particular está presente en una forma particular; en algunas de dichas realizaciones, la composición está sustancialmente exenta de cualquier otra forma del compuesto I. En algunas realizaciones, una composición comprende un compuesto I, presente en una combinación de diferentes formas.
En ciertas realizaciones, el método de la presente descripción proporciona un liofilizado del compuesto I que contiene una o más formas sólidas descritas en la presente memoria. En ciertas realizaciones, un liofilizado comprende compuesto I amorfo. En algunas realizaciones, un liofilizado comprende una o más formas cristalinas. En ciertas realizaciones, un liofilizado está sustancialmente exento de una o más formas cristalinas. En algunos aspectos, un liofilizado está sustancialmente exento de cualquier forma cristalina.
En ciertas realizaciones, el método de la presente descripción proporciona una o más formas sólidas como se describen en la presente memoria, en combinación con uno o más de otros componentes. En algunas de dichas realizaciones, otros componentes se seleccionan del grupo que consiste en, por ejemplo, tampones, vehículos, inhibidores de la cristalización, diluyentes, excipientes, ajustadores del pH, disolventes, u otros aditivos farmacéuticos para la administración a un paciente.
En ciertos aspectos, donde el compuesto I es una forma amorfa (p. ej., en ciertos liofilizados), dichas composiciones comprenden uno o más inhibidores de la cristalización.
Para caracterizar formas cristalinas individuales de un compuesto particular y/o para detectar la presencia de una forma particular en una composición compleja, se usan técnicas conocidas por los expertos en la técnica tales como patrones de difracción de rayos X, termogramas de calorimetría diferencial de barrido, termogramas de analizador gravimétrico térmico, información del punto de fusión, microscopía de luz polarizada, fotomicrografías de microscopía térmica en etapas, información de sorción/desorción dinámica de vapor, contenido de agua, espectros de IR, espectros de NMR y perfiles de higroscopicidad, por mencionar algunos. Los expertos en la técnica apreciarán que no es necesaria la identidad precisa de todos los picos, por ejemplo, en un patrón de difracción de rayos X, para poner de manifiesto una correspondencia de la forma cristalina. Más bien, la presencia o ausencia de picos característicos particulares y/o patrones de picos e intensidades, típicamente son ambos necesarios y suficientes para caracterizar y/o identificar una forma particular.
Formas sólidas
La presente descripción proporciona formas sólidas del compuesto I. En ciertos aspectos, la presente descripción proporciona el compuesto I en una forma cristalina. En algunos aspectos, las formas cristalinas están sustancialmente exentas de disolvente. En algunos aspectos, las formas cristalinas son un solvato. En algunos aspectos, la presente descripción proporciona el compuesto I en una forma amorfa. Se proporciona a continuación una tabla resumen de las formas sólidas de la romidepsina (Tabla 1).
En una realización, las formas sólidas del compuesto I descritas en la presente memoria tienen propiedades mejoradas. Estas propiedades incluyen, pero no se limitan a biodisponibilidad, hidroscopicidad, estabilidad (incluyendo, sin limitación, estabilidad frente a la luz y calor), solubilidad, compresibilidad, fluencia, propiedades electrostáticas, densidad aparente y velocidad de disolución.
Forma cristalina A y forma cristalina B
Se sabe que el compuesto I existe en diferentes formas cristalinas, conocidas como forma A y forma B. Estas formas se describen en la publicación PCT N° WO02/020817, presentada el 22 de agosto de 2001.
Forma cristalina C
En ciertas realizaciones, la presente descripción describe la forma C del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma C. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma C.
En una realización, la forma C del compuesto I se obtiene en una mezcla de acetona/agua.
En una realización, la forma C del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En ciertas realizaciones, la forma cristalina C del compuesto I se caracteriza por la presencia de cuatro o más, cinco o más, o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma C de otras formas, como se describe más adelante. En una realización, la forma C del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de la figura 1(c). Por ejemplo, la forma C se caracteriza por picos en el XRPD a aproximadamente 11,45, 8,28, 12,19 y 21,1320. Como se describe en la presente memoria, la forma cristalina C del compuesto I se caracteriza, por ejemplo, por algunos o todos, los datos ilustrativos proporcionados en las figuras 1(c) a 1(q), véase más adelante (y descripción en el ejemplo 2). En una realización, un termograma de DSC obtenido para la forma C del compuesto I presenta sucesos endotérmicos anchos a ~97°C y ~140°C (mín.); una endoterma a ~257°C (mín.); y un suceso exotérmico menor a aproximadamente 177°C (máx.). En una realización, un termograma de TGA obtenido para la forma C del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 5,3%.
En ciertas realizaciones, la forma C es isostructural con el solvato de metanol descrito en Shigematsu et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 47(3) "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum N° 968, pág. 311-314 (Marzo 1994).
Forma cristalina D
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida en acetona. En algunos aspectos, la acetona está fría. En algunos aspectos, la acetona tiene una temperatura de -15°C o inferior (p. ej., -25°C, -35°C, -50°C, -70°C o inferior). En algunos aspectos, dicha forma cristalina es un solvato. En algunos aspectos, un solvato de acetona se denomina como forma D del compuesto I. En algunos aspectos, la forma D puede ser isoestructural con la forma J descrita más adelante.
En un aspecto, la forma D del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma D del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma D. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma D. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina solvatada, cuya forma cristalina comprende la forma D. En ciertos aspectos, la forma solvatada es un solvato de acetona.
En algunos aspectos, la forma cristalina D del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma D de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto, la forma D del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de la figura 2(a). Por ejemplo, la forma D se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 7,5420. Otros picos característicos incluyen 11,86 y 16,6620.
Como se describe en la presente memoria, la forma D del compuesto I se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 2(a) a 2(f), véase más adelante (y la descripción en el ejemplo 3). En un aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma D del compuesto I presenta un suceso endotérmico pequeño a ~91°C(mín.); y una endoterma a ~261°C (mín.); seguido por descomposición aparente. En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma D del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 10,9%.
Forma cristalina E
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida en t-butanol. En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida de una mezcla de t-butanol y agua. En algunos aspectos, dicha forma cristalina es un solvato. En algunos aspectos, un solvato de t-butanol se denomina forma E del compuesto I. En algunos aspectos, la forma E puede ser isoestructural con la forma H descrita más adelante.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma E del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma E. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma E. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina solvatada, cuya forma cristalina comprende la forma E. En ciertos aspectos, la forma solvatada es un solvato de tbutanol.
En un aspecto, la forma E del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la forma cristalina E del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma E de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto, la forma E del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de la figura 3(a). Por ejemplo, la forma E se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 10,320. Otros picos característicos incluyen 9,0, 11,7 y 20,0420.
Como se describe en la presente memoria, la forma E del compuesto I se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 3(a) a 3(p), véase más adelante (y la descripción en el ejemplo 4). En un aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma E del compuesto I presenta un suceso endotérmico a ~1580C (mín.); una endoterma a ~255°C (mín.); seguido por descomposición aparente. En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma E del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 10,9%.
Forma cristalina F
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida en cloroformo.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma F del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma F. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma F. En algunos aspectos, dicha forma cristalina es un solvato.
En algunos aspectos, la forma F del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la forma cristalina F del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma F de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto, la forma F del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de las figuras 9(a) o 9(d). Por ejemplo, la forma F se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 20,2820. Otros picos característicos incluyen 10,17, 17,8, 19,34, 20,04 y 22,6320.
Como se describe en la presente memoria, la forma F del compuesto I se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 9(a) a 9(l), véase más adelante. En un aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma F del compuesto I presenta un suceso endotérmico ancho a ~97°C(mín.); y una endoterma a ~256°C (mín.). En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma F del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 17%. En un aspecto, se proporcionan los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma F del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: Tubo de rayos X: Cu(1,54059 A°), Voltaje: 45 kV; Amperaje 40 mA; Intervalo de barrido: 1,00-39,98 °20; tamaño de paso: 0,017 °20; tiempo de recogida: 721 s; velocidad de barrido: 3,2°/min; rendija: DS:1/2°; SS: cero; tiempo de revoluciones: 1,0 s, modo: transmisión. En un aspecto, se proporcionan los datos para la forma F del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: detector: DTGs KBr; número de barridos: 512; resolución: 21/cm.
Forma cristalina H
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida en cloroformo. En algunos aspectos, dicha forma cristalina es un solvato. En algunos aspectos, un solvato de cloroformo se denomina forma H
del compuesto I. En algunos aspectos, la forma H puede ser isoestructural con la forma E descrita más adelante. En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma H del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma H. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma H. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina solvatada, cuya forma cristalina comprende la forma H. En algunos aspectos, la forma solvatada es un solvato de cloroformo.
En algún aspecto, la forma H del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la forma cristalina H del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma H de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto, la forma H del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de la figura 4(a). Por ejemplo, la forma H se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 10,.6720. Otros picos característicos incluyen 8,94, 9,69, 10,51, 13,13 y 19,4320.
Como se describe en la presente memoria, la forma H del compuesto I se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 4(a) a 4(f), véase más adelante (y la descripción en el ejemplo 6). En un aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma H del compuesto I presenta un suceso endotérmico a ~960C (mín.); y una endoterma a ~237°C (mín.). En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma H del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 10,1%.
Forma cristalina I
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida en cloroformo. En algunos aspectos, dicha forma cristalina es un solvato. En algunos aspectos, un solvato de cloroformo se denomina forma I del compuesto I.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma I del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma I. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma I. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina solvatada, cuya forma cristalina comprende la forma I. En ciertos aspectos, la forma solvatada es un solvato de cloroformo.
En algunos aspectos, la forma I del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la forma cristalina I del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma I de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto, la forma I del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de las figuras 5(a) o 5(p). Por ejemplo, la forma I se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 20,9620. Otros picos característicos incluyen 10,63, 17,97, 18,74, 19,12 y 23,1820.
Como se describe en la presente memoria, la forma cristalina I del compuesto I se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 5(a) a 5(y), véase más adelante (y la descripción en el ejemplo 7). En un aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma I del compuesto I presenta un suceso endotérmico ancho a ~74°C (mín.); un suceso endotérmico a ~100°C (máx.); y una endoterma a ~256,4°C (mín.) (10°C/min, C). En otro aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma I del compuesto I presenta un suceso endotérmico ancho a ~ 88°C (mín.); un suceso endotérmico a ~113°C (mín.); y una endoterma a ~256°C (mín.) (10°C/min, C). En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma I del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 33%. En otro aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma I del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 27%. En un aspecto, se proporcionan los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma I del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: Tubo de rayos X: Cu(1,54059 A°), Voltaje: 45 kV; Amperaje 40 mA; Intervalo de barrido: 1,00-39,99 °20; tamaño de paso: 0,017 °20; tiempo de recogida: 718 s; velocidad de barrido: 3,3°/min; rendija: DS:1/2°; SS: cero; tiempo de revoluciones: 1,0 s, modo: transmisión. En un aspecto, se proporcionan los datos para la forma I del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: detector: dTg S KBr; número de barridos: 512; resolución: 21/cm.
Forma cristalina J
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida en metiletilcetona. En algunos aspectos, dicha forma cristalina es un solvato. En algunos aspectos, un solvato de metiletilcetona se denomina como forma J del compuesto I. En algunos aspectos, la forma J puede ser isoestructural con la forma D descrita más adelante.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma J del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma J del compuesto I. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma J. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina solvatada, cuya forma cristalina comprende la forma J. En ciertos aspectos, la forma solvatada es un solvato de metiletilcetona.
En algunos aspectos, la forma J del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la forma cristalina J del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma J de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto de la realización, la forma J del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de la figura 6(k). Por ejemplo, la forma J se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 15,2420. Otros picos característicos incluyen 7,44, 11,80 y 16,6020.
Como se describe en la presente memoria, la forma J del compuesto I cristalino se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 6(a) a 6(u), véase más adelante (y la descripción en el ejemplo 8). En un aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma J del compuesto I presenta un suceso endotérmico ancho a ~130oC (mín.); y una endoterma a ~260°C (mín.). En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma J del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 12%. En un aspecto, se proporcionan los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma J del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: Tubo de rayos X: Cu(1,54059 A°), Voltaje: 45 kV; Amperaje 40 mA; Intervalo de barrido: 1,00-39,99 °20; tamaño de paso: 0,017 °20; tiempo de recogida: 718 s; velocidad de barrido: 3,3°/min; rendija: DS: 1/2°; SS: cero; tiempo de revoluciones: 1,0 s, modo: transmisión. En un aspecto, se proporcionan los datos para la forma J del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: detector: DTGS KBr; número de barridos: 512; resolución: 21/cm.
Forma cristalina K
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma K del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma K. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma K. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina solvatada, cuya forma cristalina comprende la forma K. En un aspecto, la forma K del compuesto I se obtiene en nitrometano. En un aspecto, la forma K del compuesto I es un solvato de nitrometano.
En algunos aspectos, la forma K del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la forma cristalina K del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma K de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto, la forma K del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de la figura 8(c). Por ejemplo, la forma K se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 7,8920. Otros picos característicos incluyen 11,25, 16,81, 19,40 y 20,9620.
Como se describe en la presente memoria, la forma K del compuesto I se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 8(a) a 8(l), véase más adelante (y la descripción en el ejemplo 10). En un aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma K del compuesto I presenta un suceso endotérmico ancho a ~62°C (mín.); otro suceso endotérmico ancho a ~155°C (mín.); y una endoterma a ~257°C (mín.). En otro aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma K del compuesto I presenta un suceso endotérmico ancho a ~69°C y 81°C; otro suceso endotérmico ancho a ~146°C (in); y una endoterma a ~257°C (mín.). En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma K del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~9,5%. En un aspecto, se proporcionan los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma K del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: Tubo de rayos X: Cu(1,54059 A°), Voltaje: 45 kV; Amperaje 40 mA; Intervalo de barrido: 1,00-39,99 °20; tamaño de paso: 0,017 °20; tiempo de recogida: 717 s; velocidad de barrido:
3,3°/min; rendija: DS:1/2°; SS: cero; tiempo de revoluciones: 1,0 s, modo: transmisión. En un aspecto, se proporcionan los datos para la forma K del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: detector: DTGS KBr; número de barridos: 512; resolución: 21/cm.
Forma cristalina L
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida en acetona y por difusión con metanol.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma L del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma L. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma L. En un aspecto, la forma L del compuesto I es un solvato de metanol.
En algunos aspectos, la forma L del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la forma cristalina L del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma L de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto, la forma L del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de la figura 10(a). Por ejemplo, la forma L se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 21,4620. Otros picos característicos incluyen 8,26, 10,05, 11,59 y 12,3120.
Como se describe en la presente memoria, la forma L del compuesto I se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 10(a) a 10(i), véase más adelante. En un aspecto, un termograma obtenido de la forma L del compuesto I presenta un suceso endotérmico a ~1680C (mín.); y una endoterma a ~259°C (mín.). En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma L del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 6%. En un aspecto, se proporcionan los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma L del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: Tubo de rayos X: Cu(1,54059 A°), Voltaje: 45 kV; Amperaje 40 mA; Intervalo de barrido: 1,00-39,98 °20; tamaño de paso: 0,017 °20; tiempo de recogida: 716 s; velocidad de barrido: 3,2°/min; rendija: DS:1/2°; SS: cero; tiempo de revoluciones: 1,0 s, modo: transmisión. En un aspecto, se proporcionan los datos para la forma L del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: detector: DTGS KBr; número de barridos: 512; resolución: 21/cm.
Forma cristalina N
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona una forma cristalina obtenida en nitrometano.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona la forma N del compuesto I, y composiciones que comprenden la forma N. En algunos aspectos, una composición que comprende el compuesto I contiene al menos algo de compuesto I en una forma cristalina, cuya forma cristalina comprende la forma N. En un aspecto, la forma N del compuesto I es un solvato de nitrometano.
En algunos aspectos, la forma N del compuesto I se analiza por uno o más de microscopía óptica, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, calorimetría diferencial de barrido modulada, análisis termogravimétrico, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía Raman.
En algunos aspectos, la forma cristalina N del compuesto I se caracteriza por la presencia de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más o seis o más picos de su patrón de XRPD, cuyos picos, cuando se consideran solos o junto con otros datos característicos, distinguen la forma N de otras formas, como se describe más adelante. En un aspecto, la forma N del compuesto I muestra una difracción de rayos X que tiene picos sustancialmente similares a los de la figura 11(a). Por ejemplo, la forma N se caracteriza por un pico en el XRPD a aproximadamente 8,9220. Otros picos característicos incluyen 7,07, 9,76, 10,75, 11,22, 15,46, 20,37 y 21,31 20.
Como se describe en la presente memoria, la forma N del compuesto I se caracteriza por algunos o todos los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 11(a) a 11(d), véase más adelante. En un aspecto, un termograma de DSC obtenido de la forma N del compuesto I presenta una endoterma a ~150°C (mín.). En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para la forma N del compuesto I presenta una pérdida de peso de ~ 5%. En un aspecto, se proporcionan los datos de Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 para la forma N del compuesto I obtenidos en las siguientes condiciones: Tubo de rayos X: Cu(1,54059 A°), Voltaje: 45 kV; Amperaje 40 mA; Intervalo de barrido: 1,00-39,99 °20; tamaño de paso: 0,017 °20; tiempo de recogida: 717 s; velocidad de barrido: 3,3°/min; rendija: DS:1/2°; SS: cero; tiempo de revoluciones: 1,0 s, modo: transmisión.
Forma amorfa
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona el compuesto I amorfo, y composiciones que comprenden el compuesto I amorfo. En algunos aspectos, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden el compuesto I, en las que sustancialmente todo el compuesto I es una forma amorfa (es decir, la composición está sustancialmente exenta del compuesto I cristalino). En algunos aspectos, la presente descripción proporciona composiciones que contienen el compuesto I en las que al menos algo del compuesto I está en una forma distinta de la amorfa (p. ej., está en una forma cristalina tal como, por ejemplo, forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma H, forma I, forma J, forma K, forma L, forma N, y sus combinaciones).
En algunos aspectos, el compuesto I amorfo se caracteriza por la ausencia de picos definidos antes de fondo en un patrón de XRPD. En algunos aspectos, el compuesto I amorfo se caracteriza por la ausencia de picos característicos que pueden estar presentes en el compuesto I en forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma H, forma I, forma J, forma K, forma L, forma N, y sus combinaciones. En algunos aspectos, el compuesto I amorfo se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar a la figura 7(a). En algunos aspectos, el compuesto I amorfo se obtiene de una mezcla de agua/diclorometano, o una mezcla de isopropanoltrifluoroetanol/metanol
Como se describe en la presente memoria, el compuesto I amorfo se caracteriza por los datos de ejemplo proporcionados en las figuras 7(a) a 7(f), véase más adelante (véase el ejemplo 9). En un aspecto, un termograma de DSC obtenido para el compuesto I amorfo presenta una temperatura de transición vitrea de ~910C. En un aspecto, un termograma de TGA obtenido para el compuesto I amorfo presenta una pérdida de peso de ~ 3,5%.
Composiciones que comprenden las formas proporcionadas del compuesto I
La presente descripción proporciona composiciones que comprenden y/o se preparan a partir de formas sólidas del compuesto I como se describe en la presente memoria. Se puede incorporar cualquiera de las formas proporcionadas en la presente memoria del compuesto I en una composición. En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden y/o se preparan a partir de formas sólidas del compuesto I como se describe en la presente memoria. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto I y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, las composiciones que comprenden el compuesto I se proporcionan como liofilizados. En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un liofilizado del compuesto I que comprende una o más formas sólidas descritas en la presente memoria. En ciertas realizaciones, un liofilizado comprende compuesto I amorfo. En algunas realizaciones, un liofilizado comprende una o más formas cristalinas. En ciertas realizaciones, un liofilizado está sustancialmente exento de una o más formas cristalinas. En algunas realizaciones, un liofilizado está sustancialmente exento de cualquier forma cristalina.
En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden o preparadas a partir de formas sólidas del compuesto I descrito en la presente memoria, cuyas composiciones comprenden además uno o más componentes adicionales.
En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden, además del compuesto I, al menos otro componente, tal como un vehículo (p. ej., vehículo farmacéuticamente aceptable). Excepto en la medida en que cualquier medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos o formas descritos en la presente memoria, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interaccionando de otra forma de una manera perjudicial con cualquier otro u otros componentes de las composiciones y/o su uso está contemplado dentro del alcance de esta descripción.
En ciertas realizaciones, los materiales que pueden servir como vehículos aceptables (p. ej., vehículos farmacéuticamente aceptables) incluyen, pero no se limitan a azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; Cremophor; Solutol; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de girasol; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; disolución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico y disoluciones tampón de fosfato; así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio; así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones que comprenden el compuesto I como se describe en la presente memoria, se pueden formular para vía oral, parenteral, pulverización para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o un depósito implantado. En ciertas realizaciones, las composiciones se administran por vía oral o parenteral.
En ciertas realizaciones, las composiciones se administran por vía parenteral. En ciertas realizaciones, las composiciones se administran por vía intraperitoneal o intravenosa.
