KR20070012618A

KR20070012618A - 신생물 치료용 약의 조합

Info

Publication number: KR20070012618A
Application number: KR1020067007244A
Authority: KR
Inventors: 마가렛 에스 리; 제임스 엠. 니콜라스; 안젠 장; 커티스 케이스
Original assignee: 콤비네이토릭스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2004-09-16
Publication date: 2007-01-26
Also published as: MXPA06003066A; WO2005027842A8; EP1670477A2; CN1878556A; US20050137185A1; AR046163A1; BRPI0414568A; WO2005027842A2; CA2538570A1; JP2007505914A; IS8398A; RU2006112834A; WO2005027842A3; NO20061325L; AU2004273910A1; TW200518752A; IL174232A0

Abstract

본 발명은 암 또는 다른 신생물이 있는 환자에게 클로르프로마진 또는 클로르프로마진 유사체 및 증식억제제를 환자치료에 충분한 양으로 각각 14일 내 또는 동시에 투여하여 치료하는 방법에 그 특징이 있다.

암, 신생물, 클로르프로마진, 증식억제제, 페노티아진

Description

신생물 치료용 약의 조합 {COMBINATIONS OF DRUGS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASMS}

본 발명은 암과 같은 신생물들(neoplasms)의 치료와 관련된다.

암은 비정상 세포의 통제되지 않는 성장으로 특징짓는 질병이다. 암세포들은 한정된 수명이라는 정상 세포들에 부과한 장벽들을 극복하고 무한히 성장한다. 암세포가 계속하여 성장함에 따라, 암성세포(cancerous cell)가 좀 더 공격적인 성장 표현형(phenotype)을 나타낼 때까지 유전적 변형(alteration)이 추구될 수도 있다. 암세포가 치료되지 않는다면, 전이(metastasis) - 림프 시스템 또는 혈류(bloodstream)를 통해 신체의 먼 부위까지 암세포가 확산되는 현상 - 가 건강한 조직을 파괴하면서 잇따라 일어나게 된다.

최근의 미국 암 협회(American Cancer Society) 연구에 따르면, 미국 내에서 2001년에만 약 1,268,000건의 신규 케이스가 암으로 진단될 것으로 예상되었다. 폐암은 남성 및 여성중에서 가장 흔한 암과 관련된 사망 원인으로서, 모든 암 관련 사망의 28%이상의 원인에 해당한다. 폐암은 남성 및 여성 중에서 두 번째로 흔히 발생한다 : 2001년, 미국에서의 신규 폐암 발생이 169,000건보다 많을 것으로 추정되고 신규 암 진단의 13%의 원인이 된다. 미국에서 폐암 발생속도가 남성 중에서 는 감소하는 반면, 여성 중에서는 계속하여 증가하고 있다. 미국 암 협회 연구에 따르면, 조사된 157,000명의 미국인이 2001년에 폐암으로 사망할 것으로 예상된다.

폐에서 시작하는 암들은 세포가 어떻게 현미경 하에서 나타나는지에 따라, 비-소 세포 폐암(non-small cell lung cancer) 및 소 세포 폐 암(small cell lung cancer)의 두 가지 주요한 형태로 나뉜다. 비-소 세포 폐암(편평세포암종(squamous cell carcinoma), 샘암종(adenocarcinoma), 및 대세포 암종(large cell carcinoma))은 다른 기관으로 소 세포 폐암보다 일반적으로 좀 더 느리게 확산 된다. 소 세포 폐암은 모든 폐암의 약 20%의 원인이 되는 다소 흔하지 않은 형태이다.

다른 암은 뇌암(brain cancer), 유방암(breast cancer), 자궁 경부암(cervical cancer), 결장암(colon cancer), 위암(gastric cancer), 신장암, (kidney cancer), 백혈병(leukemia), 간암(liver cancer), 림프종(lymphoma), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선샘암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 육종(sarcoma), 피부암(skin cancer), 고환암(testicular cancer), 및 자궁암(uterine cancer)을 포함한다. 이러한 암은, 때때로 폐암과 같이, 화학요법(chemotherapy)으로 치료된다.

수많은 화학요법제(chemotherapeutic agent)가 시판되고 있으나, 더 안전하고 더 효과적인 화학요법에 대한 일반적인 요구뿐 아니라 특정 암들에 대한 치료법에 대한 요구가 여전히 존재한다.

[발명의 요약]

본 발명은 신생물 치료용 증식 억제제(antiproliferative agents)를 가진 페노티아진(phenothiazine) 또는 페노티아진 유사체 또는 대사물질의 조합에 특징이 있다.

제 1 양상에 따르면, 본 발명은 신생물로 진단되었거나 발병위험이 있는 환자를 치료하는 방법으로서 화학식(I)의 화합물을 투여한 날로부터 20일 내에 비스-벤즈이미다졸(bis-benzimidazole) 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제(endo-exonuclease inhibitor), PRL 인산가수분해효소(phosphatase) 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 투여하지 않는 것을 전제로,

(a) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 :

여기서 R² 는 CF₃, 할로겐(halogen), OCH₃, COCH₃, CN, OCF₃, COCH₂CH₃, CO (CH₂)₂CH₃, 또는 SCH₂CH₃ 이고 ;

R⁹ 는 아래에서 선택되고 :

또는 R⁹는아래의 화학식을 가지고 :

여기서 n은 0 또는 1이고, Z는 NR³⁵R³⁶ 또는 OR³⁷이고 ; 각각의 R³²,R³³,R³⁴,R³⁵,R³⁶,및 R³⁷는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴(heterocyclyl), C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴(alkaryl), C₃ _- _l0 알크헤테로시클릴(alkheterocyclyl), 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬(heteroalkyl)이거나 ; 또는 R³³, R³⁴,R³⁵,R³⁶, 및 R³⁷ 중의 임의의 것이 개재 탄소(intervening carbon) 또는 비 시날이 아닌 O, S, 또는 N 원자들과 함께 선택적으로 결합되어 하나 이상의 5원 내지 7원 고리들을 형성하고, H, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에 의해 선택적으로 치환되고 ;

각각의 R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 독립적으로 H, OH, F, OCF₃, 또는 OCH₃ 이고 ; 및

W 는 NO,

; 및

b) 그룹 A 증식 억제제(Group A antiproliferative)를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

화학식 (1)의 화합물 및 그룹 A 증식 억제제들은 신생물의 성장을 막기 위한 충분한 양으로 서로 14일 이내에 투여된다. 바람직하게는, 두 화합물들이 각각 10일 내에 투여되고, 더 바람직하게는 각각 5일 내에 투여되고, 및 가장 바람직하게는 각각 24시간 내에 또는 심지어 동시에 투여되는 것이다.

일구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 트리플루오페라진(trifluoperazine)일때, 증식 억제제는 도소루비신(doxorubicin), 아크라키노미신(aclacinomycin), 트리플루오로아세틸아드리아미신-14-바레라 테(trifluoroacetyladriamycin-14-valerate), 빈블라스티네(vinblastine), 닥티노미신(dactinomycin), 콜히친(colchicine), 또는 아드리아미신(adriamycin)이 될 수 없고, 화학식 (I)의 화합물이 클로르프로마진(chlorpromazine)일 때, 증식 억제제는 파클리탁셀(paclitaxel), 도소루비신, 빈블라스티네, 닥티노미신, 또는 콜히친이 될 수 없고, 화학식 (I)의 화합물이 티오리다진(thioridazine)일 때, 증식 억제제는 도소루비신, 빈블라스티네, 닥티노미신, 또는 콜히친이 될 수 없다.

화학식 (I)의 화합물들 및 그룹 A 증식 억제제들은 정맥내(intravenous), 피하조직(subcutaneous), 복막내(intraperitoneal), 근육내(intramuscular), 흡입(inhalation), 직장(rectal), 볼쪽(buccal), 경구(oral), 또는 국소투여(topical adminstration)를 포함하나, 이들로 제한되는 것이 아닌 방법으로 환자에게 전신 투여될 수 있다.

본 발명은 키네신 저해제를 투여한 날로부터 20일 내에 비스-벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제(endo-exonuclease inhibitor), PRL 인산가수분해효소(phosphatase) 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 투여하지 않는 것을 전제로 신생물로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 a) 키네신(kinesin) 저해제 및 b) 그룹 A 증식 억제제들을 투여함으로써 신생물로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

키네신 저해제들 및 그룹 A 증식 억제제들은 정맥내, 피하조직, 복막내, 근육내, 흡입, 직장, 볼쪽의, 경구, 또는 국소투여를 포함하나, 이들로 제한되는 것이 아닌 임의의 방법으로 전신 투여된다.

일구현예에서, 본 발명은 키네신 저해제가 트리플루오페라진 일 때, 증식 억제제는 도소루비신, 아크라키노미신, 트리플루오로아세틸아드리아미신-14-바레라테, 빈블라스티네, 닥티노미신, 콜히친, 또는 아드리아미신이 될 수 없고, 키네신 저해제 이 클로르프로마진 일 때, 증식 억제제는 파클리탁셀, 도소루비신, 빈블라스티네, 닥티노미신, 또는 콜히친이 될 수 없고, 키네신 저해제가 티오리다진 일 때, 증식 억제제는 도소루비신, 빈블라스티네, 닥티노미신, 또는 콜히친이 될 수 없음을 포함한다.

본 발명의 어느 방법에 따라 치료될 수 있는 신생물들은 백혈병들 (예를 들면, 급성 백혈병, 급성 림프성(lymphocytic) 백혈병, 급성 골수구성(myelocytic) 백혈병, 급성 골수모구(myeloblastic) 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 진성적혈구증가증, 림프종 (호드킨스 질병, 비-호드킨스 질병), 왈덴스트롬의 매크로그로불린미아, 중쇄질병, 및 육종과 암종과 같은(예를 들면, 섬유육종, 연골점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프혈관육종, 림프내피육종, 림프관내피종육종, 윤활막종, 중피종, 에윙의 종양, 평활근종육종, 횡문근종육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선샘암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 한선암종, 피부기름샘암종, 유두암종, 유두 샘암종들, 낭샘암종, 속질암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌림의 종양(Wilm's tumor), 자궁 경부암, 자궁암, 고환암, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피성암종, 신경 아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 수막종, 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 및 망막모세포종(retinoblastoma)) 고형종을 포함한다. 바람직하게는, 치료될 수 있는 암은 편평세포암종, 샘암종(adenocarinoma), 또는 큰세포암종(large cell carcinoma), 결장직장암종, 난소암, 특히 난소 샘암종, 또는 전립선샘암의 원인이 되는 폐암인 경우이다.

본 발명의 조성물은 (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 (b) 그룹 A 증식 억제제를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 상기 화합물 및 그룹 A 증식 억제제가 환자에게 투여될 때 신생물의 성장을 억제하기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 조성물은 비스-벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제, PRL 인산가수분해효소 저해제, PTP1B 저해제를 포함하지 않는 것을 전제로 하는 조성물을 특징으로 한다. 또한 본 발명은 하나 이상의 제약학상 허용가능한 부형제들(excipients) 및 항신생물제(anti-neoplastic agent)들의 혼합물로 이루어지는 조성물을 특징으로 하고, 여기서 상기 혼합물은 (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 (b) 그룹 A 증식 억제제를 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 상기 화합물 및 그룹 A 증식 억제제는 환자에게 투여될 때 신생물의 성장을 억제하기에 충분한 양으로써 존재한다.

본 발명은 (a) 키네신 저해제, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 (b) 그룹 A 증식 억제제를 포함하고, 여기서 상기 키네신 저해제 및 상기 그룹 A 증식 억제제가 환자에게 투여될 때 신생물의 성장을 억제하기에 충분한 양으로써 존재하 고, 상기 조성물은 비스-벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제, PRL 인산가수분해효소 저해제, PTP1B 저해제를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 하나 이상의 제약학상 허용가능한 부형제들(excipients) 및 항신생물제(anti-neoplastic agent)들의 혼합물로 이루어지는 조성물을 특징으로 하고, 여기서 상기 혼합물은 (a) 키네신 저해제, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 (b) 그룹 A 증식 억제제로 구성되고, 여기서 상기 키네신 저해제 및 그룹 A 증식 억제제는 환자에게 투여될 때 신생물의 성장을 억제하기에 충분한 양으로써 존재한다.

본 발명의 조성물은 환제(pill), 정제, 분말(powder), 액체 등과 같은 임의의 형태로도 될 수 있어, 아래에 더 기술되는 바와 같이, 상기 페노티아진 및 상기 증식 억제제는 환자에게 동시에 또는 거의 동시에 투여될 수 있다. 이 조합은 정맥내로, 근육내로 흡입에 의해, 직장 또는 경구 투여된다.

본 발명은 신생물로 진단되었거나 발병위험이 있는 환자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 및 그룹 A 증식 억제제를 투여하기 위한 설명서(instructions)를 포함하고, 비스-벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제, PRL 인산가수분해효소 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 포함하지 않는 것을 전제로 하는 키트(kit)를 특징으로 한다.

