CN103108648A - 罗米地辛固体形式及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式I的化合物的固体形式。在一些实施方式中，本发明提供化合物I的结晶形式。在一些实施方式中，本发明提供了化合物I的溶剂化物形式。在一些实施方式中，本发明提供了非晶化合物I。

Description

罗米地辛固体形式及其用途

本专利申请要求2010年7月12日提交的美国临时申请No.61/363,522的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。

技术领域

本文提供了罗米地辛(romidepsin)的固体形式及包含这些形式的组合物。在某些实施方式中，提供了罗米地辛的多晶型形式。在某些实施方式中，提供了罗米地辛的溶剂化物形式。在某些实施方式中，提供了非晶罗米地辛。本文还提供了用于制备这样的形式和组合物的方法。

背景技术

罗米地辛是一种天然产物，由Fujisawa Pharmaceuticals从青紫色素杆菌(Chromobacterium violaceum)中分离出来。参见公开的日本专利申请Hei7(1995)-64872；和于1990年12月11日公布的美国专利4,977,138，其分别并入本文作为参考。罗米地辛的不同制备和纯化方法描述在PCT公开文本WO/20817中，其并入本文作为参考。

其是由4个氨基酸残基(D-缬氨酸、D-半胱氨酸、脱氢α-氨基丁酸(dehydrobutyrine)和L-缬氨酸)和一种新的酸(3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸)组成的二环肽。罗米地辛是一种包含酰胺和酯键的缩酚酸肽。除了利用发酵由青紫色素杆菌(C.violaceum)制备之外，罗米地辛也可以通过合成或半合成方法来制备。Kahn等人(J.Am.Chem.Soc.118：7237-7238，1996)报道的罗米地辛的全合成涉及14个步骤，并且以18％的总收率获得罗米地辛。罗米地辛的结构显示如下，在下文中称为“化合物I”：

化合物I已经显示具有抗微生物、免疫抑制和抗肿瘤活性。化合物I在美国被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，并且目前正在进行测试，例如用于治疗患有其他血液学恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤等)和实体瘤(例如前列腺癌、胰腺癌等)的患者。据信其通过选择性抑制脱乙酰酶(例如组蛋白脱乙酰酶、微管蛋白脱乙酰酶)而起作用，给开发一类新的抗癌治疗剂提供了新的靶标(Nakajima等，Experimental Cell Res.241：126-133，1998)。作用方式之一涉及抑制一类或多类脱乙酰酶(HDAC)。

发明内容

在一个方面，本文提供了化合物I的固体形式。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式C的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式D的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式E的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式H的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式F的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式I的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式J的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式K的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式L的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式N的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，本文提供了一种非晶化合物I的制备方法及其表征确认。

在一些实施方式中，化合物I及其固体形式用于制备药物组合物。在一些实施方式中，提供了包含化合物I的固体形式的组合物和制剂(例如，药物组合物和制剂)。

在另一个方面，本文提供了利用化合物I、其固体形式及包含它们的组合物来治疗增殖性疾病、免疫介导的疾病、传染性疾病、某些循环疾病和某些神经变性疾病的方法。在一些实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法。在一些实施方式中，癌症包括但不限于癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。在某些实施方式中，癌症为血液学恶性肿瘤。在某些实施方式中，癌症为实体瘤。

在另一个方面，本文提供了对于接受化合物I治疗的患者补充电解质的方法。

附图说明

图1(a)描述了得到的化合物I的代表性溶液¹HNMR谱。

图1(b)描述了化合物I的分子结构。

图1(c)描述了在室温下收集的化合物I形式C的XRPD。

图1(d)列表显示了在图1(c)的XRPD中存在的观察到的峰(部分i)；和主峰(部分ii)。

图1(e)描述了得到的化合物I形式C的DSC热分析图。

图1(f)描述了得到的化合物I形式C的TGA热分析图。

图1(g)描述了得到的化合物I形式C的FT-IR光谱。

图1(h)列表显示了在图1(g)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图1(i)描述了在低于室温下收集的化合物I形式C的理论XRPD。

图1(j)描述了在图1(i)的XRPD中存在的理论观察到的峰(部分i)；和代表性的峰(部分ii)。

图1(k)描述了化合物I形式C的ORTEP图，水分子没有显示。

图1(l)描述了沿结晶轴a向下观察的化合物I形式C的堆积图(packingdiagram)。

图1(m)描述了沿结晶轴b向下观察的化合物I形式C的堆积图。

图1(n)描述了沿结晶轴c向下观察的化合物I形式C的堆积图。

图1(o)列表显示了化合物I形式C的位置参数和估计标准偏差。

图1(p)列表显示了化合物I形式C的键长(埃)。

图1(q)列表显示了化合物I形式C的键角(度)。

图2(a)描述了在室温下收集的化合物I形式D的XRPD。

图2(b)列表显示了在图2(a)的XRPD中存在的观察到的峰(部分i)；和主峰(部分ii)。

图2(c)描述了得到的化合物I形式D的DSC热分析图。

图2(d)描述了得到的化合物I形式D的TGA热分析图。

图2(e)描述了得到的化合物I形式D的FT-IR谱。

图2(f)列表显示了在图2(e)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图3(a)描述了在室温下收集的化合物I形式E的XRPD。

图3(b)列表显示了在图3(a)的XRPD中存在的观察到的峰(部分i)；和主峰(部分ii)。

图3(c)描述了得到的化合物I形式E的DSC热分析图。

图3(d)描述了得到的化合物I形式E的TGA热分析图。

图3(e)描述了的化合物I形式E的FT-IR谱。

图3(f)列表显示了在图3(e)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图3(g)描述了化合物I形式E的FT-拉曼光谱。

图3(h)描述了在低于室温下收集的化合物I形式E的理论XRPD。

图3(i)描述了在图3(h)的XRPD中存在的理论观察到的峰(部分i)；和代表性的峰(部分ii)。

图3(j)描述了化合物I形式E的ORTEP图。

图3(k)描述了沿结晶轴a向下观察的化合物I形式E的堆积图。

图3(l)描述了沿结晶轴b向下观察的化合物I形式E的堆积图。

图3(m)描述了沿结晶轴c向下观察的化合物I形式E的堆积图。

图3(n)列表显示了化合物I形式E的位置参数和估计标准偏差。

图3(o)列表显示了化合物I形式E的键长(埃)。

图3(p)显示了化合物I形式E的键角(度)。

图4(a)描述了在室温下收集的化合物I形式H的XRPD。

图4(b)列表显示了在图4(a)的XRPD中存在的观察到的峰(部分i)；和主峰(部分ii)。

图4(c)描述了得到的化合物I形式H的DSC热分析图。

图4(d))描述了得到的化合物I形式H的TGA热分析图。

图4(e)描述了得到的化合物I形式H的FT-IR谱。

图4(f)列表显示了在图4(e)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图5(a)描述了在室温下收集的化合物I形式I的XRPD。

图5(b)列表显示了在图5(a)的XRPD中存在的观察到的峰。

图5(c)描述了得到的化合物I形式I的DSC热分析图。

图5(d)描述了得到的化合物I形式I的TGA热分析图。

图5(e)描述了得到的化合物I形式I的FT-IR谱。

图5(f)列表显示了在图5(e)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图5(g)描述了在低于室温下收集的化合物I形式I的理论XRPD。

图5(h)描述了在图5(g)的XRPD中存在的理论观察到的峰(部分i)；和代表性的峰(部分ii)。

图5(i)描述了化合物I形式I的ORTEP图，氯仿没有显示。

图5(j)描述了沿结晶轴a向下观察的化合物I形式I的堆积图。

图5(k)描述了沿结晶轴b向下观察的化合物I形式I的堆积图。

图5(l)描述了沿结晶轴c向下观察的化合物I形式I的堆积图。

图5(m)列表显示了化合物I形式I的位置参数和估计标准偏差。

图5(n)列表显示了化合物I形式I的键长(埃)。

图5(o)列表显示了化合物I形式I的键角(度)。

图5(p)描述了化合物I形式I的XRPD。

图5(q)列表显示了在图5(p)的XRPD中存在的观察到的峰。

图5(r)列表显示了在图5(p)的XRPD中存在的主峰。

图5(s)描述了得到的化合物I形式I的FT-IR谱。

图5(t)列表显示了在图5(s)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图5(u)描述了化合物I形式I的Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040数据。

图5(v)描述了得到的化合物I形式I的DSC热分析图。

图5(w)描述了得到的化合物I形式I的DSC热分析图。

图5(x)描述了得到的化合物I形式I的TGA热分析图。

图5(y)描述了得到的化合物I形式I的FT-IR谱。

图6(a)描述了化合物I形式D的X射线衍射图案叠加图和化合物I形式J的理论X射线衍射图案。

图6(b)描述了化合物I形式J的单晶结构的ORTEP图。

图6(c)描述了在低于室温下收集的化合物I形式J的理论XRPD。

图6(d)描述了在图6(c)的XRPD中存在的理论观察到的峰(部分i)；和主峰(部分ii)。

图6(e)描述了沿结晶轴a向下观察的化合物I形式J的堆积图。

图6(f)描述了沿结晶轴b向下观察的化合物I形式J的堆积图。

图6(g)描述了沿结晶轴c向下观察的化合物I形式J的堆积图。

图6(h)列表显示化合物I形式J的位置参数和估计标准偏差。

图6(i)列表显示了化合物I形式J的键长(埃)。

图6(j)列表显示了化合物I形式J的键角(度)。

图6(k)描述了化合物I形式J的XRPD。

图6(l)列表显示了在图6(k)的XRPD中存在的观察到的峰。

图6(m)列表显示了在图6(k)的XRPD中存在的主峰。

图6(n)描述了得到的化合物I形式J的FT-IR谱。

图6(o)列表显示了在图6(n)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图6(p)描述了化合物I形式J的PanalytJcal X-Pert Pro MPD PW3040数据。

图6(q)描述了得到的化合物I形式J的DSC热分析图。

图6(r)描述了得到的化合物I形式J的TGA热分析图。

图6(s)描述了得到的化合物I形式J的FT-IR谱。

图7(a)描述了在室温下收集的非晶化合物I的XRPD。

图7(b)描述了得到的非晶化合物I的调制DSC热分析图。

图7(c)描述了得到的非晶化合物I的TGA热分析图。

图7(d)描述了得到的非晶化合物I的FT-IR谱。

图7(e)列表显示了在图7(d)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图7(f)描述了非晶形化合物I的FT-拉曼光谱。

图8(a)描述了在室温下收集的化合物I形式K的XRPD。

图8(b)列表显示了在图8(a)的XRPD中存在的观察到的峰(部分i)；和主峰(部分ii)。

图8(c)描述了化合物I形式K的XRPD。

图8(d)列表显示了在图8(c)的XRPD中出现的观察到的峰。

图8(e)列表显示了在图8(c)的XRPD中存在的主峰。

图8(f)描述了得到的化合物I形式K的FT-IR谱。

图8(g)显示了在图8(f)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图8(h)描述了化合物I形式K的PanalytJcal X-Pert Pro MPD PW3040数据。

图8(i)描述了得到的化合物I形式K的DSC热分析图。

图8(j)描述了得到的化合物I形式K的DSC热分析图。

图8(k)描述了得到的化合物I形式K的TGA热分析图。

图8(l)描述了化合物I形式K的数据。

图9(a)描述了化合物I形式F的XRPD。

图9(b)列表显示了在图9(a)的XRPD中存在的观察到的峰。

图9(c)列表显示了在图9(a)的XRPD中出现的主峰。

图9(d)描述了化合物I形式F的XRPD。

图9(e)列表显示了在图9(d)的XRPD中存在的观察到的峰。

图9(f)列表显示了在图9(d)的XRPD中出现的主峰。

图9(g)描述了得到的化合物I形式F的FT-IR谱。

图9(h)列表显示了在图9(g)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图9(i)描述了化合物I形式F的Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040数据。

图9(j)描述了得到的化合物I形式F的DSC热分析图。

图9(k)描述了得到的化合物I形式F的TGA热分析图。

图9(l)描述了得到的化合物I形式F的FT-IR光谱。

图10(a)描述了化合物I形式L的XRPD。

图10(b)列表了在图10(a)的XRPD中存在的观察到的峰。

图10(c)列表显示了在图10(a)的XRPD中存在的主峰。

图10(d)描述了得到的化合物I形式L的FT-IR谱。

图10(e)列表显示了在图10(d)的FT-IR谱中存在的谱带的峰位置。

图10(f)描述了化合物I形式L的的Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040数据。

图10(g)描述了得到的化合物I形式L的DSC热分析图。

图10(h)描述了得到的化合物I形式L的TGA热分析图。

图10(i)描述了化合物I形式L的数据。

图11(a)描述了化合物I形式N的XRPD。

图11(b)描述得到的化合物I形式N的DSC热分析图。

图11(c)描述了得到的化合物I形式N的TGA热分析图。

图12列表显示了单化合物I的固体形式的单晶结构概述。

定义

如本文使用的术语“治疗”是指减缓或消除疾病和/或其伴随症状的方法。如本文使用的术语“预防”指阻止受试者获得疾病的方法。

术语“治疗有效量”是指足够预防待治疗病症或疾病的一种或多种症状发展或在某种程度上减缓其的化合物施用量。

术语“受试者”在本文中定义为包括动物如哺乳动物，包括，但不限于灵长类(例如人类)、母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方式中，受试者为人类。

术语“可药用盐”是指包括用相对无毒的酸制备的活性化合物的盐。酸加成盐可以通过用这样的化合物的中性形式接触足够量的期望酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)获得。可药用酸加成盐的实例包括来源于如下无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及来源于如下无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括氨基酸盐，比如精氨酸盐等，和有机酸盐如葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric acids)等(参见例如，Berge等(1977)J.Pharm.Sci.66：1-19)。

化合物的可药用盐形式可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者分别通过使游离碱官能团与合适的有机酸或无机酸反应制备。典型的可药用无毒的酸加成盐的实例为与无机酸或与有机酸形成的氨基的盐，或者通过使用本领域使用的其他方法比如离子交换形成的氨基的盐，所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他的可药用盐可以包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、已酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当合适时，进一步的可药用盐可以包括铵、季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，比如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

化合物的中性形式可以如下方式再生：通过使盐与碱或酸接触，并按照常规方式从母体化合物中分离。化合物的母体形式与各种盐形式在一些物理性质方面，例如在极性溶剂中的溶解度不同，但是在其他方面，所述盐与用于本发明目的的母体形式相当。

术语“多晶型物”和“多晶型形式”和相关术语是指特定化合物可以采用的多种不同晶体结构之一。在某些实施方式中，当特定化合物可以以超过一种结构排列结晶时出现多晶型物。不同的多晶型物可以具有不同的物理性质，例如熔融温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或作为晶格内分子排列或构型结果的振动光谱。多晶型物显示出的物理性质的差异影响药物参数，比如贮存稳定性、压缩性和密度(在剂型和产品制备中很重要))和溶出速率(确定生物利用度的一个重要因素)。稳定性的差异可能源自化学反应性变化(例如，氧化反应不同，使得由一种多晶型物组成的剂型比由另一种多晶型物组成的剂型褪色更快)或机械变化(例如，当动力学有利的多晶型物转变为热动力学更稳定的多晶型物时，片剂在贮存时崩碎)或这两种性质变化(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度时更易于破碎)。作为溶解度/溶出度差异的结果，在极端情况下，某些多晶型转变可能导致缺少效价，或者在另一种极端情况下，会产生毒性。此外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的，例如一种多晶型物可能更易于形成溶剂化物，或者可能难以过滤和洗去杂质(即一种多晶型物相对于其他多晶型物的颗粒形状和大小分布可能不同)。

可以通过许多方法获得分子的多晶型物，如本领域已知的那些方法。这些方法包括但不限于：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散和升华。可以使用例如下列技术检测：例如差示扫描量热法(“DSC”)和热重分析法(“TGA”)。

用于表征确认多晶型物的技术包括，但不限于差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X-射线衍射法、振动光谱例如IR和拉曼光谱、溶液量热法、固态NMR、热阶光学显微镜法、扫描电子显微镜法(“SEM”)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶出度研究。

如本文使用的术语“溶剂化物”是指包含溶剂的物质的晶体形式。术语“水合物”指其中溶剂为水的溶剂化物。

如本文使用的术语“去溶剂化溶剂化物”是指只能通过从溶剂化物除去溶剂制备的物质的晶体形式。

如本文使用的术语“前药”是指在生理条件下容易进行化学变化以提供化合物的该化合物的结构修饰形式。另外，可以通过在间接体内(ex vivo)环境中的化学或生化方法将前药转化成所述化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比化合物或母体药物更容易施用。例如，其可以通过口服施用供生物可利用的，而母体药物不行。前药在药物组合物也可以具有比母体药物提高的溶解度。各种前药衍生物是本领域已知的，例如依靠前药的水解裂解或氧化活化作用的那些。不受限制，前药的实例可以为施用作为酯(″前药″)施用，然后水解代谢成羧酸(活性实体)的化合物。