Como se conoce en la técnica, las formulaciones inyectables con frecuencia se proporcionan como disoluciones o suspensiones, p. ej., suspensión acuosa u oleaginosa. Dichas disoluciones o suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Las formulaciones inyectables típicamente son estériles. En ciertas realizaciones, una disolución o suspensión inyectable comprende un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral, no tóxico. Los vehículos y disolventes de ejemplo típicamente usados incluyen agua, disolución de Ringer, disolución de cloruro sódico isotónica, acetona, cloroformo, diclorometano, isopropanol, metanol, metiletilcetona, alcohol ferc-butílico, trifluoroetanol y 1,3-butanodiol, y sus combinaciones.
En ciertas realizaciones, se usan de forma convencional aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Se puede usar cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos a menudo son útiles en la preparación de productos inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, incluyendo sus versiones polioxietiladas. En algunas realizaciones, dichas disoluciones o suspensiones de aceite contienen un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. En ciertas realizaciones, los tensioactivos habitualmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras aceptables (p. ej., farmacéuticamente aceptables) también se pueden usar para los fines de la formulación.
Las formas farmacéuticas aceptables para vía oral incluyen, pero no se limitan a cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se preparan suspensiones acuosas para el suministro oral, el principio activo típicamente se combina con agentes emulsionantes y de suspensión, opcionalmente tanto como se ha descrito antes con respecto a las formulaciones parenterales. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, saporíferos o colorantes.
La administración de composiciones orales se puede ligar de forma conveniente a periodos de ingestión de alimentos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones orales se administran con alimento; en ciertas realizaciones, las composiciones orales se administran sin alimento, o dentro de un marco de tiempo particular con respecto al consumo de alimento. En ciertas realizaciones, las composiciones orales se administran con poca o ninguna relación con el momento de la ingesta de alimentos.
Las composiciones para administración oral se pueden formular como preparación sólida o líquida. En ciertas realizaciones, una formulación líquida tal como jarabe, inyección, gotas oculares o similares se prepara con un regulador de pH (p. ej., ácido clorhídrico), solubilizante, agente de isotonicidad o similares, así como un adyuvante de solubilización, estabilizante, agente de tamponamiento, agente de suspensión, antioxidante, etc., si es necesario. En ciertas realizaciones, una formulación líquida se liofiliza, y se administra una inyección por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. Los agentes de suspensión que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a metilceluosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto, carboximetilcelulosa sódica, monolaurato de sorbitán polioxietilénico y similares. Los adyuvante de solubilización que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a aceite de ricino hidrogenado polioxietilénico, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitán polioxietilénico y similares. Los agentes estabilizantes que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a sulfito de sodio, metasulfito de sodio, éter y similares. Los conservantes que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol y similares. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas se pueden formular para administración rectal, p. ej., como supositorios. Dichas formas adecuadas para vía rectal se pueden preparar, por ejemplo, mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y/o polietilenglicoles.
En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas se formulan para administración tópica, por ejemplo, el sitio de tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, por ejemplo, el ojo, la piel o el tracto intestinal inferior.
La aplicación tópica al tracto intestinal inferior a menudo se puede realizar con una formulación de supositorio rectal (véase antes) o en una formulación de enema adecuada. En ciertas realizaciones, se pueden usar parches tópicos o transdérmicos.
En ciertas realizaciones, las formulaciones tópicas se preparan en una pomada adecuada que contiene un
componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica incluyen típicamente, pero no se limitan a aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Las composiciones tópicas se pueden formular en una loción o crema adecuada, por ejemplo, que contiene uno o más componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados pueden incluir, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua, y sus combinaciones.
Las formulaciones para suministro oftálmico a menudo se preparan somo disoluciones o suspensiones (p. ej., disolución salina estéril, de pH ajustado, isotónica). En ciertas realizaciones, se incluye y/o incluyen también uno o más conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio). Las composiciones oftálmicas se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones para suministro nasal se formulan habitualmente como aerosoles. Dichas formulaciones en aerosol pueden ser o incluir, por ejemplo, disoluciones o suspensiones (p. ej., en disolución salina), que contienen opcionalmente uno o más conservantes (p. ej., alcohol bencílico), promotores de la absorción (p. ej., para potenciar la biodisponibilidad) y/o agentes solubilizantes o dispersantes (p. ej., fluorocarbonos).
En ciertas realizaciones, las composiciones (p. ej., composiciones farmacéuticas) como se describen en la presente memoria pueden incluir uno o más agentes de procesamiento y/o inhibidores de la cristalización, o sus combinaciones.
En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas contienen uno o más agentes de procesamiento. En ciertas realizaciones, el agente de procesamiento es agua. En ciertas realizaciones, el agente de procesamiento es alcohol ferc-butílico. En ciertas realizaciones, el agente de procesamiento es talco. En ciertas realizaciones, el agente de procesamiento es lactosa. En ciertas realizaciones, el agente de procesamiento es carbonato de calcio precipitado. En ciertas realizaciones, el agente de procesamiento es dióxido de titanio. En ciertas realizaciones, el agente de procesamiento es sílice. En ciertas realizaciones, el agente de procesamiento es celulosa microcristalina. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden uno o más inhibidores de la cristalización. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la cristalización es soluble en agua. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la cristalización es insoluble en agua.
Los inhibidores de la cristalización de ejemplo incluyen, pero no se limitan a polivinilpirrolidona (PVP o povidona), que incluyen homo y copolímeros de polivinilpirrolidona y homopolímeros o copolímeros de N-vinilpirrolidona; crospovidona; gomas; derivados de celulosa (p. ej., polímeros de HPMC, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio); dextrano; goma arábiga; homo y copolímeros de vinil-lactama y sus mezclas; ciclodextrinas; gelatinas; ftalato de hipromelosa; azúcares; alcoholes de azúcares incluyendo manitol; alcoholes polihídricos; polietilenglicol (PEG); poli(óxidos de etileno); derivados de polioxietileno; poli(alcohol vinílico); derivados de propilenglicol y similares, SLS, Tweens, Eudragits (copolímeros de ácido metacrílico); y sus combinaciones; aminoácidos tales como prolina.
En algunos aspectos, el compuesto I en la composición es amorfo. En algunos aspectos, el inhibidor de la cristalización es polivinilpirrolidona (PVP o povidona). En algunos aspectos, el inhibidor de la cristalización es povidona USP/NF, Ph. Eur, o JPE.. En algunos aspectos, la cantidad de compuesto I y la cantidad de povidona están presentes en una composición en una relación de aproximadamente 1:2 (en peso). En algunos aspectos, la cantidad de compuesto I y la cantidad de povidona están presentes en una composición en una relación de aproximadamente 1:1 (en peso). En algunos aspectos, la cantidad de compuesto I y la cantidad de povidona están presentes en una composición en una relación de aproximadamente 2:1 (en peso). En algunos aspectos, la cantidad de compuesto I y la cantidad de povidona están presentes en una composición en una relación de aproximadamente 3:1 (en peso). En algunos aspectos, la cantidad de compuesto I y la cantidad de povidona están presentes en una composición en una relación de aproximadamente 4:1 (en peso).). En algunos aspectos, la cantidad de compuesto I y la cantidad de povidona están presentes en una composición en una relación de aproximadamente 5:1 (en peso). En ciertos aspectos, un inhibidor de la cristalización usado por la presente descripción es un polímero de PVP. En ciertos aspectos, los polímeros de PVP usados en la presente descripción tienen un peso molecular de aproximadamente 2 000 a aproximadamente 50 000 Daltons, de aproximadamente 2 000 a aproximadamente 30 000 Daltons, de aproximadamente 2 000 a aproximadamente 20 000 Daltons, de aproximadamente 2 500 a aproximadamente 15 000 Daltons, de aproximadamente 2 500 a aproximadamente 10 000 Daltons, o de aproximadamente 3000 a aproximadamente 10000 Daltons.
En ciertos aspectos, los polímeros de PVP usados en la presente descripción tienen una viscosidad dinámica (10% en agua a 20°C) de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 700, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 500, de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 300, de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 200, de aproximadamente 2,2 a aproximadamente 150, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 100, de aproximadamente 2,8 a aproximadamente 70, de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 40, de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 25, o de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8,5 mPas.
Se puede usar cualquier tipo de povidona en las composiciones descritas en la presente memoria. En algunos aspectos, la povidona se selecciona de polímeros de PVP Plasdone®, que son homopolímeros solubles en agua, sintéticos, de N-vinil-2-pirrolidona. Los polímeros Plasdone útiles en las composiciones descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a Plasdone C-12 y Plasdone C-17.
En algunos aspectos, la povidona tiene valores de K entre 12 y 17. En algunos aspectos, la povidona tiene valores de K entre 12 y 15.
En ciertos aspectos, los polímeros de PVP usados en la presente descripción se seleccionan de polímeros de PVP Kollidon® (p. ej., Kollidon®12PF, Kollidon®17PF).
En ciertos aspectos, un inhibidor de la cristalización usado por la presente descripción es un polímero de PEG. En ciertos aspectos, los polímeros de PEG usados en la presente descripción tienen un peso molecular medio de aproximadamente 5000-20 000 Dalton, aproximadamente 5000-15 000 Dalton, o aproximadamente 5000-10 000 Dalton.
En ciertos aspectos, un inhibidor de la cristalización usado por la presente descripción es un tensioactivo. En ciertos aspectos, el inhibidor de la cristalización es un tensioactivo Tween®. Los Tweens® de ejemplo incluyen Tween®20, Tween®40, Tween®60, Tween®65 y Tween®80.
En ciertos aspectos, un inhibidor de la cristalización usado por la presente descripción es un polímero de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa).
Los polímeros de HPMC varían en la longitud de la cadena de su cadena principal de celulosa y por consiguiente en su viscosidad, medida por ejemplo al 2% (p/p) en agua. En ciertos aspectos, el polímero de HPMC tiene una viscosidad en agua (a una concentración de 2 % (p/p)), de aproximadamente 100 a aproximadamente 100000 cP, de aproximadamente 1000 a aproximadamente 15 000 cP, por ejemplo aproximadamente 4000 cP. En ciertos aspectos, el peso molecular del polímero de HPMC es mayor de aproximadamente 10 000, pero no mayor de aproximadamente 1500000, no mayor de aproximadamente 1000000, no mayor de aproximadamente 500000, o no mayor de aproximadamente 150000.
Los polímeros de HPMC también varían en el grado relativo de sustitución de grupos hidroxilo disponibles en la cadena principal de celulosa por grupos metoxi e hidroxipropoxi. Con la sustitución creciente de hidroxipropoxi, el polímero de HPMC resultante se hace de naturaleza más hidrófila. En ciertos aspectos, el polímero de HPMC tiene de aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 19% a aproximadamente 32%, o de aproximadamente 22% a aproximadamente 30%, de sustitución metoxi, y tiene de aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 12%, o de aproximadamente 7% a aproximadamente 12%, de sustitución hidroxipropoxi.
Los polímeros de HPMC de ejemplo incluyen, pero no se limitan a hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS), acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AT) y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-P).
Los grados de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) incluyen, pero no se limitan a, 3FG, 4FG, 5FG, 6FG, 15FG, 50FG y K100M. Los grados de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) incluyen HPMC-AS-LF, HPMC-AS-MF, HPMC-AS-HF, HPMC-AS-LG, HPMC-AS-MG y HPMC-AS-HG. Los grados de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-P) incluyen 50, 55, 55S.
Otros polímeros de HPMC de ejemplo están disponibles con las marcas de producto Methocel™ de Dow Chemical Co. y Metolose™ de Shin-Etsu Chemical Co. Los ejemplos de polímeros de HPMC adecuados que tienen viscosidad media incluyen Methocel™ E4M, y Methocel™ K4M, los cuales tienen ambos una viscosidad de aproximadamente 4000cP al 2 % (p/p) en agua. Los ejemplos de polímeros de HPMC que tienen mayor viscosidad incluyen Methocel™ E10M, Methocel™ K15M y Methocel™ K100M, que tienen viscosidades de aproximadamente 10 000 cP, 15000 cP y 100000 cP, viscosidades respectivamente al 2 % (p/p) en agua.
En algunos aspectos, la formulación proporcionada puede incluir uno o más inhibidores de la cristalización. En ciertos aspectos, el segundo inhibidor de la cristalización es un polímero de PVP. En ciertos aspectos, el segundo inhibidor de la cristalización es un polímero de PEG. En ciertos aspectos, el segundo inhibidor de la cristalización es un tensioactivo Tween®. En ciertos aspectos, la formulación o composición comprenden una cantidad de uno o más inhibidores de la cristalización de al menos aproximadamente 1%, 5%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 99% (p/p), basado en el peso total de la formulación o composición.
En ciertas realizaciones, la composición se prepara por liofilización a partir de una disolución. En realizaciones particulares, la composición se prepara por liofilización a partir de una disolución de t-butanol/agua (60:40) (v/v). En ciertas realizaciones, el disolventes es terc-butanol. En ciertas realizaciones, el disolvente es una mezcla de terc-butanol y agua. En ciertas realizaciones, el regulador de pH es ácido clorhídrico.
Marca ISTODAX®
ISTODAX® se suministra como un kit que incluye un polvo liofilizado, estéril, en un vial de un solo uso que contiene 10 mg de compuesto I y 20 mg de agente de carga, povidona, USP. Adicionalmente, cada kit incluye 1 vial estéeril que contiene 2 ml del diluyente compuesto de 80% de propilenglicol, USP, y 20% de alcohol deshidratado, USP. El valor de K de la povidona USP es 17. El peso molecular de la povidona USP es aproximadamente 10000 Dalton. ISTODAX® se administra en una dosis de 14 mg/m2 por vía intravenosa a lo largo de un periodo de 4 horas en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Los ciclos se repiten cada 28 días.
Usos
Afecciones a tratar
Se describen métodos y composiciones relacionadas con el tratamiento de trastornos, enfermedades o afecciones de proliferación de células. Los trastornos, enfermedades o afecciones de proliferación de células incluyen una variedad de afecciones caracterizadas por el crecimiento de células aberrante, preferiblemente la proliferación celular aumentada de forma anómala. Los trastornos, enfermedades o afecciones de proliferación de células que se pueden tratar usando las composiciones y métodos proporcionados incluyen, pero no se limitan a cáncer, respuestas y enfermedades inmunomediadas (p. ej., rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, inmunorreacción a la terapia génica, enfermedades autoinmunitarias, desregulación inmunitaria inducida por patógenos, etc.), algunas enfermedades circulatorias y algunas enfermedades neurodegenerativas.
En ciertos aspectos, se describen métodos de tratamiento del cáncer. El cáncer es un grupo de enfermedades que se caracterizan por el crecimiento incontrolado y propagación de células anómalas. El cáncer incluye, pero no se limita a carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. El cáncer puede ser un tumor maligno hematológico o un tumor sólido.
En ciertos aspectos la presente descripción se refiere al tratamiento de tumores malignos hematológicos. Las manifestaciones de los tumores malignos hematológicos incluyen células malignas y masas malignas en la circulación. Los tumores malignos hematológicos son tipos de cáncer que afectan a la sangre, médula espinal y/o ganglios linfáticos. Los tumores malignos hematológicos que se pueden tratar usando la romidepsina incluyen, pero no se limitan a:leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia de células pilosas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T (CTCL), linfoma periférico de células T (PTCL), mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico. En ciertos aspectos, la romidepsina se usa para tratar el mieloma múltiple. En ciertos aspectos particulares, el cáncer es mieloma múltiple en recidiva y/o refractario. En otros aspectos, la romidepsina se usa para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL). En ciertos aspectos particulares, el cáncer es CLL en recidiva y/o refractario. En otros aspectos, la romidepsina se usa para tratar la leucemia mielógena crónica (CML). En ciertos aspectos, la romidepsina se usa para tratar la leucemia linfoblástica aguda (ALL). En ciertos aspectos, la romidepsina se usa para tratar la leucemia mielógena aguda (AML). En ciertos aspectos, el cáncer es linfoma cutáneo de células T (CTCL). En otros aspectos, el cáncer es linfoma periférico de células T (PTCL). En ciertos aspectos, el cáncer es un síndrome mielodisplásico.
En algunos aspectos de la presente descripción, los cánceres tratados incluyen, pero no se limitan a leucemias y linfomas tales como linfoma cutáneo de células T (CTCL), linfoma periférico de células T, linfomas asociados con el virus linfotrópico de células T humano (HTLV), tales como leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL), linfomas de células B, leucemia linfocítica aguda, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos.
En algunos de dichos aspectos, la descripción se refiere al tratamiento de tumores sólidos tales como de pulmón, mama, colon, hígado, páncreas, renal, próstata, ovario y/o cerebro. En algunos aspectos, la descripción se refiere al tratamiento del cáncer pancreático. En algunos aspectos, la descripción se refiere al tratamiento del cáncer renal. En algunos aspectos, la descripción se refiere al tratamiento del cáncer de próstata. En algunos aspectos, la descripción se refiere al tratamiento de sarcomas. En algunos aspectos, la descripción se refiere al tratamiento de sarcomas de tejido blando.
En algunos aspectos, los cánceres que se pueden tratar son cánceres sólidos que incluyen, pero no se limitan a mesotelioma, tumores sólidos comunes de adultos tales como cánceres de cabeza y cuello (p. ej., oral, de laringe y de esófago), cánceres genitourinarios (p. ej., de próstata, vejiga, renal, uterino, de ovario, testicular, rectal y de colon), melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago, tumores cerebrales, cáncer de hígado y cáncer de tiroides, y/o tumores sólidos de la infancia tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores óseos y sarcomas de tejidos blandos. En algunos aspectos, la descripción se refiere al tratamiento de tumores sólidos.
Los cánceres que se pueden tratar usando los métodos descritos en la presente memoria, incluyendo terapia de
combinación, incluyen, pero no se limitan a cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer de piel, cáncer cerebral, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer testicular, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de riñón y cáncer neuroendocrino.
En ciertos aspectos, el cáncer es cáncer pancreático. En ciertos aspectos, el cáncer es cáncer de próstata. En ciertos aspectos específicos, el cáncer de próstata es cáncer de próstata refractario a hormonas.
En algunos aspectos particulares, se describen métodos para tratar leucemias. En algunos aspectos, la leucemia es leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, o leucemia/linfomas de células T del adulto.
En algunos aspectos, se describen métodos de tratamiento de linfomas. En algunos aspectos, el linfoma es linfoma de Hodgkin o no Hodgkin (p. ej., linfomas de células T tales como linfoma periférico de células T, linfoma cutáneo de células T, etc.).
En aspectos, la descripción se refiere al tratamiento del mieloma múltiple y/o síndromes mielodisplásicos.
En algunos aspectos, se describen métodos de tratamiento de una o más respuestas y enfermedades inmunomediadas que incluyen, pero no se limitan a rechazo después de trasplante de materiales de injerto sintéticos y orgánicos, células, órganos o tejido para reemplazar toda o parte de la función de tejidos, tales como corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, vasos, pulmón, páncreas, intestino, extremidad, músculo, tejido nervioso, duodeno, intestino delgado, célula de islotes pancreáticos, incluyendo xeno-trasplantes, etc.; enfermedad de injerto contra huésped; enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo 1, diabetes mellitus de comienzo juvenil o de inicio reciente, uveítis, enfermedad de Graves, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, vasculitis, enfermedades mediadas por auto-anticuerpos, anemia aplásica, síndrome de Evan, anemia hemolítica autoinmune, y similares.
En aspectos, se describen métodos de tratamiento de una o más enfermedades infecciosas que producen respuestas y/o activación inmunitaria aberrante, tales como desregulación inmunitaria traumática o inducida por patógenos, incluyendo por ejemplo la que es causada por infecciones por hepatitis B y C , HIV, infección por Staphylococcus aureus, encefalitis viral, septicemia, enfermedades parasitarias en donde el daño es inducido por una respuesta inflamatoria (p. ej., lepra).
En algunos aspectos, se describen métodos de tratamiento de enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, lupus eritematosos sistémico, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o esclerosis múltiple.
En algunos aspectos, se describen métodos de tratamiento de una respuesta inmunitaria asociada con un tratamiento de terapia génica, tal como la introducción de genes extraños en células autólogas y expresión del producto codificado. En algunos aspectos, se describen métodos de tratamiento de enfermedades circulatorias tales como la arteriosclerosis, aterosclerosis, vasculitis, poliarteritis nodosa o miocarditis.
