MXPA06003066A - Combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas. - Google Patents

Combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas.

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Abstract

La invencion presenta un metodo para tratar un paciente teniendo un cancer u otro neoplasma mediante administra al paciente clorpromazina o analogo de clorpromazina y un agente anti-proliferativo simultaneamente o dentro de 14 dias entre si en cantidades suficientes para tratar al paciente.

Description

COMBINACIONES DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASMAS Antecedentes de la Invención La invención se refiere al tratamiento de neoplasmas tales como cáncer. El cáncer es una enfermedad marcada por el crecimiento incontrolado de células anormales. Las células de cáncer han superado las barreras impuestas en células normales, las cuales tienen una vida finita, para crecer indefinidamente. Conforme el crecimiento de células de cáncer continúa, alteraciones genéticas pueden persistir hasta que las células cancerosas se hayan manifestado para perseguir un fenotipo de crecimiento mas agresivo. Si se deja sin tratar, metástasis, la expansión de células de cáncer a áreas distantes del cuerpo mediante el sistema linfático o corriente sanguínea, puede sobrevenir, destruyendo tejido saludable. De acuerdo con un estudio reciente de la American Cáncer Society, aproximadamente 1,268,000 nuevos casos de cáncer se espera que sean diagnosticados en los Estados Unidos en el año 2001 solamente. El cáncer de pulmón es la causa de muerte relacionada con cáncer mas común entre hombres y mujeres, contando por mas de 28% de todas las muertes relacionadas con cáncer. Es el segundo cáncer mas comúnmente ocurrente entre hombres y mujeres; se ha estimado que hubo mas de 169,000 nuevos casos de cáncer de pulmón en los Estados Unidos en el año 2001 y contando por 13% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer. Aunque la tasa de casos de cáncer de pulmón está cayendo entre hombres en los Estados Unidos, continúa incrementando entre mujeres. De acuerdo con la American Cáncer Society, se espera que un estimado de 157,400 americanos mueran debido al cáncer de pulmón en 2001. Los cánceres que comienzan en los pulmones se dividen en dos tipos principales, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas, dependiendo de como parecen las células bajo un microscopio. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (carcinoma de células escuamosas, adenocarci-noma, y carcinoma de células grandes) generalmente se expande a otros órganos mas lentamente que el cáncer de pulmón de células pequeñas. El cáncer de pulmón de células pequeñas es el tipo menos común, contando por alrededor de 20% de todos los cánceres de pulmón. Otros cánceres incluyen cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de riñon, leucemia, cáncer de hígado, linfoma, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, cáncer de piel, cáncer testicular, y cáncer uterino. Estos cánceres, como el cáncer de pulmón, son en ocasiones tratados con quimio-terapi .
A pesar de la disponibilidad de numerosos agentes quimio-terapéuticos , aun hay una necesidad por regímenes de tratamiento para ciertos cánceres, así como un deseo genera por regímenes de quimio-terapia mas eficaces. Compendio de la Invención La presente invención presenta la combinación de una fenotiazina, o un análogo o metabolito de fenotiazina, con un agente anti-proliferativo para el tratamiento de un neoplasma. De manera acorde, en un primer aspecto, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un neoplasma mediante administrar al paciente-, (a) un compuesto teniendo la fórmula (I) : o una sal farmacéutica del mismo, donde R2 es CF3, halógeno, OCH3, COCH2, CN, OCF3, COCH2CH3í CO(CH2)2CH3, o SCH2CH3; R9 se selecciona de: o 9 tiene la fórmula: donde n es 0 o 1, Z es NR35R36 u OR37,- cada una de R32, R33, R3 , R35, R36, y R37 son, de manera independiente, H, alquilo C1_7I alquenilo C2.7, alquinilo C2_7, herociclilo C2.6, arilo Cs_12, alcarilo C7.147 alqheterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo C^; o cualquiera de R33, R34, R35, R3S, y R37 puede opcionalmente tomarse junto con átomos de carbono intervenientes u O, S, o N no vecinales para formar uno o mas anillos de cinco a siete miembros, opcionalmente sustituidos por H, halógeno, alquilo C-^, alquenilo C2_4, alquini-lo C2_4, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7.14, alqheteroci-clilo C3_10, acilo, o heteroalquilo Cajeada uno de R1, R3, R4, R5 , R6, R7, y R8 es de manera independiente H, OH, F, OCF3 , u OCH3 ; y W es NO, b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, con la provisión de que el método no incluye administrar un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B dentro de 20 días de administrar el compuesto de la fórmula (I) . El compuesto de la fórmula (I) y anti-proliferativo del Grupo A se administran dentro de 14 días entre sí, en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento del neoplasma. De preferencia, los dos compuestos se administran dentro de diez días entre sí, mas preferentemente dentro de cinco días entre sí, y lo mas preferible dentro de veinticuatro horas entre sí o aun simultáneamente. En una forma de realización, el método incluye la provisión de que cuando el compuesto de la fórmula (I) es trifluoperazina, el agente anti-proliferativo no es doxorubicina, aclacinomicina, trifluoroacetiladriamicin-14-valerato, vinblasti-na, dactinomicina, cloquicina, o adriamicina, y cuando el compuesto de la fórmula (I) es clorpromazina, el agente anti-proliferativo no es paclitaxel, doxorubicina, vinblastina, dactinomicina, o colquicina, y cuando el compuesto de la fórmula (I) es tioridazina, el agente anti-proliferativo no es doxorubi-cina, vinblastina, dactinomicina, o colquicina. Compuestos de la fórmula (I) y agentes anti-prolifera-tivos del Grupo A pueden administrarse sistémicamente a un paciente, incluyendo, sin limitación, por administración intravenosa, sub-cutánea, intraperitoneal , intramuscular, por inhalación, rectal, bucal, oral, o tópica. La invención también presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un neoplasma mediante administrar al paciente: a) un inhibidor de quinesina y b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, con la provisión de que el método no incluye administrar un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B dentro de 20 días de administrar el inhibidor de quinesina. Los inhibidores de quinesina y agentes anti-prolifera-tivos del Grupo A pueden administrarse sistémicamente a un paciente, incluyendo, sin limitación, por administración intravenosa, sub-cutánea, intraperitoneal, intramuscular, por inhalación, rectal, bucal, oral, o tópica.
En una forma de realización, el método incluye la provisión que cuando el inhibidor de quinesina es trifluoperazi-na, el agente anti-proliferativo no es doxorubicina, aclacinomi-cina, trifluoroacetiladriamicin-14-valerato, vinblastina, dactinomicina, colquicina, o adriamicina, , y donde el inhibidor de quinesina es clorpromazina, el agente anti-proliferativo no es paclitaxel, doxorubicina, vinblastina, dactinomicina, o colquicina, y cuando el inhibidor de quinesina es tioridazina, el agente anti-proliferativo no es doxorubicina, vinblastina, dactinomicina, o colquicina. Neoplasmas que se pueden tratar de acuerdo con cualquiera de los métodos de la invención incluyen cánceres tales como leucemias (v.gr. , leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promelocitica aguda, leucemia mielomonocitica aguda, leucemia monocitica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocítica aguda) , policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no de Hodgkin) , macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (v.gr., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcomo osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesote-lioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escuamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarci-nomas papilares , cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broquiogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicu-lar, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwanoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblastoma. De preferencia, el cáncer siendo tratado es cáncer de pulmón, especialmente cáncer de pulmón atribuido a carcinoma de células escuamosas, adenocarcinoma, o carcinoma de células grandes, cáncer colorectal, cáncer de ovarios, especialmente adenocarcinoma, o cáncer de próstata. La invención presenta una composición incluyendo: (a) un compuesto de la fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde el compuesto de la fórmula (I) y el agente anti-proliferativo del Grupo A están presentes en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento del neoplasma cuando se administran a un paciente, y con la provisión de que la composición no incluye un compuesto de bis-benzimidazola , un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B . La invención también presenta una composición que consiste de uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables y una mezcla de agentes anti-neoplásticos, donde la mezcla consiste de: (a) un compuesto de la fórmula (I), o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde el compuesto de la fórmula (I) y el agente anti-proliferativo del Grupo A están presentes en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento del neoplasma cuando se administra a un paciente . La invención además presenta una composición que incluye: (a) un inhibidor de quinesina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde el inhibidor de quinesina y el agente anti-proliferativo del Grupo A están presentes en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento del neoplasma cuando se administran a un paciente, y con la provisión de que la composición no incluye un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B . La invención también presenta una composición que consiste de uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables y una mezcla de agentes anti-neoplásticos, donde la mezcla consiste de: (a) un inhibidor de quinesina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde el inhibidor de quinesina y el agente anti-proliferativo del Grupo A están presentes en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento del neoplasma cuando se administra a un paciente. Las composiciones de la invención pueden estar en cualquier forma, tal como una pildora, tableta, polvo, líquido, etc., como se describe adicionalmente a continuación, tal que la fenotiazina y el agente anti-proliferativo puedan administrarse a un paciente simultáneamente o casi simultáneamente. Esta combinación puede administrarse intravenosamente, intramuscul rmente, por inhalación, rectalmente, o por administración oral. La invención presenta un kit que incluye: (a) un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) instrucciones para administrar el compuesto de la fórmula (I) con un agente anti-proliferativo del Grupo A a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un neoplasma, con la provisión de que el kit no incluye un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B. La invención también presenta un kit que incluye: (a) un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, y (c) instrucciones para administrar el compuesto de la fórmula (I) y el agente anti-proliferativo del Grupo A a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un neoplasma, con la provisión de que el kit no incluye un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B. El kit incluye el compuesto de la fórmula (I) y al menos un agente anti-proliferativo del Grupo A formulados juntos o por separado y en cantidades de dosis individual. Cuando se formulan por separado, cada uno puede formularse para la misma o diferentes rutas de administración, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, por inhalación, rectal, tópica, u oral . El kit puede contener una dosis para un paciente (dosis unitaria de un solo uso) , varias dosis para el mismo paciente, o varias dosis para pacientes múltiples. El kit puede además incluir instrucciones para administrar los compuestos para tratar un neoplasma, y puede opcionalmente incluir medios para administrar la dosis unitaria, tal como dispositivos para ayudar la administración, tal como jeringas, frascos para reconstituir polvos, o inhaladores medidos. Para cualquiera de los métodos, composiciones, y kits descritos en la presente, el compuesto de la fórmula (I) o inhibidor de quinesina es , deseablemente, acepromazina, clorfene-tazina, clorpromazina, N-metil clorpromazina, ciamemazina, flufenazina, mepazina, metotrimeprazina, metoxipromazina, norclorpromazina, perazina, perfenazina, fenotiazina, proclorpe-razina, prometazina, propiomazina, putaperazina, tietilperazina, tiopropazato, tioridazina, trifluoperazina, o triflupromazina . Para cualquiera de los métodos, composiciones, y kits descritos en la presente, el agente anti-proliferativo del Grupo A es, deseablemente, un agente alquilante (v.gr. , dacarbazina) , una antraciclina (v.gr., mitoxantrona) , un anti-estrógeno (v.gr., bicalutamida) , un anti-metabolito (v.gr., floxuridina) , un agente enlazante, estabilizante de micro-túbulo (v.gr., docetaxel), un agente enlazante, desestabilizante de micro-túbulo (v.gr., vinorelbina) , un inhibidor de topoisomerasa (v.gr., hidroxicamp-totecina (SN-38) ) , o un inhibidor de quinasa (v.gr. , una tirfostina, tal como AG1478) ) . Lo mas preferible, el agente es altretamina, carmustina, clorambucil, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, melfalano, mitomicina, temozolomida, doxorubici-na, epirubicina, mitoxantrona, anastrazola, bicalutamida, estramustina, exemestano, flutamida, fulvestranto, tamoxifeno, toremifeno, capecitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabi-na, hidroxiurea, metotrexato, gleevec, tirfostina, docetaxel, pacilitaxel, vinblastina, vinorelbina, agentes adyuvantes/mejora-dores (celecoxib, galio, isotretinoína, leucovorina, levamisola, pamidronato, suramina) , o agentes tales como talidomida, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, etoposida, hidroxicampto-tecina, irinotecano, o topotecano. Mas preferentemente, el agente anti-proliferativo del Grupo A se selecciona a partir de carmustina, cisplatina, etoposida, melfalano, merca topurina, metotrexato, mitomicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinorelbina, ciclofosfamida, clorambucil , gemcitabi-na, capecitabina, 5-fluorouracilo, fludarabina, raltitrexed, irinotecano, topotecano, doxorubicina, epirubicina, letrozola, anastrazola, formestano, exemestano, tamoxifeno, toremofina, goserelina, leuporelina, bicalutamida, flutamida, nilutamida, ipericina, trastuzumab, o rituximab, o cualquiera de sus combinaciones. Cualquiera de los agentes anti-proliferativos enlistados en la Tabla 1 se puede usar en los métodos, composiciones y kits de la invención. La invención presenta un método para promover inversión en una compañía que conduce o planea estudios in vivo en una composición descrita en la presente, o una compañía vendiendo o planeando vender una composición descrita en la presente. El método incluye el paso de diseminar información acerca de la identidad, uso terapéutico, toxicidad, eficacia, o fecha de aprobación gubernamental proyectada de la composición farmacéutica . La invención también presenta un método de promover inversión en una compañía que conduce o planea estudios in vivo en un método terapéutico descrito en la presente. El método de promover incluye el paso de diseminar información acerca del régimen de dosificación, toxicidad, eficacia, o fecha de aprobación gubernamental proyectada del método terapéutico. Como se usa en la presente, "identidad" se refiere a un identificador pretendido para transportar la identidad de un - Incompuesto descrito en la presente. El identificador puede ser, por ejemplo, una estructura, diagrama, figura, nombre químico, nombre común, marca, fórmula, etiqueta de referencia, o cualquier otro identificador que transporta la identidad del compuesto a una persona . Por "estudios in vivo" se entiende cualquier estudio en el cual una composición de la invención se administra a un mamífero, incluyendo, sin limitación, estudios no clínicos, v.gr., para recolectar datos respecto de toxicidad y eficacia, y estudios clínicos. Por "fecha de aprobación gubernamental proyectada" se entiende cualquier estimado de la fecha en la cual una compañía recibirá aprobación de una agencia gubernamental para vender, v.gr., a pacientes, doctores, u hospitales, una composición o régimen terapéutico de la invención. Una aprobación gubernamental incluye, por ejemplo, la aprobación de una solicitud de fármaco por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, entre otras. Por "agente anti-proliferativo del Grupo A" se entiende cualquier agente anti-proliferativo, incluyendo aquellos agentes anti-proliferativos enlistados en la Tabla 1, pero excluyendo compuestos de bis-benzimidazola, inhibidores de endo-exonucleasa, inhibidores de PRL fosfatasa, e inhibidores de PTP1B .