如本文使用的术语“约”当关于本文列举的任何度2-θ值使用时，其指所述值±0.1度2-θ。

如本文使用的术语“无水”是指基本上不含水的化合物形式。本领域技术人员应当理解无水固体可以包含各种量的残留水，其中水没有结合倒晶格中。残余水的这种结合可以取决于化合物的吸湿性和贮存条件。

如本文使用的术语“水合物”是指其中化学计量或非化学计量量的水结合到晶格中的特定化合物采用的晶体形式。

如本文使用的术语“载体”是指与化合物I的稳定性一致的任何化学物(例如如适于期望的特定剂型的溶剂、稀释剂、或其他液体载体、分散液或悬浮液助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Fifteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975))。在某些实施方式中，术语“载体”是指可药用载体。本文中一种示例性的载体为水。

如本文使用的术语“特征在于”是指结晶形式与特定数据集有关(例如，一个或多个XRPD峰、熔点、DSC、TGA、DSC-TGA和/或本领域技术人员已知的其他表征方法、或其组合)。在某些实施方式中，当数据集能够区别所述形式与相关化合物的其他已知形式，和/或检测包含其他实体(例如，所述化合物的其他形式或不是所述化合物的组分)的组合物中特定形式的存在时，固体形式“特征在于”该数据集。本发明包含从多种不同固体形式获得的代表性数据；提供数据的比较能够使本领域技术人员确定“特征在于”任一种本文描述固体形式的数据集。

如本文使用的术语“电解质补充”是指向受试者施用包含一种或多种电解质的组合物，以便提高受试者的血清电解质水平。对于本发明而言，当治疗“之前、期间或之后”施用电解质补充时，其可以在组合抑制剂治疗开始之前(即，在施用任何剂量药物之前)、或任何特定剂量药物之前、同时或之后施用。

如本文使用的术语“剂型”是指包括至少一种活性化合物(例如，至少一种化合物I的提供形式)与一种或多种赋形剂或施用至患者的其他药物添加剂的组合的组合物。通常，根据本领域认识选择具体赋形剂和/或其他药物添加剂，以获得活性化合物的期望稳定性、释放、分布和/或活性。

如本文使用的短语“组合”是指向受试者施用两种或多种试剂。应当理解，每当受试者同时暴露于两种(或多种)试剂时，两种或多种试剂被认为是“组合”施用。两种或多种试剂各自都可以根据不同的日程表给药；同时或在同一组合物中给予单独剂量的不同试剂不是需要的。相反，只要两种(或多种)试剂保持在受试者中体内，它们就被认为“组合”给药。

如本文使用的术语“同构的”或“等结构”是指基本上包含相同的三维排列的几何学类似的结构单元的化合物的两种或多种固体形式。在某些实施方式中，“同构的”形式显示类似的或相同的晶胞大小、相同的空间群和常见原子的类似或相同原子坐标。在某些实施方式中，“同构的”形式具有相同结构，但是细胞大小不相同，化学组成也不相同，并且细胞大小和化学组成在其原子坐标方面具有可比较的变化性。在某些实施方式中，本发明描述了一组化合物I的同构形式，包括例如采取如下描述的化合物I的形式。在某些实施方式中，本发明描述了一组同构形式，包括例如形式J和/或形式D。在某些实施方式中，本发明描述了一组同构形式，包括例如形式E和/或形式H。在某些实施方式中，本发明描述了一组同构形式，包括例如形式C和/或在Shigematsu等，The Journal of Antibiotics，Vol.47，No.3，“FR901228，A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced byChromobacterium violaceum No.968，pp.311-314(1994年3月)中报道的甲醇溶剂化物。

如本文使用的术语“冻干”是指从溶液中分离固体物质和/或除去溶剂的过程。在某些实施方式中，这可以通过本领域技术人员已知的多种技术获得，包括例如在真空条件下，蒸发(例如，真空蒸发，例如通过旋转蒸发)、冻干和/或冷冻所述溶液和蒸发掉冷冻溶剂，等。

如本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。

当用于描述化合物的X射线粉末衍射(“XRPD”)峰时，如本文使用的术语“基本上全部”通常是指化合物的XRPD包括当与参考相比时至少约80％的峰。例如，当XRPD被认为包括参考表中“基本上全部”峰或参考XRPD中所有的峰时，其指XRPD包括指定参考中至少80％的峰。在其他实施方式中，短语“基本上全部”指所述化合物的XRPD包括当与参考相比时至少约85％、90％、95％、97％、98％或99％的峰。

如本文使用的术语“基本上不含”指包含不超过显著量。在某些实施方式中，如果组合物或制剂包含小于5％、4％、3％、2％或1％重量的列举元素时，其“基本上不含”该元素。在某些实施方式中，组合物或制剂包含小于0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％以下的列举元素。在某些实施方式中，组合物或制剂包含不可测量的列举元素。

如本文使用的术语“基本上类似的”是指彼此享有类似性和/或它们与一个或多个参照数据集不同的数据集(例如光谱/热分析图)。在某些实施方式中，当数据集彼此的相似性和与一个或多个参考数据集的不同足够得出结论：两个相比较的数据集采集自化合物的同一种形式，而参考数据集采集自化合物的不同形式时，则数据集被认为是“基本上类似的”。在某些实施方式中，两个“基本上类似的”数据集是相同的(即，在实验误差之内是一致的)。在某些实施方式中，在数据集中存在一个或多个表征化合物的特定形式的数据点，但是不存在表征不同形式的一些或所有数据点(例如，通常存在于参考数据集中的数据点)定义彼此基本上类似的数据集。

如本文使用的表述“单位剂量”是指适于待治疗受试者的物理分散单位(例如，用于单剂量)；每个单元包含产生期望治疗效果的预定量的所选活性剂(应当理解为获得期望或最佳作用可以需要的多剂量)，任选地与可以以预定量提供的可药用载体的组合。单位剂量可以是例如包含预定量的一种或多种治疗剂的液体(例如一种可接受的载体)量、预定量的一种或多种固体形式治疗剂、包含预定量的一种或多种治疗剂的缓释制剂或药物递送装置，等。应当理解，单位剂量可以包含除了治疗剂之外的多种组分。例如，可以包括下述的可接受的载体(例如可药用载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。然而，应当理解，本发明的制剂的总每日用量应当由主治医师在合理的医学判断范围内确定。用于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平可以取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；施用的具体活性化合物的活性；施用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间，施用的具体活性化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的药物和/或另外的治疗剂，以及医学领域中熟知的其他因素。

具体实施方式

已经发现化合物I可以以各种固体形式存在。这样的固体形式包括纯晶体形式。这样的固体形式也包括溶剂化形式和非晶形式。本发明提供了化合物I的一些这样的固体形式。在某些实施方式中，本发明提供了包含本文描述的形式的化合物I的组合物。在所提供的组合物的某些实施方式中，化合物I以一种或多种固体形式的混合物存在；在所提供的组合物的某些实施方式中，化合物I仅以单一形式存在。

在本发明的某些实施方式中，化合物I以结晶固体提供。在某些实施方式中，化合物I以基本上不含非晶化合物I的结晶固体提供。在某些实施方式中，化合物I以非晶形式提供。在某些实施方式中，化合物I以溶剂化的形式提供。

在一些实施方式中，存在于具体组合物中的所有化合物I都以特定形式存在；在某些这样的实施方式中，组合物基本上不含任何其他形式的化合物I。在某些实施方式中，包含化合物I的组合物以不同形式的组合存在。

在一些实施方式中，本发明提供了包含一种或多种本文描述的固体形式的化合物I的冻干物(lyophilate)。在一些实施方式中，该冻干物包含非晶化合物I。在一些实施方式中，冻干物包含一种或多种结晶形式。在一些实施方式中，冻干物基本上不含一种或多种结晶形式。在一些实施方式中，冻干物基本上不含任何结晶形式。

在一些实施方式中，本发明提供了一种或多种如本文描述的固体形式与一种或多种其他组分的组合。在一些这样的实施方式中，其他组分选自例如缓冲剂、载体、结晶抑制剂、稀释剂、赋形剂、pH调节剂、溶剂或向患者给药的其他药物添加剂。

在某些实施方式中，当化合物I为非晶形形式(例如，在某些冻干物中)时，这样的组合物包含一种或多种结晶抑制剂。

为了表征具体化合物的单独晶体形式，和/或为了检测复合组合物中特定形式的存在，使用本领域技术人员已知的技术，作为举例，例如X射线衍射图案、差示扫描量热计热分析图、热重分析器热分析图、熔点信息、偏振光显微镜法、热阶显微镜显微照片、动力学蒸汽吸附/解吸附信息、含水量、IR光谱、NMR光谱和吸湿性特性。本领域技术人员应当进一步理解在X射线衍射图案中，所有峰的精确同一性没有要求显示晶体形式的匹配性。相反，存在或不存在特定特征峰和/或峰和强度的图案通常都是必需的，且足以表征和/或确认特定形式。

固体形式

本发明提供式I的化合物的固体形式。在某些实施方式中，本发明提供结晶形式的化合物I。在某些实施方式中，结晶形式基本上不含溶剂。在某些实施方式中，结晶形式为溶剂化物。在某些实施方式中，本发明提供非晶形形式的化合物I。罗米地辛固体形式的一览表(表1提供如下)。

在一种实施方式中，本文提供的化合物I的固体形式具有改善的性质。这些性质包括，但不限于生物利用度、吸湿性、稳定性(包括不限于光稳定性和热稳定性)、溶解度、压缩性、流动性、静电性质、堆密度和溶出速率。

结晶形式A和结晶形式B

已知化合物I存在不同的结晶形式，称为形式A和形式B。这些形式描述在2001年8月22日提交的PCT公布No.WO02/020817中，将其并入本文作为参考。

结晶形式C

在一些实施方式中，本发明提供乐化合物I的形式C，和包含形式C的组合物。在一些实施方式中，包含化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式C。

在一种实施方式中，化合物I形式C是从丙酮/水混合物获得的。

在一种实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式C。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式C的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式C与其他形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式C显示X射线衍射具有基本上类似于图1(c)中那些的峰。例如，形式C的特征在于在XRPD中的峰位于约11.452θ。其他特征峰包括8.28、12.19和21.132θ。

如本文描述的，化合物I的结晶形式C的特征在于例如如下(并在实施例2中讨论)图1(c)至图1(q)中提供的示例性数据的一些或全部。在一种实施方式中，得到的化合物I形式C的DSC热分析图显示出在～97℃至～140℃的吸热事件(min)；在～257℃的吸热(min)；和在约177℃的较小放热事件(max)。

在一种实施方式中，得到的化合物I形式C的TGA热分析图显示出重量减轻～5.3％。

在一些实施方式中，形式C与在Shigematsu等人，The Journal ofAntibiotics，Vol.47(3)“FR901228，A Novel Antitumor Bicyclic DepsipeptideProduced by Chromobacterium violaceum No.968，pp.311-314(1994年3月)中报道的甲醇溶剂化物是同构的。

结晶形式D

在一些实施方式中，本发明提供了由丙酮得到的结晶形式。在一些实施方式中，丙酮是冷的。在一些实施方式中，丙酮的温度为-15℃或更低(例如，-25℃、-35℃、-50℃、-70℃或更低)。在一些实施方式中，这样的结晶形式为溶剂化物。在一些实施方式中，丙酮溶剂化物称为化合物I的形式D。在一些实施方式中，形式D与如下描述的形式J是同构的。

在一种实施方式中，通过一种或多种光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱分析化合物I形式D。

在一些实施方式中，本发明提供了化合物I的形式D，和包含形式D的组合物。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式D。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些溶剂化结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式D。在一些实施方式中，溶剂化形式为丙酮溶剂化物。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式D的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式D与其他形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式D显示出具有基本上类似于图2(a)中的峰的X射线衍射。例如，形式D的特征在于在XRPD中的峰在约7.542θ。其他特征峰包括11.86和16.662θ。

如本文描述的，化合物I形式D的特征在于在如下(并在实施例3中讨论)图2(a)至2(f)中提供的示例性数据的一些或全部。在一个实施方式中，得到的化合物I形式D的DSC热分析图显示出在～91℃的小的吸热事件(min)；和在～261℃的吸热(min)；接着是显著的分解。在一个实施方式中，得到的化合物I形式D的TGA热分析图显示出重量减轻～10.9％。

结晶形式E

在一些实施方式中，本发明提供从叔丁醇得到的结晶形式。在一些实施方式中，本发明提供从丁醇丁醇和水的混合物得到的结晶形式。在一些实施方式中，这样的结晶形式为溶剂化物。在一些实施方式中，叔丁醇溶剂化物称为化合物I的形式E。在一些实施方式中，形式E与如下描述的形式H可以是同构的。

在一些实施方式中，本发明提供了化合物I的形式E，和包含形式E的组合物。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式E。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些溶剂化结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式E。在一些实施方式中，溶剂化形式为叔丁醇溶剂化物。

在一种实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式E。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式E的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式E与其他形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式E显示出具有基本上类似于图3(a)中的峰的X射线衍射。例如，形式E的特征在于在XRPD中的峰在约10.32θ。其他特征峰包括9.0、11.7和20.042θ。

如本文描述的，化合物I形式E的特征在于在如下(并在实施例4中讨论)图3(a)至3(p)中提供的示例性数据的一些或全部。在一个实施方式中，得到的化合物I形式E的DSC热分析图显示出在～158℃的吸热事件(min)；在～255℃的吸热(min)；接着是显著的分解。在一个实施方式中，得到的化合物I形式E的TGA热分析图显示出重量减轻～10.9％。

结晶形式F

在一些实施方式中，本发明提供了由氯仿得到的结晶形式。

在一些实施方式中，本发明提供化合物I的形式F，和包含形式F的组合物。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式F。在一些实施方式中，这样的结晶形式为溶剂化物。

在一些实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式F。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式F的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式F与其他形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式F显示出具有基本上类似于图9(a)或9(d)中的峰的X射线衍射。例如，形式F的特征在于在XRPD中的峰在约20.282θ。其他特征峰包括10.17、17.8、19.34、20.04和22.632θ。

如本文描述的，化合物I形式F的特征在于在如下图9(a)至9(l)中提供的示例性数据的一些或全部。在一种实施方式中，得到的化合物I形式F的DSC热分析图显示出在～97℃的宽的吸热事件(min)；和在～256℃的吸热(min)。在一个实施方式中，得到的化合物I形式F的TGA热分析图显示出重量减轻～17％。在一个实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式F的Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040数据：X射线管：Cu(1.54059A°)，电压：45kV；电流强度：40mA；扫描范围：1.00-39.98°2θ；步长：0.017°2θ；收集时间：721sec；扫描速度：3.2°/min；狭缝：DS：1/2°；SS：零；旋转时间：1.0秒，模式：透射。在一种实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式F的数据：检测器：DTGS KBr；扫描次数：512；分辨率：2cm^-1。

结晶形式H

在一些实施方式中，本发明提供了由氯仿得到的结晶形式。在一些实施方式中，这样的结晶形式是溶剂化物。在一些实施方式中，氯仿溶剂化物称为化合物I的形式H。在一些实施方式中，形式H与如下描述的形式E可以是同构的。

在一些实施方式中，本文提供了一种化合物I的结晶形式H及包含形式H的组合物。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式H。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些溶剂化结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式H。在一些实施方式中，溶剂化形式为氯仿溶剂化物。

在一些实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式H。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式H的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式H与其他形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式H显示出具有基本上类似于图4(a)中的峰的X射线衍射。例如，形式H的特征在于在XRPD中的峰在约10.672θ。其他特征峰包括8.94、9.69、10.51、13.13和19.432θ。

如本文描述的，化合物I形式H的特征在于在如下(并在实施例6中讨论)图4(a)至图4(f)中提供的示例性数据的一些或全部。在一种实施方式中，得到的化合物I形式H的DSC热分析图显示出在～96℃的吸热事件(min)；和在～257℃的吸热(min)。在一个实施方式中，得到的化合物I形式H的TGA热分析图显示出重量减轻～10.1％。

结晶形式I

在一些实施方式中，本发明提供了由氯仿得到的结晶形式。在一些实施方式中，这样的结晶形式为溶剂化物。在一些实施方式中，氯仿溶剂化物称为化合物I的形式I。

在一些实施方式中，本发明提供化合物I的形式I，和包括形式I的组合物。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式I。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些溶剂化结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式I。在一些实施方式中，溶剂化形式为氯仿溶剂化物。

在一些实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式I。

在某些实施方式中，化合物I的结晶形式I的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式I与其他形式，如下所述。在一个实施方式中，化合物I形式I显示出具有基本上类似于图5(a)或5(p)中的峰的X射线衍射。例如，形式I的特征在于在XRPD中的峰在约20.962θ。其他特征峰包括10.63、17.97、18.74、19.12和23.182θ。