En algunos aspectos, se describen métodos de tratamiento de cualquiera de una variedad de enfermedades neurodegenerativas, una lista no exhaustiva de las mismas incluye:
I. Trastornos caracterizados por demencia progresiva en ausencia de otros signos neurológicos prominentes, tales como la enfermedad de Alzheimer; demencia senil del tipo Alzheimer; y enfermedad de Pick (atrofia lobar);
II. Síndromes que combinan demencia progresiva con otras anomalías neurológicas prominentes, tales como: A) síndromes que aparecen principalmente en adultos (p. ej., enfermedad de Huntington, atrofia de múltiples sistemas que combina demencia con ataxia y/o manifestaciones de la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva (Steel-Richardson-Olszewski), enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, y degeneración corticodentatonigral);y B) síndromes que aparecen principalmente en niños o adultos jóvenes (p. ej., enfermedad de Hallervorden-Spatz y epilepsia mioclónica familiar progresiva);
III. Síndromes de anormalidades que se desarrollan gradualmente de la postura y el movimiento, tales como parálisis agitante (enfermedad de Parkinson), degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva, distonía de torsión (espasmo de torsión; distonía muscular deformante), tortícolis espasmódica y otras discinesias, temblor familiar, y el síndrome de Gilles de la Tourette;
IV. Síndromes de ataxia progresiva, tales como degeneraciones del cerebelo (p. ej., degeneración cortical cerebelar y atrofia olivopontocerebelosa (OPCA)); y degeneración espinocerebelosa (ataxia de Friedreich y trastornos relacionados);
V. Síndromes de fallo del sistema nervioso autonómico central (síndrome de Shy-Drager);
VI. Síndromes de debilidad y atrofia muscular sin cambios sensoriales (enfermedad de la motoneurona tal como la
esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal (p. ej., atrofia muscular espinal infantil (Werdnig-Hoffman), atrofia muscular espinal juvenil (Wohlfart-Kugelberg-Welander) y otras formas de atrofia muscular espinal familiar), esclerosis lateral primaria, paraplejia espástica hereditaria;
VII. Síndromes que combinan debilidad y atrofia muscular sin cambios sensoriales (atrofia muscular neural progresiva; polineuropatías familiares crónicas), tales como atrofia muscular peroneal (Charcot-Marie-Tooth), polineuropatía intersticial hipertrófica (Dejerine-Sottas), y formas diversas de neuropatía crónica progresiva;
VIII. Síndromes de pérdida visual progresiva tales como degeneración pigmentaria de la retina (retinitis pigmentosa), y atrofia óptica hereditaria (enfermedad de Leber).
En algunos aspectos, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Huntington.
En algunos aspectos, las enfermedades o afecciones están asociadas con la remodelación de cromatina.
Administración
En algunos aspectos, el compuesto I y/o composiciones que contienen el compuesto I se administran de acuerdo con una pauta posológica estándar. En algunos aspectos, el compuesto I y/o composiciones que contienen el compuesto I se administran de acuerdo con una pauta posológica acelerada.
Administración estándar para el compuesto I
En algunos aspectos, las dosis unitarias del compuesto I están dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 mg/ m2 a aproximadamente 28 mg/m2 de área superficial corporal. En algunos aspectos, se usa el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 18 mg/m2. En algunos aspectos, el intervalo es de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 17 mg/m2. En algunos aspectos, las dosis unitarias particulares son 10 mg/m2, 12 mg/m2, 13 mg/m2, 14 mg/m2 y 15 mg/m2.
En algunos aspectos, el compuesto 1 se administra por vía intravenosa. En algunos aspectos, las pautas posológicas intravenosas incluyen dosificación diaria durante 2 semanas, dosificación dos veces por semana durante 4 semanas, dosificación de tres veces por semana durante 4 semanas, y varias otras pautas intermitentes (p. ej., los días 1, 3 y 5; los días 4 y 10; los días 1, 8 y 15; los días 1 y 15; los días 5 y 12; o los días 5, 12 y 19 de ciclos de 21 o 28 días).
En algunos aspectos, el compuesto I se administra en dosis unitarias individuales a lo largo de 4 horas los días 1, 8 y 15, con ciclos que se repiten cada 28 días. A menudo, se administran varios ciclos (p. ej., al menos 4, al menos 6 o más). De hecho, se han descrito casos de tanto como 72 ciclos de administraciones. En algunos aspectos, se administran dosis unitarias individuales mediante infusión de 4 horas.
Administración acelerada para el compuesto I
Se pueden usar pautas posológicas aceleradas para el compuesto I, en las que una o más dosis unitarias individuales se administran por vía intravenosa a lo largo de un periodo de tiempo que es menor o igual a aproximadamente una hora. En algunos aspectos, se administran una o más dosis individuales por vía intravenosa a lo largo de un periodo de tiempo que es menor de aproximadamente 50 minutos, 40 minutos, 30 minutos, 20 minutos, o menos. Cualquier pauta que incluye al menos una dosis unitaria administrada a lo largo de un periodo de tiempo que es menor de aproximadamente una hora (60 minutos) se puede considerar una pauta posológica acelerada de acuerdo con la presente descripción.
En aspectos, todas las dosis unitarias dentro de una pauta posológica se administran por vía intravenosa a lo largo de un periodo de tiempo que es menor que o igual a aproximadamente una hora. En algunos aspectos, solamente algunas de las dosis unitarias dentro de una pauta se administran a lo largo de un periodo de tiempo que es menor que o igual a aproximadamente una hora. En algunos aspectos, una o más dosis unitarias dentro de una pauta posológica se administran por una vía distinta de la administración intravenosa (p. ej., oral, subcutánea, nasal, tópica, etc.).
Las pautas posológicas aceleradas del compuesto I se pueden administrar sin un aumento significativo de la toxicidad o sucesos adversos, en particular de sucesos adversos graves, en comparación con una pauta comparable (p. ej., una pauta por lo demás idéntica) en la que las dosis unitarias individuales se administran por vía intravenosa a lo largo de un periodo de 4 horas. Las pautas posológicas aceleradas se pueden administrar sin un aumento significativo en la toxicidad o sucesos adversos, en particular en sucesos adversos graves, en comparación con una pauta posológica estándar del compuesto I administrado por infusión intravenosa de 4 horas de una dosis de aproximadamente 6-14 mg/m2 los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días.
En algunos aspectos, el compuesto I se administra en una pauta posológica acelerada que es idéntica a una pauta posológica estándar (véase antes) excepto que se administran una o más dosis unitarias a lo largo de un periodo de tiempo que es menor de aproximadamente 1 hora (p. ej., en lugar de a lo largo de un periodo de tiempo de
aproximadamente 4 horas).
En algunos aspectos, las dosis unitarias del compuesto I están dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 mg/ m2 a aproximadamente 28 mg/m2 En ciertos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2. En ciertos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/m2 a aproximadamente 15 mg/m2. En ciertos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ m2 a aproximadamente 15 mg/m2. En ciertos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ m2 a aproximadamente 8 mg/m2. En ciertos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/ m2 a aproximadamente 5 mg/m2. En ciertos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 2 mg/ m a aproximadamente 10 mg/m2. En algunos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 20 mg/m2. En ciertos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 10 mg/m2. En algunos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 15 mg/m2. En algunos aspectos, las dosis unitarias están en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 19 mg/m2. En algunos aspectos, las dosis unitarias son de aproximadamente 8 mg/m2. En otros aspectos más, las dosis unitarias son de aproximadamente 9 mg/m2. En otros aspectos más, las dosis unitarias son de aproximadamente 10 mg/m2. En otros aspectos más, las dosis unitarias son de aproximadamente 11 mg/m2. En otros aspectos más, las dosis unitarias son de aproximadamente 12 mg/m2. En otros aspectos más, las dosis unitarias son de aproximadamente 13 mg/m2. En otros aspectos más, las dosis unitarias son de aproximadamente 14 mg/m2. En otros aspectos más, las dosis unitarias son de aproximadamente 15 mg/m2. En otros aspectos más, las dosis unitarias son de aproximadamente 30 mg/m2.
En aspectos, las diferentes dosis unitarias individuales dentro de un régimen terapéutico del compuesto I son diferentes. En algunos aspectos, se administran dosis crecientes de compuesto I a lo largo del curso de un ciclo. En ciertos aspectos, se administra una dosis de aproximadamente 8 mg/m2, seguido de una dosis de aproximadamente 10 mg/m2, seguido de una dosis de aproximadamente 12 mg/m2 que se pueden administrar a lo largo de un ciclo. Una cantidad del compuesto I administrada en dosis unitarias individuales varía dependiendo de la forma del compuesto I que se esté administrando. Las dosis dadas en la presente memoria son dosis equivalentes con respecto a los principios activos, el compuesto I.
En ciertos aspectos, se administran dosis unitarias individuales del compuesto I en un día seguido de varios días en los que no se administra el compuesto I. En ciertos aspectos, se administra el compuesto I dos veces por semana. En ciertos aspectos, se administra el compuesto I una vez por semana. En otros aspectos, se administra el compuesto I en semanas alternas.
En algunos aspectos, el compuesto I se administra diariamente (por ejemplo durante 2 semanas), dos veces por semana (por ejemplo durante 4 semanas), tres veces por semana (por ejemplo durante 4 semanas), o en cualquiera de una variedad de otras pautas posológicas intermitentes (p. ej., los días 1, 3 y 5; los días 4 y 10; los días 1 y 15; los días 5 y 12; o los días 5, 12 y 19 de ciclos de 21 o 28 días).
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. En ciertos aspectos particulares, se administra una dosis de 8 mg/m2 del compuesto I el día 1, se administra una dosis de 10 mg/m2 del compuesto I el día 8, y se administra una dosis de 12 mg/m2 en el día 15. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra los días 1 y 15 de un ciclo de 28 días saltándose el día 8. Se puede repetir un ciclo de dosificación de 28 días. En ciertos aspectos, un ciclo de 28 se repite 2-10, 2-7, 2-5, o 3-10 veces. En ciertos aspectos, el tratamiento incluye 5 ciclos. En ciertos aspectos, el tratamiento incluye 6 ciclos. En ciertos aspectos, el tratamiento incluye 7 ciclos. En ciertos aspectos, el tratamiento incluye 8 ciclos. En ciertos aspectos, se administran 10 ciclos. En ciertos aspectos, se administran más de 10 ciclos.
En ciertos aspectos, se pueden administrar una o más dosis unitarias dentro de una pauta posológica del compuesto I por una vía distinta de la administración intravenosa. En algunos aspectos, se pueden administra una o más dosis por vía oral. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral en el intervalo de 10 mg/m2 a 300 mg/m2. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral en el intervalo de 25 mg/m2 a 100 mg/m2. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral en el intervalo de 100 mg/m2 a 200 mg/m2. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral en el intervalo de 200 mg/m2 a 300 mg/m2. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral más de 300 mg/m2. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral en el intervalo de 50 mg/m2 a 150 mg/m2. En otros aspectos, las dosis orales están en el intervalo de 25 mg/m2 a 75 mg/m2.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral diariamente. En algunos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral en días alternos. En otros aspectos más, el compuesto I se administra por vía oral cada tercer, cuarto, quinto o sexto día. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral cada semana. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra por vía oral en semanas alternas.
En algunos aspectos, una o más dosis unitarias del compuesto I se administran por vía tópica.
Como apreciará el experto en la técnica, la dosis, tiempo y/o vías de administración de dosis unitarias particulares
del compuesto I pueden variar dependiendo del paciente y la afección que se va a tratar. En ciertos aspectos, los ciclos se continúan durante tanto tiempo como responda el paciente. La terapia se puede terminar una vez que haya evolución de la enfermedad, se logre una cura o remisión o los efectos secundarios se vuelvan intolerables. Los efectos secundarios adversos también pueden llevar a reducir la dosis administrada del compuesto I, o al ajuste de la pauta posológica de las dosis que se administran.
Toxicidad y efectos adversos con el compuesto I
El compuesto I se ha administrado a pacientes en una variedad de diferentes contextos y estudios clínicos. Las toxicidades observadas incluyen fatiga, náuseas, vómitos y mielosupresión (trombocitopenia y/o neutropenia, p. ej. grado 3). Se producen en muchos pacientes cambios no específicos en el segmento S-T del ECG y prolongación de intervalos QTc.Las toxicidades observadas eran de leves a moderadas. Los cambios observados en los ECG no se correlacionaban con niveles seriados elevados de troponina en el suero y barridos de adquisición activados múltiples (MUGA), los cuales eran ambos normales de forma consistente.
En el desarrollo temprano, se produjeron 6 muertes (de más de 450 pacientes) durante investigaciones clínicas del compuesto I. En todas salvo una de las muertes, estaban presentes factores de riesgo cardiovascular significativos en el momento de inclusión en el estudio del compuesto I o aparecieron durante el curso del estudio. El sexto paciente tenía antecedentes de sarcoidosis y se le administró simultáneamente otro fármaco que también se sabe que produce prolongación de QTc.
Efectos hematológicos
La administración del compuesto I puede causar neutropenia y/o trombocitopenia, en general se recomienda que se detenga el tratamiento adicional en pacientes con neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o grado 4, hasta que su citopenia específica vuelva al grado 1 (es decir, ANC recuperado a > 1,9 x 109/l y el recuento de plaquetas recuperado a > 75 x 109/l) o inferior, momento en el que se puede continuar la terapia con la dosis completa. Si la neutropenia o trombocitopenia de grado 4 dura más de 5 días o está asociada con hemorragia, entonces en general se recomienda que el tratamiento se detenga hasta que la citopenia vuelva al grado 1 o inferior, momento en el que puede continuar la terapia con una dosis reducida (p. ej., 10 mg/m2). Si se observa neutropenia o trombocitopenia febril (> 38,5°C) de grado 4 que requiere transfusión de plaquetas, en general se recomienda que se detenga el tratamiento hasta que la citopenia específica vuelva al grado 1 o inferior, momento en el que la terapia continua, preferiblemente en una dosis reducida (p. ej., 10 mg/m2).
Los efectos hematológicos típicamente se observan en una tasa de 21-52% con pautas posológicas del compuesto I estándar (Instituto Nacional del Cáncer IND 57 810 Informe anual, 2007). Por ejemplo, el Informe Anual del NCI 2007 proporciona las siguientes tasas para las siguientes anomalías de la sangre y médula ósea: plaquetas (52%), hemoglobina/anemia (41%), recuento de glóbulos blancos anómalo (39%), ANC/a Gc anómalos (37%), y linfopenia (21%)(Instituto Nacional del Cáncer IND 57810 Informe anual, 2007).
Efectos cardiacos
Los efectos cardiacos observados con la administración del compuesto I pueden incluir cualquiera o todos de los siguientes:
• Prolongación de QTc a >500 ms o un aumento de >60 ms desde el valor basal antes de tratamiento para el ciclo de tratamiento actual;
• Arritmia ventricular (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular [>3 latidos irregulares)'
• Taquicardia sinusal (pulso >140/min después de tumbarse);
• Nueva aparición de arritmia auricular (SVT, fibrilación auricular o aleteo auricular), cambios en ST y onda T indicativos de anomalías de repolarización o isquemia (p. ej., depresión de ST > 2 mm [medido desde la línea isoeléctrica al segmento ST] y/o inversión de la onda T >4 mm [medido desde la línea isoeléctrica al máximo de la onda T) siempre que el vector QRS principal sea positivo).
La bibliografía describe que el cambio mediano en QTc desde el valor basal es 16,5 milisegundos (véase, Piekarz et al., Clin Cancer Res 12:3762, 2006). La tabla 2 presente las recomendaciones comunes para la modificación de la dosis cuando se observan efectos cardiacos.
Tabla 2. Recomendación de la modificación de la dosis durante los efectos cardiacos
a Medido desde la línea isoeléctrica al máximo de la onda T
b Medido desde la línea isoeléctrica al segmento ST
Los efectos cardiacos típicamente se observan en una tasa de 24% con pautas posológicas del compuesto I estándar (Instituto Nacional del Cáncer IND 57810 Informe anual, 2007).
Efectos gastrointestinales
Los efectos gastrointestinales típicamente se observan en una tasa de 15-64% con pautas posológicas del compuesto I estándar (Instituto Nacional del Cáncer IND 57810 Informe anual, 2007). Por ejemplo, el Informe Anual
de NCI 2007 proporciona las siguientes tasas para los siguientes efectos gastrointestinales: náuseas (64%), anorexia (39%), vómitos (39%), estreñimiento (19%), disgeusia (18%), y diarrea (15%) (Instituto Nacional del Cáncer IND 57810 Informe anual, 2007).
El compuesto I se puede administrar mediante pautas posológicas aceleradas sin un aumento clínicamente significativo en toxicidades relevantes (p. ej., en la tasa y/o gravedad de una o más de las toxicidades limitantes de la dosis, efectos adversos graves y/o efectos adversos). En algunos aspectos, se proporcionan pautas posológicas aceleradas para el compuesto I, en las que la tasa de toxicidades observadas (p. ej., fatiga, toxicidades hematológicas, toxicidades cardíacas, toxicidades gastrointestinales, toxicidades constitucionales, o una combinación de los mismos) no es materialmente peor que la observada para la administración de una pauta posológica comparable que difiere solamente en que las dosis unitarias del compuesto I se administran por vía intravenosa durante un período de tiempo de aproximadamente 4 horas. En algunos aspectos, se proporcionan pautas posológicas aceleradas para el compuesto I en las que la tasa de toxicidades observadas no es materialmente peor que las observadas para la administración de un régimen terapéutico estándar del compuesto I . En algunos aspectos, se proporcionan pautas posológicas aceleradas para el compuesto I en las que el sujeto que recibe el compuesto I no sufre uno o más efectos adversos particulares o efectos adversos graves, dentro de un periodo de tiempo designado. En algunos aspectos, el periodo de tiempo designado es durante la administración de la dosis acelerada. En algunos aspectos, el periodo de tiempo designado es en el plazo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después del final de la infusión de la dosis acelerada. En algunos aspectos, el periodo de tiempo designado es en el plazo de aproximadamente 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 4042, 44, 46, 48 o más horas después del final de la infusión de la dosis acelerada.
Cualquier efecto secundario, toxicidad o efecto adverso puede estar ausente del periodo de tiempo designado. En algunos aspectos, el QTc del sujeto permanece por debajo de aproximadamente 500 ms durante el periodo de tiempo designado; en algunos aspectos, el sujeto no padece una arritmia ventricular durante el periodo de tiempo designado; en algunos aspectos, el sujeto no padece taquicardia sinusal durante el periodo de tiempo designado; en algunos aspectos, el sujeto no padece una arritmia auricular durante el periodo de tiempo designado; en algunos aspectos el sujeto no padece cambios en ST o la onda T indicativos de repolarización durante el periodo de tiempo designado.
Terapia de combinación
En algunos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos. En algunos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más de otros agentes quimioterapéuticos y/o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos (p. ej., analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos, agentes esteroideos, antifolatos, inhibidores de quinasa, inhibidores de metiltransferasa, anticuerpos, etc.).
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más agentes citotóxicos. Los agentes citotóxicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a gemcitabina, decitabina y flavopiridol. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más taxanos y/o uno o más inhibidores de proteasoma. Los inhibidores de proteasoma de ejemplo incluyen, pero no se limitan a bortezomib (VELCADE®), boronatos peptídicos, salinosporamida A (NPI-0052), lactacstina, epoxomicina (Ac(Me)-Ile-Ile-Thr-Leu-EX), MG-132 (Z-Leu-Leu-Leu-al), PR-171, PS-519, eponemicina, aclacinomicina A, CEP-1612, CVT-63417, PS-341 (pirazilcarbonil-Phe-Leuboronato), PSI (Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-al), MG-262 (Z-Leu-Leu-Leu-bor), PS-273 (MNLB), omuralida (clasto-lactacistin-p-lactona), NLVS (Nip-Leu-Leu-Leu-vinil sulfona), YLVS (Tyr-Leu-Leu-Leu-vs), dihidroeponemicina, DFLB (dansil-Phe-Leu-boronato), ALLN (Ac-Leu-Leu-Nle-al), 3,4-dicloroisocumarina, fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo, TMC-95A, gliotoxina, EGCG ((-)-epigalocatequina-3-galato), YU101 (Ac-hFLFL-ex), y combinaciones de los mismos.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más agentes antifolatos. En algunos de dichos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más de: ácido folínico (leucovorina), metotrexato, pralatrexato, premextred, triazinato, o combinaciones de los mismos.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más inhibidores de quinasa (p. ej., inhibidores de tirosina quinasa). En algunos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más antibióticos que actúan como un inhibidor de quinasa. En algunos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más de ABT-869, AC220, AZD7762, BIBW 2992, BMS-690154, CDKIAT7519, CYC116, ISIS3521, GSK690693, GSK-461364, MK-0457, MLN8054, MLN8237, MP470, ON 01910.Na, OSI-930, PHA-739358, R935788, SNS-314, TLN-232, XL147, XL228, XL281, XL418, o XL765.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más inhibidores de metil transferasa. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más anticuerpos terapéuticos. En algunos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con uno o más de: bevacizumab, cetuximab, dasatinib, erlotinib, geftinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, panitumumab, pegaptanib, ranibizumab, sorafenib, sunitinib, trastuzumab, o cualquier anticuerpo que se una a un antígeno unido por uno de estos restos.
En algunos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con un agente antiinflamatorio, analgésico, medicación contra náuseas o antipirético. Los agentes antiinflamatorios útiles en los métodos proporcionados en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a aspirina, ibuprofeno y acetaminofeno, etc.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con un agente esteroideo. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con un agente esteroideo seleccionado del grupo que consiste en diproprionato de alclometasona, amcinonida, diproprionato de beclometasona, betametasona, benzoato de betametasona, diproprionato de betametasona, fosfato de betametasona y sodio, fosfato y acetato de betametasona y sodio, valerato de betametasona, proprionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, cortisol (hidrocortisona), acetato de cortisol (hidrocortisona), butirato de cortisol (hidrocortisona), cipionato de cortisol (hidrocortisona), fosfato de cortisol (hidrocortisona) y sodio, succinato de cortisol (hidrocortisona) y sodio, valerato de cortisol (hidrocortisona), acetato de cortisona, desonida, desoximetasona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato de dexametasona y sodio, diacetato de diflorasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluorometolona, flurandrenolida, halcinonida, medrisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona y sodio, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona y sodio, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, o combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con dexametasona.