Tabla 1 (Grupo A) Agentes Alquilantes busulfano procarbazina dacarbazina altretamina ifosfamida fosfato de estramustina hexarnetilmelamina mecloretamina tiotepa es reptozocina dacarbazina temozolomida lomustina semustina ciclofosfamida cisplatina clorambucil Agentes de Platino espiroplatina lobaplatina (Aeterna) tetraplatina satraplatina (Johnson Matthey) ornaplatina BB -3464 (Hoffmann-La Roche) iproplatina SM-11355 (Sumi omo) ZD-0473 (AnorMED) AP-528Q (Access) oxaliplatina carboplatina Antimetabolitos azacitidina " trimetrexato floxuridina desoxicoformicina 2-clorodesoxiadenosina pentostatina 6-mercaptopurina hidroxiurea 6-tioguanina decitabina (SuperGen) Citarabina clofarabina (Bioenvision) 2-fluorodesoxi citidina irofulven (MGI Pharma) metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) tomudex etinilcitidina (Taiho) fludarabina gemcitabina ral itrexed capecitabina Inhibidores de amsacrina mesilato de exatecano (Daiichi) Topoisomerasa epirubicina quinamed (ChemGenex) etoposida gimatecano (Sigma-Tau) teniposida o mitoxantrona diflomotecano (Beaufour-Ipsen) 7-etil-10-hidroxi-camptotecina TAS-103 (Taibo) dexrazoxanet (TopoTarget) elsamitrucina (Spectrum) pixantrona (Novuspharma) J-I07088 (Merck & Co) análcgo de rebecamicina (Exelixis) BNP-1 50 (BioNumerik) BBR-3576 (Novuspharma) CKD-602 (Chong Kun Dang) rubitecano (SuperGen) -2170 (Kyowa Hakko) irinctecano (CPT-11) hidroxicaptotecina (SN-38) topotecano Antibióticos valrubicina azonaf da anti-tumores terarubicina antrapirazola idarubicina oxantrazola rubidazona losoxan ona plicamicina MEW-107S5 (Menarini) porfiromicina GPX-100 (Geni Pharmaceuticals) mitoxantrona (novantrona) epirubicina amonafida m toxantrona doxorubicina Agentes colquicina E7010 (Abbott) anti-mitóticos vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics) vindesina ID5I 5103 (Bayer! dolastatina 10 (NCI) A 105972 (Abbott) rizoxina (Fujisawa) A 204197 (Abbott) mivobulina (Warner-Lambert) LU 223651 (BASF) cemadotina (BASF) D 24851 (ASTAMedica) RPR 1098B1A (Aventis) ER-86526 (Eisai) TXD 258 (Aventis) combretastatina A4 (BMS) epotilona B (Novartis) isohomoha1icondrina-B ( harmaMar-) T 900607 (Tularik) ZDS126 (AstraZeneca) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) criptoficina 52 (Eli Lilly) IL -5109 (Indena) vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient NeuroPharma) auristatina PE (Teikoku Horraone) azaepotilona B (BMS) BMS 247550 (B S) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) pro-fármaco CA-4 (OxiGENE) BMS 188797 (BMS) dolastatina-10 (NIH) taxoprexina (Protarga) CA-4 (OxiGENE) SB 408075 (GlaxoSmith l ne) docetaxel vinorelbina vincristina paclitaxel Inhibidores de aminoglutetimida YM-511 (Yaraanouchi) Aromatasa atamestano (BioMedicines) formestano letrozola exemescano anastrazola Inhibidores de pemetrexed (Eli Lilly) nolatrexed (Eximias) Timidilato sintasa ZD-9331 (BTG) CoFactor (BioKeys) Antagonistas trabectedina (PharmaMar) edotreotida (Novartis] de ADN glufosfamida (Baxter International) raafosfamida (Baxter International) albúmina + 32P (Isotope Solutions) apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) timectatina (NewBiotics) 06 bencil guanina (Paligent) Inhibidores de arglabina (NuOncology Labs) tipifarnib (Johnson & Johnson) Farnesiltransferasa lonafarnib (Schering-Plough) alcohol perilílico (DOR BiaPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores CBT-1 (CBA Pharma) trihidrocloruro de zosuguidar de bomba tariguidar (Xenova) (Eli Lilly) S-209 (Schering AG) dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de tacedinalina (Pfizer) butirato de pivaloximetilo (Titán) ace iltransferasa ???? (Aton Pharma) depsipéptido (Fujisawa) historia MS-2T5 (Schering AG) Inhibidores de Neovastat (Aeterna Laboratories) C T-3 (CollaGenex) metaloproteinasa marimastat (British Biotech) BM3-275291 (Celltech) Inhibidores de maltolato de galio (Titán) tezacitabina (Aventis) ribonucleósido triapina (Vían) didox. (Molecules for Health) reductasa Agonistas/antagonistas virulizina (Lorus Therapeutics) revimid (Celgene) de TNF alfa CDC-394 (Celgene) Antagonista del receptor atrasentano (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) de endotielina A 2D-4054 (AstraZeneca) Agonistas del receptor fenretinida (Johnson & Johnson) alitretinoína (Ligand) de ácido retinoico LGD-1S50 (Ligand) Inmuno-moduladores interferón terapia de dexosoma (Anosys) oncófago (Antigenics) pent ix (Australlan Cáncer G [Progenies) Technology) vacuna de adenocarcinoma (Biomira) ISP-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) vacuna de cáncer (Intercell) IRX-2 (Immuno-Rx) norelina (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) vacunas de sincrovax (CTL Imtnuno) MGV (Progenies) vacuna de melanoma (CTL Immuno) ß-aletina (Dovetail) vacuna de p21 RAS (GemVax) terapia CLL (Vasogen) Agentes hormonales estrógenos dexametasona y an i-hormonales estrógenos conjugados prednisona etinil estradiol metilprednisolona clortrianisen prednisolona idenestrol aminoglute amida caproato de hidroxiprogesterona lea olida medorxiprogesterona octreotida testosterona miLO año propionato de testosterona P-04 (Movcgen) fluoximesterona 2-metoxiestradiol (EntreMed) raetiltes os erona arzoxifeno (Eli Lilly) dietilst lbest ol tamoxifeno megestrol toremofina bicalutamida goserelina flu amida le porelina nilutamida bicalutamida Agentes fotodinámicos talaporfina (Light Sciences) Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) teralux (Teratechnologies ) lutecio texafirina (Pharmacyclics) motexafin gadolinio (Pharmacyclics ) hipericina Inhibidores de quinasa imatinib ( ovartis) EKB-569 (Hyeth) 1 f1unomida (S gen/Pharmacia) kahaluro F (PharmaMar) ZD1B39 (AstraZeneca) CEP-701 (Cephalon) erlotinib (Oncogene Science) CEP-751 (Cephalon) canertinib (Pfizer) MLN518 (Millenium) escualamina (Genaera) PKC412 (Novartis) SU5416 (Pharmacia) Phenoxodiol (Novogen) SU6668 (Pharmacia) C22B (ImClone) ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genetech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) vatalanib (Novar is) 2C¿ (Genetech) P I166 (Novartis) MDX-447 (Medarex) GW2016 (GlaxoSmithKline) ABX-EGF (Abgenix) EKB-509 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) tras uzumab (Genetech) tirfostinas Gefitinib (Iressa) Agentes misceláneos S -27S97 (inhibidor de CCK A, Senofi-Synthelabo) ceflatonina (promotor de apóptosis, ChemGenex) toclades na (agonista AMP cíclico, Ribapharm) BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) ranpimasa (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical) galarubicina (inhibidor de -síntesis de ARN, Dong-A) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm] tirapazamina (agente reductor, SRI International) CapCell (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic) N-acetilcisteína (agente reductor. Zambón) GCS-100 (antagonista de gal3, GlycoGenesys} R-flurbiprofeno (inhibidor de NF-kappaB, Encoré) inmunogene G17DT (inhibidor de gastrina, Aphton) 3CPA (inhibidor de NF-kappaB, Active Biotech] efaproxiralo (oxigenador, Allos Therapeutics) seocalcitol (agonista del receptor de vitamina D, PI-8S (inhibitor de heparanasa, Progen) Leo) testnilifeno (antagonista de histamina, 131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular) Y BioSciences) eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology) histamina (agonista del receptor de H2 histamina. ácido minodrónico (inhibidor de osteoclasta. Maxim} Yamanouchi) tiazofur na (inhibidor de IMPDH, Ribapharm) indisulam (estimulante de p53, Eisai) cilengitida (antagonista de integrina, MerckKGaA) aplidina (inhibidor de PPT, PharmaMar) SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo) gemtuzumab (anticuerpo CD33, Wyeth Ayerst) CCI-779 (inhibidor de mTOR guinasa, Wyeth) PG2 (mejorador de hematopoyesis, Pharmagenesis] exisulind (inhibidor de PDE V, Cell Pathways) Immunol (lavado oral de triclosán, Endo) CP-461 (inhibidor de PDE V, Cell Pathways] triacetiluridina (pro-fármaco de uridina, Wellstat) AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) SN-4071 (agente de sarcoma, Signature BioScience) WX-UK1 (inhibidor del activador de plasminógeno. TransMID- 07Tm (inmunotoxina, KS Biomedix) Wilex) PCK-3145 (promotor de apóptosis, Procyon) PBI-1402 (estimulante de PM , doranidazola (promotor de apóptosis. Pola) ProMetic L feSciences) CHS-828 (agente citotóx co, Leo) bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium) ácido trans-retinoico (diferenciador, NIH) S L-172 (estimulante de células T, SR Pharma) MX6 (promotor de apóptosis, MAXIA) TLK-286 (inhibidor de glutationa S transferasa. apomina [promotor de apóptosis, ILEX Oncology) Telik) urocidina (promotor de apóptosis, Biotiiche) PT-100 (agonista de factor de crecimiento, Ro-31-7453 (promotor de apóptosis. La Roche) Point Therapeutics) brostalicina (promotor de apóptosis, Pharmacia) midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis) briostatina-l (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apóptosis, Everlife) SDX-101 (promotor de apóptosis, Salmedix) rituximab (anticuerpo CD20, Genentech) Por "inhibidor de quinesina" se entiende un compuesto que inhibe por una cantidad estadísticamente significativa (v.gr., por al menos 10%, 20%, 30%, o mas) la actividad enzimáti-ca de una quinesina mitótica (v.gr. , HsEg5) . Quinesinas mitóticas son enzimas esenciales para ensamble y función del huso mitótico y juegan roles esenciales durante todas las fases de mitosis. La perturbación de la función de la quinesina mitótica ocasiona malformación o disfunción del huso mitótico, frecuentemente resultando en paro de ciclo celular y muerte celular. Los inhibidores de quinesina se pueden identificar usando una variedad de métodos según se divulgan en la publicación PCT WO 02/057244. Por ejemplo, la inhibición de quinesina puede identificarse usando ensayos para distribución de ciclo celular, viabilidad de células, morfología, actividad, o mediante monitorear la formación de husos mitóticos. Métodos para monitorear la distribución de ciclo celular de una población de células incluyen, por ejemplo, citometria de flujo. Los inhibidores de quinesina incluyen, sin limitación, clorpromazina, monasterol, terpendola E, HR22C16, y SB715992. Otros inhibidores de quinesina mitótica son aquellos compuestos divulgados en Hopkins y colaboradores, Biochemistry 39:2805, 2000, Hotha y colaboradores, Angew. Chem. Inst . Ed. 42:2379, 2003, las publicaciones PCT WO 01/98278, WO 02/057244, WO 02/079169, WO 02/057244, WO 02/056880, WO 03/050122, WO 03/050064, WO 03/049679, WO 03/049678, WO 03/049527, WO 03/079973, y WO 03/039460; las publicaciones de solicitud de patente US 2002/0165240, 2003/0008888, 2003/0127621, y 2002/0143026; y las patentes US 6,437,115, 6,545,004, 6,562,831, 6,569,853, y 6,630,479. Por "inhibidor de endo-exonucleasa" se entiende un compuesto que inhibe (v.gr., por al menos 10%, 20%, 30%, o mas) la actividad enzimática de una enzima teniendo actividad de endo-exonucleasa. Tales inhibidores incluyen, pero no se limitan a, pentamidina, análogos de pentamidina, y metabolitos de pentamidi-na . Por "inhibidor de fosfatasa de hígado regenerador" se entiende un compuesto que inhibe (v.gr., por al menos 10%, 20%, 30%, o mas) la actividad enzimática de un miembro de la familia de fosfatasas de hígado regenerador (PRL) de fosfatasas de tirosina. Miembros de esta familia incluyen, pero no se limitan a, PRL-1, PRL-2, y PRL-3. Inhibidores incluyen, pero no se limitan a, pentamidina, análogos de pentamidina, y metabolitos de pentamidina . Por "inhibidor de proteína tirosina fosfatasa IB" se entiende un compuesto que inhibe (v.gr., por al menos 10%, 20%, 30%, o mas) la actividad enzimática de proteína fosfatasa IB. Inhibidores incluyen, pero no se limitan a, pentamidina, análogos de pentamidina, y metabolitos de pentamidina. Por "compuesto de bis-benzimidazola" se entiende un compuesto de la fórmula (II) : (CH2) ':m. .