如本文描述的，化合物I的结晶形式I的特征在于在如下(并在实施例7中讨论)图5(a)至图5(y)中提供的示例性数据的一些或全部。在一种实施方式中，得到的化合物I形式I的DSC热分析图显示出在～74℃的宽的吸热事件(min)；在～100℃的吸热事件(min)；和在～256.4℃的吸热(min)(10℃/min，C)。在另一种个实施方式中，得到的化合物I形式I的DSC热分析图显示出在～88℃的宽的吸热事件(min)；在～113℃的吸热事件(min)；和在～256℃的吸热(min)(10℃/min，C)。在一种实施方式中，得到的化合物I形式I的TGA热分析图显示出重量减轻～33％。在另一个实施方式中，得到的化合物I形式I的TGA热分析图显示出重量减轻～27％。在一个实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式I的PanalyticalX-Pert Pro MPD PW3040数据：X-射线管：Cu(1.54059A°)，电压：45kV；电流强度：40mA；扫描范围：1.00-39.99°2θ；步长：0.017°2θ；收集时间：718sec.；扫描速度：3.3°/min；狭缝：DS：1/2°；SS：零；旋转时间：1.0秒，模式：透射。在一个实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式I的数据：检测器：DTGS KBr；扫描次数：512；分辨率：2cm^-1。

结晶形式J

在一些实施方式中，本发明提供了由甲乙酮得到的结晶形式。在一些实施方式中，这样的结晶形式是溶剂化物。在一些实施方式中，甲乙酮溶剂化物称为化合物I的形式J。在一些实施方式中，形式J与如下描述的形式D可以是同构的。

在一些实施方式中，本发明提供化合物I的形式J，和包含化合物I的形式J的组合物。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式J。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些溶剂化结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式J。在一些实施方式中，溶剂化形式为甲乙酮溶剂化物。

在一些实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式J。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式J的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式J与其他形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式J显示出具有基本上类似于图6(k)中的峰的X射线衍射。例如，形式J的特征在于在XRPD中的峰在约15.242θ。其他特征峰包括7.44、11.80和16.602θ。

如本文描述的，结晶的化合物I形式J的特征在于在如下(并在实施例8中讨论)图6(a)至图6(u)中提供的示例性数据的一些或全部。在一个实施方式中，得到的化合物I形式J的DSC热分析图显示出在～130℃的宽的吸热事件(min)；和在～260℃的吸热(min)。在一种实施方式中，得到的化合物I形式J的TGA热分析图显示出重量减轻～12％。在一种实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式J的PanalytJcal X-Pert Pro MPDPW3040数据：X射线管：Cu(1.54059A°)，电压：45kV；电流强度：40mA；扫描范围：1.00-39.99°2θ；步长：0.017°2θ；收集时间：718sec.；扫描速度：3.3°/min；狭缝：DS：1/2°；SS：零；旋转时间：1.0秒，模式：透射。在一个实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式J的数据：检测器：DTGS KBr；扫描次数：512；分辨率：2cm^-1。

结晶形式K

在一些实施方式中，本发明提供了化合物I的形式K，和包含形式K的组合物。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式K。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些溶剂化结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式K。在一种实施方式中，化合物I形式K是从硝基甲烷得到的。在一种实施方式中，化合物I形式K为硝基甲烷溶剂化物。

在一些实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式K。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式K的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式K与其他形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式K显示出具有基本上类似于图8(c)中的峰的X射线衍射。例如，形式K的特征在于在XRPD中的峰在约7.892θ。其他特征峰包括11.25、16.81、19.40和20.962θ。

如本文描述的，化合物I形式K的特征在于在如下(并在实施例10中讨论)图8(a)至图8(1)中提供的示例性数据的一些或全部。在一个实施方式中，得到的化合物I形式K的DSC热分析图显示出在～62℃的宽的吸热事件(min)；在～155℃的另一个宽的吸热事件(min)；和在～257℃的吸热(min)。在另一种实施方式中，得到的化合物I形式K的DSC热分析图显示出在～69℃和81℃的宽的吸热事件；在～146℃的另一个宽的吸热事件(min)；和在～257℃的吸热(min)。在一种实施方式中，得到的化合物I形式K的TGA热分析图显示出重量减轻～9.5％。在一种实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式K的PanalytJcal X-Pert Pro MPD PW3040数据：X射线管：Cu(1.54059A°)，电压：45kV；电流强度：40mA；扫描范围：1.00-39.99°2θ；步长：0.017°2θ；收集时间：717sec.；扫描速度：3.3°/min；狭缝：DS：1/2°；SS：零；旋转时间：1.0秒，模式：透射。在一种实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式K的数据：检测器：DTGS KBr；扫描次数：512；分辨率：2cm^-1。

结晶形式L

在一些实施方式中，本发明提供了由丙酮得到的并利用甲醇扩散的结晶形式。

在一些实施方式中，本发明提供了化合物I的形式L，和包含形式L的组合物。在一些实施方式中，包含化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式I。在一种实施方式中，化合物I形式L为甲醇溶剂化物。

在一些实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式L。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式L的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式L与其他形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式L显示出具有基本上类似于图10(a)中的峰的X射线衍射。例如，形式L的特征在于在XRPD中的峰在约21.462θ。其他特征峰包括8.26、10.05、11.59和12.312θ。

如本文描述的，化合物I形式L的特征在于在如下图10(a)至图10(i)中提供的示例性数据的一些或全部。在一种实施方式中，得到的化合物I形式L的DSC热分析图显示出在～168℃的吸热事件(min)；和在～259℃的吸热(min)。在一种实施方式中，得到的化合物I形式L的TGA热分析图显示出重量减轻～6％。在一个实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式L的Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040数据：X射线管：Cu(1.54059A°)，电压：45kV；电流强度：40mA；扫描范围：1.00-39.98°2θ；步长：0.017°2θ；收集时间：716sec.；扫描速度：3.2°/min；狭缝：DS：1/2°；SS：零；旋转时间：1.0秒，模式：透射。在一种实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式L的数据：检测器：DTGS KBr；扫描次数：512；分辨率：2cm^-1。

结晶形式N

在一些实施方式中，本发明提供了由硝基甲烷得到的结晶形式。

在一些实施方式中，本发明提供了化合物I的形式N，和包含形式N的组合物。在一些实施方式中，包括化合物I的组合物包含至少一些结晶形式的化合物I，其中结晶形式包括形式N。在一种实施方式中，化合物I的形式N为硝基甲烷溶剂化物。

在一些实施方式中，通过光学显微镜法、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、调制差示扫描量热法、热重分析、红外光谱、核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种来分析化合物I形式N。

在一些实施方式中，化合物I的结晶形式N的特征在于存在一个以上、两个以上、三个以上、四个以上、五个以上或六个以上来自其XRPD图案的峰，其中当单独或与其他特征性数据一起时，所述峰能够区别形式N与其他它形式，如下所述。在一种实施方式中，化合物I形式N显示出具有基本上类似于图11(a)中的峰的X射线衍射。例如，形式N的特征在于在XRPD中的峰在约8.922θ。其他特征峰包括7.07、9.76、10.75、11.22、15.46、20.37和21.312θ。

如本文描述的，化合物I形式N的特征在于在下述图11(a)至图11(d)中提供的示例性数据的一些或全部。在一种实施方式中，得到的化合物I形式N的DSC热分析图显示出在～150℃的吸热(min)。在一种实施方式中，得到的化合物I形式N的TGA热分析图显示出重量减轻～5％。在一种实施方式中，提供在下述条件下得到的化合物I形式N的Panalytical X-Pert ProMPD PW3040数据：X射线管：Cu(1.54059A°)，电压：：45kV；电流强度：40mA；扫描范围：1.00-39.99°2θ；步长：0.017°2θ；收集时间：717sec.；扫描速度：3.3°/min；狭缝：DS：1/2°；SS：零；旋转时间：1.0秒，模式：透射。

非晶形式

在一些实施方式中，本文提供了非晶化合物I，和包含非晶形化合物I的组合物。在一些实施方式中，本发明提供包括化合物I的组合物，其中基本上全部的化合物I为非晶形式(即，所述组合物基本上不含结晶的化合物I)。在一些实施方式中，本发明提供包含化合物I的组合物，其中至少一些化合物I是不同于非晶形式(例如，其为结晶形式，比形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式N、及它们的组合)。

在一些实施方式中，非晶化合物I的特征在于在XRPD图案中不存在上述背景中定义的峰。在一些实施方式中，非晶形化合物I的特征在于不存在可能存在于化合物I形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式N及其组合中的特征峰。在一些实施方式中，非晶化合物I的特征在于具有基本上类似于图7(a)的粉末X射线衍射图案。在某些实施方式中，非晶形化合物I是从水/二氯甲烷混合物或异丙醇-三氟乙醇/甲醇混合物得到的。

如本文描述的，非晶形化合物I的特征在于在如下图7(a)至图7(f)中提供的示例性数据(参见实施例9)。在一种实施方式中，得到的非晶形化合物I的DSC热分析图显示出玻璃转化温度为～91℃。在一种实施方式中，得到的非晶形化合物I的TGA热分析图显示出重量减轻～3.5％。

包含所提供形式的化合物I的组合物

本发明提供了包含如本文描述的化合物I的固体形式和/或由其制备的组合物。本文提供的化合物I的任一种形式都可以加入到组合物中。在一些实施方式中，本发明提供包括如本文描述的化合物I的固体形式和/或由其制备的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包括治疗有效量的化合物I和至少一种可药用载体或赋形剂。

在一些实施方式中，提供了冻干物(lyophilate)形式的包含化合物I的组合物。在一些实施方式中，本发明提供包括一种或多种本文描述的固体形式的化合物I的冻干物。在一些实施方式中，冻干物包含非晶化合物I。在某些实施方式中，冻干物包含一种或多种结晶形式。在一些实施方式中，冻干物基本上不含一种或多种结晶形式。在某些实施方式中，冻干物基本上不含任何结晶形式。

在一些实施方式中，本发明提供了包括含本文描述的化合物I固体形式或由其制备的组合物，其中组合物进一步包括一种或多种另外的组分。

在一些实施方式中，所提供的组合物除了包括化合物I之外，还包括至少一种其他组分，例如载体(例如可药用载体)。除非与本文描述的化合物或形式不相容，比如产生任何不期望的生物效应或以不同的有害方式产生与组合物的任何其他组分和/或其用途的相互作用，则任何常规载体介质预期都在本发明的范围之内。

在一些实施方式中，可以充当可接受的载体(例如可药用载体)的物质包括，但不限于糖，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如玉米淀粉和马铃著淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)；Solutol；赋形剂比如可可脂和栓剂用蜡；油，比如花生油、棉籽油；葵花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，比如丙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液；以及其他无毒相容的润滑剂，比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧剂也可以存在于组合物中，根据制剂师的判断而定。

包含如本文描述的化合物I的组合物可以配制用于口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或经由植入储库施用。在某些实施方式中，口服或肠胃外施用组合物。

在一些实施方式中，肠胃外给予该组合物。在某些实施方式中，腹膜内或静脉内给予该组合物。

如本领域已知的，可注射的制剂通常提供呈溶液或混悬液，例如水性或油脂性混悬液。这样的溶液或悬浮液可以根据本领域已知的技术配制，例如使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。可注射制剂通常是无菌的。在某些实施方式中，可注射溶液或悬浮液包括无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂。通常施用的示例性的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、丙酮、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、甲醇、甲乙酮、叔丁醇、三氟乙醇和1，3-丁二醇、及它们的组合。

在一些实施方式中，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。可以施用任何温和的非挥发油，包括合成性甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，比如油酸及其甘油酯衍生物通常用于配制可注射制剂，如天然可药用油，比如橄榄油或蓖麻油，包括其聚氧乙烯的变型。在一些实施方式中，这样的油溶液或悬浮液包含通常用于配制可药用剂型(包括乳剂和混悬剂)的长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂。在一些实施方式中，通常使用的表面活性剂，比如吐温、司盘及通常用于制备可接受的(例如可药用的)固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度提高剂也可以用于该制剂目的。

口服可接受的剂型包括，但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。在用于口服使用的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也通常加入润滑剂，比如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用而言，有用的稀释剂通常包括乳糖和无水玉米淀粉。当制备用于口服递送的水性悬浮液时，通常将活性成分与乳化剂和助悬剂(任选地如同上述关于肠胃外制剂讨论的)混合。如果需要，也可以加入一些甜味剂、调味剂或着色剂。

口服组合物的施用预期可以与食物摄入的时期相联系。例如，在某些实施方式中，施用口服组合物与食物；在一些实施方式中，在不给予食物下，或者在相对于食物消耗的特定时期之内施用口服组合物。在某些实施方式中，施用口服组合物而几乎没有考虑食物摄入的时间。

用于口服施用的组合物可以配制成固体或液体制剂。在某些实施方式中，采用pH调节剂(例如盐酸)、增溶剂、等渗剂等，以及增溶助剂、稳定剂、缓冲剂、助悬剂、抗氧剂等(如果必要时)制备液体制剂如糖浆、注射剂、滴眼剂等。在一些实施方式中，将液体制剂冻干，并静脉内、皮下或肌内注射施用注射剂。可以使用的助悬剂包括，但不限于甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶粉末、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等。可以使用的增溶助剂包括，但不限于聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等。可以使用的稳定剂包括，但不限于亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、乙醚等。可以使用的防腐剂包括，但不限于对羟基苯甲酸盐甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。

在一些实施方式中，提供的组合物可以配制用于直肠施用，例如呈栓剂。这样的直肠施用-合适的形式可以例如通过将所述试剂与合适的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠融化以释放药物。这样的物质包括可可脂、蜂蜡和/或聚乙二醇。

在一些实施方式中，提供的组合物配制用于局部施用，例如治疗部位局部施用易于到达的区域或器官，例如眼睛、皮肤或肠道下游。

局部施用到肠道下游通常可以采用直肠栓剂制剂(参见上述)或在合适的灌肠剂制剂中实现。在一些实施方式中，可以使用局部或透皮贴剂。

在一些实施方式中，局部制剂配制成包含悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂。用于局部施用的载体通常包括，但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。局部组合物可以配制成合适的洗剂或乳膏剂，例如，其包含悬浮在或溶于一种或多种可药用载体中的一种或多种活性组分。合适的载体可以包括但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水、及其组合。

用于眼科递送的制剂通常制备呈溶液或混悬液(例如、等渗的、pH调节的无菌生理盐水)。在一些实施方式中，也加入一种或多种防腐剂(例如苯扎氯铵)。眼科组合物可以配制在软膏如凡士林中。

用于鼻腔递送的组合物通常配制呈气雾剂。这样的气雾剂可以例如为或包括溶液或混悬液(例如在生理盐水中)，可选地包含一种或多种防腐剂(例如苯甲醇)、吸收促进剂(例如，增加生物利用度)和/或增溶剂或分散剂(例如碳氟化合物)。

在一些实施方式中，组如本文描述的组合物(例如药物组合物)可以包括一种或多种加工助剂和/或结晶抑制剂，或它们的组合。

在一些实施方式中，提供的组合物包含一种或多种加工助剂。在一些实施方式中，所述加工助剂为水。在一些实施方式中，加工助剂为叔丁醇。在一些实施方式中，加工助剂为滑石粉。在一些实施方式中，加工助剂为乳糖。在一些实施方式中，加工助剂为沉淀碳酸钙。在一些实施方式中，加工助剂为二氧化钛。在一些实施方式中，加工助剂为二氧化硅。在一些实施方式中，加工助剂为微晶纤维素。

在一些实施方式中，提供的组合物包括一种或多种结晶抑制剂。在一些实施方式中，结晶抑制剂为水溶性的。在一些实施方式中，结晶抑制剂为水不溶性的。

示例性的结晶抑制剂包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)，包括聚乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物及N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物；交聚维酮；树胶；纤维素衍生物(例如HPMC聚合物、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)；葡聚糖；阿拉伯胶；乙烯内酰胺(vinyllactam)的均聚物和共聚物，及其混合物；环糊精；明胶；羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯；糖；糖醇，包括甘露醇；多元醇；聚乙二醇(PEG)；聚环氧乙烷；聚氧乙烯衍生物；聚乙烯醇；丙二醇衍生物等，SLS，吐温，Eudragits(甲基丙烯酸共聚物)；及它们的组合；氨基酸如脯氨酸。