본 발명은 신생물로 진단되었거나 발병위험이 있는 환자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, (b) 그룹 A 증식 억제제, 및 (c) 화학식 (I)의 화합물과 그룹 A 증식억제제를 투여하는 설명서를 포함하고, 비스- 벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제, PRL 인산가수분해효소 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 포함하지 않는 것을 전제로 하는 키트를 특징으로 한다.

상기 키트는 함께 또는 개별적으로 및 개인용량으로 제형화된 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 그룹 A 증식억제제를 포함한다. 개별적으로 제형화될 때, 이들 각각은 정맥내, 근육내, 흡입, 직장, 국소, 또는 경구 투여를 포함하여 똑같은 또는 상이한 투여 경로용으로 제형화될 수도 있다. 키트는 한 명의 환자를 위한 1회 용량(1회 사용 단위 용량), 동일 환자용으로 수회의 용량, 또는 여러 환자용으로 수회의 용량을 포함할 수 있다. 키트는 신생물을 치료하기 위해 화합물들을 투여하는 설명서를 추가적으로 포함할 수도 있고, 단위 용량을 투여하기 위해 주사기, 분말 가공용 작은 병 또는 계량된 흡입기와 같은 투여를 돕는 장치와 같은 단위 용량 투여 수단을 포함할 수도 있다.

본원에서 기술된 방법들, 조성물들 및 키트 중의 어느 하나에 대해서, 화학식 (1)의 화합물 또는 키네신 저해제는 바람직하게는 아세프로마진(acepromazine), 클로르페네타진(chlorfenethazine), 클로르프로마진, N-메틸 클로르프로마진, 시아메마진(cyamemazine), 플루페나진(fluphenazine), 메파진(mepazine), 메토트리메프라진(methotrimeprazine), 메톡시프로마진(methoxypromazine), 노르클로르프로마진, 페라진(perazine), 페르페나진(perphenazine), 페노티아진, 프로클로르페라진, 프로메타진(promethazine), 프로피오마진(propiomazine), 푸타페라진, 티에틸페라진, 티오프로파자테(thiopropazate), 티오리다진, 트리플루오페라진, 또는 트리플루프로마진(triflupromazine)이다.

본원에서 기술된 방법들, 조성물들 및 키트 중의 어느 하나에 대해서, 그룹 A 증식 억제제는 바람직하게는 알킬화제(예를 들면 ,다카르바진(dacarbazine)), 안트라시클린(anthracycline) (예를 들면, 미톡산트론(mitoxantrone)), 안티-에스트로겐(anti-estrogen) (예를 들면 , 비카루타마이드(bicalutamide)), 안티-대사물질 (예를 들면 , 플록수리딘(floxuridine)), 미세소관 바인딩(microtubule binding), 안정화제stabilizing agent) (예를 들면, 도세타셀(docetaxel)), 미세소관 바인딩, 불안정화 제(예를 들면, 비노렐빈(vinorelbine)), 토포이소메라제 (topoisomerase) 저해제 (예를 들면, 히드록시캄프토테신(hydroxycamptothecin) (SN-38) ), 또는 키나제(kinase) 저해제(예를 들면 , 티르포스틴(tyrphostin), AG1478과 같은)이다. 가장 바람직하게, 상기 증식 억제제는 알트레타민(altretamine), 카르무스틴(carmustine), 클로르암부칠(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 다카르바진, 이포스파미드(ifosfamide), 멜파란(melphalan), 미토미신(mitomycin), 테모졸마이드(temozolomide), 도소루비신, 에피루비신(epirubicin), 미톡산트론, 아나스트라졸(anastrazole), 비카루타마이드, 에스트라무스틴(estramustine), 엑스메스탄(exemestane), 플루타마이드, 풀베스트란트(fulvestrant), 타모시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 카페시타빈(capecitabine), 플록수리딘, 플루오로우라실(fluorouracil), 겜시타블린(gemcitabine), 히드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), 글리벡(gleevec), 티르포스틴, 도세타셀, 파실리탁셀(pacilitaxel), 빈블라스티네, 비노렐빈, 보조/증강제들(세레콕시브(celecoxib), 갈륨(gallium), 이소트레티노 인(isotretinoin), 레우코보린(leucovorin), 레바미졸(levamisole), 파미드로네이트(pamidronate), 수라민(suramin)), 또는 탈리도미드(thalidomide), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 에토포시드(etoposide), 히드록시캄프토테신, 이리노테칸(irinotecan), 또는 토포테칸(topotecan)과 같은 제(agents)이다. 더 바람직한 상기 그룹 A 증식 억제제는 카르무스틴, 시스플라틴, 에토포시드, 멜파란, 메르캅토푸린(mercaptopurine), 메토트렉세이트, 미토미신, 빈블라스티네, 파클리탁셀, 도세타셀, 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈, 시클로포스파미드, 클로르암부칠, 겜시타블린, 카페시타빈, 5-플루오우라실, 플루다라빈(fludarabine), 랄티트렉시드(raltitrexed), 이리노테칸, 토포테칸, 도소루비신, 에피루비신, 레트로졸(letrozole), 아나스트라졸, 포메스테인(formestane), 엑스메스탄, 타모시펜, 토레모핀(toremofine), 고세렐린(goserelin), 레우포렐린(leuporelin), 비카루타마이드, 플루타마이드, 니루타미드(nilutamide), 하이퍼리신(hypericin), 트라스투주맙(trastuzumab), 또는 리툭시맙(rituximab), 또는 이것의 어떤 조합에서 선택된다. 표 1에 있는 임의의 증식 억제제를 본 발명의 방법, 조성물 및 키트내에서 사용할 수 있다.

본 발명은 본원에 기술된 조성물에 관한 생체 내(in vivo) 연구를 실행 또는 계획하거나, 또는 본원에 기술된 조성물을 판매하거나 판매할 계획이 있는 회사에 투자를 촉진하는 방법을 그 특징으로 한다. 이 방법은 아이덴터티(identity), 치료용 용도, 독성, 효능, 또는 제약 조성물에 대한 정부승인 예정일에 대한 정보를 보급하는 단계를 포함한다.

본 발명은 본원에 기술된 치료방법에 관한 생체 내 연구를 실행 또는 계획하는 회사에 투자를 촉진하는 방법을 특징으로 한다. 투자를 촉진시키는 이 방법은 투여요법(dosing regimen), 독성, 효능, 또는 치료 방법에 대한 정부승인 예정일에 대한 정보를 보급하는 단계를 포함한다.

본원에 사용시, 아이덴터티는 여기서 기술된 화합물의 동일성을 전달하기 위해 의도된 식별자(identifier)를 나타낸다. 예를 들면, 상기 확인자는 구조(structure), 그림(diagram), 수(figure), 화학명(chemical name), 일반명(common name), 상품명(tradename), 화학식, 참고라벨(reference label) 또는 사람들에게 화합물의 아이덴터티를 전달하는 다른 어떤 확인자가 될 수 있다.

"생체 내 연구"란 어떤 제한 없이 독성 및 효능에 관한 자료를 수집하기 위한 비-임상연구 및 임상연구를 포함하는 본 발명의 조성물, 포유동물에 투여되는 것에 모든 연구를 의미한다.

"정부 승인 예정일"이란 회사가 환자들, 의사들, 또는 병원들에게 본 발명의 조성물 또는 치료 요법을 판매하기 위해 정부 기관에서 승인을 받는 어떤 추정일을 의미한다. 예를 들면, 정부 승인은 그 중에서도 특히 식품 의약국(Food and Drug Administration)의 제약 허가신청의 승인을 포함한다.

"그룹 A 증식 억제제"는 표 1에 있는 임의의 증식 억제제를 포함하지만, 모든 비스-벤즈이미다졸 화합물들, 엔도-엑소누클레아제 저해제들, PRL 인산가수분해효소 저해제들 및 PTP1B 저해제들을 배제한다.

(표 1 그룹 A)

(표 1 계속)

(표 1 계속)

(표 1 계속)

(표 1 계속)

"키네신 저해제(kinesin inhibitor)"는 미토틱 키네신의 효소활성(예를 들면, HsEg5)을 통계적으로 유의있는 수준(예를 들면, 최소 10%, 20%, 30%, 또는 그 이상)으로 억제하는 화합물을 의미한다. 미토틱 키네신들은 유사 분열방추(mitotic spindle)의 어셈블리와 기능에 필수적인 효소이고 모든 유사분열단계(phases of mitosis)에서 필수적인 역할을 한다. 미토틱 키네신 기능의 교란은 기형 또는 분열방추차 기능장애를 야기하고, 때때로 세포사이클의 정지와 세포 죽음을 결과시킨다. 키네신 저해제들은 PCT 공개 WO02/057244에서 개시된 바와 같은 다양한 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들면, 키네신 저해를 세포주기 분포, 세포 생활력, 형태, 활성의 분석 또는 분열방추차 형성을 관찰함으로써 확인할 수 있다. 예를 들면, 세포 집단의 세포주기 분포를 관찰하는 방법은 흐름 세포측정(flow cytometry)을 포함한다. 키네신 저해제들은 어떤 제한 없이 클로르프로마진, 모나스테롤(monasterol), 테라펜돌 E(terpendole E), HR22C16, 및 SB715992을 포함한다. 다른 미토틱 키네신 저해제들은 아래에 개시되어 있는 이러한 화합물이다 - Hopkins et al., Biochemistry 39 : 2805,2000, Hotha et al., Angew Chem. Inst. Ed. 42:2379,2003, PCT 공개번호. WOO1/98278, W002/057244, W002/079169, W002/057244, W002/056880, W003/050122, W003/050064, W003/049679, W003/049678, W003/049527, W003/079973, 및 W003/039460; 미국 특허 출원 공개 번호 제 2002/0165240호, 2003/0008888호, 2003/0127621호, 및 2002/0143026호; 및 미국 특허 번호., 6,437,115호, 6,545,004호, 6,562,831호, 6,569,853호, 및 6,630,479호.

"엔도-엑소누클레아제 저해제"는 엔도-엑소누클레아제 활성을 가지는 효소의 효소활성을 억제(예를 들면, 최소 10%, 20%, 30%, 또는 이상)하는 화합물을 의미한다. 그러한 저해제들은 펜타미딘(pentamidine), 펜타미딘 유사체들, 및 펜타미딘 대사물질들을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"재생 간(regenerating liver) 저해제의 인산가수분해효소"는 티로신(tyrosine) 인산가수 분해효소들의 재생 간(PRL) 군(family)의 인산가수 분해효소 멤버(member)의 효소활성을 억제(예를 들면, 최소 10%, 20%, 30%, 또는 이상)하 는 화합물을 의미한다. 이 군의 멤버들은 PRL-1, PRL-2, 및 PRL-3을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 저해제들은 펜타미딘(pentamidine), 펜타미딘 유사체들, 및 펜타미딘 대사물질들을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"단백질 티로신 인산가수분해효소 1B 저해제"은 단백질 인산가수분해효소 1B의 효소활성을 억제(예를 들면, 최소 10%, 20%, 30%, 또는 이상)하는 화합물을 의미한다. 저해제들은 펜타미딘(pentamidine), 펜타미딘 유사체들, 및 펜타미딘 대사물질들을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"비스-벤즈이미다졸 화합물"은 화학식 (II)의 화합물을 의미한다 :

여기서 A는 아래에서 선택된다 :

각각의 X 및 Y는 독립적으로 O, NR¹⁹, 또는 S 이고 ; 각각의 R¹⁴,및 R¹⁹는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _- _l0 알크헤테로시클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬이고 ; 각각의 R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, 및 R¹⁸ 은 독립적으로 H, 할로겐, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시 클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(arlyoxy), 또는 C₁ _-7 헤테로알킬이고 ; p는 2부터 6까지의 정수이고 ; 각각의 m 및 n은 독립적으로 0부터 2까지의 정수이고 ; 각각의 R¹⁰ 및 R^ll 은 아래의 구조식으로 표현되고

각각의 R²¹ 및 R²² 은 독립적으로 H, 할로겐, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 아실, 또는 C_1-7 헤테로알킬이고 ; R²⁰은 H, OH, 또는 아실이고, 또는 R²⁰ 및 R²¹ 는 함께 아래의 구조식으로 표현되고