(CH2): donde A se selecciona de : cada uno de X e ? es, de manera independiente, O, NR19, o S; cada uno de R14 y R19 es, de manera independiente, H, alquilo C1_7, alquenilo C2_7/ alquinilo C2_7, heterociclilo C2_É, arilo Cs.12, alcarilo C7-14, alqheterociclilo C3.10, o heteroalquilo C,n; cada uno de R15, R1S, R17, y R18 es, de manera independiente, H, halógeno, alquilo C^.,, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_s, arilo C6_12, alcarilo C7_14, " alqheterociclilo C3.10, alcóxido, arilóxido, o heteroalquilo C^; p es un entero entre 2 y 6, inclusive; cada une de m y n es, de manera independiente, un entero entre 0 y 2, inclusive; cada uno de R10 y R11 es cada uno de R21 y R22 es, de manera independiente, H, alquilo C^-,, alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2-6, arilo C6_12, alcarilo C7„14, alqheterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo Cj., R20 es H, OH, o acilo, o R20 y R21 juntos representan cada uno de R23, R24, y R25 es, de manera independiente, H, halógeno, trifluorometilo, alquilo C-^, alquenilo C2„7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2_6, arilo C6.12, alcarilo C7_14, alqheterociclilo C3_10, alcóxido, arilóxido , o heteroalquilo 0_7; cada uno de R26, R27, R28, y R29 es, de manera independiente, H, alquilo C1_1, alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2.s, arilo C6.12, alcarilo C7.14, alqheterociclilo C3_10, o heteroalquilo C^,- y R30 es H, halógeno, trifluorometilo, OCF3, N02/ alquilo C1_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2.6, arilo C6.12, alcarilo C7_14, alqheterociclilo C3_10, alcóxido, arilóxido, o heteroalquilo ^; cada uno de R12 y R13 es, de manera independiente, H, Cl , Br, OH, OCH3, OCF3, N02, y N¾, 0 R12 Y R13 juntos forman un enlace simple. Compuestos de bis-benzimidazola incluyen pentamidina, propamidi-na, butamidina, heptamidina, nonamidina, estilbamidina, hidro-xiestilbamidina, diminazeno, berenilo, benzamidina, fenamidine, dibrompropamidina, 1,3-bis (4 -amidino-2 -metoxifenoxi) propano, fenamidina, amicarbalida, 1 , 5-bis (4 ' - (N-hidroxiamidino) fenoxi) pen ano, 1 , 3-bis (41 - (N-hidroxiamidino) fenoxi) propano, 1 , 3-bis (2 ' -metoxi-41 - (N-hidroxiamidino) fenoxi) ropano, 1,4-bis (4 '- (N-hidroxiamidino) fenoxi) butano, l,5-bis(4'- (N-hidroxiamidino) fenoxi ) pentano, 1, 4-bis ( '- (N-hidroxiamidino) fenoxi) butano, 1, -bis(4'- (4-hidroxiamidino) fenoxi) propano, 1, 3-bis (2 ' -metoxi-4 ' - (N-hidro-xiamidino) fenoxi) ropano, 2 , 5-bis [4-amidinofenil] furano, 2,5-bis [4-amidinofenil] furan-bis-amidoxima, 2 , 5-bis [4-amidinofenil] furan-bis-O-metilamidoxima, 2 , 5-bis [4-amidinofenil] furan-bis-O-etilamidoxima, 2 , 5-bis (4-amidinofenil) furan-bis-0-4-fluorofenilo, 2 , 5-bis (4-amidinofenil) furan-bis-0-4-metoxifenil , 2 , 4-bis (4 -amidinofenil) furano, 2 , 4-bis (4-amidinofenil) furan-bis-O-metilamidoxima, 2 , 4-bis (4-amidinofenil) furan-bis-0-4-fluorofenilo, 2,4-bis (4 -amidinofenil ) furan-bis-0-4 -metoxifenilo, 2, 5-bis (4-amidinofenil) tiofeno, 2 , 5-bis (4-amidinofenil ) tiofeno-bis-0-metilamidoxima, 2, -bis (4 -amidinofenil) tiofeno, 2, 4-bis (4-amidinofenil) tiofeno-bis-O-metilamidoxima, 2, 8-diamidinodibenzo-tiofeno, 2 , 8-bis (N-isopropilamidino) carbazola, 2, 8-bis (N-hidroxiamidino) carbazola, 2 , 8-bis (2-imidazolinil) dibenzotiofeno, 2 , 8-bis (2-imidazolinil) -5 , 5-dioxodibenzotiofeno, 3 , 7-diamidino-dibenzotiofeno, 3 , 7-bis (N-isopropilamidino) dibenzotiofeno, 3,7-bis (N-hidroxiamidino) dibenzotiofeno, 3 , 7-diaminodibenzotiofeno, 3 , 7-dibromodibenzotiofeno, 3 , 7-dicianodibenzotiofeno, 2,8-diamidinodibenzofurano, 2,8-di (2-imidazolinil) dibenzofurano, 2,8-di (N-isopropilamidino) dibenzofurano, 2 , 8-di (N-hidroxilamidi-no) dibenzofurano, 3 , 7-di (2-imidazolinil) dibenzofurano, 3,7-di (isopropilamidino) dibenzofurano, 3 , 7-di (N-hidroxilamidi-no) dibenzofurano, 2 , 8 -dicianodibenzofurano , 4 , 4 ' -dibromo-2 , 21 -dinitrobifenilo, 2-metoxi-2 ' -nitro-4 , 4 ' -dibromobifenilo, 2-metoxi-2 ' -amino-4,4 ' -dibromobifenilo, 3 , 7-dibromodibenzofurano, 3 , 7-dicianodibenzof rano, 2 , 5-bis (5-amidino-2-benzimidazo-lil) pirrol , 2 , 5-bis [5- (2-imidazolinil) -2 -benzimidazolil] pirrol , 2 , 6-bis [5- (2-imidazolinil) -2 -benzimidazolil] iridina, 1-metil-2 , 5-bis (5-amidino-2-benzimidazolil) pirrol/ l-metil-2 , 5-bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] pirrol , l-metil-2 , 5-bis [5- (1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil) -2-benzimidazolil] pirrol , 2 , 6-bis (5-amidino-2-benzimidazoil) piridina, 2 , 6-bis [5- (1,4,5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil) -2-benzimidazolil]piridina, 2 , 5-bis (5-amidino-2-benzimidazolil) furano, 2, 5-bis- [5- (2-imidazolinil) -2-benzimidazolil] furano, 2 , 5-bis- ( 5 -N-isopropilamidino-2 -benzimidazolil) furano, 2 , 5-bis- (4-guanilfenil) furano, 2 , 5-bis (4-guanil-fenil) -3 , -dimetilfurano, 2 , 5-bis {p- [2- (3,4,5, 6-tetrahidropirimi-dil) fenil] } furano, 2 , 5-bis [4- (2-imidazolinil) fenil] furano, 2 , 5 [bis- {4- (2-tetrahidropirimidinil) }fenil] -3- (p-toliloxi) furano, 2 , 5 [bis{4- (2-imidazolinil) }fenil] -3- (p-toliloxi) furano, 2 , 5-bis{4- [5- (?-2-aminoetilamido) benzimidazol-2-il] fenil}furano, 2,5-bis [4- (3a, 4 , 5 , 6 , 7 , 7a-hexahidro-lH-benzimidazol-2-il) fenil] furano, 2 , 5-bis [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH-1 , 3 -diazepin-2-il) fenil] furano, 2,5-bis(4-N, N-dimetilcarboxhidrazidafenil) furano, 2,5-bis{4- [2- (N-2 -hidroxietil ) imidazolinil) fenil } furano , 2, 5-bis [4- (N-isopropilamidiño) fenil] furano, 2, 5-bis {4- [3- (dimetilaminopro-pil) amidino] fenil } furano, 2 , 5-bis {4- [N- (3 -aminopropil) amidino] -fenil}furano, 2 , 5-bis [2- (imidazolinil) fenil] -3 , 4-bis (metoximetil) furano, 2 , 5-bis [4-N- (dimetilaminoetil) guanil] fenilfurano, 2,5-bis{4- [ (?-2-hidroxietil) guanil] fenil}furano, 2 , 5-bis [4-N- (ciclo-propilguanil) fenil] furano, 2,5-bis [4- (?,?-dietilaminopropil) gua-nil] fenilfurano, 2 , 5-bis {4- [2- (N-etilimidazolinil) ] fenil } furano, 2, 5-bis{4- [N- (3-pentilguanil) ] } fenilfurano, 2,5-bis [4- (2-imida-zolinil) fenil] -3-metoxifurano, 2 , 5-bis [4- (N-isopropilamidino) fenil] 3 -metilfurano, bis [5-amidino-2 -benzimidazolil] metano , bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] metano, 1, 2-bis [5-amidino-2-benzimidazolil] etano, 1 , 2 -bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] etano, 1 , 3-bis [5-amidino-2-benzimidazolil] propano, 1 , 3-bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] propano, 1, 4-bis [5-amidino-2-benzimidazolil] propano , 1, 4-bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] butano, 1, 8-bis [5-amidino-2-benzimidazolil] octano, trans-1 , 2-bis [5-amidino-2-benzimidazolil] eteno, 1 , -bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] -1-buteno, 1, -bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] -2-buteno, 1, 4-bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] -1-metilbutano, 1 , 4-bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] -2-etil-butano, 1 , -bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] -1-metil-l-buteno, 1 , 4-bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] -2 , 3 -dietil-2 -buteno, 1, 4-bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] -1, 3-butadieno, 1, 4-bis [5- (2-imidazolil) -2-benzimidazolil] 2-metil-l, 3-butadieno, bis [5- (2-pirimidil) -2-benzimidazolil] metano, 1 , 2-bis [5- (2-pirimi-dil) -2-benzimidazolil] etano, 1, 3 bis [5- (2-pirimidil) -2-benzimidazolil] propano, 1, 4-bis [5- (2-pirimidil) -2-benzimidazolil] butano, 1, 4-bis [5- (2-pirimidil) -2-benzimidazolil] -1-buteno, 1, 4-bis [5- (2-pirimidil) -2-benzimidazolil] -2-buteno, 1, 4-bis [5- (2-pirimidil) -2-benzimidazolil] metilbutano, 1, 4-bis [5- (2-pirimidil) -2 -benzimida-zolil] -2-etilbutano, 1, 4-bis [5- (2-pirimidil) -2 -benzimidazolil] -1-metil-l-buteno, 1 , -bis [5- (2-pirimidil) -2-benzimidazolil] -2,3-dietil-2-buteno, 1, -bis [5- (2 -pirimidil ) -2 -benzimidazolil] -1,3-butadieno, y 1 , 4-bis [5- (2-pirimidil) -2 -benzimidazolil] -2-metil-1 , 3 -butadieno, 2 , 4-bis (4-guanilfenil) pirimidina, 2,4-bis(4-imidazolin-2-il) irimidina, 2 , 4-bis [ (tetrahidropirimidinil-2-il) fenil] pirimidina, 2- (4- [N-i~propilguanil] fenil) -4- (2-metoxi-4- [N-i-propilguanil] fenil) pirimidina, 4- (N-ciclopentilamidino) -1,2-fenileno diamina, 2 , 5-bis- [2 - (5-amidino) benzimidazoil] furano, 2 , 5-bis [2- {5- (2-imidazolino) }benzimidazoil] furano, 2 , 5-bis [2- (5-N-isopropilamidino) enzimidazoil] furano, 2, 5-bis [2- (5-N-ciclopentilamidino) benzimidazoil] furano, 2, 5-bis [2- (5-amidino) benzimidazoil] pirrol, 2 , 5-bis [2- { 5- (2-imidazolino) }benzimidazoil] irrol , 2 , 5-bis [2- (5-N-isopropilamidino) benzimidazoil] pirrol , 2 , 5-bis [2 - (5-N-ciclopentilamidino) benzimidazoil] pirrol , l-metil-2 , 5-bis [2- (5-amidino) benzimidazoil] pirrol , 2 , 5-bis [2- {5- (2-imidazolino) } benzimidazoil] -l-metilpirrol , 2 , 5-bis [2- (5-N-ciclopentilamidino) benzimidazoil] -1-metilpirrol, 2, 5-bis [2- (5-N-isopropilamidino) benzimidazoil] tiofeno, 2 , 6-bis [2- {5- (2-imidazolino) }benzimida-zoil] piridina, 2 , 6-bis [2- (5-amidino) benzimidazoil] piridina, 4,4'-bis [2- (5-N-isopropilamidino) benziinidazoil] -1 , 2 -difeniletano , 4,4' -bis [2 - (5-N-ciclopentilamidino) benzimidazoil] -2 , 5-difenilfu-rano, 2 , 5-bis [2- (5-amidino) benzimidazoil] benzo [b] furano, 2,5-bis [2- (5-N-ciclopentilamidino) enzimidazoil] benzo [b] furano, 2,7-bis [2- (5-N-isopropilamidino) enzimidazoil] flúor, 2 , 5-bis [4- (3- (N-morfolinopropil) carbamoil) fenil] furano, 2 , 5-bis [4- (2-N,N-di-metilaminoetilcarbamoil) fenil] furano, 2,5-bis [4- (3-N,N-dimetila-minopropilcarbamoil) fenil] furano, 2 , 5-bis [4- (3-N-metil-3-N-feni-laminopropilcarbamoil) fenil] furano, 2 , 5-bis [4- (3-N,N8 ,Nll-trime-tilarainopropilcarbamoil) fenil] furano, 2,5-bis [3-amidinofenil] fu-rano, 2 , 5-bis [3- (N-isopropilamidino) amidinofenil] furano, 2,5-bis [3 [ (N- (2-dimetilaminoetil ) amidino] fenilfurano, 2 , 5-bis [4- (N-2,2, 2-tricloroetoxicarbonil) amidinofenil] furano, 2 , 5-bis [4- (?-tioetilcarbonil) amidinofenil] furano, 2 , 5-bis [4- (N-benciloxicarbo-nil) amidinofenil] furano, 2,5-bis [4- (N- fenoxicarbonil) amidinofe-nil] furano, 2, 5-bis [4- (N- (4-fluoro) -fenoxicarbonil) amidinofenil] furano, 2,5-bis [4- (N- {4 -metoxi) fenoxicarbonil) amidinofenil] furano, 2 , 5-bis [4 (1-acetoxietoxicarbonil) amidinofenil] furano, y 2,5-bis [4- (N- (3-fluoro) fenoxicarbonil) amidinofenil] furano, o una sal de cualquiera de los anteriores. Compuestos de bis-bencimida-zola también incluyen análogos funcionales de pentamidina, tales como netropsina, distamicina, bleomicina, actinomicina, daunoru-bicina. Compuestos de bis-bencimidazola además incluyen cualquier compuesto que cae dentro de una fórmula provista en cualquiera de las patentes US 5,428,051; 5,521,189; 5,602,172; 5,643,935; 5,723,495; 5,843,980; 6,008,247; 6,025,398; 6,172,104; 6,214,883; y 6,326,395, y cualquier compuesto que cae dentro de una fórmula provista en cualquiera de las solicitudes de patente US 2001/0044468 y 2002/0019437. Compuestos de bis-bencimidazola incluyen cualquier compuesto identificado como un análogo de pentamidina, o cayendo dentro de una fórmula la cual incluye pentamidina, provista en la patente US 6,569,853 y en la solicitud de patente US 2004/0116407. Como se usa en la presente, por los términos "cáncer" o "neoplasma" o "células neoplásticas" se entiende una colección de células multiplicándose en una manera anormal. El crecimiento de cáncer es incontrolado y progresivo, y ocurre bajo condiciones que no producen, o ocasionarían cese de, multiplicación de células normales. Los términos también abarcan neoplasmas, cánceres, o células neoplásticas localizadas en el sitio original de proliferación ("tumor o cáncer primario") y su invasión a otros tejidos, u órganos mas allá del sitio primario ("metástasis") . Por "inhibe el crecimiento de un neoplasma" se entiende que afloja el paso, detiene, o invierte de manera mesurable la tasa de crecimiento del neoplasma o células neoplásticas in vitro o in vivo. Deseablemente, una reducción de la tasa de crecimiento es por al menos 20%, 30%, 50%, o aun 70%, según se determina usando un ensayo adecuado para determinación de tasas de crecimiento de células (v.gr., un ensayo de crecimiento de células descrito en la presente) . Típicamente, una inversión de la tasa de crecimiento se logra mediante iniciar o acelerar mecanismos necróticos o apoptóticos de muerte celular en las células neoplásticas, resultando en un encogimiento del neoplasma .