En casos, el compuesto I se administra en combinación con un agente para tratar alteraciones gastrointestinales tales como náuseas, vómitos y diarrea. Dichos agentes pueden incluir antieméticos, antidiarreicos, reposición de fluidos, reposición de electrolitos, etc.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con reposición o aporte complementario de electrolitos tal como de potasio, magnesio y calcio. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con reposición o aporte complementario de electrolitos tal como de potasio, magnesio.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con un agente antiarrítmico.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con un agente que aumenta la producción de plaquetas.
En ciertos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con un agente que refuerza la producción de células sanguíneas. En ciertos aspectos, el agente es eritropoyetina.
En algunos aspectos, el compuesto I se administra en combinación con un agente para prevenir la hiperglucemia. En ciertos aspectos, el compuesto I se administra con otro inhibidor de HDAC o DAC.
Aporte complementario de electrolitos
En algunos aspectos, el aporte complementario de electrolitos se administra a sujetos que reciben la terapia con el compuesto I. Los individuos con niveles de electrolitos bajos (p. ej., niveles bajos de potasio y/o magnesio) son propensos a desarrollar efectos secundarios indeseados si se administra la terapia del compuesto I (véase, por ejemplo, la solicitud publicada US 2008/0124403).
Dichos pacientes pueden ser particularmente propensos a desarrollar efectos de repolarización cardiacos, que incluyen prolongación de QTc (aunque potencialmente sin cambios significativos en la función cardiaca) y/o arritmias cardiacas. Las anomalías particulares que se pueden observar incluyen un aumento en el intervalo QTc y/o anomalías del segmento ST (p. ej., depresión del segmento ST) y/o la onda T (p. ej., aleteo de la onda T) en el ECG. Un individuo con una concentración de potasio en el suero inferior a aproximadamente 3,5 mmol/l (3,5 mEq/l) y/o una concentración de magnesio en el suero inferior a aproximadamente 0,8 mml/l (1,95 mEq/l) sufre un mayor riesgo de desarrollar efectos de repolarización cardiaca y/o arritmias.
Las concentraciones en el suero de potasio en general se considera que son "normales" cuando están dentro del intervalo de aproximadamente 3,5-5,5 mEq/l o aproximadamente 3,5-5,0 mEq/l. A menudo es deseable asegurarse de que la concentración de potasio en el suero del individuo está dentro de estos intervalos antes (y/o durante) la administración de la terapia con el compuesto I.
Las concentraciones en el suero de magnesio en general se considera que son "normales" cuando están dentro del intervalo de aproximadamente 1,5-2,5 mEq/l o aproximadamente 1,5-2,2 mEq/l o aproximadamente 1,25-2,5 mEq/l o aproximadamente 1,25-2,2 mEq/l. A menudo es deseable asegurarse de que la concentración de magnesio en el suero del individuo está dentro de estos intervalos antes (y/o durante) la administración de la terapia con el compuesto I.
En algunos aspectos, la concentración o concentraciones en el suero de potasio y/o magnesio de un individuo están en el extremo alto del intervalo normal antes (y/o durante) la administración de la terapia con el compuesto I. En
algunos aspectos, la concentración de potasio en el suero de un individuo es al menos aproximadamente 3,8 mEq/l, 3,9 mEq/l, 4,0 mEq/l, o más antes (y/o durante) la administración de la terapia con el compuesto I. En algunos aspectos, se tiene cuidado de no aumentar la concentración de potasio en el suero por encima de aproximadamente 5,0 mEq/l, 5,2 mEq/l, o 5,5 mEq/l. En algunos aspectos, la concentración de magnesio en el suero de un individuo es al menos aproximadamente 1,9 mEq/l o más antes y/o durante la administración de la terapia con el compuesto I. En algunos aspectos, se tiene cuidado de no aumentar la concentración de magnesio por encima de aproximadamente 2,5 mEq/l.
En algunos aspectos de la presente descripción, la concentración de potasio en el suero de un individuo es al menos aproximadamente 3,5 mEq/l (en algunos aspectos al menos aproximadamente 3,8 mEq/l, 3,9 mEq/l, 4,0 mEq/l, o más) y la concentración de magnesio en el suero de un individuo es al menos aproximadamente 1,85 mEq/l (en algunos aspectos al menos aproximadamente 1,25 mEq/l, 1,35 mEq/l, 1,45 mEq/l, 1,55 mEq/l, 1,65 mEq/l, 1,75 mEq/l, 1,85 mEq/l, 1,95 mEq/l, o más ) antes y/o durante la administración de la terapia con el compuesto I.
En algunos aspectos, los niveles de electrolitos (p. ej., niveles de potasio y/o magnesio, opcionalmente niveles de calcio) se evalúan más de una vez durante el curso de la terapia con el compuesto I; en algunos aspectos, las diferentes evaluaciones están separadas por un intervalo regular (p. ej., 0,5 días o menos, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, etc.). En algunos aspectos, los niveles de electrolitos se evalúan antes de cada administración del compuesto I.
La concentración/concentraciones de potasio y/o magnesio y/u otro electrolito en el suero de un individuo se pueden evaluar por cualquier medio disponible. Por ejemplo, se pueden recoger muestras de sangre venosa o arterial y procesar para el análisis de plasma o suero. En algunos aspectos, se usa muestra venosa. Se puede usar cualquier ensayo disponible para la evaluación. En algunos aspectos, el potasio se mide por fotometría de llama, potenciometría directa (véase, por ejemplo, Koch et al., Clin. Chem. 29:1090, 1983), métodos enzimáticos (p. ej., usando triptofanasa; véase, por ejemplo, Kimura et al., Clin. Chem. 38:44, 1992), métodos colorimétricos (p. ej., usando borato de tetrafenilo), etc. En algunos aspectos, el magnesio se mide por valoración complexométrica, fotometría de emisión de llama, espectrofotometría de absorción atómica, otras técnicas espectrofotométricas incluyendo técnicas enzimáticas y métodos de unión de colorante (p. ej., unión de colorante Magnon y absorbancia bicromática; véase, por ejemplo, Barbour et al., Clin. Chem. 34:2103, 1988; eliminación de interferencia por bilirrubina; véase, por ejemplo, Rehak et al., Clin. Chem 35:1031, 1989; etc.). En muchos aspectos, los ensayos se llevan a cabo en un analizador químico clínico automático (p. ej., el Abbott ARCHITECT®, etc.).
Cuando se evalúan los niveles tanto de potasio como de magnesio, se pueden evaluar por separado o juntos. La evaluación de los niveles de potasio y/o magnesio se puede llevar a cabo antes, al mismo tiempo y/o después de iniciar la terapia con el compuesto I.
En algunos aspectos, si se determina que un individuo tiene concentración/concentraciones de potasio y/o magnesio en el suero que están por debajo de lo normal, o por debajo del extremo superior del normal como se describe en la presente memoria, el aporte complementario de potasio y/o magnesio se administra antes, al mismo tiempo o después de iniciar la terapia con el compuesto I. En algunos aspectos, la terapia con el compuesto I se suspende o se retrasa hasta que aumentan los niveles de potasio y/o magnesio. En algunos aspectos, la terapia con el compuesto I se suspende o se retrasa hasta que los niveles de potasio y/o magnesio en el suero han amentado hasta dentro del intervalo normal o hasta dentro del extremo superior del intervalo normal. En algunos aspectos, la terapia con el compuesto I se suspende o retrasa hasta que la concentración de potasio en el suero está por encima de aproximadamente 3,5 mEq/l; o está por encima de aproximadamente 3,8 mEq/l. En algunos aspectos, la terapia con el compuesto I se suspende o retrasa hasta que la concentración de magnesio en el suero está por encima de aproximadamente 1,25 mEq/l; o está por encima de aproximadamente 1,8 mEq/l; o está por encima de aproximadamente 1,9 mEq/l. En algunos aspectos, la terapia con el compuesto I se suspende o retrasa hasta que las concentraciones tanto de potasio como de magnesio en el suero han aumentado como se ha descrito.
En algunos aspectos, el aporte complementario de electrolitos se puede administra antes, simultáneamente y/o después del inicio de la terapia con el compuesto I, y puede incluir aporte complementario de potasio y/o magnesio. En algunos aspectos, el aporte complementario de electrolitos puede incluir aporte complementario de uno o más electrolitos seleccionados del grupo que consiste en sodio, potasio, cloruro, calcio, magnesio, bicarbonato, fosfato, sulfato, y combinaciones de los mismos.
Están disponible una variedad de diferentes formas complementarias de potasio (véase, por ejemplo, la página web en la siguiente dirección de internet: pdrhealth.com). Por ejemplo, los complementos de potasio en forma de cloruro potásico, citrato potásico, gluconato potásico, bicarbonato potásico, aspartato potásico y/o orotato potásico se pueden obtener fácilmente.
Una de las formas de complemento de potasio es zumos vegetales con alto contenido de potasio (hasta 800 miligramos por ración), con bajo contenido de sodio. Algunos refrescos son ricos en potasio. Algunos refrescos contienen gluconato de potasio que tiene un sabor menos amargo que algunos otros complementos de potasio. Los sustitutos de sales tienen alto contenido en potasio.
Algunos alimentos de alto contenido de potasio tales como uvas, higos, albaricoques, sardinas, carne de ternera, plátanos, aguacate y brócoli se pueden usar como complementos de potasio. Los alimentos con alto contenido en potasio pueden proporcionar potasio que está biodisponible y/o puede reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la administración de sales de potasio. El complemento de potasio también se puede proporcionar como parte de multivitaminas.
El aporte complementario de potasio típicamente es por vía oral o intravenosa, aunque otros modos de suministro están dentro del alcance de la presente descripción.
Algunas formas disponibles en el comercio de complementos de potasio incluyen, por ejemplo, acetato de potasio (p. ej., 2 mEq/ml o 4 mEq/ml para inyección); acetato de potasio (p. ej., 75 mg, 95 mg, 99 mg, y 180 mg en comprimidos y/o 2 mEq/ml, 10 mEq/50 ml, 20 mEq/50 ml, 10 mEq/100 ml, 20 mEq/100 ml, 30 mEq/100 ml, 40 mEq/100 ml para inyección y/o 20 mEq/15 ml, 40 mEq/15 ml en líquido y/o 20 mEq o 25 mEq en polvo para reconstituir, y/o 9 mEq, 10 mEq, o 20 mEq en comprimidos de liberación prolongada), y gluconato de potasio (p. ej., 486 mg, 500 mg, 550 mg, 595 mg, 610 mg, y 620 mg en comprimidos).
También está disponible una variedad de formas complementarias de magnesio. Por ejemplo, los complementos en forma de cloruro de magnesio, gluconato de magnesio, lactato de magnesio, óxido de magnesio y/o sulfato de magnesio se pueden obtener fácilmente.
Ciertos alimentos ricos en magnesio tales como la alcachofa, plátano, higos, almendras, anacardos, piñones, nueces de Brasil, alubias, espinacas y los tomates se pueden usar como complementos de magnesio. El complemento de magnesio también se puede proporcionar como parte de multivitaminas.
Algunas formas disponibles en el mercado de complementos de magnesio incluyen cloruro de magnesio (p. ej., 200 mg/ml para inyección, 535 mg en comprimidos de liberación prolongada), gluconato de magnesio (3,25 mg/ml, 1000 mg/5 ml en líquido; 500 mg en comprimido); lactato de magnesio (84 mg en comprimido de liberación prolongada); óxido de magnesio (p. ej., 140 mg, 600 mg en cápsulas, polvo, y/o 200 mg, 250 mg, 400 mg, 420 mg, y 500 mg en comprimidos), sulfato de magnesio (p. ej., 40 mg/ml, 80 mg/ml, 125 mg/ml, 500 mg/ml, para inyección).
En algunos aspectos, el aporte complementario de electrolitos se administra en una cantidad suficiente para reducir o retrasar el inicio de una o más toxicidades cardiacas asociadas con la terapia con el compuesto I. En algunos aspectos, la administración de electrolito también puede reducir uno o más de náuseas, vómitos, fatiga (letargo, malestar general, astenia), aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), hiperuricemia, hipocalcemia, hiperglucemia, fiebre, gastritis, diarrea, dolor abdominal, deshidratación, pérdida de peso, hipofosfatemia, hiponatremia, hipocalemia, hipomagnesemia, síncope, hipoxia, derrame pleural, hipotensión, isquemia de miocardio, aumento de la troponina cardíaca I, confusión y/o mielosupresión, y combinaciones de los mismos.
En algunos aspectos, las toxicidades cardiacas se seleccionan del grupo que consiste prolongación del intervalo QT corregido (QTc) para la frecuencia cardiaca, arritmias supraventriculares (taquicardia supraventricular (SVT)/fibrilación auricular/aleteo), y combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, la prolongación de QTc y/u otros cambios electrofisiológicos se reducen a valores o intervalos normales después del aporte complementario de electrolitos.
Salvo que se define de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria son acordes con el significados conocido normalmente por el experto en la técnica. Las realizaciones de la descripción no deben considerarse mutuamente exclusivas y se pueden combinar.
Ejemplos
Procedimientos generales para la caracterización de formas sólidas
Se proporciona en la presente memoria una variedad de información de caracterización para describir las formas de compuesto I proporcionadas. Sin embargo, se debe entender que un experto en la técnica no requiere toda la información para determinar que dicha forma particular está presente en una composición dada, pero que la determinación de una forma particular se puede conseguir usando cualquier parte de la información de caracterización que un experto en la técnica reconocería como suficiente para establecer la presencia de una forma particular, p. ej., incluso un único pico distintivo puede ser suficiente para que un experto en la técnica aprecie que dicha forma particular está presente. La United States Pharmacopeia proporciona orientación adicional con respecto a la caracterización de las formas cristalinas (véase, X-Ray Diffraction, <941 >. United States Pharmacopeia, 31a ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2008:372-374).
Materiales
Los disolventes son de calidad HPLC o ACS, salvo que se indique lo contrario. Las muestras se prepararon a partir de sólidos de la forma A del compuesto I o a partir de muestras generadas a partir de estos sólidos. La denominación de la forma para los materiales se basó en la difracción de rayos X de polvo (XRPD). Se tuvo cuidado de proteger las muestras de la luz, salvo que se indique lo contrario. Antes de caracterización, los sólidos se
almacenaron como sigue: la forma A y forma B (pueden tener contenidos también sólidos de forma A) en condiciones ambiente, la forma E y forma H sobre desecante en un congelador, la forma C en contacto con aguas madre en un congelador, la forma D en contacto con aguas madre en un congelador y la forma I en contacto con aguas madre en condiciones ambiente o en un congelador. Debido a la inestabilidad aparente de la forma D, todos los datos de caracterización excepto la espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón (1H-NMR) para la forma D se recogieron el mismo día. Aunque el análisis de 1H-NMR no se llevó a cabo hasta unos días más tarde, la disolución para el análisis se preparó el mismo día que el resto de la caracterización.
Técnicas instrumentales
Microscopía óptica
La microscopía óptica se llevó a cabo usando un estereomicroscopio Leica MZ12.5. Las muestras se vieron in situ o en un portaobjetos (a veces recubierto con aceite Paratone-N) con polarizadores cruzados y un compensador rojo de primer orden. Se usaron varios objetivos, en el intervalo de 0,8-10x.
Difracción de rayos X de polvo (XRPD) (Inel)
Se recogieron patrones de XRPD usando un difractómetro Inel XRG-3000 equipado con un detector sensible a la posición curvada con un intervalo 20 de 120°. Se usó un haz incidente de radiación Ka de Cu (40 kV, 30 mA) para recoger datos en tiempo real con una resolución de 0,03° 20. Antes del análisis, se analizó una referencia de silicona (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico Si 111. Las muestras se prepararon para el análisis empaquetándolas en capilares de vidrio de paredes finas. Cada capilar se montó en una cabeza de goniómetro y se rotó durante la adquisición. La rendija del monocromador se ajustó a 5 mm por 160 pm. Los parámetros de adquisición de datos de cada patrón se presentan encima de la imagen en las secciones de datos.
Transmisión con PANalytical
Se recogieron patrones de XRPD usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro. Se produjo un haz incidente de radiación Ka de Cu usando una fuente de foco fino, largo, Optix. Se usó un espejo multicapa graduado de forma elíptica para enfocar los rayos X Ka de Cu de la fuente a través de la muestra y sobre el detector. Los datos se recogieron y analizaron usando el software X'Pert Pro Data Collector (v.2.2b). Antes del análisis, se analizó una muestra de silicona (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. La muestra se interpuso entre películas de 3 pm de grosor, se analizó por geometría de transmisión y se rotó para optimizar las estadísticas de orientación. Se usó un haz de parada (a veces con helio gaseoso) para minimizar la señal de fondo generada por la dispersión del aire. Se usaron rejillas Soller para los haces incidente y difractado para minimizar la divergencia axial. Se recogieron los patrones de difracción usando un detector de barrido sensible a la posición (X'Celerator) situado a 240 mm de la muestra.
Reflexión con PANalytical
Se recogieron patrones de XRPD usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro. Se produjo un haz incidente de radiación Ka de Cu usando un tubo cerámico con una fuente de enfoque fino, largo, y un filtro de níquel. El difractómetro se configuró usando la geometría simétrica de Bragg-Brentano con una etapa de reflexión y un rotor operado de forma manual. Los datos se recogieron y analizaron usando el software X'Pert Pro Data Collector (v.2.2b). Antes del análisis, se analizó una muestra de silicona (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. La muestra se preparó como una capa circular fina centrada en un sustrato de señal de fondo cero de silicio. Se usaron rendijas antidispersión para minimizar la señal de fondo generada por la dispersión del aire. Se usaron rejillas Soller para los haces incidente y difractado para minimizar la divergencia axial. Se recogieron los patrones de difracción usando un detector de barrido sensible a la posición (X'Celerator) situado a 240 mm de la muestra. Los parámetros de adquisición de datos de cada patrón se presentan encima de la imagen en las secciones de datos.
Procedimiento de identificación de picos (XRPD)
Se seleccionaron los picos dentro del intervalo de hasta aproximadamente 30° 20. Se usaron diferentes algoritmos de redondeo para redondear cada pico lo más cerca de 0,1° o 0,01° 20, dependiendo del instrumento usado para recoger los datos y/o la resolución de picos inherente. La situación de los pico a lo largo del eje x (° 20) tanto en las figuras como en las tablas se determinó automáticamente usando el software patentado1 y se redondearon a una o dos cifras significativas después del punto decimal basado en los criterios anteriores. Las variabilidades de las posiciones de los picos se dan dentro de ±0,1° 20 basado en las recomendaciones indicadas en la descripción de la USP para la variabilidad en la difracción de rayos X de polvo2. Para las listas de distancias d, la longitud de onda usada para calcular las distancias d era 1,541874 A, una media ponderada de las longitudes de onda de Cu-Ka1 y Cu-Ka23. Las estimaciones de la variabilidad asociada con la distancia d se calcularon a partir de la recomendación de la USP en cada distancia d, y se proporcionaron en las tablas de datos respectivas.
1 PatternMatch™ 3.0.4.
2 Farmacopea de Estados Unidos, USP 32, NF 27, Vol. 1, pág. 392, 1 de mayo, 2009 <941> X-Ray Diffraction.
3 a) SSCI Laboratory Notebook 4005-87. b) Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997).
Para las muestras con solo un patrón de XRPD y no otros medios para evaluar si la muestra proporciona una buena aproximación de la media del polvo, las tablas de picos contienen datos identificados solo como "Picos destacados". Estos picos son un subconjunto de la lista de picos entera observada. Los picos destacados se seleccionan de los picos observados identificando preferiblemente picos de ángulo bajo que no se superponen, con intensidad fuerte. Si están disponibles múltiples patrones de difracción, entonces son posibles la evaluación de la estadística de partículas (PS) y/o la orientación preferida (PO). La reproducibilidad entre los patrones de XRPD para múltiples muestras analizadas en un solo difractómetro indica que las estadísticas de partículas son adecuadas. La consistencia de la intensidad relativa entre los patrones de XRPD para múltiples difractómetros indica una buena estadística de orientación. Alternativamente, el patrón de XRPD observado se puede comparar con un patrón de XRPD calculado basado en una estructura de monocristal, si está disponible. Los patrones de dispersión bidimensionales que usan detectores de área también se pueden usar para evaluar la PS/Po . Si se determina que los efectos tanto de PS como de PO son insignificantes, entonces el patrón de XRPD es representativo de la intensidad media del polvo para la muestra y los picos destacados se pueden identificar como "Picos representativos".
Los "Picos característicos" son un subconjunto de picos representativos y se usan para diferenciar un polimorfo cristalino de otro polimorfo cristalino. Los picos característicos se determinan evaluando que picos representativos, si los hay, están presentes en un polimorfo cristalino de un compuesto frente a otros polimorfos cristalinos conocidos de ese compuesto dentro de ±0,1 °20. No todos los polimorfos cristalinos de un compuesto tienen necesariamente al menos un pico característico.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
La DSC se llevó a cabo usando un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000. La calibración de la temperatura se llevó a cabo usando metal indio rastreable por NIST. La muestra se puso en una cápsula de DSC de aluminio y se registró el peso con precisión. La cápsula se cubrió con una tapa y la tapa se plegó. Se puso una cápsula de aluminio con la tapa plegada, pesada, en el lado de referencia de la celda. La celda de muestra se equilibró a la temperatura inicial y se calentó bajo un purgado de nitrógeno. Los parámetros de adquisición de datos para el termograma se presentan encima de la imagen en las secciones de datos. Las temperaturas dadas son a la transición máxima, salvo que se indique otra cosa.