각각의 R²³, R²⁴, 및 R²⁵ 는 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오르메틸(trifluoromethyl), C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 알콕시, 아릴옥시, 또는 C₁ _-7 헤테로알 킬이고 ; 각각의 R²⁶, R²⁷, R²⁸및 R²⁹ 는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C_2-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬이고 ; 및 R³⁰ 은 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오르메틸, OCF₃, N0₂ _,C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 알콕시, 아릴옥시, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬이고 ; 각각의 R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 H, Cl, Br, OH, OCH₃, OCF₃, N0₂, 및 NH₂,이고 또는 R¹² 및 R¹³ 은 함께 단일 결합을 형성한다. 비스-벤즈이미다졸 화합물들은 펜타미딘, 프로파미딘(propamidine), 부타미딘(butamidine), 헵타미딘(heptamidine), 노나미딘(nonamidine), 스틸바미딘(stilbamidine), 히드록시스틸바미딘, 디미나제네(diminazene), 베레닐(berenil), 벤자미딘(benzamidine), 페나미딘(phenamidine), 디브롬프로파미딘, 1,3-비스(4-아미디노-2-메톡시페녹시)(1,3-비스(4-amidino-2-methoxyphenoxy))프로판(propane), 페나미딘, 아미카발리드(amicarbalide), 1,5-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,3-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,4-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,5-비스 (4'-(N-히드록시아미디노) 페녹시)펜탄, 1,4-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,3-비스(4'-(4-히드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-히드 록시아미디노)페녹시)프로판, 2,5-비스[4-아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[4-아미디노페닐] 퓨란-비스-아미독시메(amidoxime), 2,5-비스[4-아미디노페닐]퓨란-비스-0-메틸아미독시메, 2,5-비스[4-아미디노페닐]퓨란-비스-O-에틸아미독시메, 2,5-비스(4-아미디노페닐)퓨란-비스-0-4-플루오르페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)퓨란-비스-0-4-메톡시페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)퓨란, 2,4-비스(4-아미디노페닐)퓨란-비스-O-메틸아미독시메, 2,4-비스(4-아미디노페닐)퓨란-비스-0-4-플루오르페닐, 2,4-비스(4-아미디노페닐)퓨란-비스-0-4-메톡시페닐, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜, 2,5-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-0-메틸아미독시메, 2,4-비스(4-아미디노페닐) 티오펜(thiophene), 2,4-비스(4-아미디노페닐)티오펜-비스-O-메틸아미독시메, 2,8-디아미디노디벤조티오펜, 2,8-비스(N-이소프로필아미디노)카르바졸, 2,8-비스(N-히드록시아미디노)카르바졸, 2,8-비스(2-이미다졸리닐(imidazolinyl))디벤조티오펜, 2,8-비스(2-이미다졸리닐)-5,5-디옥소디벤조티오펜(dioxodibenzothiophene), 3,7-디아미디노디벤조티오펜, 3,7-비스(N-이소프로필아미디노)디벤조티오펜, 3,7-비스(N-히드록시아미디노)디벤조티오펜, 3,7-디아미노디벤조티오펜, 3,7-디브로모디벤조티오펜, 3,7-디시아노디벤조티오펜, 2,8-디아미디노디벤조퓨란, 2,8-디(2-이미다졸리닐)디벤조퓨란, 2,8-디(N-이소프로필아미디노)디벤조퓨란, 2,8-디(N-히드록실아미디노)디벤조퓨란, 3,7-디(2-이미다졸리닐)디벤조퓨란, 3,7-디(이소프로필아미디노)디벤조퓨란, 3,7-디(N-히드록실아미디노)디벤조퓨란, 2,8-디시아노디벤조퓨란, 4,4'-디브로모-2,2'-디니트로비페닐, 2-메톡시-2'-니트로-4,4'-디브로모비페닐, 2-메톡시-2'-아미노-4, 4'-디브로모비페닐, 3,7- 디브로모디벤조퓨란, 3,7-디시아노디벤조퓨란, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸일(벤즈이미다졸일))피롤(pyrrole), 2,5-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2- 벤즈이미다졸일]피롤, 2,6-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸일]피리딘, 1-메틸-2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸일)피롤, 1-메틸-2, 5-비스[5-(2-이미다졸일(imidazolyl))-2-벤즈이미다졸일]피롤, 1-메틸-2, 5-비스[5-(1,4,5,6-테트라히드로(tetrahydro)-2-피리미디닐)-2-벤즈이미다졸일]피롤, 2,6-비스(5-아미디노-2-벤지미다조일(benzimidazoyl)피리딘, 2,6-비스[5-(1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디닐)-2-벤즈이미다졸일]피리딘, 2,5-비스 (5-아미디노-2-벤즈이미다졸일)퓨란, 2,5-비스-[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸일]퓨란, 2,5-비스-(5-N-이소프로필아미디노-2-벤즈이미다졸일)퓨란, 2,5-비스-(4-구아닐페닐)퓨란, 2,5-비스(4-구아닐페닐)-3, 4-디메틸퓨란, 2,5-비스{p-[2-(3, 4,5,6-테트라히드로피리미딜(tetrahydropyrimidyl)페닐]}퓨란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]퓨란, 2,5[비스-{4-(2-테트라히드로피리미디닐)}페닐]-3-(p-토릴옥시(tolyloxy))퓨란, 2,5[비스{4-(2-이미다졸리닐)}페닐]-3-(p-토릴옥시)퓨란, 2,5-비스{4-[5-(N-2-아미노에틸아미도)벤즈이미다졸(benzimidazol)-2-일]페닐} 퓨란, 2,5-비스[4-(3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)페닐]퓨란, 2,5-비스(4-N,N-디메틸카복히드라지데페닐)퓨란, 2,5-비스{4-[2-(N-2-히드록시에틸)이미다졸리닐]페닐}퓨란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]퓨란, 2,5-비스{4-[3-(디메틸아미노프로필(dimethylaminopropyl))아미디노]페닐}퓨란, 2,5-비스{4-[N-(3-아미노프로필) 아미디노]페닐}퓨란, 2,5-비스[2-(이미드자올리닐(imidzaolinyl))페닐]-3,4-비스(메톡시메틸)퓨란, 2,5-비스[4-N-(디메틸아미노에틸)구아닐]페닐퓨란, 2,5-비스{4-[(N-2-히드록시에틸)구아닐]페닐}퓨란, 2,5-비스 [4-N-(시클로프로필구아닐)페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(N,N-디에틸아미노프로필)구아닐]페닐퓨란, 2,5-비스{4-[2-(N-에틸이미다졸리닐)]페닐}퓨란, 2,5-비스{4-[N- (3-펜틸구아닐)]}페닐퓨란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]-3-메톡시퓨란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]-3-메틸퓨란, 비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸일]메탄, bis[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]메탄, 1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸일]에탄, 1,2-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸일]프로판, 1,3-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]프로판, 1,4-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸일]프로판, 1,4-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]부탄, 1,8-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸일]옥탄, 트란스-1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸일]에텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸일)-2- 벤즈이미다졸일]-l-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]-2, 3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]-1, 3-부타디엔, 1,4-비스 [5-(2-이미다졸일)-2-벤즈이미다졸일]-2-메틸-1, 3-부타디엔, 비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]메탄, 1,2-비스[5-(2- 피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸일]프로판, 1,3-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]프로판, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]-1-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]-2, 3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스 [5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]-1,3-부타디엔, 및 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸일]-2-메틸-1, 3-부타디엔, 2,4-비스(4-구아닐페닐)피리미딘, 2,4-비스(4-이미다졸린(imidazolin)-2-일(yl)피리미딘, 2,4-비스[(테트라히드로피리미디닐-2-일)페닐]피리미딘, 2-(4-[N-i-프로필구아닐]페닐)-4-(2-메톡시-4-[N-i-프로필구아닐]페닐)피리미딘, 4-(N-시클로펜틸아미디노)-1,2-페닐렌디아민(phenylene diamine), 2,5-비스-[2-(5-아미디노)벤지미다조일]퓨란, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤지미다조일]퓨란, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤지미다조일]퓨란, 2,5-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤지미다조일]퓨란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤지미다조일]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤지미다조일]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤지미다조일]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤지미다조일]피롤, 1-메틸-2, 5-비스[2-(5-아미디노)벤지미다조일]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤지미다조일]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤지미다조일]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤지미 다조일]티오펜, 2,6-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤지미다조일]피리딘, 2,6-비스[2-(5-아미디노)벤지미다조일]피리딘, 4,4'-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤지이니다조일(benziinidazoyl)]-1,2-디페닐에탄, 4,4'-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤지미다조일]-2,5-디페닐퓨란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤지미다조일]벤조[b]퓨란, 2,5-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤지미다조일]벤조[b]퓨란, 2,7-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤지미다조일]플루오린(fluorine), 2,5-비스[4-(3-(N-모폴리노프로필(morpholinopropyl))카바모일(carbamoyl))페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(2-N,N-디메틸아미노에틸카바모일)페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(3-N,N-디메틸아미노프로필카바모일)페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(3-N-메틸-3-N-페닐아미노프로필카바모일)페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(3-N,N⁸,N^ll-트리메틸아미노프로필카바모일)페닐]퓨란, 2,5-비스[3-아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[3-(N-이소프로필아미디노)아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[3[(N-(2-디메틸아미노에틸)아미디노]페닐퓨란, 2,5-비스[4-(N-2,2,2-트리클로르에톡시카보닐(trichloroethoxycarbonyl))아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(N-티오에틸카보닐(thioethylcarbonyl))아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(N-벤질옥시카보닐(벤질oxycarbonyl))아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(N-페녹시카보닐)아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(N-(4-플루오르)-페녹시카보닐)아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[4-(N-(4-메톡시)페녹시카보닐)아미디노페닐]퓨란, 2,5-비스[4(1-아세톡시에톡시카보닐(acetoxyethoxycarbonyl))아미디노페닐]퓨란, 및 2,5-비스[4-(N-(3-플루오르)페녹시카보닐)아미디노페닐]퓨란, 또는 이들 중 어느 하나의 염을 포 함한다. 또한 비스- 벤즈이미다졸 화합물들은 네스트로핀(netropsin), 디스타미신(distamycin), 블레오미신(bleomycin), 액티노미신(actinomycin), 다운노루비신(daunorubicin)과 같은 펜타미딘의 기능성 유사체들을 포함한다. 비스-벤즈이미다졸 화합물들은 미국 특허 제 5,428,051호 ; 5,521,189호 ; 5,602,172호 ; 5,643,935호 ; 5,723,495호 ; 5,843,980호 ; 6,008,247호 ; 6,025,398호 ; 6,172,104호 ; 6,214,883호 ; 및 6,326,395호들 중의 하나에서 제시된 화학식 범위 내에 있는 어떤 화합물 및 미국 출원공개 제 US 2001/0044468 Al호 및 US 2002/0019437 Al호 중의 하나에서 제시된 화학식 범위 내에 있는 어떤 화합물을 추가적으로 포함한다. 비스- 벤즈이미다졸 화합물들은 펜타미딘 유사체로 동정되었거나 또는 미국 특허 제 6,569,853호 및 미국 특허 출원 공개 제 20040116407 Al호에 기재된 펜타미딘을 포함하는 화학식 범위 내에 속하는 임의의 화합물들을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "암", "신생물", 또는 "종양 세포들"이라는 용어들은 비정상적인 방법으로 증식하는 세포들의 집합(collection)을 의미한다. 암의 성장은 제어되지 않고 계속되며, 정상 세포의 증식을 유도할 수 없거나 또는 정상 세포의 증식 중단을 야기하는 조건하에서 발생한다. 또한 이 용어들은 증식의 원래 부위(초기 종양 또는 암) 및 초기 부위를 벗어나는 다른 조직들 또는 기관들에 대한 침투(전이)부위에서 위치하는 신생물들, 암, 종양세포들을 포함한다.

"신생물의 성장을 억제한다"는 것은 시험관 내 또는 생체 내에서 신생물 또는 종양세포들의 성장을 측정할 수 있을 정도로 완화, 중단, 또는 후퇴시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 세포성장 속도의 측정을 위한 적당한 분석을 사용하여 측정하여(예를 들면, 여기에서 기술된 세포성장 분석) 성장속도의 둔화가 최소한 20%, 30%, 50%, 또는 심지어 70%에 달하는 경우이다. 더 바람직하게, 세포성장속도의 후퇴는 종양세포에서 세포죽음의 괴사(necrotic) 또는 세포자멸사(apoptotic) 메카니즘을 촉발 또는 가속함으로써 달성될 수 있고 그 결과 신생물이 위축될 것이다.

"충분한 양(an amount sufficient)"은, 본 발명의 조합에 있어서, 임상적으로 관련된 방법에서 신생물을 치료하거나 또는 예방하기 위해 요구되는 화합물의 양을 의미한다. 신생물의 처리법에 대해서 본 발명을 실시하기 위해 사용된 활성 화합물의 충분한 양은 투여방법, 나이, 몸무게, 및 환자의 일반적인 건강상태 등에 따라 변한다. 결국, 처방은 적절한 양 및 투여요법을 결정할 것이다. 또한, 충분한 양은 규제기관(미국 식품의약기구)에 의해 결정되고 허가된 바와 같이 각 약제 단독으로 신생물로 진단되었거나 발병위험이 있는 환자의 치료에 있어서 안전하고 효과있는 본 발명의 조합에 있어서 그 화합물의 양이 될 수 있다.