Por "una cantidad suficiente" se entiende la cantidad de un compuesto, en una combinación de la invención, requerida para tratar o prevenir un neoplasma en una manera clínicamente relevante. Una cantidad suficiente de un compuesto activo usado para practicar la presente invención para tratamiento terapéutico de un neoplasma varia dependiendo de la manera de administración, la edad, el peso corporal, y la salud general del paciente. Finalmente, los doctores decidirán la cantidad apropiada y el régimen de dosificación. Adicionalmente, una cantidad suficiente puede ser esa cantidad de compuesto en la combinación de la invención que es segura y eficaz en el tratamiento de un paciente teniendo, o en riesgo de, un neoplasma sobre cada agente solo según se determina y aprueba por una autoridad regulatoria (tal como la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) . El término "administración" o "administrar" se refiere a un método de dar una composición de la invención, por una ruta seleccionada de, sin limitación, inhalación, administración ocular, instilación nasal , administración parenteral , administra-ción dérmica, administración trans-dérmica, administración bucal , administración rectal , administración sub-lingual , administración peri-lingual, administración nasal, administración tópica y administración oral . La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraperitoneal , sub-cutánea, e intramuscular. El método de administración preferido puede variar dependiendo de varios factores, v.gr., los componentes de la composición farmacéutica, el sitio de enfermedad potencial o actual y la severidad de la enfermedad. En las descripciones genéricas de compuestos de esta invención, el número de átomos de un tipo particular en un grupo sustituyente generalmente se da como un rango, v.gr., un grupo alquilo conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo . Referencia a tal un rango se pretende para incluir referencias especificas a grupos teniendo cada uno el número entero de átomos dentro del rango específico. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluye cada uno de Clt C2, C3 , C4, C5, C6, y C-, . Un heteroalquilo C1_1 , por ejemplo, incluye de 1 a 6 átomos de carbono además del uno o mas heteroátomos . Otros números de átomos y otros tipos de átomos se pueden indicar en una manera similar . Como se usa en la presente, los términos "alquilo" y el prefijo "alq-" son inclusivos de grupos de tanto cadena recta y cadena ramificada y de grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo . Grupos cíclicos pueden ser mono-cíclicos o poli-cíclicos y de preferencia tienen de 3 a 6 átomos de carbono de anillo, inclusive. Grupos cíclicos ejemplares incluyen grupos ciclopropi-lo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, halógeno, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo , amino di-sustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo , y carboxilo. Alquilos ejemplares incluyen, sin limitación, metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; ciclopropiletilo; n-butilo; iso-butilo; sec-butilo; ter-butilo; ciclobutilo; ciclobutilmetilo ; ciclobutiletilo ; n-pentilo; ciclopentilo ; ciclopentilmetilo; ciclopentiletilo; 1-metilbutilo ; 2 -metilbutilo ; 3 -metilbutilo ; 2 , 2-dimetilpropilo; 1-etilpropilo; 1 , 1 -dimetilpropilo ; 1,2-dimetilpropilo; 1-metilpentilo ; 2 -metilpentilo; 3-metilpentilo; 4-metilpentilo; 1 , 1-dimetilbutilo; 1 , 2 -dimetilbutilo ,- 1,3-dimetilbutilo ; 2 , 2 -dimetilbutilo; 2 , 3 -dimetilbutilo ; 3,3-dimetilbutilo; l-etilbutilo; 2 -etilbutilo ,- 1, 1, 2-trimetilpropilo; 1,2, 2-trimetilpropilo ,- 1-etil-l-metilpropil ; l-etil-2-metilpropi-lo; y ciclohexilo . Por "alquenilo" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado conteniendo uno o mas dobles enlaces. Un alquenilo puede opcionalmente incluir anillos mono-cíclicos o poli-ciclicos , en el cual cada anillo deseablemente tiene de tres a seis miembros . El grupo alquenilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, halógeno, hidroxilo, fluoroalquilo, per luoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino di-sustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquenilos ejemplares incluyen, sin limitación, vinilo; alilo; 2 -ciclopropil-l-etenilo; 1-propenilo; 1-butenilo; 2-butenilo; 3-butenilo; 2 -metil-l-propenilo; 2-metil-2- propendió; 1-pentenilo; 2-pentenilo; 3-pentenilo; 4-pentenilo; 3-metil-1-butenilo; 3- metil -2 -butenilo ; 3-metil-3-butenilo; 2-metil-l-butenilo; 2-metil-2-butenilo; 2- metil -3 -butenilo ; 2-etil-2-propenilo; 1-metil-l-butenilo; l-metil-2-butenilo; l-metil-3-butenilo; 2 -metil-2-pentenilo; 3-metil-2-pentenilo; 4-metil-2-pentenilo; 2-metil-3-pentenilo; 3-Tnetil-3-pentenilo; 4-metil-3-pentenilo; 2-metil-4-pentenilo; 3-metil-4-pentenilo; 1,2-dimetil-1-propenilo; 1 , 2-ditnetil-l-butenilo; 1 , 3 -dimetil-1-butenilo; 1,2-dimetil-2-butenilo; 1 , l-dimetil-2-butenilo; 2 , 3 -dimetil-2 -butenilo; 2 , 3 -dimetil -3 -butenilo ; 1, 3-dimetil-3-butenilo; 1,1-dimetil-3 -butenilo y 2 , 2-dimetil-3-butenilo . Por "alquinilo" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado conteniendo uno o mas triples enlaces. Un alquinilo puede opcionalmente incluir anillos monociclicos , biciclicos, o triciclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene cinco o seis miembros. El grupo alquinilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, halógeno, hidroxilo, fluoroalquilo , perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino di- sustituido, amino cuaternario, hidroxial-quilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquinilos ejemplares incluyen, sin limitación, etinilo; 1-propinilo; 2-propinilo; 1-butinilo; 2-butinilo; 3-butinilo; 1-pentinilo; 2-pentinilo; 3-pentinilo; 4-pentinilo; 5-hexen-l-inilo; 2-hexinilo; 3-hexinilo; 4-hexinilo; 5-hexinilo; l-metil-2-propinilo; l-metil-2 -butinilo; 1-metil-3-butinilo; 2 -metil-3 -butinilo; 1 , 2 -dimetil-3-butinilo; 2 , 2-dimetil-3-butinilo; l-metil-2 -pentinilo; 2-metil-3-pentinilo; 1- metil-4-pentinilo; 2-metil-4-pentinilo; y 3 -metil-4-pentinilo . Por "heterociclilo C2_6" se entiende un anillo monocí-clico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 14 miembros el cual es saturado, parcialmente no saturado, o no saturado (aromático) , y el cual consiste de 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroatomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en N, O, y S e incluyendo cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos se fusiona con un anillo de benceno. El grupo heterociclilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, halógeno, hidroxilo, fluoroalquilo , perfluo-roalquilo, amino, aminoalquilo, amino di-sustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo , carboxialquilo, y carboxilo . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse . El anillo heterocíclico puede unirse covalentemente mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable, v.gr., un anillo de imidazolinilo puede ligarse en cualquiera de las posiciones de átomo de carbono de anillo o en el átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente cuaternizarse . De preferencia cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. Heterociclos incluyen, sin limitación, IH-indazola, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1, 5 , 2 -ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazola, 4H-quinolizinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benziraidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazoli-lo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1 , 5 , 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, indolenilo, indolini-lo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tnorfolinilo, naftiridinilo, octahi-droisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, oxazolidi-nilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo , ftalazinilo, piperazinilo, piperidi-nilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazola, piridoimidazola, piridotiazola, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizini-lo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofurani-lo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1, 3 , 4-triazolilo, xantenilo. Heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirroli-lo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo , indolilo, benzimidazolilo , 1H-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo . Heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, píperazinilo, piperidi-nilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo . Por "arilo C6_12" se entiende un grupo aromático teniendo un sistema de anillos comprendido por átomos de carbono con electrones n conjugados (v.gr., fenilo) . El grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden opcionalmente incluir anillos monociclicos , biciclicos, o triciclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene cinco o seis miembros. El grupo arilo -puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, halógeno, fluoroalquilo, carboxilo, hidro-xialquilo, carboxialquilo, amino, aminoalquilo, amino mono-sustituido, amino di-sustituido y amino cuaternario. Por "alcarilo C7.14" se entiende un alquilo sustituido por un grupo arilo (v.gr., bencilo, fenentilo, o 3 , 4-diclorofene-tilo) teniendo de 7 a 14 átomos de carbono. Por "alqheterociclilo C3.10" se entiende un grupo heterocíclico sustituido con alquilo teniendo de 7 a 14 átomos de carbono además de uno o mas heteroátomos (v.gr. , 3 -furanilmetilo , 2-furanilmetilo, 3 -tetrahidrofuranilmetilo , o 2 -tetrahidrofuranilmetilo) . Por "heteroalquilo" se entiende un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo ramificado o no ramificado teniendo un número de átomos de carbono, v.gr., de 1 a 7 átomos de carbono, además de 1 , 2 , 3 , o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en N, O, S, y P. Heteroal-quilos incluyen, sin limitación, aminas terciarias, aminas secundarias, éteres, tioéteres, amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos, hidrazonas, iminas, fosfodiésteres , fosforamida-tos, sulfonamidas , y disulfuros . Un heteroalquilo puede opcional-mente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene tres a seis miembros. El grupo heteroalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, halógeno, hidroxilo, fluoroal-quilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, , idroxialquilo, hidroxialquilo, carboxialqui-lo, y carboxilo. Por "acilo" se entiende una fracción química con la fórmula R-C(O)-, donde R se selecciona a partir de alquilo C-^, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2.S/ arilo C6.12, alcarilo C7.14, alq-heterociclilo C3-10, o heteroalquilo 0?_7. Por "halógeno" se entiende bromo, cloro, yodo, o flúor. Por wfluoroalquilo" se entiende un grupo alquilo que es sustituido con un flúor. Por "perfluoroalquilo" se entiende un grupo alquilo que consiste solamente de átomos de carbono y flúor. Por "carboxialquilo" se entiende una fracción química con la fórmula - (R) -COOH, donde R se selecciona a partir de alquilo C1_1 , alquenilo C2.7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2.6, arilo C6.12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo Por "hidroxialquilo" se entiende una fracción química con la fórmula - (R) -OH, donde R se selecciona a partir de alquilo C1-7, alquenilo C2_7, alquinilo C2„7, heterociclilo C2_6, arilo Cs.12, alcarilo C7_14 , alq-heterociclilo C3.10, o heteroalquilo Por "alcóxido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -0R, donde R se selecciona de alquilo Cx_lt alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2_e, arilo C3-12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3.10, o heteroalquilo . Por "arilóxido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -0R, donde R es un grupo arilo C6_12. Por "alquiltio" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -SR, donde R se selecciona de alquilo C-^, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6.12/ alcarilo C7.14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo C1-7. Por "ariltio" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -SR, donde R es un grupo arilo C6.12. Por "amino cuaternario" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -(R)-N(R') (R" ) (R"')+, donde R, R' , R" , R" ' son cada uno de manera independiente un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo. R puede ser un grupo alquilo que enlaza al átomo de nitrógeno de amino cuaternario, como un sustituyente, a otra fracción. El átomo de nitrógeno, N, se une de manera covalente a cuatro átomos de carbono de grupos alquilo y/o arilo, resultando en una carga positiva en el átomo de nitrógeno. Compuestos útiles en la invención incluyen aquellos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuti-camente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos, y polimorfos, de los mismos, así como sus mezclas racémicas de los compuestos descritos en la presente . Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones. Descripción Detallada Se ha descubierto que la combinación de inhibidor de quinesina y agente anti-proliferativo del Grupo A resulta en actividad anti-proliferativa mejorada contra neoplasmas sobre la administración de cualquiera de los agentes solo. Inhibidores de quinesina de la clase de fenotiazina, tal como clorpromazina, se usan como agentes anti-psicóticos . Se piensa que las fenotiazinas producen sus efectos anti-psicóticos y anti-eméticos mediante interferencia con las trayectorias dopaminergicas en las áreas de zona de disparo de quimio-receptor mesolxmbica y medular del cerebro, respectivamente. Análogos estructurales y funcionales de clorpromazina se conocen y, con base en propiedades conocidas que se comparten entre clorpromazina y sus análogos y metabolitos, cualquiera de estos análogos o metabolitos se puede sustituir por clorpromazina en las combinaciones anti-proliferativas de la invención . Fenotiazinas Las fenotiazinas que son útiles en la combinación anti-proliferativa de la invención son sin limitación, los compuestos descritos en la estructura (I) anterior, tales como acepromazina, ciamemaizna, flufenazina, mepazina, metotrimeprazina, metoxipro-mazina, perazina, periciazina, perimetiazina, perfenazina, pipamazina, pipazetato, piperacetazina, pipotiazina, proclorpera-zina, prometazina, propionilpromazina, propiomazina, sulforidazi-na, sal de tiazinaminio, tioproperazina, trifluomeprazina, triflupromazina, clorpromazina, clorproetazina, aquellos compuestos en la publicación PCT WO 02/057244, y aquellos compuestos en las patentes US 2,415,363; 2,519,886; 2,530,451; 2,607,773; 2,645,640; 2,766,235; 2,769,002; 2,784,185; 2,785,160; 2,837,518; 2,860,138; 2,877,224; 2,921,069; 2,957,870; 2,989,529; 3,058,979; 3,075,976; 3,194,733; 3,350,268; 3,875,156; 3,879,551; 3,959,268; 3,966,930; 3,998,820; 4,785,095; 4,514,395; 4,985,559; 5,034,019; 5,157,118; 5,178,784; 5,550,143; 5,595,989; 5,654,323; 5,688,788; 5,693,649; 5,712,292; 5,721,254; 5,795,888; 5,597,819; 6,043,239; y 6,569,849, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Fenotiazinas relacionadas estructural-mente teniendo propiedades anti-proliferativas similares también pretenden ser cubiertas por este grupo. Compuestos de fenotiazina se describen por la fórmula (I) , anterior. El miembro mas comúnmente prescrito de la familia de fenotiazina es clorpromazina, la cual tiene la estructura: La clorpromazina está actualmente disponible en las siguientes formas : tabletas, cápsulas, supositorios, concentrados y siropes orales, y formulaciones para inyección. Las fenotiazinas consideradas como análogos de clorpromazina incluyen flufenazina, proclorperazina, prometiazi-na, tioridazina, y trifluoperazina . Muchas de estas comparten actividad anti-psicótica y anti-emética con clorpromazina. También se incluyen como análogos de clorpromazina aquellos compuestos en la publicación PCT WO 02/057244, la cual se incorpora en la presente por referencia. También se conoce de las fenotiazinas que inhiben la actividad de la proteina quinasa C. La proteína quinasa C regula los efectos de un gran número de hormonas y está involucarada en muchos aspectos de regulación celular y carcinogenesis (Castagna y colaboradores, J. Biol . Che . 1982, 257:7847-51). La enzima también se cree que juega un rol en ciertos tipos de resistencia a agentes quimio-terapéuticos para cáncer. La clorpromazina ha sido investigada para la inhibición de proteína quinasa C tanto in vitro (Af ab y colaboradores , Mol. Pharmacology, 1991, 40:798-805) e in vivo (Dwivedi y colaboradores, J". Pharm. Exp. Ther., 1999, 291:688-704). Fenotiazinas también son conocidas como inhibidores de calmodulina e inhibidores de quinesina mitótica, los mejores de ellos modulando los movimientos de husos y cromosomas en células que se dividen. La clorpromazina también tiene una actividad de bloque alfa-adrenérgica fuerte y puede ocasionar hipotensión ortostáti-ca. La clorpromazina también tiene actividad anti-colinérgica moderada manifestada como boca seca ocasional, visión borrosa, retención urinaria, y constipación. La clorpromazina incrementa la selección de prolactina debido a su acción de bloqueo del receptor de dopamina en la pituitaria y el hipotálamo. La clorpromazina es fácilmente absorbida desde el tracto gastrointestinal. Su bio-disponibilidad es variable debido a metabolismo de primer paso considerable por el hígado. Concentrados líquidos pueden tener mayor bio-disponibilidad que tabletas. Los alimentos no parecen afectar la bio-disponibilidad consistentemente. Administración intramuscular sobrepasa mucho del efecto de primer paso y mayores concentraciones de plasma se logran. El establecimiento de acción después de administración intramuscular es usualmente 15 a 30 minutos y después de administración oral 30 a 60 minutos. Clorpromazina administrada rectalmente usualmente toma mas para actuar que clorpromazina administrada oralmente. Metabolitos de Clorpromazina Debido a que la clorpromazina sufre transformación metabólica extensiva hacia un número de metabolitos que pueden ser terapéuticamente activos, estos metabolitos pueden sustituirse de clorpromazina en la combinación anti-proliferativa de la invención. El metabolismo de clorpromazina produce, por ejemplo, N-desmetilación oxidativa para producir la amina primaria y secundaria correspondiente, oxidación aromática para producir un fenol, N-oxidación para producir el N-óxido, S-oxidación para producir el sulfóxido o sulfona, desaminación oxidativa. de la cadena lateral de aminopropilo para producir los núcleos de fenotiazina, y glucuronidación de los grupos hidroxi fenólicos y grupo amino terciario para producir un glucurónido de amonio cuaternario . En otros ejemplos de metabolitos de clorpromazina útiles en la combinación anti-prolifera iva de la invención, cada una de las posiciones 3, 7, y 8 de la fenotiazina puede sustituirse de manera independiente con una fracción hidroxilo o metoxilo . Terapia Las combinaciones de la invención son útiles para el tratamiento de neoplasmas . La terapia puede llevarse a cabo sola o en conjunto con otra terapia (v.gr. , cirugía, terapia de radiación, inmunoterapia, o terapia de genes) . Adicionalmente, una persona teniendo mayor riesgo de desarrollar un neoplasma (v.gr., uno que está genéticamente predispuesto o uno que previamente tuvo un neoplasma) puede recibir tratamiento profiláctico para inhibir o retrasar la formación neoplástica. La duración de la terapia de combinación depende del tipo de enfermedad o desorden siendo tratado, la edad y condición del paciente, la etapa y tipo de la enfermedad del paciente, y como responde el paciente al tratamiento. La terapia puede darse en ciclos de activos e inactivos que incluyen periodos de descanso tal que el cuerpo del paciente tenga una oportunidad de recupe-rarse de cualquier efecto secundario aun no previsto. Ejemplos de cánceres y otros neoplasmas que se pueden tratar usando los métodos y composiciones de la invención incluyen, sin limitación, leucemias (v.gr., leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocitica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfocítica crónica) , polictemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no de Hodgkin) , macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (v.gr., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendo-teliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leyomiosar-coma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escuamosas, carcinoma de células básales, adenocarci-noma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistade-nocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, atrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, oligodendroglioma, sc wannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblastoma) . La terapia de combinación se puede proporcionar cuando la quimioterapia se lleva a cabo: en casa, la oficina del médico, una clínica, un departamento de salida de pacientes de hospital, o un hospital . El tratamiento generalmente comienza en el hospital tal que el médico pueda observar los efectos de la terapia de manera cercana y hacer cualquier ajuste que sea necesario . La duración de la terapia de combinación depende en el tipo del neoplasma siendo tratado, la edad y la condición del paciente, la etapa y tipo de la enfermedad de la enfermedad del paciente, y como responde el cuerpo del paciente al tratamiento. La administración de fármacos puede llevarse a cabo en diferentes intervalos (v.gr. , diariamente, semanalmente, o mensualmente) y la administración de cada agente puede determinarse individualmente. La terapia de combinación se puede dar en ciclos activos e inactivos que incluyen periodos de descanso tal que el cuerpo del paciente tenga oportunidad de crear nuevas células saludables y vuelva a obtener su fuerza . Dependiendo del tipo de cáncer y su etapa de desarrollo, la terapia de combinación puede usarse para tratar cáncer, para reducir la velocidad de esparcimiento del cáncer, para reducir la velocidad del crecimiento del cáncer, para matar o detener las células de cáncer que pueden haberse esparcido a otras partes del cuerpo desde el tumor original, para aliviar síntomas ocasionados por el cáncer, o para impedir el cáncer en principio . La terapia de combinación también puede ayudar a gente a vivir mas cómodamente mediante eliminar las células de cáncer que ocasionan dolor o molestia. Por ejemplo, un paciente sufriendo de un carcinoma de pulmón de células no pequeñas o adenocarcinoma de colon, puede ser tratado por una combinación de clorpromazina y un anti-proliferativo del Grupo A. La selección de un agente anti-proliferativo puede determinarse por un médico que atienda. De manera acorde, el médico puede determinar que un agente anti-mitótico se requiere y, por referencia a los fármacos enlistados en el Grupo ?, selecciona cualquiera uno de los agentes enlistados bajo el encabezado agentes anti-mitóticos, o mas específicamente agente estabilizante, que liga a micro-túbulos (v.gr., docetaxel) . El médico puede además seleccionar el fármaco específico dependiendo en la etapa para usarse en combinación con clorpromazina puede ser inhibidores de metaloproteinasa (v.gr., neovastat) . El médico, a su discreción puede además referirse a la Tabla 1 y además recetar un fármaco adicional. El fármaco adicional puede ser otro agente anti-mitótico (v.gr., vinblasti-na) , o un fármaco seleccionado de un inhibidor de trayectoria mecanístico (v.gr. , inhibidor de tirosina quinasa, tal como, trifostina) que ayudará a detener la proliferación del neoplasma o aliviar al máximo el sufrimiento del paciente . La administración de una combinación de la presente invención permite para la administración de dosis menores de cada compuesto, proporcionando eficacia similar y toxicidad inferior comparado con la administración de cualquier compuesto solo. Alternativamente, tales combinaciones resultan en eficacia mejorada en tratar neoplasmas con toxicidad similar o reducida sobre el agente solo, en dosis moderadas o altas. Formulación de Composiciones Farmacéuticas La administración de cada compuesto de la combinación puede ser por cualquier medio adecuado que resulte en una concentración del compuesto que, combinado con el otro componente, es anti-neoplástico al alcanzar la región objetivo. El compuesto puede estar contenido en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia vehículo adecuada, y está generalmente presente en una cantidad de 1-95% por peso del peso total de la composición. La composición se puede proporcionar en una forma de dosis que es adecuada para ruta de administración oral, parente-ral (v.gr., intravenosamente, intramuscularmente) , rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalada, de piel (parche), u ocular. Así, la composición puede estar en la forma