在一些实施方式中，在组合物中的化合物I为非晶。在一些实施方式中，结晶抑制剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)。在一些实施方式中，结晶抑制剂为聚维酮USP/NF、Ph.Eur或JPE。在一些实施方式中，化合物I在组合物中的存在量和聚维酮在组合物中的存在量的比例为约1∶2(重量)。在一些实施方式中，化合物I在组合物中的存在量和聚维酮在组合物中的存在量的比例为约1∶1(重量)。在一些实施方式中，化合物I在组合物中的存在量和聚维酮在组合物中的存在量的比例为约2∶1(重量)。在一些实施方式中，化合物I在组合物中的存在量和聚维酮在组合物中的存在量的比例为约3∶1(重量)。在一些实施方式中，化合物I在组合物中的存在量和聚维酮在组合物中的存在量的比例为约4∶1(重量)。在一些实施方式中，化合物I在组合物中的存在量和聚维酮在组合物中的存在量的比例为约5∶1(重量)。

在一些实施方式中，本发明使用的结晶抑制剂为PVP聚合物。

在一些实施方式中，本发明中使用的PVP聚合物具有的分子量为约2,000至约50,000道尔顿、约2,000至约30,000道尔顿、约2,000至约20,000道尔顿、约2,500至约15,000道尔顿、约2,500至约10,000道尔顿或约3,000至约10,000道尔顿。

在一些实施方式中，本发明中使用的PVP聚合物具有的动态粘度(在20℃下10％水溶液中)为约1.3至约700、约1.5至约500、约1.8至约300、约2.0至约200、约2.2至约150、约2.5至约100、约2.8至约70、约3.0至约40、约3.2至约25或约3.5至约8.5mPas。

任何类型的聚维酮都可以用于本文提供的组合物中。在一些实施方式中，聚维酮选自

聚合物，其为N-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成水溶性均聚物。在本文提供的组合物中有用的Plasdone聚合物包括，但不限于Plasdone C-12和Plasdone C-17。

在一些实施方式中，聚维酮具有的K值为12至17。在某些实施方式中，聚维酮具有的K值为12至15。

在一些实施方式中，本发明中使用的PVP聚合物选自

聚合物(例如，

)。

在一些实施方式中，本发明使用的结晶抑制剂为PEG聚合物。

在一些实施方式中，本发明中使用的PEG聚合物必须具有平均分子量约5,000-20,000道尔顿、约5,000-15,000道尔顿或约5,000-10,000道尔顿。

在一些实施方式中，本发明使用的结晶抑制剂为表面活性剂。在某些实施方式中，结晶抑制剂为

表面活性剂。示例性的

包括

和

在一些实施方式中，本发明使用的结晶抑制剂为HPMC(羟丙基甲基纤维素)聚合物。

HPMC聚合物的纤维素主链的链长不同，因此当在例如2％(w/w)的水溶液中测量时其粘度不同。在某些实施方式中，HPMC聚合物在水中(浓度为2％(w/w))具有的粘度为约100至约100,000cP、约1000至约15,000cP、例如约4000cP。在某些实施方式中，HPMC聚合物的分子量具有大于约10,000、但不超过约1,500,000、不超过约1,000,000、不超过约500,000、或不超过约150,000。

HPMC聚合物在甲氧基和羟丙基对纤维素主链上可用的羟基的相对取代度方面也不同。随着羟丙基取代增加，得到的HPMC聚合物变得性质更亲水性。在某些实施方式中，HPMC聚合物具有约15％至约35％、约19％至约32％、或约22％至约30％的甲氧基取代，且具有约3％至约15％、约4％至约12％或约7％至约12％的羟丙基取代。

示例性的HPMC聚合物包括，但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPMC-AP)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(HPMC-AT)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)的等级包括，但不限于3FG、4FG、5FG、6FG、15FG、50FG和K100M。羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)的等级包括HPMC-AS-LF、HPMC-AS-MF、HPMC-AS-HF、HPMC-AS-LG、HPMC-AS-MG和HPMC-AS-HG。羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)的等级包括50、55、55S。

其他示例性的HPMC聚合物是以如下商品名可获得的：Dow ChemicalCo.的Methocel^TM和Shin-Etsu Chemical Co.的Metolose^TM。具有中等粘度的合适的HPMC聚合物的实例包括Methocel^TME4M和Methocel^TMK4M，两者都在2％(w/w)水溶液中具有粘度约4000cP。具有较高粘度的HPMC聚合物的实例包括Methocel^TME10M、Methocel^TMK15M和Methocel^TMK100M，其在2％(w/w)水溶液具有的粘度分别为约10,000cP、15,000cP和100,000cP。

在一些实施方式中，提供的制剂可以包括一种或多种结晶抑制剂。在一些实施方式中，第二结晶抑制剂为PVP聚合物。在一些实施方式中，第二结晶抑制剂为PEG聚合物。在一些实施方式中，第二结晶抑制剂为

表面活性剂。在一些实施方式中，基于制剂或组合物的总重量计，制剂或组合物包括的一种或多种结晶抑制剂的量为至少约1％、5％、10％、12％、15％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％(w/w)。

在一些实施方式中，通过从溶液中冻干制备该组合物。在特别的实施方式中，通过从叔丁醇/水的溶液(60∶4060∶40)(v/v)中冻干制备该组合物。在一些实施方式中，溶剂为叔丁醇.在某些实施方式中，溶剂为叔丁醇和水的混合物。在某些实施方式中，pH调节剂为盐酸。

标记物

提供作为试剂盒，其包括在单用途小瓶中的无菌冻干粉末粉末，所述小瓶包含10mg的化合物I和20mg的填充剂聚维酮USP。另外，每个试剂盒包括1个无菌小瓶，其包含2mL由80％丙二醇USP和20％无水酒精USP组成的稀释剂。

聚维酮USP的K值为17。聚维酮USP的分子量为约10.000道尔顿。

以14mg/m²的剂量静脉内施用，在28-天循环的第1、8和15天按4-小时周期施用。每28天重复循环。

用途

治疗的病症

提供了与细胞增殖性障碍、疾病或病症的治疗有关的方法和组合物。细胞增殖性障碍、疾病或病症包括以细胞生长异常(优选细胞增殖异常增加)为特征的多种病症。可以使用提供的组合物和方法治疗的细胞增殖性障碍、疾病或病症包括，但不限于癌症、免疫-介导的反应和疾病(例如移植排斥反应、移植物抗宿主疾病、对基因治疗的免疫反应、自身免疫疾病、病原体-诱导的免疫者失调等)、某些循环疾病和某些神经变性疾病。

在某些实施方式中，提供治疗癌症的方法。癌症是一组特征为异常细胞的生长和扩散不受控制的疾病。癌症包括，但不限于癌瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。在某些实施方式中，癌症为血液学恶性肿瘤。在某些实施方式中，癌症为实体瘤。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗血液学恶性肿瘤。血液学恶性肿瘤的表现包括循环恶性细胞和恶性团块。血液学恶性肿瘤是影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症类型。可以使用罗米地辛治疗的血液学恶性肿瘤包括，但不限于：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。在某些实施方式中，罗米地辛用于治疗多发性骨髓瘤。在某些具体实施方式中，癌症为复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。在其他实施方式中，罗米地辛用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在某些具体实施方式中，癌症为复发性和/或难治性CML。在其他实施方式中，罗米地辛用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)。在某些实施方式中，罗米地辛用于治疗急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。在某些实施方式中，罗米地辛用于治疗急性髓细胞性白血病(AML)。在某些实施方式中，癌症为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在其他实施方式中，癌症为外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在某些实施方式中，癌症为骨髓增生异常综合征。

在本文披露内容的一些实施方式中，治疗的癌症包括，但不限于白血病和淋巴瘤比如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞亲淋巴病毒(HTLV)有关的淋巴瘤比如成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征。

在一些这样的实施方式中，本发明涉及实体瘤比如肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肝肿瘤、胰腺肿瘤、肾肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤和/或脑肿瘤的治疗。在某些实施方式中，本发明涉及胰腺癌的治疗。在某些实施方式中，本发明涉及肾癌的治疗。在某些实施方式中，本发明涉及前列腺癌的治疗。在某些实施方式中，本发明涉及肉瘤的治疗。在某些实施方式中，本发明涉及软组织肉瘤的治疗。

在一些实施方式中，可以治疗的癌症为实体癌，其包括但不限于间皮瘤、常见的成年人实体瘤比如头颈癌(例如，口腔癌、喉癌和食管癌)、泌尿生殖器癌(例如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)、黑色素瘤及其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌和甲状腺癌、和/或儿童实体瘤比如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肾母细胞瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤。在某些实施方式中，本发明涉及实体瘤的治疗。

可以使用本文提供的方法(包括组合疗法)治疗的癌症包括，但不限于结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、皮肤癌、脑癌、肝癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌和神经内分泌癌。

在某些实施方式中，癌症为胰腺癌。在某些实施方式中，癌症为前列腺癌。在某些具体的实施方式中，前列腺癌为激素难治性前列腺癌。

在一些特定实施方式中，提供了治疗白血病的方法。在某些实施方式中，白血病为慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病或成年人T细胞白血病/淋巴瘤。

在一些实施方式中，提供了治疗淋巴瘤的方法。在某些实施方式中，淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(例如T细胞淋巴瘤比如外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤等)。

在一些实施方式中，本发明涉及多发性骨髓瘤和/或骨髓增生异常综合征的治疗。

在一些实施方式中，提供了治疗一种或多种免疫-介导的反应和疾病的方法，所述免疫-介导的反应和疾病包括，但不限于在移植合成的或有机移植材料、细胞、器官或组织以代替组织(如心脏、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、血管、肺、胰腺、肠、四肢、肌肉、神经组织、十二指肠、小肠、胰-小岛-细胞)的全部或部分功能，包括异种移植等之后的排斥反应；移植物抗宿主疾病；自身免疫疾病，比如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、幼年性发病的或最新发病的糖尿病、葡萄膜炎、格雷夫斯病、银屑病、特应性皮炎、克隆病、溃疡性结肠炎、血管炎、自身抗体介导的疾病、再生障碍性贫血、伊文思综合征、自身免疫性溶血性贫血等。

在一些实施方式中，提供了治疗一种或多种引起免疫应答和/或活化异常的传染病的方法，比如外伤或病原体诱导的免疫失调(包括例如乙型肝炎和丙型肝炎感染引起的)、HIV、金黄色葡萄球菌感染、病毒性脑炎、脓毒病、其中炎症性应答诱导损害的寄生虫病(例如麻风病)。

在一些实施方式中，提供了治疗移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、克隆病、溃疡性结肠炎或多发性硬化症的方法。

在一些实施方式中，提供了治疗与基因疗法(比如将外源基因引入到自体细胞中，并表达编码的产物)治疗有关的免疫应答的方法。在某些实施方式中，提供治疗循环疾病比如动脉硬化、动脉粥样硬化、血管炎、多发性结节性动脉炎或心肌炎的方法。

在一些实施方式中，提供了治疗多种神经变性疾病中的任一种的方法，其非排他性列举包括：

I.以没有其他突出神经病学症状的进行性痴呆为特征的病症，比如阿尔茨海默病；阿尔茨海默型老年性痴呆；和皮克氏病(脑叶萎缩)；

II.合并渐进性痴呆与其他突出的神经病学异常的综合征，比如：A)主要见于成年人中的综合征(例如亨廷顿氏疾病、合并痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩症、进行性核上性麻痹

(Steel-Richardson-Olszewski)、扩散性路易体疾病、和皮质基底节变性(corticodentatonigral degeneration))；和B)主要见于儿童或青年人中的综合征(例如苍白球黑质变性(Hallervorden-Spatz病)和进行性家族性肌阵挛性癫痫)；

III.逐渐发展为体位和运动异常的综合征，如震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈及其他运动障碍、家族性震颤和日勒德拉图雷特综合征(Gilles de la Tourette syndrome)；

IV.进行性共济失调综合征，比如小脑变性(例如小脑皮质退化和橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA))；和脊髓小脑变性(弗里德赖希共济失调和相关病症)；

V.中枢自主神经系统衰竭综合征(夏-德综合征)；

VI.没有感觉变化的肌无力和消瘦的综合征(运动神经元疾病，比如肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩(例如婴儿脊髓性肌萎缩(werdnig-Hoffman)、青少年脊髓性肌萎缩(wohlfart-Kugelberg-Welander)及其他形式的家族性脊髓性肌萎缩)、原生性脊髓侧索硬化和遗传性痉孪性截瘫；

VII.合并肌肉衰弱和和消瘦与感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩症；慢性家族性多神经病)，如腓侧肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth))、间质肥大性多神经病(hypertrophic interstitial polyneuropathy，或德-索氏病(Dejerine-Sottas))和各种形式的慢性进行性神经病；

VIII.进行性视觉丧失综合征，如视网膜色素变性(色素性视网膜炎)和遗传性视神经萎缩(利伯病)。

在一些实施方式中神经变性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病和/或亨廷顿氏疾病。

在一些实施方式中，所述疾病或病症与染色质改变有关。

给药剂量

在一些实施方式中，根据标准剂量给药方案施用化合物I和/或包含化合物I的组合物。在一些实施方式中，根据加速剂量给药方案施用化合物I和/或包含化合物I的组合物。

化合物I的标准给药剂量

在一些实施方式中，化合物I的单位剂量在约0.5mg/m²至约28mg/m2体表面积的范围之内。在某些实施方式中，使用约6至约18mg/m2的范围。在某些实施方式中，范围为约10mg/m²至约17mg/m²。在某些实施方式中，具体单位剂量为10mg/m²、12mg/m²、13mg/m²、14mg/m²和15mg/m²。

在一些实施方式中，静脉内给予化合物1。在某些实施方式中，静脉内剂量给药方案包括每日剂量给药共2周，每周两次剂量给药共4周，每周三次剂量给药共4周，以及各种其他周期性方案(例如，在21或28天循环的第1天、第3天和第5天；在第4天和第10天；在第1天、第8天和第15天；在第5天和第12天；在第5天、第12天和第19天)。

在一些实施方式中，在第1天、第8天和第15天，经4小时以独立单位剂量给药化合物I，每28天重复该过程。通常，给予几个过程(例如，至少4个、至少6个、或更多)。实际上，已经报道了给予72个过程之多的情形。

化合物I的加速给药剂量

可以使用化合物I的加速剂量给药方案，其中在小于或等于约一小时的时期内，静脉内给予一个或多个独立单位剂量。在某些实施方式中，在小于约50分钟、40分钟、30分钟、20分钟或更短的时期内，静脉内给予一个或多个独立剂量。根据本发明，包括在小于约一小时(60分钟)的时期内给予至少一个单位剂量的任何方案都被认为是加速剂量给药方案。

在一些实施方式中，在小于或等于约一小时的时期内静脉内给予在方案之内的所有单位剂量。在某些实施方式中，在小于或等于约一小时的时期内给予在方案之内的仅一些单位剂量。在某些实施方式中，通过不同于静脉内给予的途径(例如，口服、皮下、鼻腔、局部等(施用在方案之内的一个或多个单位剂量。

与其中在4小时期间静脉内给予独立单位剂量的可比较方案(例如，一个另外的相同方案)相比，可以施用化合物I的加速剂量给药剂量给药方案而没有毒性或不良事件(特别是严重的不良事件)的显著增加。与在28天循环的第1天、第8天和第15天以4-小时静脉内输注剂量约6-14mg/m²施用化合物I的标准方案相比，可以给予加速剂量给药方案而没有毒性或不良事件(特别是严重的不良事件)的显著增加。

在一些实施方式中，以与标准剂量给药方案(参见上文)相同的加速剂量给药方案给予化合物I，不同之处在于在小于约1小时的时期内(例如，而不是经约4小时的时期)给予一个或多个单位剂量。

在一些实施方式中，化合物I的单位剂量在约0.5mg/m²至约28mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约1mg/m²至约25mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约0.5mg/m²至约15mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约1mg/m²至约15mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约1mg/m²至约8mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约0.5mg/m²至约5mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约2mg/m²至约10mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约1010mg/m²至约20mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约5mg/m²至约10mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约10mg/m²至约15mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量在约6至约19mg/m²的范围之内。在某些实施方式中，单位剂量为约8mg/m²。在仍然另外的实施方式中，单位剂量为约9mg/m²。在另外的实施方式中，单位剂量为约10mg/m²。在仍然另外的实施方式中，单位剂量为约11mg/m²。在仍然另外的实施方式中，单位剂量为约12mg/m²。在仍然另外的实施方式中，单位剂量为约13mg/m²。在仍然另外的实施方式中，单位剂量为约14mg/m²。在另外的实施方式中，单位剂量为约15mg/m²。在仍然另外的实施方式中，单位剂量为约30mg/m²。

在一些实施方式中，在化合物I治疗方案之内的不同的独立单位剂量不同。在一些实施方式中，经循环过程施用递增剂量的化合物I。在某些实施方式中，在循环期间，可以给予约8mg/m²的剂量，接着给予约10mg/m²的剂量，之后给予约12mg/m²的剂量。

以独立单位剂量给药化合物I的量根据给予化合物I的形式变化。本文给出的剂量为相对于活性成分化合物I的剂量当量。

在一些实施方式中，在第一天施用独立单位剂量的化合物I，在之后几天没有施用化合物I。在一些实施方式中，每周两次施用化合物I。在某些实施方式中，每周一次施用化合物I。在其他实施方式中，每隔一周施用化合物I。