용어 "투여(administration)" 또는 "투여하는것(administering)"은 어떤 제한 없이 흡입, 안구 투여, 코점적(nasal instillation), 비경구 투여, 피부 투여, 경피 투여, 볼쪽의 투여, 직장 투여, 혀밑 투여, 설하 투여, 비강 투여, 국소투여 및 경구 투여로부터 선택된 경로에 의해 본 발명의 조성물을 투여하는 방법을 가르킨다. 비경구 투여는 정맥내, 복막내, 피하조직, 및 근육내 투여를 포함한다. 투여의 바람직한 방법은 다양한 인자들, 예를 들면, 제약 조성물들의 성분, 잠재 또는 현재의 질병부위, 질병의 심각도에 따라서 변할 수 있다.

본 발명의 화합물의 일반적인 기술에 있어서, 치환기 그룹의 특정 유형의 원자의 수는 예를 들면 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 또는 C_l _-7 알킬로서 일반적으로 주어진다. 이러한 범위에 대한 참조는 특정 범위 내에 있는 각각의 정수개의 원자를 가지는 기들에 대한 구체적인 참조들을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 1 내지 7의 탄소 원자를 가지는 알킬기는 각각 C_l, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, 및 C₇을 포함한다. 예를 들면, C₇ 헤테로알킬은 하나 이상의 이종원자를 부가한 1 내지 6의 탄소원자를 포함한다. 원자의 다른 수들 및 원자의 다른 유형들은 유사한 방법으로 나타낼 수도 있다.

본원에서 사용된 것처럼, 용어들 "알킬" 및 접두어 "alk-"들은 직선 사슬 및 분지 사슬기와 시클릭기- 즉, 시클로알킬 모두를 포함한다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 및 바람직하게는 3 내지 6의 고리 탄소 원자가 될 수 있다. 시클릭 기의 전형적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 기 등을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴옥시, 술프히드릴(sulfhydryl), 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록실, 플루오로알킬, 페르플루오로알킬(perfluoralkyl), 아미노, 아미노알킬, 2기 치환된 아미노, 4급 아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실 기들을 포함한다. 전형적인 알킬들은 제한 없이 메틸; 에틸; n-프로필 ; 이소프로필 ; 시클로프로필 ; 시클로프로필메틸; 시클로프로필에틸; n-부틸; iso-부틸; sec-부틸; tert-부틸; 시클로부틸; 시클로부틸메틸; 시클로부틸에틸; n-펜틸; 시클로펜틸; 시클로펜틸메틸 ; 시클로펜틸에틸; 1-메틸부틸 ; 2-메틸부틸; 3-메틸부틸; 2,2-디메틸프로필 ; 1-에틸프로필 ; 1,1-디메틸프로필 ; 1,2-디메틸프로필 ; 1- 메틸펜틸; 2-메틸펜틸 ; 3-메틸펜틸; 4-메틸펜틸; 1,1-디메틸부틸 ; 1,2-디메틸부틸 ; 1,3-디메틸부틸 ; 2,2-디메틸부틸 ; 2,3-디메틸부틸 ; 3,3-디메틸부틸; l-에틸부틸 ; 2-에틸부틸 ; 1,1,2-트리메틸프로필; 1,2,2-트리메틸프로필 ; 1-에틸-1-메틸프로필 ; l-에틸-2-메틸프로필 ; 및 시클로헥실을 포함한다.

"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 분지 또는 분지되지 않는 탄화수소기를 의미한다. 알케닐기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리등을 선택적으로 포함할 수도 있고 각 고리는 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴옥시, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록실, 플루오로알킬, 페르플루오로알킬, 아미노, 아미노알킬, 2기 치환된 아미노, 4급 아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실 기들을 포함한다. 전형적인 알케닐들은 제한 없이 비닐; 아릴(allyl) ; 2-시클로프로필-l-에테닐 ; 1- 프로페닐(propenyl) ; 1-부테닐(butenyl) ; 2-부테닐 ; 3-부테닐 ; 2-메틸-l-프로페닐 ; 2-메틸-2- 프로페닐; 1-펜테닐(pentenyl) ; 2-펜테닐 ; 3-펜테닐 ; 4-펜테닐 ; 3-메틸-1-부테닐 ; 3- 메틸-2-부테닐 ; 3-메틸-3-부테닐 ; 2-메틸-l-부테닐 ; 2-메틸-2-부테닐; 2- 메틸-3-부테닐 ; 2-에틸-2-프로페닐 ; 1-메틸-l-부테닐 ; 1-메틸-2-부테닐 ; 1- 메틸-3-부테닐 ; 2-메틸-2-펜테닐 ; 3-메틸-2-펜테닐 ; 4-메틸-2- 펜테닐 ; 2-메틸-3-펜테 닐; 3-메틸-3-펜테닐 ; 4-메틸-3-펜테닐 ; 2- 메틸-4-펜테닐 ; 3-메틸-4-펜테닐 ; 1, 2-디메틸-l-프로페닐 ; 1,2-디메틸- 1-부테닐 ; 1, 3-디메틸-1-부테닐 ; 1, 2-디메틸-2-부테닐; 1, 1-디메틸-2- 부테닐; 2,3-디메틸-2-부테닐 ; 2,3-디메틸-3-부테닐 ; 1, 3-디메틸-3-부테닐; 1, 1-디메틸-3-부테닐 및 2,2-디메틸-3-부테닐을 포함한다.

"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 분지 또는 분지되지 않는 탄화수소기를 의미한다. 알키닐기는 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리등을 선택적으로 포함할 수도 있고 각 고리는 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 알키닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴옥시, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록시, 플루오로알킬, 페르플루오로알킬, 아미노, 아미노알킬, 2기 치환된 아미노, 4급 아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기를 포함한다. 전형적인 알키닐들은 제한 없이 에티닐(ethynyl), 1-프로피닐(propynyl), 2-프로피닐, 1-부티닐(butynyl), 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐(pentynyl), 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 5-헥센-1-이닐(ynyl), 2-헥시닐(hexynyl), 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐; 1-메틸-2-프로피닐 ; 1- 메틸-2-부티닐; 1-메틸-3-부티닐 ; 2-메틸-3-부티닐 ; 1, 2-디메틸-3- 부티닐 ; 2,2-디메틸-3-부티닐 ; 1-메틸-2-펜티닐 ; 2-메틸-3-펜티닐 ; 1- 메틸-4-펜티닐 ; 2-메틸-4-펜티닐 ; 및 3-메틸-4-펜티닐을 포함한다.

"2-6 헤테로시클릴(C₂ _-6 heterocyclyl)"은 안정한 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 7원 내지 14원의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 이 고리들은 포화 되거나 부분적으로 불포화되어 있고(방향족), 이것은 2 내지 6의 탄소원자들 및 N, O, 및 S로 구성되는 그룹들로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자들로 이루어지고 위에서 한정한 헤테로시클릭 고리들 중의 하나가 벤젠 고리로 융합되는 임의의 바이시클릭기(bicyclic group) 등을 포함한다. 헤테로시클릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록시, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노, 아미노알킬, 이 치환된 아미노(disubstituted amino), 4급 아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기를 포함한다. 질소 및 황 이종원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 어떤 이종원자 또는 탄소원자와 공유 결합 될 수도 있고 그 결과 안정한 구조가 된다, 예를 들면, 이미다졸리닐 고리는 탄소 원자 위치의 어느 한쪽 또는 질소 원자에서 결합 될 수도 있다. 헤테로시클(heterocycle)에서 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수도 있다. 바람직하게는 헤테로시클에서 S 및 O 원자들의 총수가 1을 초과할 때, 이종원자들은 서로에게 인접하지 않는다. 헤테로시클은 제한 없이 1H-인다졸(indazole), 2-피롤리도닐(pyrrolidonyl), 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐(dithiazinyl), 2H-피롤릴(pyrrolyl), 3H-인돌일(indolyl), 4-피페리도닐(piperidonyl), 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐(quinolizinyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(thiadiazinyl), 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(azocinyl), 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 벤조티오퓨란일, 벤조티오페닐, 벤조사조릴(benzoxazolyloxazolyl), 벤즈티아졸 일(benzthiazolyl), 벤즈트리아졸일(benztrizolyl), 벤즈테트라졸일(benztetrazolyl), 벤즈이소크사졸일(benzisoxazolyl), 벤지소티아졸일(benzisothiazolyl), 벤즈이미다잘로닐(benzimidazalonyl), 카르바졸일(carbazolyl), 4aH-카르바졸일, b-카르볼리닐(b-carbolinyl), 크로마닐,(chromanyl), 크로메닐(chromenyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐, 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨란, 퓨란일(furanyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐, 이미다졸일, 1H-인다졸일(indazolyl), 인도레닐(indolenyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌일, 이소벤조퓨란일, 이소크로마닐, 이소인다졸일, 이소인돌리닐, 이소인돌일, 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 이소사졸일(isoxazolyl), 모르포리닐(morpholinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥타히드로가소퀴놀리닐, 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난티리디닐(phenanthridinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나르사지닐(phenarsazinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페노사티닐(phenoxathiinyl), 페노사지닐(phenoxazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐(purinyl), 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸리디 닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리독사졸(pyridooxazole), 피리도이미다졸(pyridoimidazole), 피리도티아졸(pyridothiazole), 피리디닐(pyridinyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 4H-퀴놀리지닐, 퀴노사리닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 카르볼리닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2, 3-티아디아졸일(thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 1,3, 4-티아디아졸일, 티안트레닐(thianthrenyl), 티아졸일(thiazolyl), 티에닐(thienyl), 티에노티아졸일, 티에노옥사졸일, 티에노이미다졸일, 티오페닐, 트리아지닐(triazinyl), 1,2,3-트리아졸일(triazolyl), 1,2,4-트리아졸일, 1,2,5-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 산테닐(xanthenyl)을 포함한다. 바람직하게는 5원 내지 10원의 헤테로시클은 제한 없이 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퓨란일, 티에닐, 티아졸일, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소사조릴, 테트라졸일(tetrazolyl), 벤조퓨란일, 벤조티오퓨란일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 1H-인다졸일, 옥사졸리디닐, 이스옥사졸리디닐(isoxazolyl), 벤조트리아졸일, 벤즈이소크사졸일, 옥스인돌일(oxindolyl), 벤조사졸리닐, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함한다. 바람직하게는 5원 내지 6원의 헤테로시클은 제한 없이 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퓨란일, 티에닐, 티아졸일, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소사조릴, 및 테트라졸일을 포함한다.

"C₆ _-12 아릴"이란 π전자들과 결합된 탄소원자를 포함하는 고리구조로 된 방향족 그룹을 의미한다(예를 들면, 페닐). 아릴기는 6 내지 12개의 탄소 원자들을 가지고 있다. 아릴기는 선택적으로 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리들을 포함할 수 있고, 이 각각의 고리들은 바람직하게는 5원 또는 6원으로 구성된다. 아릴기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 전형적인 치환기들은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 플루오로알킬, 카르복실, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 단일치환된 아미노, 2기 치환된 아미노, 및 4급 아미노기를 포함한다.

''C₇ _-14 알카릴"이란 7 내지 14개의 탄소 원자들을 가지는 아릴기(예를 들면, 벤질(benzyl), 펜에틸(phenethyl), 또는 3,4-디클로로펜에틸)에 의해 치환된 알킬을 의미한다.

"C₃ _-10 알크헤테로시클릴"이란 하나 이상의 이종 원자들이 부가된 7 내지 14개의 탄소원자를 가지는 헤테로시클릭기에 의해 치환된 알킬을 의미한다(예를 들면, 3-퓨란일메틸(furanylmethyl), 2-퓨란일메틸, 3-테트라히드로퓨란일메틸, 또는 2-테트라히드로퓨란일메틸).

"헤테로알킬"이란 N, O, S, 및 P로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 이종원자들이 부가된 1 내지 7개의 탄소원자를 가지는 분지 또는 분지되지 않는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 의미한다. 헤테로알킬은 제한 없이 제 3급 아민, 제 2급 아민, 에테르, 티오에테르, 아미드, 티오아미드, 카바메이 트(carbamates), 티오카바메이트, 히드라존(hydrazones), 이민(imines), 포스포디에스테르(phosphodiesters), 포스포라미데이트(phosphoramidates), 술폰아미드(sulfonamides), 및 디술피드(disulfides)를 포함한다. 헤테로알킬은 선택적으로 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리들을 포함할 수도 있고 여기서 각 고리들은 바람직하게는 3원 내지 6원으로 구성된다. 헤테로알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 전형적인 치환기는 알콕시, 아릴옥시, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 히드록실, 플루오로알킬, 페르플루오로알킬, 아미노, 아미노알킬, 2기 치환된 아미노, 4급 아미노, 히드록시알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기를 포함한다.

"아실"은 화학식 R-C(O)- 으로 이루어진 화학식 일부를 의미하고, 여기서 R은 C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C_3-10 알크헤테로시클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬으로부터 선택된다.