de, v.gr., tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, yesos, remojos, dispositivos de entrega osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, rocíos, o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (ver, v.gr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2 Orna, edición, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editores, J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York) . Cada compuesto de la combinación se puede formular en una variedad de maneras que se conocen en la materia. Por ejemplo, los agentes primero y segundo se formulan juntos o por separado. Deseablemente, los agentes primero y segundo se formulan juntos para la administración simultánea o casi simultánea de los agentes. Composiciones tales co-formuladas pueden incluir la fenotiazina y el agente anti-proliferat vo formulados juntos en la misma pildora, cápsula, líquido, etc. La administración de cada compuesto en formulaciones de liberación controlada es útil donde el compuesto de la fórmula (I) o el agente anti-proliferativo, tiene (i) un índice terapéutico estrecho (v.gr. , la diferencia entre la concentración de plasma que lleva a efectos secundarios dañinos o reacciones tóxicas y la concentración de plasma que lleva a un efecto terapéutico es pequeña; generalmente, el índice terapéutico, TI, se define como la relación de la dosis letal mediana (LD50) a la dosis efectiva mediana (ED50) ) ; (ii) una ventana de absorción estrecha en el tracto gastro-intestinal ; (iii) una media vida biológica corta; o (iv) el perfil fármaco-cinético de cada componente debe modificarse para maximizar la exposición del neoplasma a una cantidad de cada agente, juntos, que es terapéu-ticamente efectiva. De manera acorde, una formulación de liberación sostenida puede usarse para evitar dosificación frecuente que pueda requerirse para sostener los niveles de plasma de ambos agentes a un nivel terapéutico. Muchas estrategias pueden perseguirse para obtener liberación controlada en la cual la tasa de liberación supera la tasa de metabolismo del compuesto terapéutico. Por ejemplo, la liberación controlada se puede obtener por la selección apropiada de parámetros e ingredientes de formulación (v.gr. , composiciones y revestimientos de liberación controlada apropiados) . Ejemplos incluyen composiciones de tableta o cápsula unitaria sencilla o múltiple, soluciones de aceite, suspensiones, emulsiones, micro-cápsulas, micro-esferas , nano-partículas , parches, y liposomas . El mecanismo de liberación de control puede ser tal que el compuesto de la fórmula (I) se libere primero, seguido por el agente anti-proliferativo del Grupo A. El mecanismo de liberación puede también controlarse tal que los dos fármacos se liberen en intervalos de periodo, la liberación puede ser simultánea o una liberación retrasada de uno, cuando la liberación de un fármaco particular se prefiere sobre el otro. Formulaciones de liberación controlada pueden incluir un polímero, hidrogel, organogel, u otra construcción física, degradable o no degradable, que modifica la bio-absorción, media vida o bio-degradación del agente. La formulación de liberación controlada puede ser un material que está pintado o de otra manera aplicado sobre el sitio afectado, ya sea internamente o externamente. En un ejemplo, la invención proporciona un bolo o implante bio-degradable que se inserta dentro de la bolsa creada por la re-sección quirúrgica de un tumor, o directamente dentro del propio tumor. En otro ejemplo, la formulación de liberación controlada puede aplicarse a un carcinoma de células básales o carcinoma de células escuamosas. En aun otro ejemplo, hidrogeles, tales como aquellos descritos en la patente US 5,626,863 pueden usarse en formulaciones de liberación controlada de composiciones de la invención. Estos polímeros pueden diseñarse para degradarse a una tasa deseada y con cinética deseada mediante seleccionar los monómeros, método de preparación y peso molecular apropiados. Diferencias en la cristalinidad del monómero pueden alterar la tasa de degradación polimérica. Debido a la naturaleza relativamente hidrófoba de la mayoría de los polímeros, pérdida de masa actual puede comenzar con los fragmentos oligoméricos que son suficientemente pequeños para ser solubles en agua; por lo tanto, aun el peso molecular inicial puede influenciar la tasa de degradación . Los agentes formulados individualmente o por separado pueden empacarse juntos como en un kit . Ejemplos no limitativos incluyen kits que contienen, v.gr., dos pildoras, una pildora y un polvo, un supositorio y un líquido en un frasco, dos cremas tópicas, entre otros. El kit puede incluir componentes adiciona-les que ayudan en la administración de la dosis unitaria a pacientes, tales como frascos para reconstituir formas de polvo, jeringas para inyección, sistemas de entrega IV personalizados, inhaladores, entre otros. Adicionalmente, el kit de dosis unitaria puede contener instrucciones para la preparación y administración de las composiciones. El kit se puede fabricar como una dosis unitaria de un solo uno para un paciente, de múltiples usos para un paciente particular (a una dosis constante o en la cual los compuestos individuales pueden variar en potencia conforme la terapia progresa) ; o el kit puede contener dosis múltiples adecuadas para administración a pacientes múltiples ("empaque a granel") . Los componentes de kit pueden ensamblarse en cartones, empaques de ampolla, botellas, tubos, y similares . Dosificaciones La dosis de cada compuesto o agente de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, incluyendo: el método de administración, el neoplasma a ser tratado, la severidad del neoplasma, si el neoplasma se va a tratar o prevenir, la raza, sexo, edad, peso, sitio del neoplasma, y salud del paciente a ser tratado. Un agente anti-proliferativo de la invención es usualmente dado por la misma ruta de administración que se conoce que es efectiva para entregar como una mono-terapia . Cuando se usa en terapia de combinación con un inhibidor de quinesina o compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con los métodos de esta invención, el agente anti-proliferativo puede administrarse a la dosis recomendada por Physician' s Desk Reference, 57ma. edición (2003) o en cantidades y frecuencias menores que aquellas recomendadas para uso monoterapéutico . Dosificación de Clorpromazina Para clorpromazina, la dosificación oral es normalmente alrededor de 0.1 a 300 mg por dosis administrada (De preferencia de alrededor de 1 a 100 mg) una a cuatro veces diarias por un día a un año y puede administrarse por la vida del paciente. La administración puede darse también en ciclos, tal que no haya periodos durante los cuales la clorpromazina no se administre. Este periodo puede ser, por ejemplo, alrededor de un día, una semana, un mes, a un año o mas. La dosificación rectal- de clorpromazina es como se describe para clorpromazina administrada oralmente . Para administración intravenosa o intramuscular de clorpromazina, una dosis diaria de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 mg/kg se recomienda, una dosis de alrededor de 0.05 a alrededor de 10 mg/kg se prefiere, y una dosis de alrededor de 0.1 a alrededor de 4 mg/kg es lo mas preferido . La administración intravenosa o intramuscular es usualmente diaria por hasta alrededor de 6 a 12 meses o mas. Puede ser deseable administrar un compuesto sobre un periodo de una a tres horas; este periodo puede extenderse para durar 24 horas o mas. Como se describe para administración oral, puede haber periodos de alrededor de un día a un año o mas durante los cuales al menos uno de los fármacos no se administra. Para inhalación, la clorpromazina se administra a una dosis de alrededor de 1 a 1,000 mg, y de preferencia a una dosis de 2 a 600 mg, se administra diariamente. Para administración tópica de clorpromazina, una dosis de alrededor de 1 a alrededor de 5 g se administrada una a diez veces diarias por una semana a 12 meses usualmente se prefiere . Los siguientes ejemplos se expresan tal que proporcionen a los técnicos en la materia con una divulgación y descripción completa de como los métodos y compuestos reivindicados en la presente se llevan a cabo, se hacen, y se evalúan, y son pretendidos para ser meramente ejemplares de la invención y no se pretenden para limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Ej emplos Cultivo de Células de Tumor Células de carcinoma de pulmón no pequeñas humanas A549 (ATCC# CCL-185) o HCT116 (ATCC #CCL-247) , células de adenocarci-noma de colon, se hicieron crecer a 37 + 0.5°C y C02 al 5% en RPMI 1640 complementado con FBS al 10%, glutamina 2mM, penicilina al 1%, y estreptomicina al 1%. Compuestos de Prueba Clorpromazina, dacarbazina, vínblastina, hidroxicampo-tecina, leucovorina, y paclitaxel se obtuvieron de Sigma Chemical Co. (St . Louis, Missouri, Estados Unidos) . Docetaxel y vinorelbi-na se obtuvieron de Sequoia, Research Products, Inc., Oxford, Reino Unido. Floxuridina se obtuvo de MicroSource Discovery Systems, Inc., Gaylordsville , Connecticut, Estados Unidos. Trifostina AG1478 se obtuvo de Biomol, Plymouth Meeting, Pennsylvania, Estados Unidos. Soluciones de basé (?,????) de cada compuesto se prepararon en DMSO y se almacenaron a -20°C. Placas de base maestras de diluciones en serie 2 veces o 4 veces de compuestos individuales se prepararon en placas de 384 pozos. Las matrices de combinación de compuestos de prueba se generaron a partir de estas placas de base maestras por dilución hacia medios de crecimiento descritos anteriormente . La concentración final de los compuestos de prueba en las matrices de combinación fue de lOx mas que aquella usada en el ensayo. Las matrices de combinación se usaron inmediatamente y se descartaron. Ensayo Anti -proliferacíón Los ensayos anti-proliferación se llevaron a cabo en placas de 384 placas. Las células de tumor se liberaron del frasco de cultivo usando una solución de tripsina al 0.25%. Células se diluyeron en medio de cultivo tal que 1,500 células se entregaran en 40 µL de medio en cada pozo de ensayo. Las placas de ensayo se incubaron 16-24 horas a 37+0.5°C con C02 al 5%. Soluciones de base lOx (4.5 \L) de las matrices de combinación se añadieron a 40 iL de medio de cultivo en pozos de ensayo. Las placas de ensayo se incubaron por 72-80 horas a 37+0.5°C con C02 al 5%. Cuarenta microlitros de Alamar Blue al 105% en medio de crecimiento calentados a 37+0.5 °C se añadieron a cada pozo de ensayo siguiendo el periodo de incubación. El metabolismo Alamar Blue se cuantificó por la cantidad de intensidad de fluorescencia 3.5-5.0 horas después de adición. La cuantificación, usando un lector LJL Analyst AD (LJL Biosystems) , se tomaron en la mitada del pozo con alta atenuación, un tiempo de lectura de 100 mseg, un filtro de excitación en 530 nm, y un filtro de emisión en 575 nm. Para algunos experimentos, la cuantificación se llevó a cabo usando un lector Wallac Víctor2. Las mediciones se tomaron en la parte superior del pozo con control de lámpara de energía estabilizada; un tiempo de lectura de 100 mseg, un filtro de excitación en 530 nm, y un filtro de emisión en 590 nm. Ninguna diferencia significativa entre lectores de placa se midió. El porcentaje de inhibición (%I) para cada pozo se calculó usando la siguiente fórmula: %I= [ (pozos no tratados promedio-pozo tratado) / (pozos no tratados promedio) ] l00 El valor de pozo no tratado promedio (pozos no tratados promedio) es la media aritmética de 32-90 pozos dependiendo en formato de placa, de la misma placa de ensayo tratada con vehículo solamente. Valores de inhibición negativos resultan de variaciones locales en pozos tratados comparados con pozos no tratados . Ejemplo 1: Actividad Anti-proliferativa de Clorpromazina y Dacarbazina Contra Células de Adenocarcinoma de Colon HCT116 La inhibición de proliferación se midió por un ensayo anti-proliferación como se describe anteriormente después de incubación con los compuestos de prueba por 72 horas. Los efectos de concentraciones variables de clorpromazina, dacarbazina, o una combinación de clorpromazina y dacarbazina se compararon con pozos de control (sembrados con células HCT116, pero se incubaron con vehículo) . Los resultados de este experimento se muestran en la Tabla 2. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células .