在一些实施方式中，每日(例如给药2周)、每周两次(例如给药4周)、每周三次(例如给药4周)或以各种其他周期性方案(例如，在21或28天循环的第1天、第3天和第5天；在第4天和第10天；在第1天、第8天和第15天；在第5天和第12天；在第5天、第12天和第19天)给予化合物I。

在一某些实施方式中，在28天循环的第1天、第8天和第15天施用化合物I。在一些实施方式中，在第1天施用8mg/m²剂量的化合物I，在第8天施用10mg/m²剂量的化合物I，且在第15天施用12mg/m²剂量的化合物I。在一些实施方式中，在28天循环的第1天和第15天施用化合物I(间隔8天)。可以重复28天的剂量给药循环。在一些实施方式中，将28天循环重复2-10、2-7、2-5或3-10次。在一些实施方式中，治疗包括5个循环。在一些实施方式中，治疗包括6个循环。在一些实施方式中，治疗包括7个循环。在一些实施方式中，治疗包括8个循环。在一些实施方式中，施用10个循环。在某些实施方式中，施用超过10个循环。

在一些实施方式中，可以经由不同于静脉内施用的途径施用在化合物I剂量给药方案内的一个或多个单位剂量。在一些实施方式中，可以口服施用一个或多个剂量。在一些实施方式中，化合物I的口服剂量范围为10mg/m²至300mg/m²。在一些实施方式中，口服服药范围为25mg/m²至100mg/m²的化合物I。在一些实施方式中，口服服药范围为100mg/m²至200mg/m²的化合物I。在一些实施方式中，口服服药范围为200mg/m²至300mg/m²的化合物I。在一些实施方式中，口服服药大于300mg/m²的化合物I。在一些实施方式中，口服服药范围为50mg/m²至150mg/m²的化合物I。在其他实施方式中，口服剂量范围为25mg/m²至75mg/m²。

在一某些实施方式中，每日口服施用化合物I。在某些实施方式中，每隔一天口服施用化合物I。在其他实施方式中，每三天、四天、五天或六天口服施用化合物I。在一些实施方式中，每周口服施用化合物。在一些实施方式中，每隔一周口服施用化合物I。

在一些实施方式中，局部给药一个或多个单位剂量的化合物I。

如本领域技术人员应当理解的，化合物I的特定单位剂量的剂量、时间和/或概要途径可以根据待治疗的患者和病症而变化。在一些实施方式中，只要患者有应答，则继续该循环。一旦存在疾病进展、获得治愈或缓解、或副作用变得无法忍受，则可以终止治疗。不良副作用也可要求降低化合物I的施用剂量，或者调节施用剂量的方案。

化合物的毒性和不良事件

向处于不同临床情形和研究中的患者施用化合物I。观察到的毒性包括疲劳、恶心、呕吐和骨髓抑制(血小板减少和/或中性白细胞减少，例如3级)。在许多患者中出现在ECG上的非特异性S-T段变化和QTc间期延长。观察到的ECG变化与连续血清肌钙蛋白水平的提高和多门电路控制采集(MUGA)扫描没有关系，所述连续血清肌钙蛋白水平的提高和多门电路控制采集(MUGA)扫描都一致地正常。

在研究早期，在化合物I的临床调查期间，存在6例死亡(来自超过450名患者)。在除一个病例之外的全都死亡病例中，在参与化合物I研究时或在研究过程中出现显著心血管危险因素。第六名患者具有结节病病史，并且同时施用也已经引起QTc延长的另一种药物。

血液学事件

给予化合物I可引起中性白细胞减少和/或血小板减少。通常推荐对3级或4级中性白细胞减少或血小板减少的患者停止进一步治疗，直到他们的特定血细胞减少恢复至1级(即，ANC恢复至＞1.9×10⁹/L和血小板计数恢复至≥75×10⁹/L)以下，此时可以以全剂量继续治疗。如果4级中性白细胞减少或血小板减少持续超过5天或伴有出血，则通常推荐停止治疗直到特定血细胞减少恢复至1级以下，此时可以继续治疗，优选以减少剂量(例如10mg/m²)治疗。如果观察到需要输注血小板的4级热性(≥38.5℃)中性白细胞减少或血小板减少，通常推荐停止治疗治疗特定血细胞减少恢复至1级以下，此时可以继续治疗，优选以减少剂量(例如10mg/m²)治疗。

采用标准化合物I剂量给药方案，通常观察到约21-52％比率的血液学事件(National Cancer Institute IND57，810Annual Report，2007)。例如，NCI2007Annual Report提供下述比率的下述血液和骨髓异常：血小板(52％)、血红蛋白/贫血(41％)、白细胞计数异常(39％)、ANC/AGC异常(37％)和淋巴细胞减少(21％)(National Cancer Institute IND57，810Annual Report，2007)。

心脏事件

施用化合物I观察到的心脏事件可以包括下述任一项或全部：

●QTc延长至≥500毫秒或从当前治疗周期的预处理基准提高至≥60毫秒；

●室性心律失常(即，室性心动过速或心室纤颤[连续≥3次心跳]，

●窦性心搏过速(在躺下之后脉搏＞140次/min)；

●新出现心房节律障碍(SVT，心房纤维颤动或心房扑动)、表示复极化异常或缺血的ST和T-波变化(例如，ST降低≥2mm[测量等电线至ST段]和/或T-波反转≥4mm[测量等电线至T-波波峰]，只要主QRS矢量是正向的)。

文献报道说QTc从基准的中值变化为16.5毫秒(参见，Piekarz等，Clin Cancer Res 12：3762，2006)。表2给出了当观察到心脏事件时常用剂量改变的推荐量。

表2.心脏事件期间剂量改变的推荐量

^a测量等电线至T-波波峰

^b测量等电线到ST段

采用标准化合物I剂量给药方案，通常观察到约24％比率的心脏事件(National Cancer Institute IND57，810Annual Report，2007)。

胃肠事件

采用标准化合物I剂量给药方案，通常观察到约15-64％比率的胃肠事件(National Cancer Institute IND57，810Annual Report，2007)。例如，NCI2007Annual Report提供下述比率的下述胃肠事件：恶心(64％)、厌食(39％)、呕吐(39％))、便秘(19％)、运动障碍(18％)和腹泻(15％))(National Cancer Institute IND57，810Annual Report，2007)。

可以经由加速剂量给药方案施用化合物I，没有临床显著的相应毒性(例如剂量限度毒性、严重不良事件和/或不良事件中一种或多种的比率和/或严重程度)增加。在某些实施方式中，提供化合物I的加速剂量给药方案，其中观察到的毒性(疲劳、血液学毒性、心脏毒性、胃肠毒性、体质毒性或其组合)的比率与经4小时的时期静脉内施用仅仅不同单位剂量的化合物I的可比较剂量给药方案所观察到的相比没有实质性更差。I在某些实施方式中，提供化合物I的加速剂量给药方案，其中观察到的毒性的比率与施用标准化合物I治疗方案所观察到的相比没有实质性更差。

在某些实施方式中，提供化合物I的加速剂量给药方案，其中接受化合物I的受试者在指定时期之内没有遭受一个或多个特定不良事件或严重不良事件。在某些实施方式中，指定时期为施用加速剂量的时期。在某些实施方式中，指定时期在输注加速剂量结束之后的约2至约6小时之内。在某些实施方式中，指定时期为在输注加速剂量结束之后的约2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、4042、44、46、48小时或更多小时之内。

从指定时期可能不存在任何副作用、毒性或不良事件。在某些实施方式中，在指定时期期间，受试者的QTc保持低于约500毫秒；在某些实施方式中，在指定时期期间，受试者没有遭受室性心律失常；在某些实施方式中，在指定时期期间，受试者没有遭受窦性心搏过速；在某些实施方式中，在指定时期期间，受试者没有遭受心房节律障碍；在某些实施方式中，在指定时期期间，受试者没有遭受指示复极化的ST或T-波变化。

组合治疗

在一些实施方式中，施用化合物I与一种或多种其他药剂的组合。在某些实施方式中，施用化合物I与一种或多种其他化疗剂的组合和/或与一种或多种其他药剂(例如止痛药、抗炎剂、抗生素、甾体试剂、抗叶酸盐、激酶抑制剂、甲基转移酶抑制剂、抗体等)的组合。

在一些实施方式中，施用化合物I与一种或多种细胞毒素剂的组合。示例性的细胞毒素剂包括，但不限于吉西他滨、地西他滨和黄酮吡醇(flavopiridol)。在一些实施方式中，施用化合物I与一种或多种紫杉烷和/或一种或多种蛋白酶体抑制剂的组合。示例性的蛋白酶体抑制剂包括，但不限于硼替佐米

肽硼酸盐、salinosporamide A(NPI-0052))、乳胞素、环氧酶素(epoxomicin)(Ac(Me)-Ile-Ile-Thr-Leu-EX)、MG-132(Z-Leu-Leu-Leu-al)、PR-171、PS-519、eponemycin、阿克拉霉素A、CEP-1612、CVT-63417、PS-341(吡嗪基羰基-Phe-Leu-硼酸盐)、PSI(Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-al)、MG-262(Z-Leu-Leu-Leu-bor)、PS-273(MNLB)、omuralide(clasto-乳胞素-β-内酯)、NLVS(Nip-Leu-Leu-Leu-乙烯砜)、YLVS(Tyr-Leu-Leu-Leu-vs)、dihydroeponemycin、DFLB(丹磺酰基-Phe-Leu-硼酸盐)、ALLN(Ac-Leu-Leu-Nle-al)、3，4-二氯异香豆素、4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟、TMC-95A、胶霉毒素、EGCG((-)-表没食子儿茶精-3-没食子酸盐)、YU101(Ac-hFLFL-ex)、及它们的组合。

在一些实施方式中，给予化合物I与一种或多种抗叶酸盐的组合。在某些这样的实施方式中，给予化合物I与一种或多种下述药物的组合：亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、甲氨蝶呤、普拉曲沙、premextred、三嗪苯酰胺或它们的组合。

在一些实施方式中，施用化合物I与一种或多种激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)的组合。在一些实施方式中，施用化合物I与一种或多种充当激酶抑制剂得抗体的组合。在一些实施方式中，施用化合物I与一种或多种下述药物的组合：ABT-869、AC220、AZD7762、BIBW2992、BMS-690154、CDKIAT7519、CYC116、ISIS3521、GSK690693、GSK-461364、MK-0457、MLN8054、MLN8237、MP470、ON01910.Na、OSI-930、PHA-739358、R935788、SNS-314、TLN-232、XL147、XL228、XL281、XL418或XL765。

在一些实施方式中，给予化合物I与一种或多种甲基转移酶抑制剂的组合。

在一些实施方式中，给予化合物I与一种或多种治疗抗体的组合。在一些实施方式中，给予化合物I与一种或多种下述药物的组合：贝伐单抗、西妥昔单抗、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕尼单抗、哌加他尼(pegaptanib)、兰尼单抗、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥单抗或结合这些部分之一结合的抗原的任何抗体。

在一些实施方式中，给予化合物I与抗炎剂、止痛药、抗恶心药物或解热药。在本文提供的方法中有用的抗炎剂包括，但不限于阿司匹林、布洛芬和扑热息痛等。

在一些实施方式中，给予化合物I与甾体试剂的组合。在某些实施方式中，给予化合物I与选自下述的甾体试剂的组合：阿氯米松二丙酸盐、安西奈德、倍氯米松二丙酸盐、倍他米松、倍他米松苯甲酸盐、倍他米松二丙酸盐、倍他米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠和乙酸盐、倍他米松戊酸盐、氯倍他索丙酸盐、氯可托龙新戊酸盐、皮质醇(氢化可的松)、皮质醇(氢化可的松)乙酸盐、皮质醇(氢化可的松)丁酸盐、皮质醇(氢化可的松)环戊丙酸盐、皮质醇(氢化可的松)磷酸钠、皮质醇(氢化可的松)琥珀酸钠、皮质醇(氢化可的松)戊酸盐、醋酸可的松、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松乙酸盐、地塞米松磷酸钠、二氟拉松二乙酸盐、氟氢可的松乙酸盐、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟米龙、氟氢可舒松、哈西奈德、甲羟松、甲泼尼龙、甲泼尼龙乙酸盐、甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠、莫米松糠酸盐、帕拉米松乙酸盐、泼尼松龙、泼尼松龙乙酸盐、泼尼松龙磷酸钠、强的松龙叔丁乙酸盐、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、曲安西龙二乙酸盐、己曲安奈德、或其组合。在某些实施方式中，施用化合物I与地塞米松的组合。

在一些实施方式中，给予化合物I与治疗胃肠紊乱比如恶心、呕吐和腹泻的试剂的组合。这样的试剂可以包括止吐药、止泻剂、补液、电解质替代物等。

在一些实施方式中，给予化合物I与电解质替代或补充比如钾、镁和钙的组合。在某些实施方式中，施用化合物I与电解质替代或补充比如钾、镁的组合。

在一些实施方式中，给予化合物I与抗心律不齐药的组合。

在一些实施方式中，给予化合物I与增加血小板生成的试剂的组合。

在一些实施方式中，给予化合物I与促进血细胞生成的试剂的组合。在某些实施方式中，所述试剂为红细胞生成素。

在一些实施方式中，给予化合物I与预防高血糖症的试剂的组合。

在一些实施方式中，给予化合物I与另一种HDAC或DAC抑制剂的组合。

电解质补充

在一某些实施方式中，向接受化合物I疗法的受试者施用电解质补充。如果施用化合物I治疗，则具有电解质水平低(例如钾和/或镁水平低)的个体易于发展不期望的副作用(参见例如，公开的申请号US 2008/0124403，将其并入本文作为参考)。

这类患者可能特别易于发生心脏复极化作用，包括QTc延长((尽管可能没有任何显著的心脏功能变化)和/或心节律障碍。可以观察到的特定异常包括QTc间期增加和/或ST段异常(例如，ST段抑制)和/或在ECG上的T-波(例如，T-波变平)。

具有钾血清浓度低于约3.5mmol/L(3.5mEq/L)和/或血清镁浓度低于约0.8mml/L(1.95mEq/L)的个体发展为心脏复极化作用和/或节律障碍的风险提高。

当血清钾浓度在约3.5-5.5mEq/L或约3.5-5.0mEq/L的范围之内时，其通常被认为是“正常的”。在施用化合物I治疗之前(和/或期间)，通常期望确保个体血清钾浓度在这些范围之内。

当血清镁浓度在约1.5-2.5mEq/L或约1.5-2.2mEq/L或约1.25-2.5mEq/L或约1.25-2.2mEq/L的范围之内时，其通常被认为是“正常的”。在施用化合物I治疗之前(和/或期间)，通常期望确保个体血清镁浓度在这些范围之内。

在一些实施方式中，在施用化合物I治疗之前(和/或期间)，个体的血清钾和/或镁浓度处于正常范围的高端。在一些实施方式中，在施用化合物I治疗之前(和/或期间)，个体的血清钾浓度为至少约3.8mEq/L、3.9mEq/L、4.0mEq/L或更高。在一些实施方式中，小心地进行而不会提高血清钾浓度至高于约5.0mEq/L、5.2mEq/L、或5.5mEq/L。在一某些实施方式中，在施用化合物I治疗之前和/或期间，个体的血清镁浓度为至少约1.9mEq/L或更高。在一些实施方式中，小心地进行而不会提高镁浓度高于约2.5mEq/L。

在本发明的一些实施方式中，在施用化合物I治疗之前和/或期间，个体的血清钾浓度为至少约3.5mEq/L(在某些实施方式中，至少约3.8mEq/L、3.9mEq/L、4.0mEq/L或更高)和个体的血清镁浓度为至少约1.85mEq/L(在某些实施方式中，至少约1.25mEq/L、1.35mEq/L、1.45mEq/L、1.55mEq/L、1.65mEq/L、1.75mEq/L、1.85mEq/L、1.95mEq/L或更高)。

在一些实施方式中，在化合物I治疗的过程中，评价电解质水平(例如，钾和/或镁水平，任选地钙水平)超过一次；在一些实施方式中，按照定期间隔(例如0.5天以下、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月等)分开进行不同的评价。在一些实施方式中，在每次给予化合物I之前评价电解质水平。

可以通过任何可获得的方式评价个体的血清钾和/或镁和/或其他电解质浓度。例如，样品可以采集自静脉血或动脉血，并加工进行血浆或血清分析。在一些实施方式中，使用静脉取样。可以使用任何可获得的测定进行评价。在一些实施方式中，通过火焰光度法、直接电位测定法(参见例如Koch等人，Clin.Chem.29：1090，1983)、酶催化法(例如，通过使用色氨酸酶；参见例如，Kimura等人，Clin.Chem.38：44，1992)、比色法(例如，使用硼酸四苯基酯)等测量钾。在一些实施方式中，通过络合滴定、火焰发射光度法、原子吸收分光光度法、包括酶催化技术和染色结合法的其他分光光度技术(例如，磁振子染料结合和双色吸光度；参见例如Barbour等人，Clin.Chem.34：2103，1988；胆红素消除干扰；参见例如Rehak等人，Clin.Chem35：1031，1989；等)测量镁。在许多实施方式中，用自动化临床化学分析器进行测定(例如Abbott