"할로겐"은 브롬(bromine), 염소, 요드, 또는 플루오르를 의미한다.

"플루오로알킬"은 플루오르로 치환된 알킬기을 의미한다.

"퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl)"은 오로지 탄소 및 플루오르 원자로 구성된 알킬기을 말한다.

"카르복시알킬"은 화학식 -(R)-COOH으로 이루어진 화학식 일부를 의미하고, 여기서 R은 C_1-7 알킬, C_2-7 알케닐, C_2-7 알키닐, C_2-6 헤테로시클릴, C_6-12 아릴, C_7-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬으로부터 선택된다.

"히드록시알킬"은 화학식 -(R)-OH으로 이루어진 화학식 일부를 의미하고, 여기서 R은 C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬으로부터 선택된다.

"알콕시"는 화학식 -OR의 화학적 치환기를 의미하고, 여기서 R은 C₁ _-7 알킬, C_2-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬으로부터 선택된다.

"아릴옥시"는 화학식 -OR의 화학적 치환기를 의미하고, 여기서 R은 C₆ _-12 아릴 기이다.

"알킬티오(alkylthio)"는 화학식 -SR의 화학적 치환기를 의미하고, 여기서 R은 C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬으로부터 선택된다.

"아릴티오"는 화학식 -SR의 화학적 치환기를 의미하고, 여기서 R은 C₆ _-12 아릴 기이다.

"4급 아미노"는 화학식 -(R)-N(R')(R")(R"')⁺의 화학 치환기를 의미하고, 여기서 R, R', R", 및 R"'은 각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴기이다. R은 치환기로서 4급 아미노 질소 원자를 다른 일부에 결합시키는 알킬기가 될 수도 있다. 질소 원자 N은 알킬 및/또는 아릴 기의 4개의 탄소 원자들과 공유결합되어 결과적으로 질소 원자에서 양전하를 띄게 된다.

본 발명에서 유용한 화합물들은 이들의 제약학상 허용가능한 형태 - 여기서 기술된 라세믹 혼합물뿐만 아니라 부분입체 이성질체(diastereomers) 및 거울상 이성질체(enantiomers)와 같은 이성질체, 이것의 염(salts), 솔베이트(solvates), 및 다형체(polymorphs)를 포함하고 - 들 중에 어떤 것이라도 여기에서 기술된 것들을 포함한다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은 아래의 상세한 설명 및 청구항을 통해 명백해 질 것이다.

본 발명자들은 키네신 저해제 및 그룹 A 증식 억제제의 조합은 각각의 약제(agent)로 단독으로 투여하는 것을 능가하는 신생물에 대한 향상된 증식억제 활성을 결과시킨다는 것을 발견하였다. 클로르프로마진와 같은 페노티아진 그룹의 키네신 저해제들은 정신병 치료제로서 사용된다. 페노티아진은 중변연계 및 뇌의 속질 화학수용체 발통대 부위에서 중앙 도파인(dopaminergic) 경로의 간섭을 통해 각각 정신병 치료 및 항구토 효과를 얻을 수 있다고 생각된다. 클로르프로마진의 구조적 및 기능성 유사체들이 알려져 있고, 클로르프로마진 및 이것의 유사체들 및 대사물질들 사이에서 공유되는 알려진 특성에 기초를 두고 있는데, 본 발명의 증식억제 조합에서 이들 유사체 또는 대사물질들 중의 하나가 클로르프로마진을 대체할 수 있다.

페노티아진( Phenothiazines )

본 발명의 증식억제 조합에서 사용가능한 페노티아진은 어떤 제한 없이 아세프로마진, 시아메마진, 플루페나진, 메파진, 메토트리메프라진, 메톡시프로마진, 페라진, 페리시아진(pericyazine), 페리리메타진(perimethazine), 페르페나진, 피파메진(pipamazine), 피파제테이트(pipazethate), 피페라세타진(piperacetazine), 피포티아진(pipotiazine), 프로클로르페라진, 프로메타진, 프로피오닐프로마진(propionylpromazine), 프로피오마진, 술포리다진(sulforidazine), 티아지나미니움솔트(thiazinaminiumsalt), 티에틸페라진, 티오프로파자테, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메프라진(trimeprazine), 티오프로페라진, 트리플루오메프라진(trifluomeprazine), 트리플루프로마진, 클로르프로마진, 클로르프로에타진(chlorproethazine)과 같은 상기 화학식 (I)로 표현되는 화합물, PCT 공개 번호 W002/057244호의 화합물, 및 미국 특허번호 제 2,415,363호 ; 2,519,886호 ; 2,530,451호 ; 2,607,773호 ; 2,645640호 ; 2,766,235호 ; 2,769,002호 ; 2,784,185호 ; 2,785,160호 ; 2,837,518호 ; 2,860,138 호; 2,877,224호 ; 2,921,069호 ; 2,957,870호 ; 2,989,529호 ; 3,058,979호 ; 3,075,976호 ; 3,194,733호 ; 3,350,268호 ; 3,875,156호 ; 3,879,551호 ; 3,959,268 호; 3,966,930호 ; 3,998,820호 ; 4,785,095호 ; 4,514,395호 ; 4,985,559호 ; 5,034,019호 ; 5,157,118호 ; 5,178,784호 ; 5,550,143호 ; 5,595,989호 ; 5,654,323호 ; 5,688,788호 ; 5,693,649호 ; 5,712,292호 ; 5,721,254호 ; 5,795,888호 ; 5,597,819호 ; 6,043,239호 ; 및 6,569,849호의 - 이들 각각은 참고자료로 첨부되어 있다 - 화합물들이다. 또한 유사한 증식억제 특성을 가진 구조적으로 관련된 페노티아진들은 이 그룹에 포함되는 것으로 본다.

페노티아진 화합물들은 위의 화학식 (I)로 기술된다.

가장 일반적으로 규정된 페노티아진 군(family)은 아래의 구조식을 가지는 클로르프로마진이다.

클로르프로마진는 현재 정제, 캡슐, 좌약, 경구 농축액(concentrates) 과 시럽(syrups), 및 주사용 제형들의 형태로 이용할 수 있다.

페노티아진은 플루페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 티오리다진, 및 트리플루오페라진을 포함하는 클로르프로마진 유사체들로 여겨진다.

이들 중 많은 것들이 클로르프로마진과 마찬가지로 정신병 치료 또는 항구토작용의 활성을 나타낸다. 또한 참고자료로 명세서에 첨부된 PCT 공개 번호 제W0 02/057244Al호에 있는 이러한 화합물들도 클로르프로마진 유사체에 포함된다.

또한 페노티아진은 단백질 키나제 C의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 단백질 키나제 C는 많은 수의 호르몬 효과를 중재하고 많은 양상의 세포규제 및 발암과 관련된다(Castagna, et al., J. Biol. Cher. 1982,257 : 7847-51). 또한 이러한 효소는 암 화학치료제에 대한 어떤 형태의 저항 역할을 하는 것으로 고려된다. 클로르프로마진은 시험관 내 (Aftab, et al. , Mol. Pharmacology, 1991,40 : 798-805) 및 생체 내의 (Dwivedi, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1999,291 : 688-704) 양 쪽에서 단백질 키나제 C의 억제에 대해서 조사되었다. 또한 페노티아진은 칼모둘린(calmodulin) 저해제 및 미토틱 키네신 저해제로 알려져 있고 이 중에서 더 중요한 것은 세포분열시에 방추체 및 염색체의 움직임을 조절하는 것이다.

또한 클로르프로마진은 강한 알파-아드레날린성(alpha-adrenergic) 방어 활성을 가지고 기립성 고혈압(orthostatic hypotension)을 야기시킨다. 클로르프로마진 때때로 마른 입, 흐린 시야, 요폐(urinary retention), 및 변비들처럼 주요하게 항콜린효능(anticholinergic) 활성을 조절한다. 클로르프로마진 뇌하수체 및 시상하부에서 활동을 막는 그것의 도팜민(dopamine) 수용체 때문에 프로락틴 분비가 증가된다.

클로르프로마진은 위장관으로부터 쉽게 흡수된다. 이것의 생체이용율 간에 의한 상당한 제 1 통과 대사(considerable first pass metabolism) 때문에 다양하다. 농축액이 정제된 것보다 더 큰 생체이용율을 가질 수도 있다. 음식은 일관되게 생체이용율에 영향을 주지 않는다. I. m. 투여는 상당한 제 1 통과 영향을 극복하여 고 혈장농도를 얻을 수 있다. I. m. 투여 후 활동 시작은 보통 15에서 30 분 사이이고 경구 투여 후에는 30 내지 60분 사이이다. 직장에 투여된 클로르프로마진은 보통 경구에 투여된 클로로프로마진 보다 작용하는데 시간이 더 걸린다.

클로르프로마진 대사물질들( Chlorpromazine Metabolites )

클로르프로마진은 치료목적으로 활성 될 수도 있는 수많은 대사물질들로 심한 대사 변화를 거치기 때문에, 이들 대사물질들은 본 발명의 증식억제 조합상의 클로르프로마진으로 치환될 수도 있다. 클로르프로마진의 대사는, 예를 들면, 대응하는 1차, 2차 아민을 생산하기 위한 산화성 N-탈메틸화(oxidative N-demethylation), 페놀을 생산하기 위한 방향족 산화, N-산화물을 생산하기 위한 N-산화, 황산화물 또는 술폰(sulphone)을 생산하기 위한 S-산화, 페노티아진 누클레이(nuclei)를 생산하기 위한 아미노프로필 측 사슬의 산화성 탈아민화, 및 제 4 암모늄 글루쿠로니드(ammonium glucuronide)를 생산하기 위한 페놀릭(phenolic) 히드록시 기들 및 제 3 아미노기의 글루코로니데이션(glucuronidation)을 야기한다.

본 발명의 증식억제 조합에서 유용한 클로르프로마진 대사물질들의 다른 예들에 있어서, 페노티아진의 3, 7, 및 8번 위치는 각각 독립적으로 히드록실 또는 메톡실 일부로 치환된다.

치료( Therapy )

본 발명의 조합은 신생물 치료에 유용하다. 치료는 단독, 또는 다른 치료(예를 들면, 수술, 방사선치료, 면역치료, 또는 유전적 치료)와 결합하여 수행될 수도 있다. 또한 신생물 발병 위험이 있는 사람(예를 들면, 유전적으로 쉽게 신생물이 생기거나 또는 이미 신생물 진단을 받은 사람)은 신생물 형성을 저해 또는 늦추기 위해 예방치료를 받을 수도 있다. 조합 치료주기는 질병 또는 치료되는 질병의 유형, 환자의 나이, 상태, 환자 질병의 유형 및 단계, 및 환자가 어떻게 치료에 반응하는지에 따라 의존한다. 치료는 환자의 신체를 예기치 않은 임의의 부작용으로부터도 회복될 수 있도록 휴지 주기를 포함하여 온-오프 사이클(on-and-off cycles)로 행해질 수도 있다.

본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 암과 다른 신생물들의 예는 다른 제한 없이 백혈병들 (예를 들면 , 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수모구 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 에리트로백혈병(erythroleukemia), 만성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 진성적혈구증가증, 림프종 (호드킨스 질병, 비-호드킨스 질병), 와덴스트롬의 마크로글로불리네미아(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄질병(heavy chain disease), 및 육종 및 암종들과 같은 고체 종양들 (예를 들면, 섬유육종, 연골점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프혈관육종, 림프내피육종, 림프관내피종육종, 윤활막종, 중피종, 에윙의 종양, 평활근종육종, 횡문근종육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선샘암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 한선암종, 피부기름샘암종, 유두암종, 유두 샘암종들, 낭샘암종, 속질암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌림의 종양, 자궁 경부암, 자궁암, 고환암, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피성암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 수막종, 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 및 망막모세포종(retinoblastoma))을 포함한다.

조합 치료는 화학치료가 실행되는 가정, 의사의 사무실, 클리닉, 병원의 외래환자 부서 등 어느 곳에서도 제공될 수도 있다. 치료는 일반적으로 의사가 치료의 효과를 주의 깊게 관찰할 수 있고, 필요한 어떤 통제를 할 수 있도록 일반적으로 병원에서 시작한다. 조합 치료주기는 질병 또는 치료되는 질병의 유형, 환자의 나이, 상태, 환자 질병의 유형 및 단계, 및 환자가 어떻게 치료에 반응하는가에 따라 의존한다. 약의 투여는 다른 간격(예를 들면, 매일, 매주, 또는 매월)으로 할 수 있고 각 약제의 투여는 개별적으로 결정될 수 있다. 치료는 환자 신체의 건강한 새로운 세포를 육성하고 튼튼하게 하기 위해 휴지 주기를 포함한 온-오프 사이클(on-and-off cycles)로 행해질 수 있다.