Calorimetría diferencial de barrido modulada (MDSC)
Los datos de MDSC se obtuvieron en un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000 equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado (RCS). La calibración de la temperatura se llevó a cabo usando metal indio rastreable por NIST. La muestra se puso en una cápsula de DSC de aluminio y se registró el peso con precisión. La cápsula se cubrió con una tapa perforada con una aguja láser, y la tapa se plegó o se plegó y después la cápsula se selló herméticamente. Se puso una cápsula de aluminio con la tapa plegada, pesada, en el lado de referencia de la celda. Los datos se obtuvieron usando una amplitud de modulación de ± 0,50°C y un periodo de 60 segundos con una velocidad de calentamiento subyacente de 2,00°C/minuto de -50,00 a 200,00°C. Las temperaturas de transición vítrea dadas se obtienen a partir del punto de inflexión del cambio de etapa en la curva de flujo de calor invertido frente a temperatura.
Análisis termogravimétrico (TGA)
El análisis TG se llevó a cabo usando un analizador termogravimétrico TA Instruments 2050. La calibración de la temperatura se llevó a cabo usando níquel y Alumel™. La muestra se puso en una cápsula de aluminio y se insertó en el horno de TG. En una realización, la cápsula se dejó abierta. La celda de la muestra se equilibró a la temperatura inicial y el horno se calentó en atmósfera de nitrógeno. En otra realización, el instrumento se hizo trabajar con un flujo de helio de 10 y 90 cc/min para el purgado y equilibrio, respectivamente, y el horno se calentó en atmósfera de helio a una velocidad de 20°C/minuto hasta una temperatura final de 250°C.
Espectroscopía infrarroja (FT-IR)
En una realización, los espectros de FT-IR para formas sólidas descritas en la presente memoria se adquirieron en un espectrofotómetro de infrarrojo de transformada de Fourier (FT-IR) Magna-IR 860® (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR medio/lejano Ever-Glo, un divisor de haz de bromuro potásico (KBr) y detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Algunos espectros de FT-IR de sólidos amorfos se adquirieron usando Nexus 670®, equipado de la misma forma descrita antes para Magna-IR 860®. La verificación de la longitud de onda para Magna-IR 860® y Nexus 670® se llevaron a cabo usando NIST SRM 1921b (poliestireno). Se usó un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech), con un cristal de germanio (Ge) para la adquisición de datos. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se presentan encima de la imagen en las secciones de datos. Se adquirió un conjunto de datos de fondo con un cristal de Ge limpio. Se obtuvo un espectro de Log 1/R (R = reflectancia) considerando la relación de estos dos conjuntos de datos entre sí.
En otra realización, los espectros de FT-IR se adquirieron en un espectrofotómetro de infrarrojo de transformada de Fourier Nexus 670® (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR medio/lejano Ever-Glo, un divisor de haz de
bromuro potásico (KBr) y detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). La verificación de la longitud de onda se llevó a cabo usando NIST SRM 1921b (poliestireno). Se usó un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech), con un cristal de germanio (Ge) para la adquisición de datos. Cada espectro representa 512 espectros añadidos simultáneamente recogidos con una resolución espectral de 21/cm. Se adquirió un conjunto de datos de fondo con un cristal de Ge limpio. Se obtuvo un espectro de Log 1/R (R = reflectancia) considerando la relación de estos dos conjuntos de datos entre sí.
Las posiciones de picos se determinaron usando software espectral estándar. Las variabilidades de posiciones de los picos se dan dentro de ± 2 1/cm, basado en la agudeza de los picos observados tomados y la adquisición de datos usando una separación de datos puntuales de 11/cm (resolución 21/cm). La exactitud y precisión asociadas con cualquier medición particular dada en la presente memoria no se ha determinado.
Resonancia magnética nuclear (NMR)
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón en disolución (1H-NMR) se adquirieron con un espectrómetro Varian UNITYINOVA-400. Las muestras se prepararon como disoluciones en dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6).
Espectroscopía Raman
Los espectros de Raman se adquirieron en un espectrómetro FT-Raman 960 (Thermo Nicolet) equipado con un detector de germanio (Ge). La verificación de la longitud de onda se llevó a cabo usando azufre y ciclohexano. Cada muestra se preparó para análisis poniendo la muestra en una copa recubierta de oro de 13 mm de diámetro y nivelando el material. Cada espectro representa 512 espectros añadidos simultáneamente recogidos con una resolución espectral de 21/cm.
Ejemplo 1: Preparación general del compuesto I
Se describieron varias preparaciones y purificaciones del compuesto I en la patente de EE.UU. 4,977,138, presentada el 11 de diciembre, 1990 y solicitud internacional PCT WO02/20817, presentada el 22 de agosto, 2001. En ciertas realizaciones, se ha encontrado que la producción, purificación y/o almacenamiento del compuesto I a un pH aparente menor de aproximadamente 6,5 y/o a un pH aparente de aproximadamente menos de aproximadamente 6,0, previene la formación del compuesto I dimerizado, oligomerizado o polimerizado, como se describe en la publicación de solicitud de patente de Ee .UU. N° US 20090186382, presentada el 28 de diciembre, 2007. En una realización, se llevan a cabo una o más de las etapas de purificación a un pH aparente menor de 6,5. En otra realización, se llevan a cabo una o más de las etapas de purificación a un pH aparente menor de 6,0. En ciertas realizaciones, una o más etapas de purificación se llevan a cabo a un pH aparente en el intervalo de 4,0 a 6,0. En ciertas realizaciones, todas las etapas de purificación se llevan a cabo a un pH aparente en el intervalo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0. Con el fin de prevenir la formación de contaminantes no deseados, el pH aparente de una disolución que contiene el compuesto I no se deja que alcance un pH aparente por encima de aproximadamente 7,0, o más preferiblemente, por encima de aproximadamente 6,0. El pH aparente de todos los procedimientos de purificación preferiblemente se vigila y posteriormente se ajusta, si es necesario, a un pH aparente inferior a aproximadamente 6,0. En ciertas realizaciones, se mantiene dentro del intervalo de pH aparente de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0. Se ha encontrado que el control del pH aparente en las etapas de purificación hacia el final del procedimiento o etapas usando disoluciones acuosas, es particularmente útil para disminuir o eliminar la formación de contaminantes indeseados. Se puede usar cualquier ácido o tampón para controla el pH. En ciertas realizaciones, se usa un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico para controlar el pH en una o más de las etapas de purificación. En ciertas realizaciones, se usa un ácido inorgánico tal como ácido fosfórico o ácido clorhídrico.
Cualquier procedimiento para purificar el compuesto I, sea de la fermentación, semisíntesis o síntesis total, se puede modificar basándose en la presente descripción para prevenir la formación de productos secundarios indeseados, vigilando el pH aparente y reduciendo el pH aparente, si es necesario.
Los datos de ejemplo para el compuesto I en la forma de 1H-NMR se representan en la figura 1(a) y una estructura molecular del compuesto I se representa en la figura 1(b). El 1H-NMR representado en la figura 1(a) presenta desplazamientos químicos e integración de acuerdo con el compuesto I, tiene acetona residual presente (a aproximadamente 2,08 ppm) y el pico del agua (que aparece a 3,33 ppm) se ha truncado.
Ejemplo 2: Preparación y caracterización de la forma C y/o composiciones que contienen la forma C
La forma C del compuesto I se preparó mediante siembra en serie de disoluciones saturadas de la forma A de romidepsina con sólidos que contienen la forma C del compuesto I, presentando el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) resultante de cada material generado más reflexiones presentes en el patrón de la forma C del compuesto I que el anterior. La serie incluía tres experimentos: (a) Primer procedimiento de siembra; (b) Segundo procedimiento de siembra; y (c) Preparación final de la forma C del compuesto I. Un patrón de XRPD recogido para el producto final de la forma C del compuesto I no parecía presentar reflexiones para la forma A del compuesto I. Los
experimentos se llevaron a cabo como sigue:
(a) Primer procedimiento de siembra-Preparación de la porción 1 y porción 2 de muestras
Se cargaron la forma A del compuesto I (103 mg, 0,2 mmol) y acetona (5 ml) en un vial de vidrio y se agitaron con vórtice durante aproximadamente 1 minuto, generando una disolución transparente. El vial se sumergió en un baño a -5°C, medido por un termómetro rastreable por NIST. La muestra se dejó en el baño sin agitar durante aproximadamente 26 horas, produciendo un ligero precipitado. El precipitado se separó por filtración a través de un disco de filtro de nylon de 0,2 ym a un vial de vidrio limpio, dando como resultado una disolución transparente. Mientras la disolución todavía estaba fría, se añadió agua fría (15 ml), sin agitación. La disolución permanecía transparente y fría, sin precipitado visible y la muestra se devolvió al baño a -5°C. La muestra se dejó en el baño sin agitar durante aproximadamente 5 días. Después de la primera noche, el vial se agitó suavemente antes de devolverlo al baño, no resultando cambio aparente en la muestra. Después de 5 días, se observaron sólidos en el fondo del vial.
El líquido sobrenadante se separó por decantación y los sólidos se trituraron suavemente, produciendo suspensión. Una porción de la suspensión ("porción 1") se centrifugó en partes alícuotas pequeñas a temperatura ambiente en un capilar de vidrio de 1,0 mm, para el análisis por difracción de rayos X de polvo. La centrifugación se hizo en incrementos de varios segundo hasta aproximadamente 10 minutos, con una centrifugación total de más de 20 minutos. El análisis por difracción de rayos X de polvo mostró evidencia de reflexiones presentes de la forma A del compuesto I y de la forma C del compuesto I, sugiriendo que los sólidos recuperados eran una mezcla de fases. Una segunda porción ("porción 2) se dejó abierta en un vial a temperatura ambiente para secar parcialmente los sólidos mientras se preparaba un capilar. Tanto las muestras capilares como en masa se almacenaron en un congelador antes y después del análisis. La muestra capilar se analizó poco después de la preparación y la muestra en masa se usó como semilla el día de su aislamiento.
(b) Segundo procedimiento de siembra
La forma A del compuesto I (1,03 g, 1,9 mmol) y acetona (37 ml) se cargaron en un vial de vidrio y se agitaron con vórtice brevemente, generando una disolución transparente. El vial se sumergió en un baño a -5°C, medido por un termómetro rastreable por NIST. La muestra se dejó en el baño sin agitar durante aproximadamente 1,5 horas, produciendo una cantidad relativamente pequeña de precipitado. El precipitado se separó por filtración en frío a través de un disco de filtro de nylon de 0,2 ym a un matraz de fondo redondo de vidrio limpio.
El matraz contenía sólidos de la "porción 2" (la cantidad de aproximadamente una punta de espátula) como semilla, para favorecer la formación de la forma C del compuesto I. No había precipitado aparente pero los sólidos semilla permanecían. Se añadieron sólidos adicionales de la "porción 2" (la cantidad de aproximadamente una punta de espátula). No había precipitado aparente pero los sólidos semilla permanecían.
Se vertió agua fría (111 ml) en una vez. Después de unos minutos, parecía que había un ligero precipitado. El matraz se sumergió en el baño a -5°C durante la noche. Solo se observó un ligero precipitado. La muestra se agitó brevemente y se devolvió al baño durante aproximadamente 2 horas, dando como resultado precipitado sustancial. Los sólidos se rasparon suavemente hacia abajo de las paredes del matraz.
Dirigiéndose a los sólidos en el fondo del matraz, la "porción 3" se centrifugó en partes alícuotas pequeñas a temperatura ambiente en un capilar de vidrio de 1,0 mm, para el análisis por difracción de rayos X de polvo. La centrifugación se hizo en incrementos de varios segundos. El análisis de difracción de rayos X de polvo mostró que los sólidos recuperados consistían principalmente en la forma C del compuesto I, e indicios de la presencia de la forma A del compuesto I.
La muestra se almacenó en un congelador antes y después del análisis, pero no se analizó hasta el día siguiente. El análisis se hizo poco después de sacarla del congelador ("porción 4"). La "porción 4" se dejó sellada a temperatura ambiente mientras se preparaba el capilar, se devolvió al baño de -5°C durante aproximadamente 3 días y después se almacenó en un congelador brevemente antes de usarlo como semilla.
(c) Preparación final de la forma C
La forma A del compuesto I (1,09 g, 2,0 mmol) y acetona (39 ml) se cargaron en un vial de vidrio, se agitaron con vórtice y se trataron en baño de ultrasonidos brevemente, generando una disolución transparente. El vial se sumergió en un baño a -5°C, medido por un termómetro rastreable por NIST. La muestra se dejó en el baño sin agitar durante aproximadamente 2,5 horas, produciendo una cantidad relativamente pequeña de precipitado. El precipitado sólido se separó por filtración en frío a través de un disco de filtro de nylon de 0,2 ym a un matraz de fondo redondo de vidrio limpio, dando como resultado una disolución transparente.
El matraz se sembró con suspensión de la "porción 4" (aproximadamente 1 ml) para favorecer la formación de la forma C del compuesto I. No había precipitado aparente pero los sólidos semilla permanecían.
Se vertió agua fría (400 ml) en una vez. Parecía haber un precipitado muy ligero y los sólidos semilla persistían. Se añadió suspensión adicional de la "porción 4" (aproximadamente 1 ml), con el mismo resultado, incluso después de mezclar en remolino brevemente. El matraz se sumergió en el baño a -5°C durante aproximadamente 3 días, congelando el disolvente.
Después de dejar el matraz en el congelador durante la noche, el disolvente se fundió pero los sólidos permanecían. El matraz se agitó con remolino y la muestra se centrifugó en partes alícuotas de 50 ml a temperatura ambiente en dos tubos de plástico de centrífuga simultáneamente. La centrifugación se hizo en incrementos de aproximadamente 5 a 10 minutos, minimizando el calentamiento de la muestra y asegurando que se generaba un líquido sobrenadante transparente. Los líquidos sobrenadantes resultantes se separaron por decantación a una botella de HDPE limpia. La parte alícuota final del matraz incluía lavado una vez con líquido de la botella (varios ml) para recuperar sólidos adicionales de las paredes del matraz. Los sólidos no parecían ser precipitado nuevo sino recogidos de las paredes cuando la muestra se vertía del matraz a los tubos. Había poca muestra residual presente en el matraz y este residuo no se recuperó. Después de que la muestra del matraz se agotara, las muestras centrifugadas se recuperaron en un tubo, lavando el otro tubo dos veces con líquido de la botella (aproximadamente 15 ml por lavado). El líquido sobrenadante final se dejó con los sólidos. Los tubos, matraz y botella se almacenaron en un congelador cuando no se estaban manipulando. Esto incluía el almacenamiento durante la noche puesto que la centrifugación se completó a lo largo de dos días y los sólidos no se aislaron hasta el día después de la centrifugación.
Dirigiéndose a los sólidos en el fondo del matraz, se centrifugó una porción del producto final forma C del compuesto I en pequeñas partes alícuotas a temperatura ambiente en un capilar de vidrio de 1,0 mm, para el análisis inmediato por difracción de rayos X de polvo. La centrifugación se hizo en incrementos de varios segundos.
Los datos de ejemplo de la forma C del compuesto I en los patrones de difracción de rayos X (XRPD), termogramas de calorímetro diferencial de barrido (DSC), termogramas de análisis termogravimétrico (TGA), espectros de infrarrojo (FT-IR), y datos de estructura de monocristal (p. ej., dibujos ORTEP, diagramas de empaquetamiento, parámetros posicionales, distancias de enlace y ángulos de enlace) se representan en las figuras 1(c) a 1(q), véase antes. Un resumen de los datos de ejemplo presentados en las figuras 1(c) a 1(q) es como sigue.
La forma C es un hidrato del compuesto I no estequiométrico cristalino, determinado a partir de datos de monocristal (véase las figuras 1(i) a 1(q)). La estructura cristalina contiene un sitio de molécula de agua totalmente ocupado y un segundo sitio de agua con una ocupación refinada de aproximadamente 73%. La caracterización del compuesto I, forma C se resume en la tabla 3.
Tabla 3: Caracterización de la forma C del compuesto I
Una comparación del patrón de XRPD del producto final para la forma C del compuesto I (véase las figuras 1(c) y 1(d)); y el patrón calculado recogido a temperatura subambiente (véase las figuras 1(i) y 1(j)) de la estructura del compuesto I, forma C, sugiere que los patrones de XRPD representan una sola fase y que ninguna de las reflexiones observadas se atribuyen a la forma A del compuesto I. Los datos de monocristal se recogieron a temperatura criogénica, de modo que se observaron desplazamientos menores, desiguales de las posiciones de los picos 20 debido a efectos de la temperatura.
El termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el compuesto I, forma C (véase la figura 1(e)) presenta sucesos endotérmicos anchos a aproximadamente 97°C y 140°C (mín.), adscritos a la pérdida de disolvente, basado en la pérdida de 5,3% de peso observada en el termograma de análisis termogravimétrico (TGA)
(véase la figura 1(f)). Esta pérdida de peso corresponde a aproximadamente 1,7 moles de agua, lo cual es similar al resultado obtenido a partir de los datos de monocristal. Sin embargo, la pérdida puede incluir acetona, puesto que las muestras se cristalizaron en una mezcla de acetona/agua. El termograma de DSC también presenta una endoterma a aproximadamente 257°C (mín.) (véase la figura 1(e)). Se cree que esta endoterma corresponde a la fusión de la forma A del compuesto I y desolvatación aparente de los sólidos. Se observó un suceso exotérmico menor a aproximadamente l77°C (véase la figura 1(e)). Basándose en la temperatura de fusión aparente, esta parece que representa la recristalización de la forma A del compuesto I. La pérdida de peso final del TGA sugiere que la descomposición es simultánea con la fusión aparente observada por DSC, como era para la forma A del compuesto I. Los sólidos se secaron al aire en una campana extractora de laboratorio a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas para separar el disolvente residual antes de los análisis, con el fin de obtener datos térmicos representativos para el compuesto I, forma C.
Un experto en la técnica podrá determinar fácilmente a partir de los datos presentados, que la forma C puede ser isoestructural con el solvato de metanol descrito en Shigematsu et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 47, N° 3, "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum N° 968, pág. 311 314 (Marzo 1994).
Ejemplo 3: Preparación y caracterización de la forma D y/o composiciones que contiene la forma D del compuesto I (referencia)
La forma A del compuesto I (1,20 g, 2,2 mmol) y acetona (38 ml) se cargaron en un matraz Erlenmeyer de vidrio, se agitaron, se mezclaron con remolino y se trataron en baño de ultrasonidos durante unos minutos, disolviendo la mayor parte de los sólidos. Los sólidos no disueltos se separaron por filtración a través de un disco de filtro de nylon de 0,2 |jm a un matraz Erlenmeyer de vidrio limpio, dando como resultado una disolución transparente. Se añadieron hexanos (152 ml) que precipitaron los sólidos inmediatamente, sin agitación. El matraz se dejó en el congelador durante la noche, dejando que los sólidos se asentaran en el fondo del matraz. El líquido sobrenadante transparente se separó por decantación y se separaron partes alícuotas de sólido para el análisis por difracción de rayos X de polvo inmediato. El análisis mostró que los sólidos consistían en la forma D del compuesto I. Los sólidos se recuperaron de la muestra de análisis para los análisis térmicos y espectroscópicos. El material no usado se almacenó en el congelador.
Los datos de ejemplo para la forma D del compuesto I en forma de un XRPD, un DSC, un TGA y un FT-IR se representan en las figuras 2(a) a 2(f), véase antes. Un resumen de los datos de ejemplo presentados en las figuras 2(a) a 2(f) es como sigue. Como se describe en el ejemplo 8, un experto en la técnica será capaz de determinar fácilmente a partir de los datos presentados en la presente memoria, que la forma D del compuesto I puede ser isoestructural con el solvato de MEK (forma J del compuesto I).
La forma D es un solvato de acetona del compuesto I cristalino inestable que se convierte en la forma A en condiciones ambiente. Se indexó un cristal preparado a partir de disolución de acetona fría. La disolución de indexación se determinó que era una celda unidad ortorrómbica con los siguientes parámetros de celda y volumen calculado: a = 9,093, b = 15,581, c = 23,141Á, V = 3278,57(9) A3. Se determinó que el peso fórmula era 598,81 g/mol. Los parámetros de celda eran similares a los de la celda obtenida a partir de la estructura cristalina de la forma J del compuesto I. La similitud entre las dos celdas unidad y los patrones de XRPD de la forma D del compuesto I y la forma J del compuesto I sugieren que las dos muestras son estructuras cristalinas relacionadas. Puesto que la forma J del compuesto I se determinó que era un monosolvato de metiletilcetona del compuesto I, es probable que la forma D sea también un monosolvato del compuesto I. La caracterización de la forma D del compuesto I se resume en la tabla 4.