Tabla 2. Porcentaje de Inhibición de Metabolismo Alamar Blue en Células HCT116 Dacarbazina (µ?) 0 3.4 6.9 14 27 55 0 -7.74 41.5 26.1 42.6 64.6 74.2 I 2.5 4.03 59.3 60 48.1 64.3 76.5 id tí 5 17 55.9 32.9 61.1 63.9 72 N (B 8 10 54. S 71.5 71.3 74.9 80.9 80.6 ft 20 91.2 88.4 88.5 86 91.3 92.3 0 H o 40 95.8 9S.1 96.1 96.2 96.5 95.9 Ejemplo 2: Actividad Anti-proliferativa de Clorpromazina y Floxuridina Contra Células HCT116 La Tabla 3 muestra los resultados de un ensayo antiproliferación usando células HCT116 tratadas con clorpromazina, floxuridina, o una combinación de clorpromazina y floxuridina. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células.
Ejemplo 3: Actividad Anti-proliferativa de Clorpromazina y Trifostina 1486 Contra Células HCT116 Humanas La Tabla 4 muestra los resultados de un ensayo antiproliferación usando células HCT116 tratadas con clorpromazina, trifostina, o una combinación de clorpromazina y trifostina. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células.
Ejemplo 4: Actividad Anti -proliferativa de Clorpromazina y Vinblastina Contra Células HCT116 La Tabla 5 muestra los resultados de un ensayo anti-proliferación usando células HCT116 tratadas con clorpromazina, vinblastina, o una combinación de clorpromazina y vinblastina. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células.
Tabla 5. Porcentaje de Inhibición de Metabolismo Alamar Blue en Células HCT116 Vinblastina (µ?) 0 0.00068 0.0014 0.0027 0.0054 0.011 0 -20 -5.37 -7.03 -20 41.3 68.2 I 2.5 -20 -20 -20 5.33 67.8 72.1 n) tí -H 5 -20 -20 14.4 66.3 72.1 75.4 N n) g 10 50.8 72.5 81.2 81.3 82 80.2 0 cu u 20 85.8 89 87.6 90.2 83.7 85.2 0 H ? 40 94.5 95.4 94.9 95 95 95 Ejemplo 5: Actividad Anti-proliferativa de Clorpromazina y Vinorelbina Contra Células HCT116 La Tabla S muestra los resultados de un ensayo anti-proliferación usando células HCT116 tratadas con clorpromazina, vinorelbina, o una combinación de clorpromazina y vinorelbina. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células.
Ejemplo 6: Actividad Anti-proliferativa de Clorpromazina e Hidroxicamptotecina Contra Células HCT116 Los resultados de una combinación de clorpromazina e hidroxicamptotecina en el crecimiento de células HCT116 se muestran en la Tabla 7. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células.
Tabla 7. Porcentaje de Inhibición de Metabolismo Alamar Bl e en Células HCT116 Hidroxicamptotecina (yM) 0 0.015 0.029 0.059 0.12 0.24 0 -17.3 84.9 88.3 91 93 88.5 1 2.5 -8.14 82.4 88.4 91.1 93.2 90.9 -aH 5 24 81 88.1 90.4 92.9 91.5 N ñ 10 84 81.5 86.1 92.8 93.1 90.4 0 cu 20 88.2 93.3 93.7 94.8 95 93.6 0 H O 40 95.8 95.8 95.6 95.7 95.7 95.6 Ejemplo 7: Actividad Anti-prolifer tiva de Clorpromazina y Leucovorina Contra Células HCT116 Los resultados de una combinación de clorpromazina e hidroxicamptotecina en el crecimiento de células HCT116 se muestran en la Tabla 8. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células.
Ejemplo 8: Actividad Anti-proliferativa de Clorpromazina y Paclitaxel Contra Células HCT116 La Tabla 9 muestra los resultados de un ensayo anti-proliferación usando células HCT116 tratadas con clorpromazina, paclitaxel, o una combinación de clorpromazina y paclitaxel. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células.
Ejemplo 9: Actividad Anti-proliferativa de Clorpromazina y Docetaxel Contra Células HCT116 La Tabla 10 muestra los resultados de un ensayo antiproliferación usando células HCT116 tratadas con clorpromazina, docetaxel, o una combinación de clorpromazina y docetaxel. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de proliferación de células.
Tabla 10. Porcentaje de Inhibición de Metabolismo Alamar Blue en Células HCT116 Docetaxel (µ?) 0 0.00076 0.0015 0.0031 0.0061 0.012 0 I -1.47 47.4 63.6 73.6 77.3 80.6 2.5 -12.2 42.8 70 73.5 75.2 80.9 a ti -H 5 2.8 58.6 74.8 77.5 80.5 82.3 N ni ñ 10 84.8 80.8 73.9 83.8 85.5 79.7 0 u tu u 20 91.9 90 89.5 94.9 87 90.1 0 u 40 95.7 95.9 95.7 95.9 96 95.9 Ejemplo 10: Actividad Anti-proliferativa en Otras Líneas Células El efecto anti-proliferativo demostrado con las líneas de células de tumor usadas en la presente puede similarmente demostrarse usando otras líneas de células de cáncer, tales como líneas de células de carcinoma de pulmón NSC, adenocarcinoma mamario MCF7, teratocarcinoma de ovarios PA-1, adenocarcinoma colorectal HT29, carcinoma de células grandes H1299, sarcoma osteogénico U-2 OS, glioblastoma U-373 MG, carcinoma hepatocelu-lar Hep-3B, carcinoma mamario BT-549, cáncer de vejiga T-24, carcinoma cervical C-33A, carcinoma cervical metastático HT-3, carcinoma cervical escuamoso SiHa, carcinoma cervical epidermoide CaSki, carcinoma de pulmón mucoepidermoide NCI-H292, NCI-2030, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, HeLa, adenocarcinoma cervical epitelial, carcinoma bucal epitelial KB, fibrosarcoma epitelial HT1080, sarcoma osteogénico epitelial Saos-2, adenocar-cinoma de próstata epitelial PC3 , carcinoma colorectal SW480, CCL-228, carcinoma cervical epidermoide MS-751, melanoma LOX IMVI, melanoma MALME-3M, melanoma M14 , melanoma SK- EL-2, melanoma SK-MEL-28, melanoma SK-MEL-5, melanoma UACC-257, y melanoma UACC-62. La especificidad puede probarse usando células tales como fibroblastos de pulmón NHLF, fibroblastos dérmicos HDF, células epiteliales mamarias HMEC, células epiteliales de próstata PrEC, células epiteliales renales HRE, células epiteliales bronquiales NHBE, células de músculo suave de colon CoSmC, células endoteliales de colon CoEC, queratinocitos epidermales NHEK, y células de médula de hueso como células de control . Otras Formas de Realización Todas las publicaciones y patentes citadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia como si cada publicación o patente individual se indicara específicamente e individualmente para incorporarse por referencia. Aunque la anterior invención ha sido descrita en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será fácilmente aparente a los técnicos en la materia en la luz de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones pueden hacerse a la misma sin salir del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un neoplasma, dicho método comprendiendo administrar a dicho paciente : (a) un compuesto que tiene la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es CF3, halógeno, OCH3, COCH3, CN, OCF3, COCH2CH3, CO(CH2)2CH3, o SCH2CH3 ; R9 se selecciona de : o R9 tiene la fórmula: donde n es 0 o 1, Z es MR35R36 u OR37 ; cada uno de R32, R33, R34, R35, R36, y R37 es, de manera independiente, H, alquilo Cx_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_s, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo C1-7; o cualquiera de R33, R34, R35, R36, y R37 puede opcionalmente tomarse junto con carbono interveniente o átomos de O, S, o N no vecinales para formar uno o mas anillos de cinco a siete miembros, opcionalmente sustituidos por H, halógeno, alquilo C1_4> alquenilo C2_4, alquinilo C2.4, heterociclilo C2_6, arilo C6.12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo C1-7; cada uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es de manera independiente H, OH, F, OCF3, u OCH3; y W es NO, (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo del Grupo A se administran simultáneamente, o dentro de 14 días entre sí, en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento de dicho neoplasma, y con la provisión de que dicho método no incluye administrar un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor PTP1B dentro de 20 días de administrar dicho compuesto de la fórmula (I) .
  2. 2. El método de la reivindicación 1, donde cuando el compuesto de la fórmula (I) es trifluoperazina, el agente anti-proliferativo no es doxorubicina, aclacinomicina, trifluoroaceti-ladiamicin-14-valerato, vinblastina, dactinomicina, colchicina, o adriamicina, y cuando el compuesto de la fórmula (I) es clorpromazina, el agente anti-proliferativo no es paclitaxel, doxorubicina, vinblastina, dactinomicina, o colchicina, y cuando el compuesto de la fórmula (I) es tioridazina, el agente anti-proliferativo no es doxorubicina, vinblastina, dactinomicina, o colchicina .