암의 유형과 진행 단계에 따라, 조합 치료는 암을 치료하거나, 암의 확산 및 암의 성장을 늦추거나, 최초 종양으로부터 신체 다른 부위에 확산하는 암세포를 죽이거나 진행을 정지시키거나, 암에 의한 증상을 완화시키거나 또는 최초 발생 부위에서 암을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 또한 조합 치료는 고통과 불편을 야기하는 암 세포를 제거함으로써 사람들이 보다 편안하게 살 수 있도록 도울 수 있다.

예를 들면, 비소세포폐암종 또는 결장샘암종을 앓고 있는 환자는 클로르프로마진 및 그룹 A 증식억제제의 조합에 의해 치료될 수 있다. 증식 억제제의 선택은 주치의에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 주치의는 그룹 A에서 열거된 약들을 참고하여 유사분열 억제제가 요구되는지 결정할 수도 있고, 유사분열 억제제의 표제하에 열거된 약제들 또는 좀 더 구체적으로는 미세소관 바인딩, 안정화 약제 (예를 들면, 도세타셀)중의 하나를 선택할 수도 있다. 주치의는 치료되는 암의 유형 또는 단계에 따라 특정 약을 추가적으로 선택할 수도 있다. 전이암에 대해서는, 클로르프로마진과 조합하여 사용될 수 있는 금속단백분해효소 저해제(예를 들면, 네오바스타트(neovastat))를 선택할 수도 있다. 주치의는 그/그녀의 판단에 따라 표 1을 추가적으로 참고할 수 있고 부가약을 추가적으로 처방할 수도 있다. 부가약은 또 다른 유사분열 억제제(예를 들면, 빈블라스티네), 또는 신신생물의 확산을 막는데 도움이 되거나 환자의 고통을 최대한 경감시키는 기계적 경로 저해제(예를 들면, 티르포스틴과 같은 티로신 키나제 저해제)로부터 선택된 약이 될 수 있다.

본 발명의 조합 투여는 각 화합물 단독 투여에 비교하여 유사한 효과 및 낮은 독성을 제공하면서 각 화합물의 보다 적은 투여를 허용한다. 또한, 그러한 조합은 하나의 약제 사용보다 유사하게 또는 감소된 독성으로 신생물을 치료하는데 있어서 적당하게 또는 고용량으로 효능을 개선시키는 결과가 될 것이다.

제약 조성물의 제형화

상기 조합의 각 화합물의 투여는 목표 영역에 도달하는 항신생물제인 화합물의 농도가 결과적으로 될 수 있도록 어떤 적절한 수단을 통해서 다른 성분과 결합될 수도 있다. 화합물은 어떤 적당한 운반 물질 내에 포함될 수도 있는데 일반적으로 상기 조성물의 총 중량의 1∼95%의 양으로 존재한다. 조성물은 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내), 직장, 피부(cutaneous), 비강, 질(vaginal), 흡입제(inhalant), 피부(skin) (부착포(patch)), 또는 안구 투여 루트에 적합한 용량 형태로 제공될 수도 있다. 따라서 상기 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐, 환제, 분말, 알갱이, 서스펜션(suspensions), 에멀젼(emulsions), 용액(solutions), 히드로겔을 포함하여 겔(gels) 반죽형태, 연고, 크림(creams), 석고, 드렌치(drenches), 삼투전달장치(osmotic delivery devices), 좌약, 관장, 주사기, 임플란트, 스프레이, 또는 에어로졸의 형태가 될 수 있다. 제약 조성물은 전통적인 제약 실무(practice)에 따라 제형화될 수 있다(예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutital Technology, eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 를 보시오).

상기 조합의 각 화합물은 당해 기술분야에서 알려진 다양한 방법들로 제형화될 수도 있다. 예를 들면, 제1, 및 제 2 약제는 함께 또는 단독으로 제형화될 수도 있다. 바람직하게는, 제 1 및 제 2 약제는 약제 투여와 동시에 또는 거의 동시에 함께 제형화된다. 이러한 공동 제형화된 조성물은 동일한 환제, 캡슐, 액체로 함께 제형화된 페노티아진 및 증식 억제제를 포함할 수 있다.

서방성 제형화(controlled release formulation)에서 각 화합물의 투여는 화학식 (I)의 화합물 또는 증식 억제제가 (i) 좁은 치료 지수(narrow therapeutic index)(예를 들면, 해로운 부작용을 유도하는 혈장농도 또는 독성 반응과 치료 효과를 유도하는 혈장농도 사이의 차이는 작고 ; 일반적으로 치료 지수 TI는 중간치사량(median lethal dose)(LD50) 대 중간 유효량(median effective dose) (EDso))의 비로써 정의된다) ; (ii) 위-창자관(gastro-intestinal tract)에서의 좁은 흡수창(narrow absorption window) ; (iii) 짧은 생물학적 반감기를 가지고 ; 또는 (iv) 각 성분의 약동학 프로파일이 치료에 효과 있는 각 약제에 대한 신생물의 노출을 최대로 하기 위해 변경되어야 한다. 따라서 유지되는 방출 제형화는 치료수준의 양자의 약제의 혈장농도를 유지하기 위해 요구될 수도 있는 잦은 투여를 피하기 위해 사용될 수도 있다.

방출속도가 치료 화합물의 대사속도를 능가하는 서방성(controlled release)상태를 얻도록 많은 방법이 추구될 수 있다. 예를 들면, 서방성은 제형화 변수들 및 구성성분의 적절한 선택에 의해 달성될 수 있다 (예를 들면, 적절한 서방성 조성물 및 코팅) 예들은 하나 또는 다수의 단위 정제 또는 캡슐 조성물들, 오일 용액, 서스펜션, 에멀젼, 마이크로캡슐, 미세구(microspheres), 나노입자, 부착포, 및 리포솜(liposomes)들을 포함한다. 서방성 메카니즘은(control release mechanism) 화학식 (I)의 화합물이 먼저 방출되고, 뒤이어 그룹 A 증식 억제제가 방출되는 그러한 것이 될 수 있다. 방출 메카니즘은 두 약이 간격을 두고 방출 되거나, 방출이 동시에 될 수 있고 또는 특정 약의 방출이 다른 것보다 선호될 때 어느 하나의 방출을 지연시킬 수 있도록 통제될 수 있다.

서방성 제형화는 분해될 수 있거나 분해되지 않는 폴리머, 수화겔, 오르가노겔(organogel), 또는 약제의 생화학적 흡수, 반감기, 또는 생화학적 분해를 바꾸는 물리적 구조를 포함할 수도 있다. 서방성 제형은 내부이든 외부이든 고통을 야기시키는 부위 위에 도포되거나 가해질 수 있는 물질이 될 수 있다. 한 예로서, 본 발명은 생분해성 덩어리 또는 종양의 수술 절제에 의해 만들어진 포켓속에 삽입되거나 또는 직접 종양 내에 삽입되는 임플란트를 제공한다. 또 다른 예로, 서방성 제형화는 바닥세포암종 또는 편평세포암종에 적용될 수 있다. 또 다른 예로서, 미국 특허 제 5,626,863호에 기술된 것처럼 수화겔들은 본 발명의 조성물의 서방성 제형으로 사용될 수 있다.

이들 폴리머들은 적당한 모노머, 제조방법 및 분자량을 선택함으로써 소정의 속도 및 원하는 약동학으로 분해되도록 맞출 수 있다. 단량체의 결정도(crystallinity)의 차이는 폴리머 분해속도를 바꿀 수 있다. 대부분 폴리머의 상대적 소수성(hydrophobic nature) 때문에, 실질 질량 손실(actual mass loss)은 물에 수용성이 될 수 있도록 충분히 작은 소중합체 단편 - 이후 심지어 초기 분자량이 분해 속도에 영향을 줄 수 있을지라도 - 으로 시작할 수 있다 ;

개별적 또는 개별적으로 제형화된 약제는 키트(kit) 내에 함께 포장될 수 있다. 포장의 어떤 제한도 없는데, 예를 들면 두 개의 환제들, 한 개 환제 및 분말, 좌약 및 작은 병 내의 액체 , 두 개의 국소 크림, 다른 것들을 함유하는 키트를 포함한다. 키트는 환자에게 단위 용량의 투여를 도우는 재생 분말 형태용인 작은 병, 주입을 위한 주사기, 맞춤으로 된 IV 이송 시스템, 흡입기 등과 같은 선택적인 구성 요소를 포함할 수 있다. 또한 단위 용량의 키트는 조성물의 제조 및 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 한명의 환자를 위한 1회 사용 단위 용량, 특정 환자(지속적인 용량이 필요하거나 개별 화합물이 치료 진척에 따라 효능이 변할 수 있는)를 위한 다중 사용용으로 제조될 수 있다 ; 또는 키트는 다수의 환자들에게 투여하기 위해 적당한 다수 용량을 포함할 수 있다(벌크 포장). 키트 구성요소들은 종이상자, 수포팩(blister packs), 병, 튜브 등 내에 포장될 수도 있다.

용량( dosages )

각 화합물 또는 청구된 조합들의 약제의 용량은 투여 방법, 치료되어어야 하는 신생물, 신생물의 심각도, 신생물이 치료되어야 하는지 또는 예방되어야 하는지, 인종, 성별, 몸무게, 신생물의 발생부위, 및 환자의 건강상태를 포함하는 몇 가지 요인들에 의존한다.

본 발명의 증식 억제제는 이것을 단일치료로 투여하는 것에 효과적이라고 알려진 투여의 똑같은 루트에 의해 일반적으로 주어진다. 본 발명의 방법에 따라 키네신 저해제 또는 화학식 (I)의 화합물과 같이 조합 치료에 사용될 때, 상기 증식 억제제는 Physician's Desk Reference, 57^th Edition (2003) 에 의해 추천된 용량으로 또는 단일치료용으로 여기서 추천된 양 및 적은 횟수로 투여될 수 있다.

클로르프로마진 용량( Chlorpromazine dosage )

클로르프로마진에 대해서, 경구 투여량은 보통 하루 내지 일 년 동안 매일 1 내지 4회로 용량당 약 0.1mg 내지 300 mg이 투여되고(바람직하게는 약 1 mg 내지 100 mg), 환자의 일생동안 투여될 수도 있다. 투여는 반복하여 받을 수 있는데, 클로르프로마진이 투여되지 않는 시간 동안의 주기(periods)가 있게 된다. 이 주기는 예를 들면 약 1일, 1주, 1월, 1년이 될 수 있다.

클로르프로마진의 직장 투여량은 경구로 투여된 클로르프로마진과 같이 기술된다.

클로르프로마진의 정맥내 또는 근육내 투여에 대해서는, 매일 약 0.05mg/kg 내지 약 20mg/kg의 투여량이 추천되고, 약 0.05mg/kg 내지 약 10mg/kg의 양이 바람직하고, 약 0.1mg/kg 내지 약 4mg/kg의 양이 가장 바람직하다. 정맥내 또는 근육내 투여는 6월 내지 12월 또는 그 이상까지 일반적으로 매일 투여한다. 한 화합물을 1시간 내지 3시간 주기에 걸쳐 투여하는 것이 바람직하고 ; 이 주기는 24시간 또는 그 이상으로 연장될 수도 있다. 경구 투여를 위해 기술된 것처럼, 상기 약 중의 최소 하나가 투여되지 않을 주기가 하루에서 일 년 또는 그 이상의 주기로 될 수도 있다.

흡입용으로, 클로르프로마진은 약 1 mg 내지 1000 mg의 용량으로 투여되고, 바람직하게는 2 mg 내지 600 mg의 용량으로 매일 투여된다.

클로르프로마진의 국소투여용에 대해서는, 1주 내지 12달 동안 매일 1 내지 10번 투여되는 약 1mg 내지 약 5g이 용량이 일반적으로 바람직하다.

아래의 실시예들은 당업자에게 어떻게 본 발명의 방법 및 본원에 청구된 화합물이 실행되고, 만들어지고, 평가되는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하고, 전적으로 본 발명의 실시예를 제공하기 위한 의도이고 본 발명자들이 자신의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다.

종양 세포 배양

인간 비-소 폐 암종 세포(Human non-small lung cells carcinoma) A549 (ATCC# CCL-185) 또는 HCT116, (ATCC #CCL-247) 결장샘암종 세포를 10% FBS, 2 mM 글루타민(glutamin), 1% 페니실린, 및 1% 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640 상에서 37 ±0.5℃ 및 5% C0₂에서 배양한다.

테스트 화합물들

클로르프로마진, 다카르바진, 빈블라스티네, 히드록시캄프토테신, 레우코보린, 및 파클리탁셀들을 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)으로부터 획득할 수 있다. 도세타셀 및 비노렐빈을 Sequoia, Research Products, Inc., Oxford UK.으로부터 획득할 수 있다. 플록수리딘을 MicroSource Discovery Systems, Inc., Gaylordsville, CT.으로부터 획득할 수 있다. 티르포스틴 AG1478을 Biomol, Plymouth Meeting, PA.으로부터 획득할 수 있다.