等)。

当同时评价钾和镁水平时，可以对其分别评价或一起评价。钾和/或镁水平的评价可以在开始化合物I治疗之前、同时或之后进行。

在一些实施方式中，如果测定个体具有的血清钾和/或镁浓度处于/低于正常值、或低于如本文描述的正常值的高端，则在开始化合物I治疗之前、同时或之后，给予钾和/或镁补充。在一些实施方式中，中止或延迟化合物I治疗直到血清钾和/或镁水平升高。在一些实施方式中，中止或延迟化合物I治疗直到血清钾和/或镁水平升高到正常范围之内或在正常范围的上端之内。在一些实施方式中，中止或延迟化合物I治疗直到血清钾浓度高于约3.5mEq/L；或高于约3.8mEq/L。在一些实施方式中，中止或延迟化合物I治疗直到血清镁浓度高于约1.25mEq/L；或高于约1.8mEq/L；或高于约1.9mEq/L。在一些实施方式中，中止或延迟化合物I治疗直到如描述的血清钾和血清镁浓度都升高。

在一些实施方式中，可以在开始化合物I治疗之前、同时和/或之后施用电解质补充，并且其可以包括钾和/或镁补充。在一些实施方式中，电解质补充可以包括补充一种或多种选自下述的电解质：钠、钾、氯化物、钙、镁、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐及其组合。

多种不同的钾补充形式都是可利用的(参见例如，下述万维网址的网页：pdrhealth.com)。例如，氯化钾、柠檬酸钾、葡糖酸钾、碳酸氢钾、门冬氨酸钾和/或乳清酸钾形式的钾补充都可以容易地获得。

一种钾补充形式是高钾(每次提供至多800毫克)、低钠植物汁。某些软饮料富含钾。某些软饮料包含葡糖酸钾，其比一些其他钾补充剂苦味较少。盐代用品的钾含量高。

钾含量高的某些食品比如葡萄干、无花果、杏、沙丁鱼、小牛肉、香蕉、鳄梨和椰菜可以用作钾补充剂。钾含量高的食品可以提供易于生物可利用的钾和/或可以减少与施用钾盐相关的胃肠副作用。钾补充剂也可以提供作为多种维生素的一部分。

钾通常口服或静脉内补充，但是其他的递送方式在本发明的范围之内。

一些市售可获得的钾补充剂形式包括，例如乙酸钾(对于注射，例如2mEq/mL或4mEq/mL)；乙酸钾(例如，75mg、95mg、99mg和180mg片剂，和/或对于注射，2mEq/mL、10mEq/50mL、20mEq/50mL、10mEq/100mL、20mEq/100mL、30mEq/100mL、40mEq/100，和/或20mEq/15mL、40mEq/15mL液体，和/或20mEq或25mEq重构粉末，和/或9mEq、10mEq或20mEq延长释放片剂)，和葡糖酸钾(例如，486mg、500mg、550mg、595mg、610mg和620mg片剂)。

各种不同的镁补充形式也是可利用的。例如，氯化镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、氧化镁和/或硫酸镁形式的补充剂都是容易获得的。

镁含量高的某些食品比如朝鲜蓟、香蕉、无花果、杏仁、腰果、松子、巴西坚果、豆、菠菜和番茄可以用作镁补充剂。镁补充剂也可以提供作为多种维生素的一部分。

一些市售可获得的镁补充剂的形式包括氯化镁(对于注射200mg/mL，535mg延长释放片剂)、葡萄糖酸镁(3.25mg/mL、1000mg/5mL液体；500mg片剂)；乳酸镁(84mg延长释放片剂)；氧化镁(例如140mg、600mg胶囊剂、粉末和/或200mg、250mg、400mg、420mg和500mg片剂)、硫酸镁(对于注射，例如40mg/mL、80mg/mL、125mg/mL、500mg/mL)。

在一些实施方式中，施用足够减少与化合物I治疗有关的一种或多种心脏毒性或延迟其发病的量的电解质补充剂。在一些实施方式中，施用电解质也可以减少下述的一种或多种：恶心、呕吐、疲劳(昏睡、不适、衰弱)、增加肌酸磷酸激酶(CPK)、高尿酸血症、低血钙、高血糖、发热、胃炎、腹泻、腹痛、脱水、重量减轻、低磷酸盐血、低钠血、低钾血、低镁血、晕厥、缺氧、胸膜积液、低血压、心肌缺血、增加心脏肌钙蛋白I、精神混乱和/或骨髓抑制、及其组合。

在一些实施方式中，心脏毒性选自心率矫正的QT(QTc)间期延长、室上性心率失常(室上性心动过速(SVT)/心房纤维颤动/心房扑动)、及其组合。在某些实施方式中，在电解质补充之后，QTc延长和/或其他电生理学变化恢复正常值或正常范围。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科技术语与如本领域普通技术人员通常已知的含义一致。将本文提及的所有出版物、专利、公布的专利申请及其他参考文献的全部内容都在此并入作为参考。本发明的实施方式不应当被认为互相排斥，且可以组合。

实施例

用于表征确认固体形式的一般方法

本文提供了描述化合物I的所提供形式的特征信息的分类。然而，应当理解，在本领域技术人员确定给定组合物中存在这样的特定形式不需要全部这类信息，而是可以使用本领域技术人员公认足以证实特定形式存在的特征信息的任何部分获得特定形式的确定，例如，即使单个区别峰都足够使在本领域技术人员理解存在这样的特定形式。美国药典提供了关于表征确认结晶形式的另外的指导(参见X-Ray Diffraction，<941>.United StatesPharmacopeia，第31版，Rockville，MD：United States PharmacopeialConvention；2008：372-374)，将其并入本文作为参考。

材料

除非另有说明，溶剂为HPLC级或ACS级。由化合物I形式A固体或者由这些固体产生样品制备样品。材料的形式名称是基于(XRPD)。除非另有说明，小心地进行以保护样品免于光照。在表征确认之前，将固体如下贮存：形式A和形式B(也可以包含形式A固体)贮存在环境条件下，形式E和形式H经干燥后贮存在冷冻机中，形式C与母液接触贮存在冰箱中，形式D与母液接触贮存在冷冻机中，且形式I与母液接触贮存在环境条件或冷冻机中。由于形式D的明显不稳定性，在同一天，收集形式D的除了溶液质子核磁共振光谱学(¹H-NMR)之外的所有表征确认数据。尽管直到几天之后才进行1H-NMR分析，但是在同一天制备分析溶液以用于其余表征确认。

仪器分析技术

光学显微镜法

使用Leica MZ12.5立体显微镜进行光学显微镜法。采用交叉偏振光镜和一级红色补偿器在原位或在玻璃载玻片(有时盖在Paratone-N油中)观察样品。使用多种接物镜，范围为0.8-10x。

X-射线粉末衍射(XRPD)(Inel)

使用装有2θ范围120°的弯曲的位置灵敏探测器的Inel XRG-3000衍射计收集XRPD图案。使用Cu Kα辐射(40kV，30mA)的入射光束以0.03°2θ的分辨率实时收集数据。在分析之前，分析硅标准(NIST SRM640c)来证实Si111峰位。通过将样品包装到薄壁玻璃毛细管中制备分析用样品。在数据获取期间，将每个毛细管固定在测角计头上，并旋转。单色仪狭缝设定为5mm×160μm。将每个图案的数据获取参数显示在数据段的图像上

panalytical透射

使用PANalytical X′Pert Pro衍射计收集XRPD图案。使用Optix长的、细聚焦源产生Cu Kα辐射的入射光束。使用椭圆级多层反射镜将所述来源的Cu KαX射线聚焦穿过样品且聚焦到检测器上。使用X′Pert Pro DataCollector软件(v.2.2b)收集和分析数据。在分析之前，分析硅样品(NISTSRM 640c)来证实Si111峰位。将样品夹在3μm厚膜之间，以透射几何学分析，并旋转以最佳化定向统计学。使用光束截捕器(beam-stop)(有时采用氦气)以最小化空气散射产生的本底。对于入射光束和衍射光束使用索勒狭缝以最小化轴向发散。使用设定240mm的扫描位置灵敏探测器(XCelerator)收集来自样品的衍射图谱。

PANalytical 反射

使用PANalytical X′Pert Pro衍射计收集XRPD图案。使用具有长的、细-聚焦源和镍滤光片的陶瓷管产生Cu Kα辐射的入射光束。使用具有反射载物台和人工操作旋转器的对称Bragg-Brentano几何学装配衍射计。使用X′Pert Pro Data Collector软件(v.2.2b)收集和分析数据。在分析之前，分析硅样品(NIST SRM640c)来证实Si111峰位。将样品制备呈以无硅-本底底物为中心的薄的环层。使用防散射狭缝以最小化空气散射产生的本底。对于入射光束和衍射光束使用索勒狭缝以最小化轴向发散。使用设定240mm的扫描位置灵敏探测器(X Celerator)收集来自样品的衍射图谱。将每个图案的数据数据获取参数显示在数据段的图像上。

峰鉴别方法(XRPD)

选择在至多约30°2θ范围之内的峰。根据用于收集数据和/或固有峰分辨度的仪器，使用不同的舍入算法以将每个峰舍入到最近的0.1°或0.01°2θ。使用专用软件¹自动确定附图和表格中X轴的峰位置(°2θ)，并基于上述标准舍入小数点之后的一个或两个有效数字。基于在USP讨论的X射线粉末衍射中变化性所给出的建议，给出在±0.1°2θ之内的峰位变化性²。对于d-间距列表，用于计算d-间距的波长

其为Cu-Kα1和Cu-Kα2波长的加权平均值³.。与d-间距估计有关的变化性是由USP建议对每个d-间距计算的，并提供在相应数据表中。

对于具有仅仅一种XRPD图案的样品且没有用于评价样品是否提供良好粉末平均值的近似值的任何其他方式而言，峰的表包含仅仅作为“主峰”鉴定的数据。这些峰是全部观察到的峰列表的一个亚群。主峰选自选自通过鉴别具有高强度的、优选不重叠的、小角度峰所观察到的峰。

如果可获得多重衍射图案，则可以评价颗粒统计学(PS)和/或优选取向(PO)。来自单个衍射计分析的多重抽样的XRPD图案之间的可重现性表明颗粒统计学是合适的。来自多个衍射计的XRPD图案之间的相对强度的一致性表明定向统计学良好。可选地，观察到的XRPD图案可以与基于单晶结构(如果可获得)的理论XRPD图案相当。使用平面检测器的二维散射图案也可以用于评价PS/PO。如果确定PS和PO的影响可忽略不计，则XRPD图案代表样品的粉末平均强度，且主峰可以鉴定为“代表性的峰”。

“特征峰”是代表性的峰的一个亚群，且用于区别一种结晶多晶型物与另一种结晶多晶型物.通过评价存在于化合物的一种结晶多晶型物中而在该化合物的所有其他已知结晶多晶型物的±0.1°2θ之内的代表性的峰(如果

—————————————

¹PatternMatch^TM3.0.4.

²United States Pharmacopeia，USP32，NF27，Vol.1，pg.392，May1，2009<941>X-Ray Diffraction.

³a)SSCI Laboratory Notebook4005-87.b)Phys.Rev.A56(6)4554-4568(1997).

有的话)来确定特征峰。并非化合物的所有结晶多晶型物都必须具有至少一个特征峰。

差示扫描量热法(DSC)

使用TA Instruments Q2000差示扫描量热计进行DSC。使用NIST可追踪的铟金属进行温度标定。将样品置入铝DSC盘中，并精确地记录重量。给盘盖上盖，并使盖卷边(crimped)。将称重、卷边的铝盘置于池的参照侧。将样品池在最初温度下平衡，并在氮气吹扫下加热。将热分析图的数据获取参数显示在数据段的图像上。除非另有说明，报道的温度为转变最大值。

调制差示扫描量热法(MDSC)

用装有冷冻冷却系统(RCS)的TA Instruments Q2000差示扫描量热计获得MDSC数据。使用NIST可追踪的铟金属进行温度标定。将样品置入铝DSC盘中，并精确地记录重量。给盘盖上用激光针孔穿孔的盖，并使盖卷边或卷边然后气密密封盘。将称重、边的铝盘置于池的参照侧。使用调制幅度±0.50℃和60秒周期与潜在加热速率2.00℃/分钟获得从-50.00至200.00℃的数据。从反转热流对温度曲线中阶跃变化的拐点获得报道的玻璃化转变温度。

热重量分析(TGA)

使用TA Instruments2050热重分析仪进行TG分析。使用镍和Alumel□进行温度标定。将样品置入铝盘中，并插入到TG加热炉中。在一个实施方式中，盘保持开口。将样品池在最初温度下平衡，并在氮气下加热加热炉。在另一个实施方式中，在氦气流量分别为10和90cc/min下操作仪器进行吹扫和平衡，并在氦气下以20℃/分钟的速率加热加热炉至最终温度250℃。

红外光谱法(FT-IR)

在一种实施方式中，用装有Ever-Glo中/远红外源、扩展范围溴化钾(KBr)分束器和氘代硫酸三甘肽(DTGS)检测器的傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)获得本文描述的固体形式的FT-IR光谱。使用如上述对于Magna-IR

所述相同的方式装备的

获得某些非晶形固体形式FT-IR光谱。使用NIST SRM1921b(聚苯乙烯)进行

和的波长验证。使用具有锗(Ge)晶体的衰减全反射(ATR)附件(Thunderdome^TM，Thermo Spectra-Tech)进行数据获取。将每个图案的数据获取参数显示在数据段的图像上。采用纯Ge晶体获得本底数据集。通过这两个数据集彼此的比例获得Log1/R(R＝反射率)光谱。

在另一种实施方式中，用装有Ever-Glo中/远红外源、溴化钾(KBr)分束器和氘代硫酸三甘肽(DTGS)检测器的Nexus

傅里叶变换红外分光光度计(Thermo Nicolet)获得FT-IR光谱。使用NIST SRM 1921b(聚苯乙烯)进行波长验证。使用具有锗(Ge)晶体的衰减全反射(ATR)附件(Thunderdome^TM，Thermo Spectra-Tech)进行数据获取。每个光谱代表以2cm^-1的光谱分辨率收集的512累积(co-added)扫描。采用纯Ge晶体获得本底数据集。通过这两个数据集彼此的比例获得Log1/R(R＝反射率)光谱。

使用标准光谱软件确定峰位。基于观察到的所选取峰的清晰度和使用1cm^-1数据点间距(2cm^-1分辨率)的数据获取，给出峰位变化性在±2cm^-1之内。与本文报道的任何特定测量有关的准确度和精确度还没有确定。

核磁共振(NMR)

采用Varian UNITYINOVA-400光谱仪获得溶液质子核磁共振光谱(¹H-NMR)。将样品制备成在氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)中的溶液。

在曼光谱

在装有锗(Ge)检测器的FT-Raman960光谱仪(Thermo Nicolet)上获得拉曼光谱。使用硫和环己烷进行波长验证。通过将样品置入13mm直径金-涂布的杯中并使该物质变平制备每种样品进行分析。每个光谱代表以2cm-1的光谱分辨率收集的512累积扫描。

实施例1：化合物I的一般制备

化合物I的各种制备和纯化描述在1990年11月12日公开的美国专利4,977,138和2001年8月22日提交的国际PCT申请WO02/20817中，将各自全部内容并入本文作为参考。

在一些实施方式中，已经发现在表观pH小于约6.5和/或表观pH约小于近似6.0下制备、纯化和/或贮存化合物I能够防止二聚化、寡聚化和多聚化化合物I的形成，如在2007年12月28日提交的US专利申请公开No.US20090186382中描述的，将其并入本文作为参考。在一种实施方式中，在表观pH小于6.5下进行一个或多个纯化步骤。在另一种实施方式中，在表观pH小于6.0下进行一个或多个纯化步骤。在一些实施方式中，在表观pH为4.0至6.0下进行一个或多个纯化步骤。在一些实施方式中，在表观pH为约4.0至约6.0下进行所有纯化步骤。为了避免形成不期望的污染物，包含化合物I的溶液的表观pH不允许达到表观pH高于约7.0，或者更优选地高于约6.0。优选地监测并接着调节(如有必要)所有纯化方法的表观pH至表观pH低于约6.0。在一些实施方式中，其保持在约4.0至约6.0的表观pH范围之内。使用水溶液控制纯化步骤中的表观pH向着方法或步骤的终点已经被认为在减弱或消除不期望污染物的形成方面特别有用。可以使用任何酸或缓冲剂控制pH。在一些实施方式中，在一个或多个纯化步骤中，使用有机酸比如乙酸或甲酸控制pH。在一些实施方式中，使用无机酸比如磷酸或盐酸。