Tabla 4: Caracterización de la forma D del compuesto I
Se proporciona un patrón de la forma D del compuesto I experimental en la figura 2(a) con una lista de líneas adjunta en la figura 2(b). El patrón está de acuerdo con un patrón para la forma D del compuesto I y similar a un
patrón para la forma J del compuesto I como se observa en el XRPD que está por encima presentado en la figura 6(a). Este patrón de alta resolución de la figura 2(a) se recogió después de almacenamiento del material en un congelador y presentaba la presencia de la forma D del compuesto I y la forma A del compuesto I, sugiriendo una mezcla de fases, de forma que el patrón generado a partir del material después de almacenamiento en el congelador se usó para generar una lista de picos correspondiente para la forma D del compuesto I (véase la figura 2(b)).
Se proporciona un espectro de FT-IR de la forma D del compuesto I y lista de picos adjunta en la figura 2(e) y figura 2(f). Para evitar el potencial de conversión de formas por la pérdida de disolvente, los sólidos para los datos de FT-IR se recogieron inmediatamente tras sacarlos del congelador.
El termograma de TGA de la forma D del compuesto I (véase la figura 2(d)) presenta una pérdida de peso de aproximadamente 10,9% y el termograma de DSC (véase la figura 2(c)) presenta un suceso exotérmico pequeño a aproximadamente 91°C. Estos sucesos parece que están principalmente relacionados con la desolvatación y recristalización a la forma A del compuesto I , respectivamente, basado en la inestabilidad de la forma D del compuesto I y tendencia a la conversión a la forma A del compuesto I. La pérdida de peso observada por TGA corresponde a ligeramente más de un mol de acetona. Para evitar el potencial de conversión de formas por la pérdida de disolvente, los sólidos se analizaron inmediatamente después de sacarlos del congelador. Puesto que no se observó pérdida de peso antes de empezar el análisis, la pérdida de peso observada se atribuye a la pérdida de disolvente de la red cristalina, sugiriendo también que la forma D del compuesto I es un solvato de acetona. El termograma de DSC también presenta una endoterma a aproximadamente 261°C (mín.). Se cree que la endoterma corresponde a una fusión de la forma A del compuesto I, basado en los datos recogidos en el cribado de polimorfos previo (véase el ejemplo 11) y desolvatación aparente de los sólidos. La pérdida de peso final a partir del TGA sugiere que la descomposición es simultánea con la fusión aparente observada por DSC, como era para la forma A del compuesto I.
Ejemplo 4: Preparación y caracterización de la forma E y/o composiciones que contienen la forma E (referencia) La forma A del compuesto I (2,75 g, 5,1 mmol) y disolución que contenía una mezcla de t-butanol y agua [60:40 (v/v)] (31 ml) se cargaron en un matraz de Erlenmeyer 50 ml. Los sólidos permanecían. La muestra se agitó durante la noche a temperatura ambiente y los sólidos resultante se recogieron por filtración a vacío. Los sólidos recuperados se transfirieron a papel de alto gramaje y se secaron en condiciones ambiente durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos secos se transfirieron a un vial de vidrio y se almacenaron en condiciones ambiente, los análisis de difracción de rayos X de polvo mostraron que los sólidos consistían en la forma E del compuesto I. El sólido recuperado era 2,79 g (89%).
Los datos de ejemplo para la forma E del compuesto I en forma de un XRPD, una DSC, un TGA un FT-IR, un espectro Raman y datos de estructura de monocristal (p. ej., dibujos de ORTEP, diagramas de empaquetamiento, parámetros posicionales, distancias de enlace y ángulos de enlace) se representan en las figuras 3(a) a 3(p), véase antes. Un resumen de los datos de ejemplo presentados en las figuras 3(a) a 3(p) es como sigue. Un experto en la técnica podrá determinar fácilmente a partir de los datos presentados en la presente memoria que el compuesto I, forma E, puede ser isoestructural con el compuesto I, forma H (véase el ejemplo 6).
La forma E del compuesto I es un monosolvato de terc-butanol del compuesto I cristalino, determinado a partir de los datos de monocristal (véase las figuras 3(h) a 3(p)). La caracterización del compuesto I, forma E se resume en la tabla 5.
Tabla 5: Caracterización de la forma E del compuesto I
Se proporciona una comparación de los patrones de XRPD experimentales (véase las figuras 3(a) y 3(b)) y calculados (véase las figuras 3(h) y 3(i)) y lista de picos adjunta de la forma E del compuesto I. Los datos de monocristal se recogieron a temperatura criogénica, de modo que se observaron desplazamientos menores, desiguales de las posiciones de los picos 20 debido a los efectos de temperatura. Se proporciona el FT-IR con una lista de picos adjunta (véase las figuras 3(e) y 3(f)) y espectros de FT-Raman (véase la figura 3(g)) de la forma E del compuesto I.
El termograma de DSC para la forma E del compuesto I (véase la figura 3(c)) presenta un suceso endotérmico a aproximadamente 158°C (min), adscrito a desolvatación, basado en el termograma de TGA (véase la figura 3(d)), e indicado por microscopía térmica en etapas como pérdida parcial de birrefringencia a aproximadamente 157°C. La microscopía térmica en etapas mostraba que la muestra se fundía a aproximadamente 243°C, como indicaba una endoterma en la DSC a aproximadamente 250°C (mín.). Basado en la temperatura de fusión, se cree que la muestra se desolvataba a la forma A del compuesto I antes de fundir. La pérdida de peso final a partir del TGA sugiere que la descomposición es simultánea con la fusión observada por microscopía térmica en etapas, como lo era para la forma A del compuesto I.
Ejemplo 5: Preparación y caracterización de la forma F y/o composiciones que contienen la forma F (referencia) En una realización, la forma A del compuesto I (Fujisawa lote 005033L [1], 105,9 mg, 0,2 mmol) y cloroformo (4 ml) se cargaron en un vial de vidrio y se trató en baño de ultrasonidos durante aproximadamente 1 minuto, generando una disolución transparente, con unas pocas partículas sin disolver. Se añadió forma A del compuesto I adicional (Fujisawa lote 005033L, 281,7 mg, 0,5 mmol), la suspensión resultante se agitó en una rueda giratoria en condiciones ambiente durante ~12 horas. La muestra se retiró de la rueda y los sólidos que quedaban flotaron a la parte superior de la disolución, la disolución se extrajo con una pipeta y una parte se filtró a través de un disco de filtro de nylon de 0,2 pm a un vial de vidrio transparente. El vial se dejó abierto para evaporar en una campana de extracción de laboratorio en condiciones ambiente. Los sólidos recuperados se analizaron por difracción de rayos X de polvo (XRPD). El patrón resultante presentaba resolución de reflexiones, que indicaba un material cristalino. Puesto que el patrón era único, se denominó patrón F.
En otra realización, la forma A del compuesto I (Sandoz lote 49800203, 740 mg, 1,4 mmol) y cloroformo (30 ml) se cargaron en un vial de vidrio y se trataron en baño de ultrasonidos durante unos minutos, produciendo una disolución transparente. Se añadió forma A del compuesto I (Sandoz lote 49800203, 750 mg, 1,4 mmol) para asegurar un exceso de sólidos para la suspensión. La muestra resultante se agitó durante aproximadamente 4 días en una rueda giratoria. Los sólidos que quedaban flotaron a la parte superior tras reposo, generando una disolución transparente en el fondo del vial. Se extrajo aproximadamente % de la disolución a un vial de vidrio limpio y los sólidos precipitaron por evaporación lenta del disolvente (vial cubierto con hoja de aluminio perforada) en una campana de extracción de laboratorio. Después de aproximadamente 2 días no había disolvente aparente. Los sólidos se dejaron en un vial sellado a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 día, y después se almacenaron en un congelador.
Los datos de ejemplo para la forma F del compuesto I en forma de un XRPD y un FT-IR se representan en las figuras 9(a) a 9(l), véase antes.
La forma F del compuesto I es un solvato de cloroformo del compuesto I cristalino. La caracterización de la forma F del compuesto I se resume en la tabla 6.
Tabla 6: Caracterización de la forma F del compuesto I
Ejemplo 6: Preparación y caracterización de la forma H y/o composiciones que contienen la forma H (referencia) La forma A del compuesto I (500 mg, 0,9 mmol) y cloroformo (5 ml) se cargaron en un vial de vidrio y se trataron en baño de ultrasonidos durante aproximadamente 20 minutos, y se generó una disolución transparente. La agitación suave produjo un precipitado sólido. La mezcla resultante se agitó en una rueda giratoria durante la noche a
temperatura ambiente. Los sólidos flotaron hacia la parte superior del líquido, de modo que el líquido se extrajo con una pipeta. Aproximadamente 1/3 de los sólidos se secaron por evaporación en rotavapor a lo largo de aproximadamente 15 minutos, usando un baño de agua. El intervalo de temperatura del baño durante la evaporación era de 57 a 64°C, medido por un termómetro rastreable por NIST. Los sólidos recuperados se almacenaron en condiciones ambiente hasta el análisis por XRPD. El análisis mostró que los sólidos consistían en la forma H del compuesto I. Después de análisis por XRPD, la muestra se almacenó en un congelador con desecante. La recuperación de sólido era 178 mg.
Los datos de ejemplo para la forma H del compuesto I en forma de un XRPD, una DSC, un TGA y un FT-IR se representan en las figuras 4(a) a 4(f), véase antes. Un resumen de los datos de ejemplo presentados en las figuras 4(a) a 4(f) es como sigue. Un experto en la técnica podrá determinar fácilmente a partir de los datos presentados en la presente memoria que el compuesto I, forma H, puede ser isoestructural con el compuesto I, forma E (véase el ejemplo 4).
La forma H del compuesto I es un solvato de cloroformo del compuesto I cristalino. La caracterización de la forma H del compuesto I se resume en la tabla 7.
Tabla 7: Caracterización de la forma H del compuesto I
Se proporciona un patrón de XRPD de alta resolución de la forma H del compuesto I y una lista de líneas adjunta en las figuras 4(a) y 4(b). Se proporciona un espectro de FT-IR de la forma H del compuesto I y una lista de líneas adjuntas en las figuras 4(e) y 4(f).
El examen de los datos de XRPD anteriores sugiere que el patrón de XRPD de la forma H del compuesto I previo observado en el cribado de polimorfos (véase el ejemplo 11) presenta reflexiones de los patrones de polvo tanto de la forma H del compuesto I como de la forma A del compuesto I, sugiriendo que la muestra examinada era una mezcla. Por lo tanto, el patrón de XRPD generado usando la forma H del compuesto I parece que está de acuerdo con la porción de la forma H del patrón. Sin embargo, sería necesario el examen adicional de los datos de XRPD para confirmar esta observación. Si la estructura de la forma H del compuesto I no se puede determinar por rayos X de monocristal para los cristales generados, se sugeriría la indexación del patrón de XRPD de alta resolución para confirmar que el patrón recogido representa una sola fase.
El termograma de DSC para la forma H del compuesto I (véase la figura 4(c)) presenta un suceso endotérmico a aproximadamente 96°C (mín.). Este suceso parece que está principalmente relacionado con la desolvatación, basado en la pérdida de peso de aproximadamente 10,1% observada en el termograma de TGA de la forma H del compuesto I (véase la figura 4(d)). Esto corresponde a más de 0,5 moles de cloroformo. Para evitar el potencial de conversión de formas por la pérdida de disolvente, los sólidos se analizaron inmediatamente después de sacarlos del congelador. Puesto que no se observó pérdida de peso antes de empezar el análisis, la pérdida de peso observada se atribuye a la pérdida de disolvente de la red cristalina, sugiriendo que la forma H del compuesto I es un solvato. El termograma de DSC (véase la figura 4(c)) también presenta una endoterma a aproximadamente 256°C (mín.). Se cree que la endoterma corresponde a una fusión de la forma A del compuesto I, basado en los datos recogidos en el cribado de polimorfos previo (véase el ejemplo 11) y desolvatación aparente de los sólidos. La pérdida de peso final a partir del TGA (véase la figura 4(d)) sugiere que la descomposición es simultánea con la fusión aparente observada por DSC, como lo era para la forma A del compuesto I.
Ejemplo 7: Preparación y caracterización de la forma I y/o composiciones que contienen la forma I (referencia) En una realización, la forma A del compuesto I (500 mg, 0,9 mmol) y cloroformo (5 ml) se cargaron en un vial de vidrio y se trataron en baño de ultrasonidos durante aproximadamente 20 minutos, y se generó una disolución transparente. La agitación suave produjo un precipitado sólido. La mezcla resultante se agitó en una rueda giratoria a temperatura ambiente durante menos de una hora y se recuperó una porción de los sólidos para la difracción de rayos X de polvo (XRPD) por filtración con un filtro de nylon de 0,22 ym en un cuerpo de filtro de Swinnex Millipore. La torta de filtración no se lavó y los sólidos aparecieron secos tras la recuperación. Los sólidos se trituraron
suavemente antes del análisis por XRPD. El análisis mostraba la presencia de la forma I del compuesto I y la forma H del compuesto I, sugiriendo que los sólidos recuperados eran una mezcla de fases.
La muestra que quedaba se devolvió a la rueda para formar suspensión durante la noche. Los sólidos flotaron hacia la parte superior del líquido, de modo que el líquido se extrajo con una pipeta. Los sólidos restantes se almacenaron en un vial sellado sobre desecante en un congelador. Un intento de recoger los datos de XRPD de alta resolución indicaba que los sólidos se convertían en la forma H del compuesto I antes del análisis.
En otra realización, la forma A del compuesto I, (517 mg, 1,0 mmol) y cloroformo (5 ml) se cargaron en un vial de vidrio y se trataron en baño de ultrasonidos durante aproximadamente 20 minutos, generando una disolución transparente, con trazas de sólido. La mezcla resultante se agitó en una rueda giratoria durante aproximadamente 1 mes a temperatura ambiente. Los sólidos se almacenaron en las aguas madre en un congelador. Una parte de los sólidos ("porción 1") se recuperó para la difracción de rayos X de polvo (XRPD) por filtración con un filtro de nylon de 0,22 um en un cuerpo de filtro Swinnex Millipore. La torta de filtración no se lavó y los sólidos aparecieron secos tras la recuperación. Los sólidos se trituraron suavemente antes del análisis por XRPD. El análisis mostraba que los sólidos consistían en la forma I del compuesto I. Otra porción ("porción 2") de los sólidos se recuperó para la espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón en disolución (1H-NMR) pipeteando a un vial de vidrio limpio y decantando el líquido. Las muestras de XRPD y 1H-NMR se almacenaron a temperatura ambiente en viales sellados antes del análisis.
En otra realización más, la forma A del compuesto I (SSCI muestra 4043-93-03 4 generada de Sandoz lote 49800203, —180 mg, 0,3 mmol) se cargó en un vial de vidrio. El vial se dejó en una jarra de vidrio que contenía cloroformo (—10 ml), para eliminar el estrés de vapor de los sólidos. Los sólidos se estresaron durante aproximadamente 7 días antes de transferirlos a un congelador, donde permanecían bajo vapor de cloroformo. 4 SSCI Report to Celgene Corporation, Preparation & Characterization of Select Romidepsin Materials, 12/17/2010, SR-20101273.01.
Los datos de ejemplo para la forma I del compuesto I en forma de XRPD, una DSC, un TGA, un FT-IR, y datos de estructura de monocristal (p. ej., dibujos de ORTEP, diagramas de empaquetamiento, parámetros posicionales, distancias de enlace y ángulos de enlace) se representan en las figuras 5(a) a 5(y), véase antes. Un resumen de los datos de ejemplo presentados en las figuras 5(a) a 5(y) es como sigue.
La forma I del compuesto I es un solvato de cloroformo cristalino del compuesto I que se convierte en la forma H en condiciones ambiente. La estructura se resolvió para un cristal preparado a partir de suspensión de cloroformo. Basado en el patrón de XRPD de la forma I del compuesto I de una submuestra de los sólidos en masa, se cree que el cristal era de la forma I del compuesto I. Los datos de monocristal (véase las figuras 5(g) a 5(o)) indican solvato de cloroformo, consistiendo la estructura en capas de moléculas del compuesto I separadas por densidad electrónica residual que se cree que están exentas de cloroformo y bolsillos que contienen moléculas de cloroformo refinadas. Los datos experimentales para la forma I del compuesto I se proporcionan en las figuras 5(a) a 5(y). La caracterización de la forma I del compuesto I se resume en la tabla 8.
Tabla 8: Caracterización de la forma I del compuesto I
El precipitado inicial y los sólidos aislados de la suspensión en cloroformo presentaban ambos un patrón de XRPD de acuerdo con la forma I del compuesto I. El patrón de XRPD de alta resolución recogido de una muestra de los sólidos en masa parecía ser la forma H del compuesto I. Debido a que la forma H del compuesto I se preparó en el
cribado de polimorfos previo (véase el ejemplo 11)mediante secado de los sólidos que presentaban patrón de XRPD para la forma I del compuesto I, es posible que la presente muestra se convierta a la forma I del compuesto I durante la recogida de datos. En cambio, los datos de XRPD iniciales para los sólidos de la forma I del compuesto I se recogieron sobre sólidos en un capilar de vidrio, retardando así el secado de los sólidos.
El termograma de DSC de la forma I del compuesto I (véase la figura 5(c)) presenta un suceso endotérmico ancho a aproximadamente 74°C y un suceso endotérmico a aproximadamente 100°C (mín.). Estos sucesos parecían estar relacionados principalmente con la desolvatación, basado en la pérdida de peso de aproximadamente 33% de 19 a 102°C observada en el termograma de TGA (véase la figura 5(d)). Esto corresponde a más de 2 moles de cloroformo. El termograma de TGA también presenta pérdida de peso antes de 19°C, que se debe probablemente al cloroformo residual; sin embargo, esto parece ser una transición clara a la pérdida de peso principal. El termograma de DSC (véase la figura 5(c)) también presenta una endoterma a aproximadamente 258°C (mín.). Se cree que la endoterma corresponde a la fusión de la forma A del compuesto I, basado en los datos recogidos en el cribado de polimorfos previo (véase el ejemplo 11) y la desolvatación aparente de los sólidos. La pérdida de peso final a partir del TGA sugiere que la descomposición es simultánea con la fusión aparente observada por DSC, como lo era para la forma A del compuesto I. En un intento de evitar el potencial para la conversión de formas por pérdida de disolvente, los sólidos se analizaron inmediatamente tras retirarlos del congelador.
Se proporciona un espectro de FT-IR de la forma I del compuesto I (véase las figuras 5(e) y 5(s)). Para evitar el potencial de conversión de formas por la pérdida de disolvente, los sólidos se analizaron inmediatamente después de sacarlos del congelador.
Ejemplo 8: Preparación y caracterización de la forma J y/o composiciones que contienen la forma J (referencia) En una realización, la forma J del compuesto I (56,4 mg) se disolvió en metiletilcetona (4,5 ml). La disolución se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 pm. La muestra se puso en un vial tapado con hoja de aluminio perforada (un solo agujero pequeño) en una campana extractora de laboratorio y se dejó evaporar hasta sequedad en condiciones ambiente. La muestra se almacenó en condiciones ambiente hasta indexación por rayos X de monocristal. La cristalización se puede llevar a cabo usando métodos conocidos para el experto en la técnica.
En otra realización, la forma A del compuesto I (Sandoz lote 49800203, 1,03 g, 1,9 mmol) y metiletilcetona (80 ml) se cargaron en un matraz Erlenmeyer, se agitaron brevemente y se trataron en baño de ultrasonidos durante unos minutos, produciendo una disolución transparente. Aproximadamente la mitad de la disolución se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 pm a un vial de vidrio limpio. El vial se tapó y se puso en el congelador, con el fin de precipitar sólidos de la disolución. Después de aproximadamente 5 días, la muestra se retiró del congelador y los sólidos precipitados se aislaron por decantación del líquido sobrenadante. Los sólidos se almacenaron húmedos con disolvente en un congelador.
Los datos de ejemplo para la forma J del compuesto I en la forma de datos de estructura de monocristal (p. ej., dibujos ORTEP, diagramas de empaquetamiento, parámetros posicionales, distancias de enlace y ángulos de enlace) se representan en las figuras 6(a) a 6(j), véase antes. Un resumen de los datos de ejemplo presentados en las figuras 6(a) a 6(j) es como sigue.
La estructura de monocristal de la forma J del compuesto I confirmó la estructura molecular y el contenido de la celda unidad. La muestra cristalizaba en el grupo espacial ortorrómbico P2-|2-|21 y se determinó que era un solvato de metiletilcetona (MEK) del compuesto I. La estructura de la forma J del compuesto I (solvato de MEK) consiste en capas de moléculas del compuesto I unidas por enlace de hidrógeno a molécula del compuesto I vecina que se encuentran perpendiculares al eje cristalográfico c. Las reflexiones en el patrón experimental del solvato de acetona (forma D del compuesto I) están representadas en el patrón de XRPD calculado del solvato de MEK (forma J del compuesto I), sugiriendo que las dos formas pueden ser isoestructurales (véase el ejemplo 3).
La forma J del compuesto I es un solvato de metiletilcetona del compuesto I cristalino. Los datos experimentales de la forma J del compuesto I se proporcionan en las figuras 6(a) a 6(s). La caracterización de la forma J del compuesto I se resume en la tabla 9.