각 화합물의 원액(1000x)을 DMSO상에서 준비하였고 -20℃에서 보관하였다. 개별 화합물의 2배 또는 4배 연속 희석의 마스터 스탁 플레이트(Master stock pates) 를 384-웰플레이트(well plates) 내에 준비하였다. 테스트 화합물의 조합 메트릭스들(matrices)을 이들 마스터 스탁 플레이트로부터 상술한 성장 배지(growth media)로 희석하여 생성하였다.

조합 매트릭스에서 테스트 화합물의 최종 농도를 상기 분석에서 사용된 것보다 lO배 크게 하였다. 이 조합 메트릭스를 즉시 사용하고 폐기하였다.

증식억제 분석

증식억제 분석을 384-웰플레이트에서 수행하였다. 종양 세포들을 0.25% 트립신 용액을 사용한 배양 플라스크로부터 유리하였다. 세포들을 배양 배지에서 희석하여 1500개의 세포들을 40uL 배지의 각 분석 웰로 옮겼다. 분석플레이트를 5% C0₂ _, 37±0.5℃에서 16-24시간 동안 배양하였다. 조합 메트릭스에서 얻은 lOx원액(4.5uL)을 분석 웰상의 배양 배지 40uL에 첨가하였다. 분석플레이트를 5% C0₂ _,37±0.5℃에서 72-80 시간 동안 배양하였다. 성장 배지에서 37±0.5℃까지 데워진 105% 알라마르 블루(Alamar Blue)의 40uL를 이후의 배양주기 동안 각 웰에 첨가하였다. 첨가 후 3.5-5.0시간 동안 형광 세기의 양에 의해 알라마르 블루 대사를 정량분석하였다. LJL 분석그룹 AD 리더(LJL 생물계)를 사용한 정량화(Quantification)를 고감쇠(high attenuation), 100 msec 판독시간, 530nm의 여기 필터(excitation filter), 및 575nm의 방출 필터(emission filter)상태로 웰의 중간에서 측정하였다. 어떤 실험에서는, 정량화를 왈락 빅터²(Wallac Victor²) 리더에 의해 수행하였다. 측정을 100 msec 판독시간, 530nm의 여기 필터, 및 575nm의 방출 필터의 안정화된 에너지 램프 콘트롤(energy lamp control)상태로 웰의 상부에서 수행하였다. 플레이트 리더 사이에 어떤 중요한 차이도 측정되지 않았다.

각각의 퍼센트 저해(퍼센트 저해)(%I)를 아래 식을 사용하여 측정하였다 :

%I = [ (평균 비처리된 웰-처리된 웰)/ (평균 비처리된 웰) ] x 100

평균 비처리 웰값(avg. untreated well)은 판 포맷(format)에 따른 웰들, 유 일한 매개체에 의해 처리된 동일한 분석 판으로부터 얻어진 32-90의 산술평균이다. 음의 저해 값은 비처리된 웰들과 비교할 때 처리된 웰에서 부분 변위들로부터 얻어진 결과이다.

실시예 1 : HCT116 결장샘암종 세포들에 대한 클로르프로마진 및 다카르바진의 증식억제 활성

증식 저해(Inhibition of proliferation)를 72시간 동안의 테스트 화합물의 배양 후에 아래에 기술된 것처럼 증식억제 분석에 의해 측정하였다. 클로르프로마진, 다카르바진, 또는 클로르프로마진 및 다카르바진의 조합에 대한 다양한 농도들의 효과를 통제 웰과 비교하였다( HCT116 세포들로 파종 되고, 그러나 매개체로 배양되었다).

이 실험의 결과를 표 2에 나타내었다. 약제 단독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해(percent inhibition)로 나타내었다.

(표 2)

실시예 2 : HCT116 세포들에 대한 클로르프로마진 및 플록수리딘의 증식억제 활성.

표 3은 클로르프로마진, 플록수리딘, 또는 클로르프로마진 및 플록수리딘의 조합에 의해 처리된 HCT116 세포들을 사용한 증식억제 분석의 결과이다. 약제 단독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해로 나타내었다

(표 3)

실시예 3 : 인간 HCT116 세포들에 대한 클로르프로마진 및 티르포스틴의 증식억제 활성.

표 4는 클로르프로마진, 티르포스틴, 또는 클로르프로마진 및 티르포스틴조합에 의해 처리된 HCT116 세포들을 사용한 증식억제 분석의 결과이다. 약제 단독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해로 나타내었다

(표 4)

실시예 4 : HCT116 세포들에 대한 클로르프로마진 및 빈블라스티네의 증식억제 활성.

표 5는 클로르프로마진, 빈블라스티네, 또는 클로르프로마진 및 빈블라스티네의 조합에 의해 처리된 HCT116 세포들을 사용한 증식억제 분석의 결과이다. 약제 단독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해로 나타내었다.

(표 5)

실시예 5 : HCT116 세포들에 대한 클로르프로마진 및 비노렐빈의 증식억제 활성.

표 6은 클로르프로마진, 비노렐빈, 또는 클로르프로마진 및 비노렐빈의 조합에 의해 처리된 HCT116 세포들을 사용한 증식억제 분석의 결과이다. 약제 단독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해로 나타내었다.

(표 6)

실시예 6 : HCT116 세포들에 대한 클로르프로마진 및 히드록시캄프토테신의 증식억제 활성.

HCT116 세포 성장에 대한 클로르프로마진 및 히드록시캄프토테신의 조합 결과를 표 7에 나타내었다. 약제 단독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해로 나타내었다.

(표 7)

실시예 7 : HCT116 세포들에 대한 클로르프로마진 및 레우코보린의 증식억제 활성.

HCT116 세포 성장에 대한 클로르프로마진 및 레우코보린의 조합 결과를 표 8에 나타내었다. 약제 단독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해로 나타내었다.

(표 8)

실시예 8 : HCT116 세포들에 대한 클로르프로마진 및 파클리탁셀의 증식억제 활성.

표 9는 클로르프로마진, 파클리탁셀, 또는 클로르프로마진 및 파클리탁셀의 조합에 의해 처리된 HCT116 세포들을 사용한 증식억제 분석의 결과이다. 약제 단 독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해로 나타내었다.

(표 9)

실시예 9 : HCT116 세포들에 대한 클로르프로마진 및 도세타셀의 증식억제 활성.

표 10은 클로르프로마진, 도세타셀, 또는 클로르프로마진, 및 도세타셀의 조합에 의해 처리된 HCT116 세포들을 사용한 증식억제 분석의 결과이다. 약제 단독 및 조합 효과를 세포 확산 퍼센트 저해로 나타내었다.

(표 10)

실시예 10 : 다른 세포 주( Cell Lines )에서의 증식억제 활성.

여기서 사용된 종양세포 라인들에 의해 설명된 증식억제 효과는 NSC 폐 암종, MCF7 유방 샘암종, PA-1 난소 기형암종, HT29 결장직장 샘암종, H1299 큰세포암종, U-2 OS 골원성육종, U-373 MG 아교모세포종(glioblastoma), Hep-3B 간세포암종, BT-549 유방 암종, T-24 방광암(bladder cancer), C-33A 자궁목 암종, HT-3 전이 자궁목 암종, SiHa 편평 자궁목 암종, CaSki 표피유사 자궁목 암종, NCI-H292 점막표모양 폐 암종, NCI- 2030, 비소세포폐암종, HeLa, 상피조직 자궁목 샘암종, KB 상피조직 입 암종, HT1080 상피조직 섬유육종, Saos-2 상피조직 골원성육종, PC3 상피조직 전립샘 샘암종, SW480 결장직장 암종, CCL-228, MS-751 상피조직 자궁목 암종, LOX IMVI 흑색종, MALME-3M 흑색종, M14 흑색종, SK-MEL-2 흑색종, SK- MEL-28 흑색종, SK-MEL-5 흑색종, UACC-257 흑색종, 및 UACC-62 흑색종 세포 라인들과 같은 다른 암세포 라인들을 사용하여 유사하게 설명될 수 있다. 이 특징은 NHLF 폐 섬유모세포(fibroblasts), NHDF 피부 섬유모세포, HMEC 유방 상피조직 세포, PrEC 전립샘 상피조직 세포, HRE renal 상피조직 세포, NHBE 기관지 상피조직 세포, CoSmC 결장 평활근육 세포, CoEC 결장내피 세포, NHEK 표피 각질세포(keratinocytes), 및 통제세포로서 골수 세포와 같은 세포를 사용하여 테스트될 수 있다.

다른 구현예들

본 명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허는 각 개별 문헌 또는 특허가 참고에 의해 편입되는 것으로 구체적, 개별적으로 표시된 것과 같이 참고자료에 의해 본원의 내용으로 편입된다. 비록 이해를 명확히 할 목적으로 설명 및 예를 통해 본 발명을 다소 상세하게 설명하였으나 본 발명의 청구범위의 사상 또는 범위로부터 벗어남이 없이 임의의 응용 또는 수정될 수 있음이 본 발명의 교시의 견지에서 당업자에게 명백할 것이다.

Claims

신생물로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물을 투여한 날로부터 20일 내에 비스-벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제(endo-exonuclease inhibitor), PRL 인산가수분해효소(phosphatase) 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 투여하지 않는 것을 전제로,

(a) 화학식 (I)을 가진 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 :

여기서 R² 는 CF₃, 할로겐(halogen), OCH₃, COCH₃, CN, OCF₃, COCH₂CH₃, CO (CH₂)₂CH₃, 또는 SCH₂CH₃ 이고 ;

R⁹ 는 아래에서 선택되고 :

또는 R⁹는아래의 화학식을 가지고 :

여기서 n은 0 또는 1이고, Z는 NR³⁵R³⁶ 또는 OR³⁷이고 ; 각각의 R³²,R³³,R³⁴,R³⁵,R³⁶,및 R³⁷는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴(heterocyclyl), C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴(alkaryl), C₃ _- _l0 알크헤테로시클릴(alkheterocyclyl), 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬(heteroalkyl)이거나 ; 또는 R³³, R³⁴,R³⁵,R³⁶, 및 R³⁷ 중의 임의의 것이 개재 탄소(intervening carbon) 또는 비 시날이 아닌 O, S, 또는 N 원자들과 함께 선택적으로 결합 되어 하나 또는 5원 내지 7원 고리들을 형성하고, H, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에 의해 선택적으로 치환되고 ;

각각의 R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 는 독립적으로 H, OH, F, OCF₃, 또는 OCH₃이고 ; 및

W 는 NO,

; 및

b) 그룹 A 증식 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화학식(I)의 화합물 및 그룹 A 증식 억제제들은 상기 신생물의 성장을 막기 위한 충분한 양으로 서로 14일 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 트리플루오페라진(trifluoperazine)이면, 증식 억제제는 도소루비신(doxorubicin), 아크라키노미신(aclacinomycin), 트리플루오로아세틸아드리아미신-14-바레라테(trifluoroacetyladriamycin-14-valerate), 빈블라스티네(vinblastine), 닥티노미신(dactinomycin), 콜히친(colchicine), 또는 아드리아미신(adriamycin)이 될 수 없고, 화학식 (I)의 화합물이 클로르프로마진(chlorpromazine)이면, 증식 억제제는 파클리탁셀(paclitaxel), 도소루비신, 빈블라스티네, 닥티노미신, 또는 콜히친이 될 수 없고, 화학식 (I)의 화합물이 티오리다진(thioridazine)이면, 증식 억제제는 도소루비신, 빈블라스티네, 닥티노미신, 또는 콜히친이 될 수 없는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 그룹 A 증식 억제제가 다카르바진, 미톡산트론, 비카루타마이드, 플록수리딘, 레우코보린, 빈블라스티네, 비노렐빈, 히드록시캄프토테신, 티르포스틴, 도세타셀, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 증식 억제제는 카르무스틴, 시스플라틴, 에토포시드, 멜파란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토미신, 빈블라스티네, 파클리탁셀, 도세타셀, 빈크리스틴, 비노렐빈, 시클로포스파미드, 클로르암부칠, 겜시타블린, 카페시타빈, 5-플루오우라실, 플루다라빈, 랄티트렉시드, 이리노테칸, 토포테칸, 도소루비신, 에피루비신, 레트로졸, 아나스트라졸, 포메스테인, 엑스메스탄, 타모시펜, 토레모핀, 고세렐린, 레우포렐린, 비카루타마이드, 플루타마이드, 니루타미드, 하이퍼리신, 트라스투주맙, 리툭시맙, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 아세프로마진, 클로르페네타 진, 클로르프로마진, N-메틸 클로르프로마진, 시아메마진, 플루페나진, 메파진, 메토트리메프라진, 메톡시프로마진, 노르클로르프로마진(norchlorpromazine), 페라진, 페르페나진, 페노티아진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 프로피오마진, 푸타페라진(putaperazine), 티에틸페라진, 티오프로파자테, 티오리다진, 트리플루오페라진, 또는 트리플루프로마진인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 증식 억제제가 각각 10일 내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 증식 억제제가 각각 10일 내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 증식 억제제가 각각 24시간 내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 증식 억제제가 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
신생물로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 키네신 저해제를 투여한 날로부터 20일 내에 비스-벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제(endo-exonuclease inhibitor), PRL 인산가수분해효소(phosphatase) 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 투여하지 않는 것을 전제로 :