纯化化合物I的任何方法，无论是发酵、半合成或全合成，都可以基于本发明通过监测表观pH和降低表观pH(必要时)调整，以防止形成不期望的副产物。

¹H-NMR形式的化合物I的示例性数据描述在图1(a)中，化合物I的分子结构描述在图1(b)中。描述在图1(a)中的1H-NMR显示化学位移和与化合物I一致的积分，存在的残余丙酮(在约2.08ppm)和水峰(出现在3.33ppm)已被截短。

实施例2：形式C和/或包含形式C的组合物的制备和表征确认

经由用包含化合物I形式C的固体连续引晶罗米地辛形式A的饱和溶液制备化合物I形式C，得到的每种产生物质的X射线粉末衍射显示出在化合物I形式C图案中存在比上一种形式更多反射。所述连续包括三个试验：(a)第一次引晶过程；(b)第二次引晶过程；和(c)最终制备化合物I形式C。由最终产物化合物I形式C收集的XRPD图案似乎没有显示出来自化合物I形式A的反射。如下进行该试验：

(a)第一次引晶过程部分1和部分2样品的制备

将化合物I形式A(103mg，0.2mmol)和丙酮(5mL)装入玻璃小瓶中，并涡旋约1分钟，得到澄清溶液。将该小瓶浸入-5℃的水浴中，如通过NIST-可追踪的温度计测量。将样品静置于未搅拌的水浴中约26小时，产生微量沉淀物。将沉淀物经由过滤穿过0.2μm尼龙滤片过滤移除到干净地玻璃小瓶中，产生澄清溶液。

当溶液仍然冷时，加入冷水(15mL)，无需搅拌。溶液保持澄清和冷，没有可见沉淀物，并将样品放回-5℃水浴中。将样品静置于未搅拌的水浴中约5天。在第一个晚上之后，轻轻地振摇小瓶，之后放回水浴，样品没有明显变化。在5天之后，在小瓶底部观察到固体。

将上清液倾析出，并将固体轻轻地压碎，得到浆液。将一部分浆液(“部分1”)在1.0mm玻璃毛细管中于环境温度下以小等分试样离心，用于X射线粉末衍射分析。以几秒至约10分钟的增量进行离心，总共离心超过20分钟。X射线粉末衍射分析表明在化合物I形式A和化合物I形式C中存在反射，表明回收的固体是多相混合物。

将第二部分(“部分2”)置于在环境温度下的开口小瓶中，以部分地干燥固体，同时准备毛细管。在分析前后，将毛细管和整装样品贮存在冷冻机中。在制备之后不久分析毛细管，并在其分离当天，使用整装样品作为晶种。

(b)第二次引晶过程

将化合物I形式A(1.03g，1.9mmol)和丙酮(37mL)装入玻璃小瓶中，并短暂地涡旋，得到澄清溶液。将小瓶浸入-5℃水浴中，如通过NIST-可追踪的温度计测量。将样品静置于未搅拌的水浴中约1.5小时，得到相对少量的沉淀物。经由冷过滤穿过0.2μm尼龙滤片将沉淀物移除到干净的玻璃圆底烧瓶中。

所述烧瓶包含作为晶种的来自“部分2”的固体(接近刮刀尖端的量)，以促进化合物I形式C的形成。除了剩余晶种固体，没有任何明显的沉淀物。加入来自“部分2”的固体(接近刮刀尖端的量)。除了剩余晶种固体，没有任何明显的沉淀物。

立刻倾入冷水(111mL)。在几分钟之后，出现微量沉淀物。将烧瓶浸入-5℃水浴中过夜。仅仅观察到微量沉淀物。将样品短暂地振摇，并放回水浴约2小时，得到大量沉淀物。从烧瓶壁轻轻地刮取下固体。

对于在烧瓶底部的固体，将“部分3”在1.0mm玻璃毛细管中于环境温度下以小等分试样离心，用于X射线粉末衍射分析。以几秒的增量进行离心。X射线粉末衍射分析显示回收的固体主要由化合物I形式C组成，并且指示存在化合物I形式A。

在分析前后，将样品贮存在冷冻机中，但是直到第二天才进行分析。

在从冷冻机移除(“部分4”)之后不久进行分析。将“部分4”密封置于环境温度中，同时准备毛细管，放回-5℃水浴中约3天，然后在用作晶种之前短暂地贮存在冷冻机中。

(c)形式C的最终制备

将化合物I形式A(1.09g，2.0mmol)和丙酮(39mL)装入玻璃小瓶中，涡旋且短暂地水浴超声处理，得到澄清溶液。将小瓶浸入-5℃水浴中，如通过NIST-可追踪的温度计测量。将样品静置入未搅拌的水浴中约2.5小时，得到相对少量的沉淀物。经由冷过滤穿过0.2m尼龙滤片将固体沉淀物移除到干净的玻璃圆底烧瓶中，得到澄清溶液。

将烧瓶用来自“部分4”的浆液(约1mL)引晶，以促进化合物I形式C的形成。除了剩余晶种固体，没有任何明显的沉淀。

立刻倾入冷水(400mL)。出现非常微量的沉淀物，保留晶种固体。加入来自“部分4”的另一份浆液(约1mL))，得到相同的结果，甚至在涡漩烧瓶之后。将烧瓶浸入-5℃水浴中约3天，冷冻溶剂。

在将烧瓶置于冷冻机中过夜，溶剂溶解，但固体剩余。将烧瓶涡漩，并将样品在两个塑料离心管中于环境温度下以50mL等分试样同时离心。以约5至10分钟的增量进行离心，使样品的温热最小化，并确保得到澄清上清液。将得到的上清液倾析到干净的HDPE瓶中。将包括的最后烧瓶等分试样用来自瓶子的液体(毫升)洗涤一次，以从烧瓶壁回收另外的固体。当将来自烧瓶的样品倾倒入管中时，这些固体不会出现新的沉淀，但是集中在壁上。少量残余样品存在于烧瓶中，没有回收该残余物。在排出烧瓶样品之后，将离心的样品回收到一个管中，用来自瓶子的液体(每次洗涤约15mL)洗涤另一个管两次。将最终上清液与固体静置。当没有处理时，将管、烧瓶和瓶子贮存在冷冻机中。这包括过夜贮存，因为离心经两天完成，固体直到离心之后第二天才分离。

对于在管底部的固体，将一部分最终产物化合物I形式C在1.0mm玻璃毛细管中于环境温度下以小等分试样离心，用于随后X射线粉末衍射分析。以几秒的增量进行离心。

将化合物I形式C的X射线衍射图案(XRPD)、差示扫描量热计热分析图(DSC)、热重分析热分析图(TGA)、红外光谱(FT-IR)和单晶结构数据(例如ORTEP图、堆积图、位置参数、键长和键角)形式的示例性数据描述在上述图1(c)至图1(q)中。图1(c)至图1(q)中呈现的示例性数据的概述如下。

形式C为化合物I的结晶非化学计量的水合物，如根据单晶数据确定的(参见图1(i)至图1(q))。晶体结构包含一个完全占有的水分子和具有精确占有率约73％的另一个水位置。将化合物I形式C的表征确认概括在表3中。

表3：化合物I形式C的表征确认

化合物形式C的XRPD图案最终产物参见图1(c)和图1(d)；和在低温下从化合物I形式C的结构采集的理论图案((参见图1(i)和图1(j))的比较表明XRPD图案代表单相，且没有一个观察到的反射归属于化合物I形式A。在低温温度下收集单晶数据，因而观察到由于温度影响引起的2θ峰位的小的不均匀移位。

化合物I形式C的差示扫描量热法(DSC)热分析图(参见图1(e))显示出在约97℃至140℃的宽的吸热事件(min)，基于在热重分析(TGA)热分析图中观察到重量减轻5.3％，其被认为是溶剂损失。该重量减轻相当于约1.7摩尔的水，其与从单晶数据得到的结果类似。然而，损失可能包括丙酮，因为样品是从丙酮/水混合物结晶的。DSC热分析图也显示出在约257℃(min)的吸热(参见图1(e))。该吸热被认为表示化合物I形式A的熔融和明显的固体去溶剂化。在约177℃下，观察到较少的发热事件(参见图1(e))。基于表面熔融温度，这似乎代表重结晶为化合物I形式A。来自TGA的最终重量损失表明分解与DSC观察到的表面熔融同时出现，如同对于化合物I形式A。在分析之前，将固体在实验室通风橱中于环境温度下风干约2.5小时以除去残留溶剂，以便获得化合物I形式C的代表性热学数据。

本领域技术人员将由本发明的数据容易地确定形式C可能与在Shigematsu等的The Journal ofAntibiotics，Vol.47，No.3，“FR901228，ANovel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by ChromobacteriumviolaceumNo.968，pp.311-314(1994年3月)中报道的甲醇溶剂化物是同构的。

实施例3：形式D和/或包含化合物I形式D的组合物的制备和表征确认

将化合物I形式A(1.20g，2.2mmol)和丙酮(38mL)装入玻璃锥形瓶中，振摇，涡漩，并水浴超声处理几分钟，溶解大多数固体。经由过滤穿过0.2μm尼龙滤片将不溶解的固体移除到干净的玻璃锥形瓶中，得到澄清溶液。加入己烷(152mL)，其中立即沉淀出固体，而无需搅拌。将烧瓶静置于冷冻机中过夜，以使固体沉降到烧瓶底部。将澄清的上清液倾析出，并移除固体等分试样用于随后的X射线粉末衍射分析。分析表明该固体由化合物I形式D组成。从用于热学和光谱分析的分析试样回收固体。将未用的固体贮存在冷冻机中。

将化学物I形式D的XRPD、DSC、TGA和FT-IR形式的示例性数据描述在上述图2(a)至图2(f)中。在图2(a)至图2(f)中呈现的示例性数据的概述如下。如在实施例8中描述的，本领域技术人员应当能够从本文给出的数据容易地确定化合物I形式D可能与MEK溶剂化物(化合物I形式J)是同构的。

形式D是化合物I的一种不稳定结晶丙酮溶剂化物，其在环境条件下转化成形式A。将由冷丙酮溶液制备的晶体进行标记。测定该标记溶液为斜方晶胞，具有下述晶胞参数和理论体积：a＝9.093，b＝15.581，

分子量确定为598.81g mol。晶胞参数与从化合物I形式J晶体结构获得的晶胞类似。化合物I形式D和化合物I形式J的两个晶胞和XRPD图案之间的相似性表明这两个样品是相关晶体形式。因为化合物I形式J确定为化合物I的单甲基乙基酮溶剂化物，很可能形式D也是化合物I的单溶剂化物。将化合物I形式D的表征确认概述在表4中。

表4：化合物I形式D的表征确认

试验化合物I形式D的图案提供在图2(a)中，相应线条列表在图2(b)中。该图案与化合物I形式D的图案一致，且与化合物I形式J的图案类似，如在图6(a)中呈现的XRPD覆盖图中观察到的。图2(a)的高分辨率图案是在将材料贮存在冷冻机之后采集的，其显示出存在化合物I形式D和化合物I形式A，表明是相混合物，因此使用在贮存在冷冻机之后由所述材料产生的图案产生化合物I形式D的相应峰列表(参见图2(b))。

化合物I形式D的FT-IR光谱和相应峰列表提供在图2(e)和图2(f)中。为了避免由溶剂损失引起形式转化的潜在性，在从冷冻机移出时立即收集用于FT-IR数据的固体。

化合物I形式D的TGA热分析图(参见图2(d))显示出重量减轻约10.9％，DSC热分析图(参见图2(c))显示出在约91℃下有少量发热事件。分别基于化合物I形式D的不稳定性和转化成化合物I形式A的趋势，这些事件似乎主要与化合物I形式A的去溶剂化和重结晶有关。通过TGA观察到的重量减轻相当于稍多于一摩尔的丙酮。为了避免由溶剂损失引起形式转化的潜在性，在从冷冻机移出时立即分析固体。因为在开始分析之前没有观察到重量减轻，所以，观察到的重量减轻应归于晶格的溶剂损失，也表明化合物I形式D是丙酮溶剂化物。DSC热分析图也显示出在约261℃(min)下的吸热。基于在上述多晶型物筛选中收集的数据(参见实施例11)和固体的表面去溶剂化，吸热被认为表示化合物I形式A的熔融。来自TGA的最终重量损失表明分解与DSC观察到的表面熔融同时出现，如同对于化合物I形式A。

实施例4：形式E和/或包含形式E的组合物的制备和表征确认

将化合物I形式A(2.75g，5.1mmol)和包含叔丁醇和水的混合物[60∶40(v/v)]的溶液(31mL)装入50mL锥形瓶中。固体剩余。将样品在环境温度下搅拌过夜，通过真空过滤收集得到的固体。将回收的固体转移到称量纸上，并在环境条件下干燥约2小时。将干燥的固体转移到玻璃小瓶中，并贮存在环境条件下。X射线粉末衍射分析显示该固体由化合物I形式E组成。回收固体2.79g(89％)。

将化合物I形式E的XRPD、DSC、TGA、FT-IR、拉曼光谱和单晶结构数据(例如ORTEP图、堆积图、位置参数、键长和键角)形式的示例性数据描述在上述图3(a)至图3(p)中。图3(a)至图3(p)中呈现的示例性数据的概述如下。本领域技术人员应当能够从本文给出的数据容易地确定化合物I形式E可能与化合物I形式H是同构的(参见实施例6)。

化合物I形式E是化合物I的结晶单叔丁醇溶剂化物，如根据单晶数据(参见图3(h)至图3(p))确定的。将化合物I形式E的表征确认概括在表5中。

表5：化合物I形式E的表征确认

提供化合物I形式E的试验性的(参见图3(a)和3(b))和理论的(参见图3(h)和图3(i))XRPD图案及相应峰列表的比较。在低温温度下收集单晶数据，因此，观察到由于温度影响引起的2θ峰位的小的不均匀移位。提供化合物I形式E的FT-IR与相应峰列表(参见图3(e)和3(f))和FT-拉曼光谱(参见图3(g))。

化合物I形式E的DSC热分析图(参见图3(c))显示出在约158℃的吸热事件(min)，这归因于去溶剂化(基于TGA热分析图(参见图3(d))，并且通过热台显微镜显示出在约157℃的双折射部分损失。热台显微镜显示出样品在约243℃下熔融，如在DSC中于约250℃下的吸热(min)所指示的/基于熔融温度，据信在熔融之前样品去溶剂化成化合物形式A。来自TGA的最终重量损失表明分解与热台显微镜观察到的熔融同时出现，如同对于化合物I形式A。

实施例5：形式F和/或包含形式F的组合物的制备和表征确认

在一个实施方式中，将化合物I形式A(Fujisawa批号005033L[1]，105.9mg，0.2mmol)和氯仿(4mL)装入玻璃小瓶中，并水浴超声处理(bathconicated)约1分钟，得到澄清溶液，含有一些为溶解的颗粒。加入另外的化合物I形式A(Fujisawa批号005033L，281.7mg，0.5mmol)。将得到的浆液在环境条件下于旋转轮上搅拌～12小时。从所述轮上移除样品，其余固体漂浮在溶液上部。用移液管抽取溶液，并将一部分穿过0.2μm尼龙滤片过滤到干净的玻璃小瓶中。在环境实验室通风橱中，将小瓶开口静置蒸发。通过X射线粉末衍射(XRPD)分析回收的固体。得到的固体显示反射的分辨率，表明其是一种结晶物质。因为该图案独特，其被指定为图案F。

在另一种实施方式中，将化合物I形式A(Sandoz批次49800203，740mg，1.4mmol)和氯仿(30mL)装入玻璃小瓶中，并且水浴超声处理几分钟，得到澄清溶液。加入化合物I形式A(Sandoz批次49800203，750mg，1.4mmol)以确保用于浆液化的固体过量。将得到的样品在旋转轮上搅拌约4天。当静置时其余固体漂浮至上部，在小瓶底部得到澄清溶液。将约1/4的溶液抽取到干净的玻璃小瓶中，并在实验室通风橱中经由缓慢蒸发溶剂(用有孔的铝箔盖住小瓶)沉淀固体。在约2天之后，没有任何溶剂出现。将固体静置于密封小瓶中于环境温度下约1天，然后贮存在冷冻机中。