Tabla 9: Caracterización de la forma J del compuesto I
Ejemplo 9: Preparación y caracterización el compuesto I amorfo y/o composiciones que contienen el compuesto I amorfo (referencia)
Preparación en dioxano/agua 9:1
El compuesto I (1,0652 g) se disolvió en dioxano/agua 9:1 (10 ml). La disolución se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 |jm, y se congeló en un matraz de fondo redondo de 300 ml sumergido en un baño de hielo seco e isopropanol. El matraz que contenía la muestra congelada se unió a un liofilizador y se secó durante aproximadamente 4 días. Después de secado, los sólidos se aislaron y almacenaron en el congelador sobre desecante hasta su uso.
Preparación mediante un rotavapor
El compuesto I (133,4 mg) se disolvió en diclorometano (1,5 ml). La disolución se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 jm. El vial de muestra se puso en un rotavapor y se sumergió en un baño de agua a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó rápidamente hasta sequedad con vacío. Después los sólidos se almacenaron en el congelador sobre desecante hasta usarlos.
Preparación por evaporación rápida
El compuesto I (24,7 mg) se disolvió en una mezcla de disolventes binaria de agua (1,5 ml) y diclorometano (0,5 ml). La disolución se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 jm. La muestra se puso sin tapar en una campana extractora de laboratorio y se dejó evaporar hasta sequedad en condiciones ambiente. Los sólidos se almacenaron en condiciones ambiente hasta su uso.
Los datos de ejemplo para el compuesto I amorfo en forma de XRPD, termograma de DSC modulada, TGA, FT-IR, espectroscopia de FT-Raman y 1HNMR se representan en las figuras 7(a) a 7(f), véase antes. Se presenta un resumen de datos de ejemplo (p. ej., un resumen de los resultados de XRPD en la tabla 10) para el compuesto I amorfo, a continuación.
Se proporciona un patrón de XRPD de alta resolución del compuesto I amorfo en las figuras 7(a). El termograma de DSC modulado para el compuesto I amorfo (véase la figura 7(b)) presenta una temperatura de transición vitrea de aproximadamente 91°C. Se observó una pérdida de peso de aproximadamente 3,5% en el termograma de TGA (véase la figura 7(c)). También se proporciona un espectro de FT-IR del compuesto I amorfo (véase la figuras 7(d) y 7(e)) y un espectro de FT-Raman (véase la figura 7(f)).
Tabla 10: Preparación del compuesto I amorfo para rayos X y/o composiciones que contienen el compuesto I amorfo
a. B = birrefringencia, E = extinción
b. 3695-02-01 como material de partida
Ejemplo 10: Preparación y caracterización del compuesto I, forma K (referencia)
En una realización, la forma A del compuesto I (Sandoz lote 49800203, 410 mg, 0,8 mmol) y nitrometano (20 ml) se cargaron en un vial de vidrio y se trataron en baño de ultrasonidos durante varios minutos, produciendo una disolución transparente. La disolución se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 ym a un vial de vidrio limpio y se dejó evaporar lentamente (vial cubierto con hoja de aluminio perforada) en una campana extractora de laboratorio. Después de aproximadamente 12 días, la muestra se dividió en aproximadamente cuatro porciones iguales para acelerar la evaporación. La muestra se continuó en una evaporación lenta durante 7 días adicionales. Dos de los cuatro viales se destaparon (evaporación rápida) y se dejaron evaporar durante la noche. Al día siguiente, una pequeña cantidad de disolvente era visible en solo una de las muestras. Después de separar la mayor parte del disolvente por decantación, los sólidos precipitados de las otras tres muestras se mezclaron en la muestra original. Los sólidos recombinados se almacenaron en un vial sellado en un congelador.
Evaporación lenta (SE)
En otra realización, se prepararon disoluciones en diferentes disolventes a temperatura ambiente y se pasaron a través de un filtro de nylon de 0,2 pm a un vial de vidrio. La disolución filtrada se dejó evaporar a temperatura ambiente en un vial cubierto con hoja de aluminio perforada con uno o más agujeros pequeños. Se aislaron y analizaron todos los sólidos formados. Del nitrometano por evaporación lenta, los sólidos obtenidos presentaban un patrón de XRPD para el compuesto I, forma K (figura 8(a).
Difusión de vapor
En otra realización más, se prepararon disoluciones con diferentes disolventes a temperatura ambiente y se pasaron a través de un filtro de nylon de 0,2 pm a un vial de vidrio. Este vial lleno se puso en un vial de vidrio que contenía un antidisolvente y se tapó. En general, el antidisolvente es miscible con, y típicamente más volátil que el disolvente. El experimento se dejó sin alterar a temperatura ambiente. Se aislaron y analizaron todas las formas sólidas.
Se llevaron a cabo dos intentos de liofilización a mayor escala (aproximadamente escala de 2 g usando dioxano/agua 9:1 v/v). El primer intento generó un material cristalino desordenado con evidencia de picos encontrados también en la forma A y forma K como se determinó por comparación visual del XRPD. El segundo intento generó un material cristalino desordenado con evidencia de picos encontrados también en la forma K por comparación visual.
La forma K del compuesto I es un solvato de nitrometano del compuesto I cristalino. Los datos experimentales para la forma K del compuesto I se proporcionan en las figuras 8(a) a 8(l). La caracterización de la forma K del compuesto I se resume en la tabla 11.
Tabla 11: Caracterización de la forma K del compuesto I
Ejemplo 11: Preparación y caracterización del compuesto I, forma L
El compuesto I, forma A (Sandoz lote 49800203, 910 mg, 1,7 mmol) y acetona (48 ml) se cargaron en un vaso de precipitados de vidrio y se agitaron durante varios minutos, produciendo una disolución transparente. La disolución se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 ym a un vaso de precipitados de vidrio limpio y el vaso de precipitados se dejó sin cubrir en una jarra de vidrio que contenía metanol (~50 ml), con el fin de precipitar sólidos de la disolución por difusión de vapor. Después de aproximadamente 12 días, se aislaron los sólidos precipitados por decantación del líquido sobrenadante transparente. Los sólidos se transfirieron a un vial de vidrio limpio y se almacenaron con vapor de metanol en un congelador.
La forma L del compuesto I es un solvato de metanol del compuesto I cristalino. Los datos experimentales para la forma K del compuesto I se proporcionan en las figuras 10(a) a 10(i). La caracterización de la forma L del compuesto I se resume en la tabla 12.
Tabla 12: Caracterización de la forma L del compuesto I
Ejemplo 12: Preparación y caracterización del compuesto I, forma N (referencia)
En una realización, el compuesto I, forma N se secó a vacío a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, a aproximadamente 50 mTorr, perdiendo aproximadamente 12,4% del peso inicial. Los sólidos resultantes se caracterizaron por espectroscopía de NMR de protón. El espectro mostraba que los sólidos contenían aproximadamente 1/3 mol de nitrometano. Posteriormente, la muestra seca se caracterizó por DSC. Los resultados observados se someten a las condiciones usadas en el momento del análisis. Los datos de DSC recogidos en una capsula con tapa plegada, presentan un suceso endotérmico menor a aproximadamente 150°C, que puede estar relacionado con pérdida de productos volátiles en el calentamiento y una endoterma intensa a aproximadamente 256°C (inicio). Los sólidos que quedaban (43 mg) se secaron durante aproximadamente 22 horas en un horno con vacío a aproximadamente 42°C, a aproximadamente 20 mTorr. No se determinó la pérdida de peso, pero los sólidos secos se caracterizaron por XRPD. El patrón resultante contiene picos de XRPD de la forma N pero presenta picos desconocidos adicionales, lo que sugiere que se había producido la conversión. Por lo tanto, se llevaron a cabo experimentos de eliminación de disolvente posteriores a temperatura ambiente.
La forma A (1,6 g, calculados) se suspendió en nitrometano (9 ml) durante aproximadamente 5 días. Los sólidos se recuperaron por filtración a vacío y se lavaron con nitrometano (2 x 1 ml). Los sólidos se dejaron en el filtro con vacío durante varios minutos. Se recuperaron aproximadamente 1,3 g del sólido. Los sólidos presentaban una mezcla de placas rectangulares y prismas por microscopía de luz polarizada, similares a observaciones previas para la forma N. El patrón de XRPD de alta resolución resultante estaba de acuerdo con la forma N.
Se llevaron a cabo dos experimentos de secado con vacío a temperatura ambiente en un intento de separar el nitrometano de la forma N. En una realización, se secaron 94,0 mg del sólido durante aproximadamente 16,5 horas, a aproximadamente 20 mTorr, perdiendo aproximadamente 0,7% del peso inicial. En otra realización, se secaron 308,3 mg del sólido durante aproximadamente 5 días, a aproximadamente 5 mTorr, ganando aproximadamente O, 7% del peso inicial (aproximadamente 0,1% de ganancia de 3 a 5 días). Parecía que no había cambio en los sólidos por microscopía de luz polarizada y ambas formas presentaban la forma N por análisis de XRPD de alta resolución. En una realización, los patrones presentaban un pico débil desconocido a aproximadamente 9,1 °20, que es más pronunciado para la muestra de 5 días que la muestra de 16,5 horas. Ambas muestras contenían aproximadamente 1/3 mol de nitrometano por espectroscopía de NMR de protón.
En una realización, la muestra se caracterizó por DSC y TGA en una configuración de cápsula abierta para asegurar que el disolvente pudiera salir libremente durante el análisis. Los resultados observados se someten a las condiciones usadas en el momento del análisis. El termograma de DSC resultante presenta un suceso endotérmico ancho a aproximadamente 161°C, con un hombro a aproximadamente 148°C. Parece que este suceso es simultáneo con la pérdida de peso de aproximadamente 4,9% a 130-160°C observada en el termograma de TGA, que se correlaciona con aproximadamente 1/2 mol de nitrometano, suponiendo que la pérdida de peso se atribuye solo a pérdida de disolvente. El termograma presenta una endoterma a aproximadamente 256-259°C (inicio). La pérdida de peso final del TGA sugiere que la descomposición es simultánea con esta endoterma.
En una realización, con el fin de separar el nitrometano de la muestra de forma N, se suspendieron 152,4 mg de sólido en acetonitrilo (1 ml) durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos se recuperaron por filtración a vacío, lavando con nitrometano (4 x 1 ml). Los sólidos se dejaron en el filtro con vacío durante varios minutos para secar los sólidos. Se recuperaron 97,7 mg del sólido. En otra realización, se suspendieron 309,5 mg de sólido en agua (4 ml) durante aproximadamente 24,5 horas. Los sólidos se recuperaron por filtración a vacío, lavando con agua (2 x 1 ml). Los sólidos se dejaron en el filtro con vacío durante aproximadamente 1,5 horas para secar los sólidos. Se recuperaron 270,4 mg del sólido. No había cambio en los sólidos por microscopía de luz polarizada; sin embargo, por análisis de XRPD, se produjo el patrón T en acetonitrilo y se produjo una mezcla de las formas C y A en agua. El patrón de XRPD de alta resolución para los sólidos de la suspensión en agua presentaba picos adicionales en el patrón de XRPD de la forma N, sugiriendo la conversión incompleta.
Además, los datos de RMN de protón para la forma N sugieren que el material contiene aproximadamente 1/3 mol de nitrometano. El grupo espacial de la disolución de la forma N (P2-|2-|2) solo puede presentar menos de una molécula de disolvente en la unidad asimétrica si la posición del disolvente está parcialmente ocupada, es decir,
algunas unidades asimétricas contienen moléculas de disolvente y otras no.
Los datos experimentales para la forma N del compuesto I se proporcionan en las figuras 11(a) a 11 (c). La caracterización de la forma N del compuesto I se resume en la tabla 13.
Tabla 13: Caracterización de la forma N del compuesto I
La caracterización de sólidos de la preparación de la forma N del compuesto I se resumen en la tabla 14.
Tabla 14. Caracterización de sólidos de la preparación de la forma N de romidepsina/Intentos de separación del disolvente
a Previamente denominada forma N; hay presentes picos débiles adicionales en el patrón de XRPD (archivo 421490) a aproximadamente 8,37, 11,37, 13,10, 16,23 y 21,86 °20
bPresión vacío de manómetro en línea para sistema de vacío.
cPicos adicionales en patrón de XRPD presentes en el patrón de XRPD de la forma A.
dMuestra almacenada en recipiente cubierto a TA durante 1 día antes de secado. Muestra secada en horno independiente: presión de vacío para el horno medido por manómetro de McLeod.
eGanancia de 0,1% en peso desde comprobación a los 3 días.
fLas partículas aparecían inalteradas por el disolvente.
gPicos adicionales en el patrón de XRPD presentes en el patrón de XRPD de la forma N.
Ejemplo 13: Estudios de solubilidad (referencia)
Los datos de solubilidad a temperatura ambiente para la forma A del compuesto I (como se recibe) se resumen en la tabla 15. Los sólidos presentaban solubilidades aparentes muy superiores a 100 mg/ml para la dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) y 2,2,2-trifluoroetanol (TFE). El material presentaba solubilidad moderada (p. ej., > 10 mg/ml) en la mayoría de los disolventes y combinaciones de disolventes ensayadas. La única excepción era el isopropanol (IPA) en 4,6 mg/ml. Se obtuvieron algunos datos de solubilidad en muestras múltiples como se presenta en la tabla 15 a continuación.
Tabla 15: Datos de solubilidad para el compuesto I, forma A
aRelación de disolventes basado en volumen, en mililitros.
bEvaluación de solubilidad realizada a temperatura ambiente, salvo que se indique de otra forma. Los valores dados son menores o iguales a la solubilidad real del compuesto I en cada disolución de ensayo basado en la observación visual y por lo tanto son aproximados.
cExperimento realizado en placa calentadora ajusta a 70°C.
dExperimento realizado en placa calentadora ajustada a 60°C.
Ejemplo 14: Cribado de polimorfos
Se configuraron una serie de experimentos basados en disolvente usando técnicas de suspensión, evaporación, precipitación rápida y difusión de vapor. Las muestras se prepararon con la forma A del compuesto I y los resultados experimentales se resumen en las tablas 16 y 17.
En una realización, los experimentos que usaban disolventes de los procesos de cristalización para las formas A y B dieron como resultado la caracterización de sólidos seleccionados recuperados de esos experimentos que presentaban patrones de XRPD únicos designados como formas A a E, H y J, y son como se describen a continuación. También se obtuvieron varios patrones de XRPD únicos de otras condiciones experimentales, que incluyen un sólido amorfo por rayos X. No se llevó a cabo caracterización adicional de esos sólidos. Se presenta un resumen de los resultados de XRPD de ejemplo para experimentos de cristalización en la tabla 16.
Tabla 16: Resumen de los resultados de XRPD por experimentos de cristalización
Se presenta un resumen de los resultados de XRPD de ejemplo para experimentos de difusión de vapor en la tabla 17.
Tabla 17: Resumen de los resultados de XRPD para experimentos de difusión de vapor
a Las proporciones de disolventes entre paréntesis son en volumen, salvo que se indique lo contrario
b B: birrefringencia, E: extinción (E) con polarización cruzada
Ejemplo 15: Composición/Formulación
Este ejemplo ilustra varios componentes presentes en una formulación representativa que contiene el compuesto I según la presente descripción, que se formuló como un lote de disolución :madre usando las siguientes etapas: (a) preparación de una forma sólida del compuesto I; (b) preparación de una disolución de combinación que comprende alcohol ferc-butílico y agua; (c) combinación de la forma sólida del compuesto I y la disolución de combinación para formar una mezcla; (d) adición de povidona a la mezcla; (e) ajuste del pH de la mezcla por adición de disolución de ácido clorhídrico, dando como resultado una disolución formulada; (f) llevar a cabo filtración estéril de la disolución formulada; y (g) liofilización de la disolución formulada en condiciones asépticas, para dar una composición final que comprende el compuesto I. Las etapas se detallan a continuación en la tabla 18.
Tabla 18: Diversos componentes de la disolución madre
*Separado durante la liofilización
Ejemplo 16: Preparación del liofilizado
Preparación de la disolución de combinación
Después de preparar y esterilizar los componentes (tapones y viales) del equipo necesario, se inspeccionó todo el equipamiento de procesamiento para asegurarse de que no tenía agua de lavado residual. El recipiente 1, un recipiente de acero inoxidable, con camisa, de 75,7 litros (20 galones) se purgó con nitrógeno NF/EP. Se añadió la cantidad necesaria de alcohol ferc-butílico al recipiente 1. La temperatura del recipiente del alcohol ferc-butílico y combinación se ajustó de 28 a 32°C previamente para mantener esta materia prima como un líquido fluido. Después de la adición del alcohol ferc-butílico e inicio del mezclamiento, se añadió la cantidad requerida de agua para
inyección (WFI) y la disolución se mezcló totalmente durante 10 ± 2 minutos, para dar como resultado una disolución de combinación final de 56 litros. Una parte (25%) de la disolución de combinación se transfirió a un segundo recipiente de acero inoxidable, con camisa, más pequeño (recipiente 2) para usar en las posteriores etapas de combinación. Ambos recipientes tenían la temperatura controlada de 28 a 32°C, y el recipiente 1 se mantuvo con una capa de nitrógeno NF/EP.
Preparación de la disolución madre formulada
Se pesó el fármaco de forma sólida del compuesto I en un aislador y después se transfirió directamente al tanque de disolución de combinación (recipiente 1) mediante una bolsa de transferencia del aislador desechable, de un solo uso, para formar una disolución del fármaco. La bolsa de transferencia se lavó 3 veces con una porción de la disolución de combinación del recipiente 2 y cada lavado se añadió al tanque de la disolución de combinación.
La disolución del fármaco se mezcló durante 30 ± 5 minutos de 28 a 32°C. Después de disolución del compuesto I amorfo, se añadió la cantidad especificada de povidona, USP, al recipiente de combinación. El contenedor de pesado se lavó una vez con una porción de la disolución de combinación y el lavado se transfirió al tanque de combinación que se mezcló durante 20 ± 5 minutos de 28 a 32°C para disolver la povidona.
El pH de la disolución madre se ajustó con una cantidad predeterminada de disolución de HCl 0,1 N y se mezcló durante 10 ± 2 minutos de 28 a 32°C para formar una disolución madre formulada. Se tomó una muestra de la disolución madre formulada y se verificó que el pH aparente era entre 3,6 y 4,0. El volumen QS de la disolución de combinación necesario para lograr el peso objetivo calculado se transfirió del recipiente 2 al recipiente 1. La disolución madre formulada se mezcló durante 10 ± 2 minutos de 28 a 32°C y después se tomó una muestra para el ensayo de control de calidad (QC), que incluía aspecto, evaluación, densidad, pH y la carga biológica. El tanque de combinación se selló, y la temperatura se mantuvo de 28 a 32°C hasta filtración estéril.
Filtración estéril de la disolución madre formulada
El tanque de combinación que contenía la disolución madre formulada se movió de la sala de combinación clase 100 000 a una antecámara adyacente a una sala de carga de clase 10000. La disolución madre formulada se transfirió mediante una manguera de Teflon® trenzada de acero inoxidable de 9,5 mm (3/8") pasada a través de un puerto en la pared de la sala de carga estéril a la sala de carga por sobrepresurización con nitrógeno estéril, NF/EP. La disolución madre formulada primero se clarificó a través de un filtro Millipore Opticap® (membrana de 0,22 pm Durapore®) y después se esterilizó por filtración a través de un conjunto de filtros situados dentro del núcleo aséptico que contenía 2 filtros Millipore Millipak® 0,22 pm Durapore® en serie, a un recipiente de recepción estéril. Se probó la integridad de los filtros de esterilización de producto por presión y pre y postfiltración del flujo usando Isopropil Agua (IPA)/Agua (60%/40%) como la disolución humectante. El valor mantenido de presión mínima era 0,7 kg/cm2 (10 psi) antes de filtración, y el flujo máximo es de 1,3 ml/min a 0,84 kg/cm2 (12 psi) después de filtración. Se tomó muestra de la disolución madre formulada esterilizada por filtración para el análisis de QC, que incluía aspecto, evaluación, densidad y pH.
Llenado aséptico de los viales para el fármaco
El llenado y tapado asépticos de los viales estériles se produjo en condiciones de clase 100 usando una línea de carga TL automática. Los controles del procedimiento incluían comprobaciones de peso definido de los viales para verificar el volumen de llenado preciso a lo largo de la operación de llenado.
Inmediatamente después del llenado de cada vial, se puso en cada vial un tapón de liofilización y cada bandeja de viales llenos se llevó al área de carga para el liofilizador dentro del área aséptica de clase 100. Las bandejas se cargaron inmediatamente en estantes previamente enfriados en el liofilizador.
Liofilización
Los viales que contenían las composiciones se liofilizaron en condiciones asépticas usando un ciclo de liofilización preprogramado. Se proporciona un resumen del procedimiento y controles del ciclo de liofilización en la tabla 19. Tabla 19: Procedimiento y controles de liofilización
1El tiempo de secado terminal total, incluyendo 2 horas de mantenimiento iniciales, es 18±1 horas
2El estante se enfría a 5 ± 3°C solo si es necesario para mantener el producto durante un tiempo prolongado antes de la descarga.