(a) 키네신 저해제, 및

(b) 그룹 A 증식 억제제를 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 키네신 저해제 및 그룹 A 증식 억제제들은 상기 신생물의 성장을 막기 위한 충분한 양과 함께 동시에 또는 각 14일 내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 키네신 저해제가 트리플루오페라진이면, 상기 증식 억제제는 도소루비신, 아크라키노미신, 트리플루오로아세틸아드리아미신-14-바레라테, 빈블라스티네, 닥티노미신, 콜히친, 또는 아드리아미신이 될 수 없고, 상기 키네신 저해제가 클로르프로마진이면, 상기 증식 억제제는 파클리탁셀, 도소루비신, 빈블라스티네, 닥티노미신, 또는 콜히친이 될 수 없고, 상기 키네신 저해제가 티오리다진이면, 상기 증식 억제제는 도소루비신, 빈블라스티네, 닥티노미신, 또는 콜히친이 될 수 없는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 그룹 A 증식 억제제는 다카르바진, 미톡산트론, 비카루타마이드, 플록수리딘, 레우코보린, 빈블라스티네, 비노렐빈, 히드록시캄프토테신, 티르포스틴, 도세타셀, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 키네신 저해제는 클로르프로마진 또는 트리플루오페 라진인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 또는 10항에 있어서, 상기 신생물이 암인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 암이 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 암이 결장암인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 암이 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 암이 전립선샘암인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 암이 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수모구 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 진성적혈구증가증, 림프종 (호드킨스 질병, 비-호드킨스 질병), 왈덴스트롬의 매크로그로불린미아, 중쇄질병, 섬유육종, 연골점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프혈관육종, 림프내피육종, 림프관내피종육종, 윤활막종, 중피종, 에윙의 종양, 평활근종육종, 횡문근종육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선샘암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 한선암종, 피부기름샘암종, 유두암종, 유두 샘암종들, 낭샘암종, 속질암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌림의 종양, 자궁 경부암, 자궁암, 고환암, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피성암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 또는 망막모세포종인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 또는 10항에 있어서, 상기 투여를 정맥 내, 국소, 피하조직, 볼쪽, 근육내, 흡입, 직장, 또는 경구으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
(a) 화학식 (I)을 가진 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 :

여기서 R² 는 CF₃, 할로겐(halogen), OCH₃, COCH₃, CN, OCF₃, COCH₂CH₃, CO (CH₂)₂CH₃, 또는 SCH₂CH₃ 이고 ;

R⁹ 는 아래에서 선택되고 :

또는 R⁹는아래의 화학식을 가지고 :

여기서 n은 0 또는 1이고, Z는 NR³⁵R³⁶ 또는 OR³⁷이고 ; 각각의 R³²,R³³,R³⁴,R³⁵,R³⁶,및 R³⁷는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴(heterocyclyl), C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴(alkaryl), C₃ _- _l0 알크헤테로시클릴(alkheterocyclyl), 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬(heteroalkyl)이거나 ; 또는 R³³, R³⁴,R³⁵,R³⁶, 및 R³⁷ 중의 임의의 것이 개재 탄소(intervening carbon) 또는 비 시날이 아닌 O, S, 또는 N 원자들과 함께 선택적으로 결합되어 하나 이상의 5원 내지 7원 고리들을 형성하고, H, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에 의해 선택적으로 치환되고 ;

각각의 R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 는 독립적으로 H, OH, F, OCF₃, 또는 OCH₃이고 ; 및

W는 NO,

; 및

(b) 그룹 A 증식 억제제를 포함하고, 여기서 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 그룹 A 증식 억제제들은 상기 신생물의 성장을 막기 위한 충분한 양으로 존재하고, 비스-벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제(endo-exonuclease inhibitor), PRL 인산가수분해효소(phosphatase) 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 투여하지 않는 것을 전제로 하는 조성물.
하나 이상의 제약학상 허용가능한 부형제(excipients) 및 항신생물제의 혼합물로 구성되는 조성물에 있어서, 상기 혼합물은 :

(a) 하나 이상의 화학식 (I)을 가진 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 :

여기서 R² 는 CF₃, 할로겐(halogen), OCH₃, COCH₃, CN, OCF₃, COCH₂CH₃, CO (CH₂)₂CH₃, 또는 SCH₂CH₃ 이고 ;

R⁹ 는 아래에서 선택되고 :

또는 R⁹는아래의 화학식을 가지고 :

여기서 n은 0 또는 1이고, Z는 NR³⁵R³⁶ 또는 OR³⁷이고 ; 각각의 R³²,R³³,R³⁴,R³⁵,R³⁶,및 R³⁷는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴(heterocyclyl), C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴(alkaryl), C₃ _- _l0 알크헤테로시클릴(alkheterocyclyl), 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬(heteroalkyl)이거나 ; 또는 R³³, R³⁴,R³⁵,R³⁶, 및 R³⁷ 중의 어느 하나가 개재 탄소(intervening carbon) 또는 비시날이 아닌 O, S, 또는 N 원자들과 함께 선택적으로 결합되어 하나 이상의 5원 내지 7원 고리들을 형성하고, H, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에 의해 선택적으로 치환되고 ;

각각의 R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 는 독립적으로 H, OH, F, OCF₃, 또는 OCH₃이고 ; 및

W는 NO,

; 및

(b) 하나 이상의 그룹 A 증식 억제제로 구성되고, 여기서 상기 화학식(I)의 화합물 및 상기 그룹 A 증식 억제제들은 환자에 투여할 때 상기 신생물의 성장을 막기 위한 충분한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 21항 또는 제 22항에 있어서, 상기 그룹 A 증식 억제제는 다카르바진, 미톡산트론, 비카루타마이드, 플록수리딘, 비노렐빈, 레우코보린, 빈블라스티네 히드록시캄프토테신, 티르포스틴, 또는 도세타셀인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 21항 또는 제 22항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 아세프로마진, 클로르프로마진, 시아메마진, 플루페나진, 메파진, 메토트리메프라진, 메톡시프로마진, 페라진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 프로피오마진, 티에틸페라진, 티오프로파자테, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리플루프로마진, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 21항 또는 제 22항에 있어서, 상기 증식 억제제는 카르무스틴, 시스플라틴, 에토포시드, 멜파란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토미신, 빈블라스티네, 파클리탁셀, 도세타셀, 빈크리스틴, 비노렐빈, 시클로포스파미드, 클로르암부칠, 겜시타블린, 카페시타빈, 5-플루오우라실, 플루다라빈, 랄티트렉시드, 이리노테칸, 토포테칸, 도소루비신, 에피루비신, 레트로졸, 아나스트라졸, 포메스테인, 엑스메스탄, 타모시펜, 토레모핀, 고세렐린, 레우포렐린, 비카루타마이드, 플루타마이드, 니루타미드, 하이퍼리신, 트라스투주맙, 리툭시맙, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물.
(a) 키네신 저해제, 및

(b) 그룹 A 증식 억제제를 포함하고, 여기서 키네신 저해제 및 그룹 A 증식 억제제들은 환자에게 투여할 때 상기 신생물의 성장을 막기 위한 충분한 양으로 존재하며, 비스-벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제(endo-exonuclease inhibitor), PRL 인산가수분해효소(phosphatase) 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 포함하지 않는 것을 전제로 하는 조성물.
하나 이상의 제약학상 허용가능한 부형제(excipients) 및 항신생물제의 혼합물로 구성되는 조성물에 있어서, 상기 혼합물은 :

(a) 키네신 저해제, 및

(b) 그룹 A 증식 억제제로 구성되는 조성물, 여기서 키네신 저해제 및 그룹 A 증식 억제제들은 환자에게 투여할 때 상기 신생물의 성장을 막기 위한 충분한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
(a) 화학식 (I)을 가진 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 :

여기서 R² 는 CF₃, 할로겐(halogen), OCH₃, COCH₃, CN, OCF₃, COCH₂CH₃, CO (CH₂)₂CH₃, 또는 SCH₂CH₃ 이고 ;

R⁹ 는 아래에서 선택되고 :

또는 R⁹는아래의 화학식을 가지고 :

여기서 n은 0 또는 1이고, Z는 NR³⁵R³⁶ 또는 OR³⁷이고 ; 각각의 R³²,R³³,R³⁴,R³⁵,R³⁶,및 R³⁷는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴(heterocyclyl), C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _- _l0 알크헤테로시클릴(alkheterocyclyl), 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬(heteroalkyl)이거나 ; 또는 R³³, R³⁴,R³⁵,R³⁶, 및 R³⁷ 중의 임의의 것이 개재 탄소(intervening carbon) 또는 비시날이 아닌 O, S, 또는 N 원자들과 함께 선택적으로 결합되어 하나 이상의 5원 내지 7원 고리들을 형성하고, H, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에 의해 선택적으로 치환되고 ;

각각의 R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 는 독립적으로 H, OH, F, OCF₃, 또는 OCH₃이고 ; 및

W는 NO,

;

(b) 그룹 A 증식 억제제 ; 및

(c) 신생물로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 상기 화학식(I)의 화 합물 및 상기 그룹 A 증식 억제제들을 투여하기 위한 설명서(instructions)를 포함하고, 비스- 벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제, PRL 인산가수분해효소 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 포함하지 않는 것을 전제로 하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 28항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 상기 그룹 A 증식 억제제들이 개별적으로 및 개인 용량으로 제형화된 것을 특징으로 하는 키트.
제 28항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 상기 그룹 A 증식 억제제들이 함께 및 개인 용량으로 제형화된 것을 특징으로 하는 신생물 치료용 키트.
(a) 화학식 (I)을 가진 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 :

여기서 R² 는 CF₃, 할로겐(halogen), OCH₃, COCH₃, CN, OCF₃, COCH₂CH₃, CO (CH₂)₂CH₃, 또는 SCH₂CH₃ 이고 ;

R⁹ 는 아래에서 선택되고 :

또는 R⁹는아래의 화학식을 가지고 :

여기서 n은 0 또는 1이고, Z는 NR³⁵R³⁶ 또는 OR³⁷이고 ; 각각의 R³²,R³³,R³⁴,R³⁵,R³⁶,및 R³⁷는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴(heterocyclyl), C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _- _l0 알크헤테로시클릴(alkheterocyclyl), 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬(heteroalkyl)이거나 ; 또는 R³³, R³⁴,R³⁵,R³⁶, 및 R³⁷ 중의 임의의 것이 개재 탄소(intervening carbon) 또는 비시날 이 아닌 O, S, 또는 N 원자들과 함께 선택적으로 결합되어 하나 이상의 5원 내지 7원 고리들을 형성하고, H, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C₂ _-6 헤테로시클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로시클릴, 아실, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에 의해 선택적으로 치환되고 ;

각각의 R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 는 독립적으로 H, OH, F, OCF₃, 또는 OCH₃이고 ; 및

W는 NO,

; 및

(b) 신생물로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 상기 화학식(I)의 화합물 및 그룹 A 증식 억제제를 투여하기 위한 설명서(instructions)를 포함하고, 비스- 벤즈이미다졸 화합물, 엔도-엑소누클레아제 저해제, PRL 인산가수분해효소 저해제, 또는 PTP1B 저해제를 포함하지 않는 것을 전제로 하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 28항 또는 제 30항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 정맥내, 근육내, 피하조직, 볼쪽, 흡입, 직장, 국소, 또는 경구 투여용으로 제형화된 것을 특징으로 하는 키트.
제 28항 또는 제 30항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 클로르프로마진 및 트리플루오페라진에서 선택된 것을 특징으로 하는 키트.
제 28항 또는 제 30항에 있어서, 상기 그룹 A 증식 억제제는 카르무스틴, 시스플라틴, 에토포시드, 멜파란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토미신, 빈블라스티네, 파클리탁셀, 도세타셀, 빈크리스틴, 비노렐빈, 시클로포스파미드, 클로르암부칠, 겜시타블린, 카페시타빈, 5-플루오우라실, 플루다라빈, 랄티트렉시드, 이리노테칸, 토포테칸, 도소루비신, 에피루비신, 레트로졸, 아나스트라졸, 포메스테인, 엑스메스탄, 타모시펜, 토레모핀, 고세렐린, 레우포렐린, 비카루타마이드, 플루타마이드, 니루타미드, 하이퍼리신, 트라스투주맙, 리툭시맙, 및 이들의 조합에서 선택된 것을 특징으로 하는 키트.