  3. 3. El método de la reivindicación 1, donde dicho agente anti-proliferativo del Grupo A es dacarbazina, mitoxantro-na, bicalutamida, floxuridina, leucovorina, vinblastina, vinorelbina, hidroxicamptotecina, trifostina, docetaxel, o sus combinaciones .
  4. 4. El método de la reivindicación 1, donde el agente anti-proliferativo es carmustina, cisplatina, etoposida, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinorelbina, ciclofosfamida, clorambucil , gemcitabina, capecitabina, 5-fluorouracilo, fludarabina, raltitrexed, irinotecano, topotecano, doxorubicina, epirubicina, letrozola, anastrazola, formestano, exemestano, tamoxifeno, toremofina, goserelina, leuporelina, bicalutamida, flutamida, nilutamida, hipericina, trastuzumab, rituximab, o sus combinaciones .
  5. 5. El método de la reivindicación 1, donde dicho compuesto de la fórmula (I) es acepromazina, clorfenetazina, clorpromazina, N-metil clorpromazina, ciamemazina, flufenazina, mepazina, metotrimeprazina, metoxipromazina, norclorpromazina, perazina, perfenazina, fenotiazina, proclorperazina, prometazina, propiomazina, putaperazina, tietilperazina, tiopropazato, tioridazina, trifluoperazina, o triflupromazina .
  6. 6. El método de la reivindicación 1, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo se administran dentro de diez días entre sí.
  7. 7. El método de la reivindicación 6 donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo se administran dentro de cinco días entre sí .
  8. 8. El método de la reivindicación 7 donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo se administran dentro de veinticuatro horas entre sí.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo se administran simultáneamente.
  10. 10. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un neoplasma, dicho método comprendiendo administrar a dicho paciente: (a) un inhibidor de quinesina, y (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde dicho inhibidor de quinesina y dicho agente anti-proliferativo del Grupo A se administran simultáneamente, o dentro de 14 días entre sí, en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento de dicho neoplasma y con la provisión de que dicho método no incluye administrar un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B dentro de 20 días de administrar dicho inhibidor de quinesina.
  11. 11. El método de la reivindicación 10, donde cuando el inhibidor de quinesina es trifluoperazina, el agente anti-proliferativo no es doxorubicina, aclacinomicina, trifluoroaceti-ladiamicin-14-valerato, vinblastina, dactinomicina, colchicina, o adriamicina, y cuando el inhibidor de quinesina es clorpromazi-na, el agente anti-proliferativo no es paclitaxel, doxorubicina, vinblastina, dactinomicina, o colchicina, y cuando el inhibidor de quinesina es tioridazina, el agente anti-proliferativo no es doxorubicina, vinblastina, dactinomicina, o colchicina.
  12. 12. El método de la reivindicación 10, donde dicho agente anti-proliferativo del Grupo A es dacarbazina, mitoxantro-na, bicalutamida, floxuridina, leucovorina, vinblastina, vinorelbina, hidroxicamptotecina, trifostina, docetaxel, o sus combinaciones .
  13. 13. El método de la reivindicación 10, donde dicho inhibidor de quinesina es clorpromazina o trifluoperazina .
  14. 14. El método de las reivindicaciones 1 o 10, donde dicho neoplasma es cáncer.
  15. 15. El método de la reivindicación 14, donde dicho cáncer es cáncer de pulmón.
  16. 16. El método de la reivindicación 14, donde dicho cáncer es cáncer de colon.
  17. 17. El método de la reivindicación 14, donde dicho cáncer es cáncer de mama.
  18. 18. El método de la reivindicación 14, donde dicho cáncer es cáncer de próstata .
  19. 19. El método de la reivindicación 14, donde dicho cáncer es leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocitica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, polictemia vera, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosareorna, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangio-sarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escuamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcino-mas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicu-lar, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, carniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwanoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, o retinoblastoma .
  20. 20. El método de las reivindicaciones 1 o 10, donde dicho administrar es intravenoso, tópico, sub-cutáneo, bucal, intramuscular, inhalación, rectal, u oral.
  21. 21. Una composición que comprende: (a) un compuesto que tiene la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde 2 es CF3, halógeno, OCH3, COCH3, CN, OCF3, COCH2CH3, CO(CH2)2CH3, o SCH2CH3; R9 se selecciona de: o R9 tiene la fórmula: donde n es 0 o 1, Z es NR3SR3S u OR37; cada uno de R32, R33, R34, R35, R36, y R37 es, de manera independiente, H, alquilo 01-7, alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2_6, arilo Cs_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo C^; o cualquiera de R33, R34, R35, R36, y R37 puede opcionalmente tomarse junto con carbono interveniente o átomos de 0, S, o N no vecinales para formar uno o mas anillos de cinco a siete miembros, opcionalmente sustituidos por H, halógeno, alquilo 01-4? alquenilo C2.4, alquinilo C2_4, heterociclilo C2.6, arilo C6-12, alcarilo C7.14, alq-heterociclilo C3.10, acilo, o heteroalquilo C1-7; cada uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es de manera independiente H, OH, F, 0CF3, u 0CH3 ; y W es NO, (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo del Grupo A están presentes en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento de dicho neoplasma cuando se administran a un paciente, y con la provisión de que dicha composición un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor PTP1B.
  22. 22. Una composición que consiste en uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables y una mezcla de agentes anti-neoplásticos , donde dicha mezcla consiste de: (a) uno o mas compuestos que tienen la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es CF3 , halógeno, OCH3, COCH3 COCH2CH3/ CO(CH2)2CH3, O SCH2CH3; R9 se selecciona de: o R9 tiene la fórmula: donde n es 0 o 1, Z es NR35R3S u OR37; cada uno de R32 , R33, R34, R35 , R3S, y R37 es , de manera independiente, H, alquilo C-¡__lt alquenilo C2.7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6.12, alcarilo C7,14, alq-heterociclilo C3.10, acilo, o heteroalquilo (- ,; o cualquiera de R33 , R34, R35, R36, y R37 puede opcionalmente tomarse junto con carbono interveniente o átomos de O, S, o N no vecinales para formar uno o mas anillos de cinco a siete miembros, opcionalmente sustituidos por H, halógeno, alquilo C1_4; alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, heterociclilo C2.6, arilo C6_12, alcarilo C7.14/ alq-heterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo C1_7; cada uno de R1, R3, R4, R5, Rs, R7, y R8 es de manera independiente H, OH, F, OCF3, u OCH3; y W es NO, (b) uno o mas agentes anti-proliferativos del Grupo A, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente an i-proliferativo del Grupo A están presentes en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento de dicho neoplasma cuando se administra a un paciente .
  23. 23. La composición de las reivindicaciones 21 o 22, donde dicho agente anti-proliferativo del grupo A es dacarbazina, mitoxantrona, bicalutamida, floxuridina, leucovorina, vinblasti-na, vinorelbina, hidroxicamptotecina, trifostina, docetaxel, o sus combinaciones .
  24. 24. La composición de las reivindicaciones 21 o 22, donde el compuesto de la fórmula (I) es acepromazina, clorproma-zina, ciamemazina, flufenazina, mepazina, metotrimeprazina , metoxipromazina, perazina, perfenazina, proclorperazina, prometazina, propiomazina, tietilperazina, tiopropazato, tioridazina, trifluoperazina, triflupromazina, o sus combinaciones .
  25. 25. La composición de las reivindicaciones 21 o 22, donde el agente anti-proliferativo es carmustina, cisplatina, etoposida, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinorelbina, ciclofosfamida, clorambucil, gemcitabina, capecitabina, 5-fluorouracilo, fludarabina, raltitrexed, irinotecano, topotecano, doxorubicina, epirubicina, letrozola, anastrazola, formestano, exemestano, tamoxifeno, toremofina, goserelina, leuporelina, bicalutamida, flutamida, nilutamida, hipericina, trastuzumab, rituximab, o sus combinaciones.
  26. 26. Una composición que comprende: (a) un inhibidor de quinesina, y (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde dicho inhibidor de quinesina y dicho agente anti-proliferativo del Grupo A están presentes en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento de dicho neoplasma cuando se administra a un paciente, y con la provisión de que dicha composición no incluye un compuesto de bis-benzimi-dazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PR.L fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B.
  27. 27. Una composición que consiste de uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables y una mezcla de agentes anti-neoplásticos, donde dicha mezcla consiste de: (a) un inhibidor de quinesina, y (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, donde dicho inhibidor de quinesina y dicho agente anti-proliferativo del Grupo A están presentes en cantidades que juntas son suficientes para inhibir el crecimiento de dicho neoplasma cuando se administra a un paciente.
  28. 28. Un kit que comprende: (a) un compuesto que tiene la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es CF3, halógeno, OCH3, COCH3, CN, OCF3, COCH2CH3, CO(CH2)2CH3, o SCH2CH3; R9 se selecciona de: o R9 tiene la fórmula: donde n es 0 o 1, Z es NR35R36 u OR37; cada uno de R: 32 R33; R: R-35 R" 36 y R37 es, de manera independiente, H, alquilo C^, alguenilo C2.7, alquinilo C2.7/ heterociclilo C2.6, arilo C6.12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo C-^, ; o cualquiera de R33, R34, R35, R3S, y R37 puede opcionalmente tomarse junto con carbono interveniente o átomos de 0, S, o N no vecinales para formar uno o mas anillos de cinco a siete miembros, opcionalmente sustituidos por H, halógeno, alquilo C1.4j alquenilo C2_4, alquinilo C2.4, heterociclilo C2.s, arilo Cs_12, alcarilo C7-14, alq-heterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo Cx_7; cada uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es de manera independiente H, OH, F, 0CF3, u 0CH3; y W es NO, (b) un agente anti-proliferativo del Grupo A, (c) instrucciones para administrar dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo del Grupo A en un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un neoplasma, con la provisión de que dicho kit no incluye un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B.
  29. 29. El kit de la reivindicación 28, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo del Grupo A se formulan por separado y en cantidades de dosis individual .
  30. 30. El kit de la reivindicación 28, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho agente anti-proliferativo del Grupo A se formulan juntos y en cantidades de dosis individual.
  31. 31. Un kit que comprende: (a) un compuesto que tiene la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es CF3, halógeno, OCH3, COCH3, CN, OCF3, COCH2CH3, C0(CH2)2CH3, o SCH2CH3; R9 se selecciona de: o R9 tiene la fórmula: donde n es 0 o 1, Z es NR35R3S u OR37; cada uno de R32, R33, R34, R35, R36, y R37 es, de manera independiente, H, alquilo 0 _? , alquenilo C2.7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6.12, alcarilo C7„14, alq-heterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo Cj.,; o cualquiera de R33, R34, R3S, R36, y R37 puede opcionalmente tomarse junto con carbono interveniente o átomos de 0, S, o N no vecinales para formar uno o mas anillos de cinco a siete miembros, opcionalmente sustituidos por H, halógeno, alquilo C1_4_ alquenilo C2.4, alquinilo C2_4, heterociclilo C2_s, arilo C6.12, alcarilo C7.14, alg-heterociclilo C3_10, acilo, o heteroalquilo C-¡__7; cada uno de R1, R3, R4, R5 , R6, R7, y R8 es de manera independiente H, OH, F , OCF3, u OCH3; y W es NO, (b) instrucciones para administrar dicho compuesto de la fórmula (I) con un agente anti-proliferativo del Grupo A en un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un neoplasma, con la provisión de que dicho kit no incluye un compuesto de bis-benzimidazola, un inhibidor de endo-exonucleasa, un inhibidor de PRL fosfatasa, o un inhibidor de PTP1B.
  32. 32. El kit de las reivindicaciones 28 o 30, donde dicho compuesto de la fórmula (I) se formula para administración intravenosa, intramuscular, sub- cutánea, bucal, por inhalación, rectal, tópica, u oral.
  33. 33. El kit de las reivindicaciones 28 o 30, donde dicho compuesto de la fórmula (I) se selecciona de clorpromazina y trifluoperazina .
  34. 34. El kit de las reivindicaciones 28 o 30, donde dicho agente anti-proliferativo del Grupo A se selecciona de carmustina, cisplatina, etoposida, melfalano, mercaptopurina, metotrexato , mitomicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinorelbina, ciclofosfamida, clorambucil, gemcitabi-na, capecitabina, 5-fluorouracilo, fludarabina, raltitrexed, irinotecano, topotecano, doxorubicina, epirubicina, letrozola, anastrazola, formestano, exemestano, tamoxifeno, toremofina, goserelina, leuporelina, bicalutamida, flutamida, nilutamida, hipericina, trastuzumab, rituximab, o sus combinaciones.
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