En una realización, una etapa adicional después del secado secundario después de la etapa 11 (tabla 19) incluye el secado de los viales a la temperatura de 50°C hasta 24 horas a la presión de 50 pm de Hg. En otra realización, una etapa adicional incluye el secado de viales a la temperatura de 50°C hasta 48 horas a la presión de 50 pm de Hg. En otra realización, una etapa adicional después del secado secundario después de la etapa 11 (tabla 19) incluye el secado de los viales a la temperatura de 60°C hasta 3 horas a la presión de 100 pm de Hg. En otra realización más, una etapa adicional incluye el secado de viales a la temperatura de 60°C hasta 6 horas a la presión de 100 pm de Hg. En otra realización, una etapa adicional incluye el secado de viales a la temperatura de 60°C hasta 12 horas a la presión de 100 pm de Hg. En otra realización, una etapa adicional incluye el secado de viales a la temperatura de 60°C hasta 24 horas a la presión de 100 pm de Hg. En otra realización, una etapa adicional incluye el secado de viales a la temperatura de 60°C hasta 48 horas a la presión de 100 pm de Hg.
En otra realización, una etapa adicional después del secado secundario después de la etapa 11 (tabla 19) incluye el secado de los viales a la temperatura de 70°C hasta 24 horas a la presión de 25 mm de Hg. En otra realización, una
etapa adicional incluye el secado de viales a la temperatura de 70°C hasta 48 horas a la presión de 25 mm de Hg. Después de completarse el ciclo (segmento 12), los viales se volvieron a llenar con nitrógeno estéril, NF/EP, a presión atmosférica y los tapones se ajustaron completamente antes de abrir la cámara del liofilizador. Las bandejas se descargaron y se transfirieron al área de sellado.
Los viales que contenían composiciones se sellaron inmediatamente después de la descarga de la cámara de liofilización. En cada vial se imprimió el número de lote de composición usando una impresora Video Jet incorporada en la línea de sellado automático. La inspección del sellado se lleva a cabo cada 15 minutos durante la operación de sellado.
Después de las operaciones de sellado, los viales de composición del compuesto I se inspeccionaron, etiquetaron y envasaron y posteriormente se llevó a cabo el procedimiento de validación y/o evaluación.
Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, usando solo experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la descripción, descrita en la presente memoria. El alcance de la presente descripción no se pretende que esté limitado a la descripción anterior, sino más bien se expone en las reivindicaciones adjuntas.
En las reivindicaciones artículos tales como "un", "una" y "el", "la" pueden significar uno o más de uno salvo que se indique lo contrario o sea evidente otra cosa del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se considera que se cumple si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes, se usan, o son relevantes de otra forma para un producto o procedimiento dado, salvo que se indique lo contrario, o sea evidente de otra forma a partir del contexto. La descripción incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, se usa, o es relevante de otra forma para un producto o procedimiento dado. La descripción incluye realizaciones en las que más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se usan o son relevantes de otra forma para un producto o procedimiento dado. Además, debe entenderse que la descripción abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que se introducen una o más limitaciones, elementos, cláusulas, términos descriptivos, etc., de una o más de las reivindicaciones citadas en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que depende de otra reivindicación se puede modificar para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra limitación que depende de la misma reivindicación base.
Donde se presentan elementos como listas, p. ej., en el formato de grupo de Markush, debe entenderse que también se describe cada subgrupo de los elementos, y se puede quitar cualquier elemento/elementos del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando la descripción, o aspectos de la descripción, se refiere/refieren a que comprenden elementos, características particulares, etc., ciertas realizaciones de la descripción o aspectos de la descripción consisten, o consisten esencialmente en, dichos elementos, características, etc. Para fines de simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente con las mismas palabras en la presente memoria. Se indica que el término "comprende" está dirigido a ser abierto y permitir la inclusión de elementos o etapas adicionales.
Cuando se dan intervalos, están incluidos los extremos. Además, debe entenderse que salvo que se indique otra cosa o sea evidente de otra forma del contexto y comprensión del experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos expuestos en diferentes realizaciones de la descripción, hasta la décima de unidad del límite inferior del intervalo, salvo que el contexto dicte claramente lo contrario.
Además, debe entenderse que cualquier realización particular de la presente descripción que está dentro de la técnica anterior, se puede excluir explícitamente de una cualquiera o más de las reivindicaciones. Puesto que se considera que dichas realizaciones son conocidas para el experto en la técnica, se pueden excluir incluso si la exclusión no se expone explícitamente en la presente memoria. Cualquier realización particular de las composiciones de la descripción (p. ej., cualquier resto director, cualquier enfermedad, trastorno y/o afección, cualquier agente conector, cualquier método de administración, cualquier aplicación terapéutica, etc.) puede estar excluida de una cualquiera o más reivindicaciones, por cualquier razón, esté o no relacionada con la existencia de la técnica anterior.
Las publicaciones descritas antes y a lo largo del texto se proporcionan solo para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente memoria debe considerarse como una admisión de que los autores de la invención no tienen derecho a anteceder dicha descripción en virtud de la descripción previa.
Claims (4)
1. Un procedimiento para producir una forma C cristalina de romidepsina que comprende picos de XRPD característicos a aproximadamente 8,28, 11,45, 12,19 y 21,13 grados 20, comprendiendo el procedimiento la siembra en serie de disolución saturada de la forma A de romidepsina con sólidos que contienen la forma C de romidepsina, en donde la siembra en serie comprende al menos tres procedimientos de siembra secuenciales. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde un primer procedimiento de siembra comprende:
disolver aproximadamente 0,
2 mmol de la forma A de romidepsina en aproximadamente 5 ml de acetona hasta que se forma una disolución transparente;
enfriar la disolución en un baño a -5°C durante aproximadamente 26 horas, en el que se forma un precipitado; separar el precipitado formado por filtración en frío;
añadir aproximadamente 15 ml de agua fría a la disolución filtrada;
enfriar la disolución en un baño a -5°C durante aproximadamente 5 días, en el que se forma un precipitado; decantar la disolución; y
triturar los sólidos que quedan para producir una suspensión.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde un segundo procedimiento de siembra comprende: disolver aproximadamente 1,9 mmol de la forma A de romidepsina en aproximadamente 37 ml de acetona hasta que se forma una disolución transparente;
enfriar la disolución en un baño a -5°C durante aproximadamente 1,5 horas, en el que se forma un precipitado; separar el precipitado formado por filtración en frío;
añadir dos veces aproximadamente una punta de espátula de suspensión de la reivindicación 2, a la disolución filtrada;
añadir aproximadamente 111 ml de agua fría a la disolución en una vez; y
enfriar la disolución en un baño a -5°C durante la noche, después de lo cual la disolución se agita brevemente y se devuelve al baño durante aproximadamente 2 horas, de lo cual resulta un precipitado sustancial; y recuperar los sólidos.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en donde un tercer procedimiento de siembra comprende:
disolver aproximadamente 2,0 mmol de la forma A de romidepsina en aproximadamente 39 ml de acetona hasta que se forma una disolución transparente;
enfriar la disolución en un baño a -5°C durante aproximadamente 2,5 horas, en el que se forma un precipitado; separar el precipitado formado por filtración en frío;
añadir aproximadamente 1 ml de suspensión de la reivindicación 3, a la disolución filtrada;
añadir aproximadamente 400 ml de agua fría a la disolución en una vez;
añadir adicionalmente aproximadamente 1 ml de suspensión de la reivindicación 3;
enfriar la disolución en un baño a -5°C durante aproximadamente tres días, en los que el disolvente congela; poner la disolución congelada en el frigorífico durante la noche hasta que el disolvente funde; y
centrifugar la disolución en partes alícuotas de 50 ml para recoger sólidos.
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CN104168908A (zh) | 2012-01-12 | 2014-11-26 | 细胞基因公司 | 罗米地新制剂及其用途 |
AU2013202506B2 (en) | 2012-09-07 | 2015-06-18 | Celgene Corporation | Resistance biomarkers for hdac inhibitors |
CN103877010B (zh) * | 2012-12-21 | 2018-06-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种罗米地辛溶液的制备方法 |
WO2014102731A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Novel pharmaceutical compositions of romidepsin |
ITMI20131856A1 (it) * | 2013-11-08 | 2015-05-09 | Gnosis Spa | Processo per la preparazione di differenti forme cristalline del s-acetil glutatione e loro utilizzi in formulazioni farmaceutiche e nutraceutiche |
CN103861084A (zh) * | 2014-02-12 | 2014-06-18 | 新乡医学院 | Romidepsin在治疗帕金森病中的应用 |
CN104262456B (zh) * | 2014-09-11 | 2018-01-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种罗米地辛的新晶型及其制备方法和用途 |
US10669528B2 (en) | 2015-06-25 | 2020-06-02 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance |
EP3429603B1 (en) | 2016-03-15 | 2021-12-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
CN105801667B (zh) * | 2016-03-22 | 2019-04-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种制备无定型罗米地辛的方法 |
US20190365799A1 (en) * | 2016-11-22 | 2019-12-05 | Alkalidx, Inc. | Therapies for the treatment of lidocaine-ineffective and hypokalemic conditions |
CN109796521B (zh) * | 2017-11-17 | 2022-04-19 | 上海医药工业研究院 | 一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法 |
CN111187337B (zh) * | 2018-11-15 | 2023-01-24 | 上海医药工业研究院 | 罗米地辛一异丙醇溶剂合物及其晶型、制备方法和应用 |
WO2020139453A2 (en) * | 2018-12-24 | 2020-07-02 | Marrone Bio Innovations, Inc. | A method for increasing romidepsin production from fermentation broth |
CN113813366A (zh) * | 2020-06-18 | 2021-12-21 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 罗米地辛在制备预防和治疗抗新冠肺炎新型冠状病毒的药物中的应用 |
WO2021253338A1 (zh) * | 2020-06-18 | 2021-12-23 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 罗米地辛在预防和治疗冠状病毒相关疾病中的应用 |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8817743D0 (en) | 1988-07-26 | 1988-09-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901228 substance & preparation thereof |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5545522A (en) | 1989-09-22 | 1996-08-13 | Van Gelder; Russell N. | Process for amplifying a target polynucleotide sequence using a single primer-promoter complex |
JPH0764872A (ja) | 1993-08-26 | 1995-03-10 | Fujitsu Ten Ltd | データ記憶制御装置 |
US5578832A (en) | 1994-09-02 | 1996-11-26 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for imaging a sample on a device |
US6117679A (en) | 1994-02-17 | 2000-09-12 | Maxygen, Inc. | Methods for generating polynucleotides having desired characteristics by iterative selection and recombination |
US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
US5837458A (en) | 1994-02-17 | 1998-11-17 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for cellular and metabolic engineering |
US5556752A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-17 | Affymetrix, Inc. | Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA |
US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
US5776905A (en) | 1996-08-08 | 1998-07-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stamford Junior University | Apoptotic regression of intimal vascular lesions |
US6124495A (en) | 1997-03-11 | 2000-09-26 | Beacon Laboratories, Inc. | Unsaturated oxyalkylene esters and uses thereof |
US6030961A (en) | 1997-03-11 | 2000-02-29 | Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. | Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof |
US6399568B1 (en) | 1997-09-02 | 2002-06-04 | Japan Energy Corporation | Cyclic tetrapeptide derivatives and medicinal use thereof |
JPH11335375A (ja) | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体 |
US6214986B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of bcl-x expression |
US20070148228A1 (en) | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US6723338B1 (en) | 1999-04-01 | 2004-04-20 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for treating lymphoma |
BR0014254A (pt) | 1999-09-08 | 2002-08-27 | Sloan Kettering Inst Cancer | Nova classe de agentes de citodiferenciação e inibidores de desacetilase de histona, e métodos de uso dos mesmos |
ATE353663T1 (de) | 1999-12-08 | 2007-03-15 | Cyclacel Pharmaceuticals Inc | Verwendung von depsipeptide und deren analoge als immunosuppressiva zur behandlung von infektionskrankheiten, autoimmunerkrankungen, allergien und hyperproliferativer hautkrankheiten |
US6828302B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-12-07 | Xcyte Therapies, Inc. | Therapeutic uses of depsipeptides and congeners thereof |
CA2317003A1 (en) | 2000-02-28 | 2001-08-28 | Hidenori Nakajima | Gene expression potentiator |
JP2001348340A (ja) | 2000-06-07 | 2001-12-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
ES2321584T3 (es) | 2000-07-17 | 2009-06-09 | Astellas Pharma Inc. | Fk228 reducido y su uso. |
AU2001285042A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-03-04 | The Governement Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of treating cutaneous and peripheral t-cell lymphoma by a histone deacetylase inhibitor |
WO2002020817A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A method of producing fr901228 |
WO2002055017A2 (en) | 2000-11-21 | 2002-07-18 | Wake Forest University | Method of treating autoimmune diseases |
AU2002249938B2 (en) | 2001-01-10 | 2006-12-21 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Histone deacetylase inhibitors in diagnosis and treatment of thyroid neoplasms |
EP1353693B1 (en) * | 2001-01-16 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer |
US7219016B2 (en) | 2001-04-20 | 2007-05-15 | Yale University | Systems and methods for automated analysis of cells and tissues |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
DE60227658D1 (de) | 2001-05-02 | 2008-08-28 | Univ California | Verfahren zur behandlung neurodegenerativer, psychiatrischer und anderer störungen mit deacetylaseinhibitoren |
AU2002305769B2 (en) | 2001-05-30 | 2007-07-19 | Georgetown University | Small molecule antagonists of Bcl2 family proteins |
US7171311B2 (en) | 2001-06-18 | 2007-01-30 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods of assigning treatment to breast cancer patients |
RU2298414C2 (ru) | 2001-08-21 | 2007-05-10 | Астеллас Фарма Инк. | Медицинское применение ингибитора гистоновой дезацетилазы и способ оценки его противоопухолевого действия |
WO2003017763A1 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-06 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of a histone deacetylase inhibitor to increase the entry of an adenoviral agent into a cell |
EP1293205A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-03-19 | G2M Cancer Drugs AG | Valproic acid and derivatives thereof for the combination therapy of human cancers, for the treatment of tumour metastasis and minimal residual disease |
US6706686B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-03-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy |
US20050123896A1 (en) | 2001-10-25 | 2005-06-09 | Benz Christopher C. | Screening system for modulators of her2 mediated transcription and her2 modulators identified thereby |
US7354928B2 (en) | 2001-11-01 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2 |
AU2002351898A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-09 | Universite Libre De Bruxelles | Method for obtaining the elimination of integrated and functional viruses from infected mammal cells |
US20030134423A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Chu Yong Liang | Compounds for delivering substances into cells |
US20030235588A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-12-25 | Richon Victoria M. | Method of treating TRX mediated diseases |
JP4274946B2 (ja) | 2002-02-20 | 2009-06-10 | 国立大学法人九州工業大学 | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびその製造方法 |
MXPA04008577A (es) | 2002-03-04 | 2005-07-13 | Aton Pharma Inc | Metodos para inducir diferenciacion terminal. |
WO2003083067A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease |
CN1649645A (zh) | 2002-04-05 | 2005-08-03 | 藤泽药品工业株式会社 | 用于治疗肾癌的缩酚肽 |
IL164599A0 (en) | 2002-04-15 | 2005-12-18 | Sloan Kettering Inst Cancer | Combination therapy for the treatment of cancer |
US6809118B2 (en) | 2002-07-25 | 2004-10-26 | Yih-Lin Chung | Methods for therapy of radiation cutaneous syndrome |
US20040002447A1 (en) | 2002-06-04 | 2004-01-01 | Regents Of The University Of California | Induction of insulin expression |
WO2004009771A2 (en) | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Advanced Stent Technologies, Inc. | Stents capable of controllably releasing histone deacetylase inhibitors |
JP4804004B2 (ja) | 2002-08-20 | 2011-10-26 | アステラス製薬株式会社 | 関節軟骨細胞外マトリクス分解阻害剤 |
EP1553948B1 (en) | 2002-09-13 | 2011-08-24 | Virginia Commonwealth University | Combination of imatnib and a histone deacetylase inhibitor for the treatment of leukemia |
SE0300098D0 (sv) | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Forskarpatent I Syd Ab | Use of cyclin D1 inhibitors |
US20050222013A1 (en) | 2003-01-16 | 2005-10-06 | Georgetown University | Methods for the use of inhibitors of histone deacetylase as synergistic agents in cancer therapy |
KR20050106438A (ko) | 2003-02-19 | 2005-11-09 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 히스톤 디아세틸라제 저해제의 항종양 효과의 예측방법 |
WO2004096289A1 (ja) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 遺伝子導入効率増強剤 |
US20040213826A1 (en) | 2003-04-28 | 2004-10-28 | Marx Steven O. | Medical devices and methods for inhibiting proliferation of smooth muscle cells |
EP1491188A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-29 | G2M Cancer Drugs AG | Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders |
EP1638541B1 (en) | 2003-06-27 | 2010-05-19 | Astellas Pharma Inc. | Therapeutic agent for soft tissue sarcoma |
US8637553B2 (en) | 2003-07-23 | 2014-01-28 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
EP2201947A3 (en) | 2003-08-26 | 2010-08-11 | Merck HDAC Research, LLC | Use of SAHA for treating mesothelioma |
WO2005023179A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Aton Pharma, Inc. | Combination methods of treating cancer |
US20050059682A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Supergen, Inc., A Delaware Corporation | Compositions and methods for treatment of cancer |
KR20070012618A (ko) | 2003-09-18 | 2007-01-26 | 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 | 신생물 치료용 약의 조합 |
SI2263694T1 (sl) * | 2003-09-25 | 2013-09-30 | Astellas Pharma Inc. | Antitumorsko sredstvo, ki obsega inhibitor histon-deacetilaze FK228 in inhibitor topoizomeraze II doksorubicin |
US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
JP2007511211A (ja) | 2003-11-14 | 2007-05-10 | ホルム,ペル・ゾンネ | アデノウイルスおよびそれをコードしている核酸の新たな使用 |
EP1689446B1 (de) | 2003-11-14 | 2015-01-07 | Per Sonne Holm | Neue adenoviren, dafür codierende nukleinsäuren und deren verwendung |
WO2005053609A2 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of nad+-dependent deacetylase inhibitors |
EP1713460A2 (en) | 2003-12-10 | 2006-10-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fk228 analogs and their use as hdac-inhibitors |
US20050187148A1 (en) | 2004-02-25 | 2005-08-25 | Yoshinori Naoe | Antitumor agent |
US7951780B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-05-31 | Astellas Pharma Inc. | Antitumor agent |
WO2005085864A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pharmacodynamic assays using flow cytometry |
GB0405349D0 (en) | 2004-03-10 | 2004-04-21 | Univ Birmingham | Cancer therapy and medicaments therefor |
PL1591109T3 (pl) | 2004-04-30 | 2008-11-28 | Topotarget Germany Ag | Preparat zawierający inhibitor deacetylazy histonów wykazujący dwufazowe uwalnianie” |
ITMI20040876A1 (it) | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Univ Degli Studi Milano | Inibitori delle istone deacetilasi-hdac-quali agenti ipolipidemizzati per la terapia e la prevenzione dell'arteriosclerosi e malattie cardiovascolari |
WO2005115149A2 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-08 | Dow Agrosciences Llc | Insectidal activity of a cyclic peptide |
WO2005117930A2 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments |
US7470722B2 (en) | 2004-06-10 | 2008-12-30 | Kalypsys, Inc. | Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
US20060018921A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Baylor College Of Medicine | Histone deacetylase inhibitors and cognitive applications |
EP1797096B1 (en) | 2004-09-06 | 2011-07-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines as inhibitors of protein kinase b (akt) |
EP1812036A2 (en) | 2004-11-17 | 2007-08-01 | The University Of Chicago | Histone deacetylase inhibitors and methods of use |
US8889742B2 (en) | 2004-11-30 | 2014-11-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of HDAC and/or DNMT inhibitors for treatment of ischemic injury |
WO2006060429A2 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Novartis Ag | Identification of variants in histone deacetylase 1 (hdac1) to predict drug response |
US20060128660A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | FK228 analogs and methods of making and using the same |
GB0511266D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Trust | Chemical compounds |
EP1743654A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | TopoTarget Germany AG | Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases |
US7943568B2 (en) | 2005-09-30 | 2011-05-17 | The Ohio State University Research Foundation | Antitumor agents |
TW200800354A (en) * | 2005-10-28 | 2008-01-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Concentration crystallizer and method |
WO2007058896A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Materials and methods for abcb1 polymorphic variant screening, diagnosis, and treatment |
EP1965824A4 (en) | 2005-11-18 | 2011-10-19 | Gloucester Pharmaceuticals Inc | METABOLITENE DERIVATIVES OF HDAC INHIBITOR FK228 |
WO2008013589A2 (en) | 2006-04-24 | 2008-01-31 | Gloucester Pharmaceuticals | Treatment of ras-expressing tumors |
US8957027B2 (en) | 2006-06-08 | 2015-02-17 | Celgene Corporation | Deacetylase inhibitor therapy |
CA2654566A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US7857804B2 (en) | 2006-09-01 | 2010-12-28 | Mccaffrey Timothy A | Use of Bcl inhibitors for the prevention of fibroproliferative reclosure of dilated blood vessels and other iatrogenic fibroproliferative disorders |
CN101801994A (zh) | 2006-12-29 | 2010-08-11 | 格洛斯特制药公司 | 制备Romidepsin |
CN101687010A (zh) | 2006-12-29 | 2010-03-31 | 格洛斯特制药公司 | 制备Romidepsin |
CN102276689A (zh) | 2011-05-09 | 2011-12-14 | 中国药科大学 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂fk228的化学合成方法及其应用 |
-
2011
- 2011-07-12 SG SG10201505475XA patent/SG10201505475XA/en unknown
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