将化合物I形式F的XRPD和FT-IR形式的示例性数据描述在上述图9(a)至图9(l)中。

化合物I形式F为化合物I的结晶氯仿溶剂化物。将化合物I形式F的表征确认概述在表6中。

表6：化合物I形式F的表征确认

实施例6：形式H和/或包含形式H的组合物的制备和表征确认

将化合物I形式A(500mg，0.9mmol)和氯仿(5mL)装入玻璃小瓶中，并且水浴超声处理约20分钟，得到澄清溶液。轻轻振摇得到固体沉淀。将得到的混合物在旋转轮上于环境温度下搅拌过夜。固体漂浮在液体上部，因此，用移液管抽取液体。利用水浴，经约15分钟，经由旋转蒸发干燥约1/3的固体。在蒸发期间水浴的温度范围为57℃至64℃，如通过NIST-可追踪的温度计测量。将回收的固体贮存在环境条件下直到通过XRPD分析。分析显示固体由化合物I形式H组成。在XRPD分析之后，将样品贮存在具有干燥剂的冷冻机中。回收固体178mg。

化合物I形式H的XRPD、DSC、TGA和FT-IR形式的示例性数据描述在上述图4(a)至4(f)中。呈现在图4(a)至4(f)中的示例性数据的概述如下。本领域技术人员应当能够根据本发明的数据容易地确定化合物I形式H可能与化合物I形式E是同构的(参见实施例4)。

化合物I形式H为化合物I的结晶氯仿溶剂化物。将化合物I形式H的表征确认概述在表7中。

表7：化合物I形式H的表征确认

将化合物I形式H的高分辨率XRPD图案和相应线条列表提供在图4(a)和4(b)中。化合物I形式H的FT-IR光谱和相应线条列表提供于在图4(e)和图4(f)中。

历史XRPD数据的检查表明在多晶型物筛选(参见实施例11))观察到的上述化合物I形式H XRPD图案显示出来自化合物I形式H和化合物I形式A两者粉末图案的反射，表明检查的样品为混合物。因此，使用化合物I形式H产生的XRPD图案似乎与图案的形式H部分一致。然而，为了证实该观察结果，需要进行另外的XRPD数据检查。如果对于得到的晶体，不能通过单晶X射线确定化合物I形式H的结构，则指示应当提出高分辨率XRPD图案来证实采集的图案代表单相。

化合物I形式H的DSC热分析图(参见图4(c))显示出在约96℃的吸热事件(min)。基于在化合物I形式H的TGA热分析图中观察到重量减轻约10.1％(参见图4(d))，则该事件似乎主要与去溶剂化有关。这相当于超过0.5摩尔的氯仿。为了避免由于溶剂损失引起形式转化的潜在性，当从冷冻机移出时立即分析固体。因为在开始分析之前没有观察到重量减轻，则观察到的重量减轻归因于晶格的溶剂损失，表明化合物I形式H为溶剂化物。DSC热分析图(参见图4(c))也显示出在约256℃的吸热(min)。基于在上述多晶型物筛选中收集的数据(参见实施例11)和固体的明显去溶剂化，则该吸热被认为相应于化合物I形式A的熔融。来自TGA的最终重量损失(参见图4(d))表明分解与DSC观察到的熔融同时出现，如同对于化合物I形式A。

实施例7：形式I和/或包含形式I的组合物的制备和表征确认

在一个实施方式中，将化合物I形式A(500mg，0.9mmol)和氯仿(5mL)装入玻璃小瓶中，并水浴超声处理约20分钟，得到澄清溶液。轻轻振摇，产生固体沉淀。将得到的混合物在旋转轮上于环境温度下搅拌少于1小时，经由在Swinnex微孔滤器体中的0.22μm尼龙过滤器过滤回收用于X射线粉末衍射(XRPD)的一部分固体。没有洗涤滤饼，并且当回收时干燥出现的固体。在XRPD分析之前，将固体轻轻地压碎。分析显示存在化合物I形式I和化合物I形式H，表明回收的固体是相混合物。

将其余样品放回所述轮以浆液化过夜。固体漂浮在液体上部，因此，用移液管抽取液体。将其余固体贮存在在冷冻机中有干燥剂的密封小瓶中。收集高分辨率XRPD数据的尝试显示在分析之前所述固体转化成化合物I形式H。

在另一种实施方式中，将化合物I形式A(517mg，1.0mmol)和氯仿(5mL)装入到玻璃小瓶中，并水浴超声处理约20分钟，得到澄清溶液与痕量固体。将得到的混合物在旋转轮上于环境温度下搅拌约1月。将固体贮存在冷冻机中的母液中。经由在Swinnex微孔滤器体中的0.22μm尼龙过滤器过滤，回收用于X射线粉末衍射(XRPD)的一部分固体(“部分1”)。没有洗涤滤饼，且当回收时出现固体。在XRPD分析之前，将固体轻轻地压碎。分析表明该固体由化合物I形式I组成。通过移液到干净的玻璃小瓶中，并倾析出液体回收另一部分(“部分2”)的固体，用于溶液质子核磁共振光谱(¹H-NMR)。在分析之前，将XRPD和¹H-NMR样品贮存在环境温度下的密封小瓶中。

在又一种实施方式中，将化合物I形式A(SSCI样品4043-93-03⁴，由Sandoz批次49800203制备，～180mg，0.3mmol)装入玻璃小瓶中。将该小瓶开盖置于包含氯仿(～10mL)的玻璃缸中，用于固体的蒸汽加压(vaporstress)。在转移到冷冻机中之前，使该固体加压约7天，其中其保持在氯仿蒸汽下。

将化合物I形式I的XRPD、DSC、TGA、FT-IR和单晶结构数据(例如ORTEP图、堆积图、位置参数、键长和键角)形式的示例性数据描述在上述图5(a)至图5(y)中。图5(a)至图5(y)中呈现的示例性数据的概述如下。

化合物I形式I是化合物I的一种结晶氯仿溶剂化物，其在环境条件下转化成形式H。解析由氯仿浆液制备的晶体的结构。基于来自批量固体的小样的化合物I形式I的XRPD图案，据信该晶体为化合物I形式I。单晶数据(参见图5(g)至5(o))表明氯仿溶剂化物，由残余电子密度分离的多层

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⁴ SSCI Report to Celgene Corporation，Preparation & Characterization of Select Romidepsin Materials，12/17/2010，SR-20101273.01.

化合物I分子组成的结构，被认为不含氯仿和包含精制(refined)氯仿分子的袋。

将化合物I形式I的试验数据提供在图5(a)至5(y)中。将化合物I形式I的表征确认概述在表8中。

表8：化合物I形式I的表征确认

初始沉淀物和来自氯仿中浆液分离的固体都显示出与化合物I形式I一致的XRPD图案。对于批量固体样品收集的高分辨率XRPD图案似乎属于化合物I形式H。因为化合物I形式H是在上述多晶型物筛选(参见实施例11)中通过干燥显示出化合物I形式I的XRPD图案的固体制备的，则本发明的样品在数据收集期间有可能转化成化合物I形式I。相反，化合物I形式I固体的初始XRPD数据是在玻璃毛细管中的固体上采集的，因而延迟了固体干燥。

化合物I形式I的DSC热分析图(参见图5(c))显示出在约74℃的宽的吸热事件和在约100℃的吸热事件(min)。基于在TGA热分析图中观察到从19至102℃重量减轻约33％(参见图5(d))，则这些事件似乎主要与去溶剂化有关。这相当于超过2摩尔的氯仿。TGA热分析图也显示出在19℃之前重量减轻，其可能是由于残余氯仿引起的；然而，似乎没有明显转变成主要的重量减轻。DSC热分析图(参见图5(c))也显示出在约258℃的吸热(min)。基于在上述多晶型物筛选(参见实施例11)中采集的数据和明显的固体去溶剂化，该吸热被认为相应于化合物I形式A的熔融。来自TGA的最终重量损失表明分解与DSC观察到的表面熔融同时出现，如同对于化合物I形式A。为了避免由溶剂损失引起形式转化的潜在性，在从冷冻机移出时立即分析固体。

提供化合物I形式I的FT-IR光谱(参见图5(e)和5(s))。为了避免由溶剂损失引起形式转化的潜在性，在从冷冻机移出时立即分析固体

实施例8：形式J和/或包含形式J的组合物的制备和表征确认

在一种实施方式中，将化合物I(56.4mg)形式J溶于甲基乙基酮(4.5ml)中。将该溶液过滤穿过0.2-μm尼龙过滤器。将样品置于实验室通风橱中用有孔铝箔(单个针孔)盖住的小瓶中，使其在环境条件下蒸干。将样品贮存在环境条件下直到进行单晶X-射线。可以使用本领域技术人员已知的方法进行结晶。

在另一种实施方式中，将化合物I形式A(Sandoz批次49800203，1.03g，1.9mmol)和甲基乙基酮(80mL)装入锥形瓶中；短暂涡漩，并且水浴超声处理几分钟，得到澄清溶液。将约一半的溶液穿过0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的玻璃小瓶中。给该小瓶盖上帽子，并置入冷冻机中，以便由溶液沉淀出固体。在约5天之后，从冷冻机移出样品，并通过倾析澄清的上清液分离沉淀的固体。将固体用溶剂润湿贮存在冷冻机中。

将化合物I形式J的单晶结构数据(例如ORTEP图、堆积图、位置参数、键长和键角)形式的示例性数据描述在上述图6(a)至6(j)中。图6(a)至6(j)中呈现的示例性数据的概述如下。

化合物I形式J的单晶结构证实了晶胞的分子结构和内容物。样品以手性斜方晶空间群P212121结晶，确定为化合物I的甲基乙基酮(MEK)溶剂化物。化合物I形式J(MEK溶剂化物)由氢键键合至垂直于结晶学c轴运行的相邻化合物I分子的化合物I分子层组成。丙酮溶剂化物(化合物I形式D)的试验性图案的反射代表MEK溶剂化物(化合物I形式J)的理论XRPD图案，表明这两种形式可能是同构的(参见实施例3)。

化合物I形式J是化合物I的一种结晶甲基乙基酮溶剂化物。化合物I形式J的试验数据提供在图6(a)至6(s)中。将化合物I形式J的表征确认概述在表9中。

表9：化合物I形式I的表征确认

实施例9：非晶形化合物I和/或包含非晶形化合物I的组合物的制备和表征确认

由9∶1二噁烷/水制备

将化合物I(1.0652g)溶于9∶1二噁烷/水(10mL)中。将该溶液过滤穿过0.2-μm尼龙过滤器，并冷冻于浸在干冰和异丙醇的浴中的300mL圆底烧瓶中。将包含冷冻样品的烧瓶连接至冻干器，并干燥约4天。在干燥之后，将固体分离，并贮存在具有干燥剂的冷冻机中备用。

通过旋转蒸发器制备

将化合物I(133.4mg)溶于二氯甲烷(1.5mL)中。将溶液过滤穿过0.2-μm尼龙过滤器。将样品小瓶置于旋转蒸发器上，并浸在环境温度下的水浴中。在真空下快速蒸干溶剂。然后，将固体贮存在具有干燥剂的冷冻机中备用。

通过快速蒸发制备

将化合物I(24.7mg)溶于水(1.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)的二元溶剂混合物中。将该溶液过滤穿过0.2-μm尼龙过滤器。将样品开盖置于实验室通风橱中，并使其在环境条件下蒸干。将固体贮存在环境条件下备用。

非晶形化合物I的XRPD、调制DSC热分析图、TGA、FT-IR、FT-拉曼光谱和1HNMR形式的示例性数据描述在上述图7(a)至7(f)中。非晶形化合物I的示例性数据的概述(例如表10中XRPD结果的概述)如下列出。

非晶形化合物I的高分辨率XRPD图案提供在图7(a)中。非晶形化合物I的调制DSC热分析图(参见图7(b))显示出玻璃转化温度在约91℃。在TGA热分析图中观察到重量减轻约3.5％(参见图7(c))。还提供非晶形化合物I的FT-IR光谱(参见图7(d)和7(e))和FT-拉曼光谱(参见图7(f))。

表10：X射线非晶形化合物I和/或包含非晶形化合物I的组合物的制备

a.B＝双折射，E＝消光

b.3695-02-01作为起始原料。

实施例10：化合物I形式K的制备和表征确认

在一个实施方式中，将化合物I形式A(Sandoz批次49800203，410mg，0.8mmol)和硝基甲烷(20mL)装入玻璃小瓶中，并且水浴超声处理几分钟，得到澄清溶液。将该溶液穿过0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的玻璃小瓶中，并使其在实验室通风橱中缓慢蒸发(用有孔铝箔盖住小瓶)。在约12天之后，将样品分成约四等份，加速蒸发。将样品继续再缓慢蒸发7天。打开四个小瓶中两个的盖(快速蒸发)，并使其蒸发过夜。第二天，仅仅在一份样品中可见少量溶剂。在通过倾析除去大部分溶剂之后，从其他三份样品中沉淀的固体集中成原始样品。将重新组合的固体贮存在冷冻机中密封小瓶中。

缓慢蒸发(SE)

在另一种实施方式中，在环境温度下制备在各种溶剂中的溶液，并使其穿过0.2-μm过滤器进入玻璃小瓶中。将过滤的溶液在具有一个或多个针孔的有孔铝箔盖住的小瓶中于环境下蒸发。分离并分析形成的任何固体。通过从硝基甲烷缓慢蒸发，获得的固体显示出化合物I形式K的XRPD图案(图8(a))。

蒸气扩散

在又一种实施方式中，在环境温度下用各种溶剂制备溶液，并使其穿过0.2-μm尼龙过滤器进入玻璃小瓶中。将该填充的小瓶置入包含逆溶剂且加盖的玻璃小瓶中。通常，抗溶剂与溶剂可溶混，且通常比溶剂更容易挥发。将该试验未搅拌静置于环境温度下。分离并分析形成的任何固体。

进行两次放大的冻干试验(使用二噁烷/水9∶1v/v，接近2-g放大)。第一个试验产生无序的结晶物质，如通过XRPD的视觉比较确定其具有也在形式A和形式K中发现的峰。第二个试验产生无序的结晶物质，通过视觉比较证实其具有也在形式K中发现的峰。

化合物I形式K是化合物I的一种结晶硝基甲烷溶剂化物。化合物I形式K的试验数据提供在图8(a)至8(l)中。将化合物I形式K的表征确认概述在表11中。

表11：化合物I形式K的表征确认

实施例11：化合物I形式L的制备和表征确认

将化合物I形式A(Sandoz批次49800203，910mg，1.7mmol)和丙酮(48mL)装入玻璃烧杯中，并搅拌几分钟，得到澄清溶液。将该溶液穿过0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的玻璃烧杯中，并将该烧杯开盖置于包含甲醇(～50mL)的玻璃缸中，以便经由蒸气扩散从溶液中沉淀出固体。在约12天之后，通过倾析澄清的上清液分离沉淀的固体。将固体转移到干净的玻璃小瓶中，并在甲醇蒸汽下贮存在冷冻机中。

化合物I形式L是化合物I的一种结晶甲醇溶剂化物。化合物I形式K的试验数据提供在图10(a)至10(i)中。将化合物I形式L的表征确认概述在表12中。

表12：化合物I形式L的表征确认

实施例12：化合物I形式N的制备和表征确认

在一个实施方式中，将化合物I形式N在环境温度和约50mTorr下真空干燥约5小时，损失约12.4％的初始重量。通过质子核磁共振光谱表征确认得到的固体。光谱显示该固体包含约1/3摩尔的硝基甲烷。接着，通过DSC表征确认干燥的样品。在分析时，使观察的结果接受使用的条件。在卷边盘中收集DSC数据，显示出在约150℃下小的吸热事件(其可能与加热时挥发物损失有关)和在约256℃(开始)下强吸热。将其余固体(43mg)在真空烘箱中于约42℃和约20mTorr下干燥约22小时。但是通过XRPD表征确认干固体，没有测定到重量减轻。得到的图案包含形式N的XRPD峰，而且显示出另外的未知峰，表明存在转化。因此，在环境温度下进行随后的溶剂除去试验。

将形式A(1.6g，估计)在硝基甲烷(9mL)中浆液化约5天。经由真空过滤回收固体，并用硝基甲烷(2×1mL)洗涤。将该固体置于真空下的过滤器上几分钟。回收约1.3g的固体。通过偏振光显微术显示该固体为矩形片晶(plates)和棱晶的混合物，类似于上述形式N的观察结果。得到的高分辨率XRPD图案与形式N一致。

进行两个环境-温度真空干燥，以尝试从形式N除去硝基甲烷。在一个实施方式中，将94.0mg的固体在约20mTorr下干燥约16.5小时，损失初始重量的约0.7％。在另一个实施方式中，将308.3mg的固体在约5mTorr下干燥约5天，增加初始重量的约0.7％(从第3天至第5天增加约0.1％)。通过偏振光显微术发现固体似乎没有任何变化，且通过高分辨率XRPD分析发现两种样品都显示出形式N。在一个实施方式中图案显示出在约9.1°2θ的弱未知蜂，与16.5-小时的样品相比，该峰对于第5天的样品而言更明显。通过质子核磁共振光谱显示两种样品都包含约1/3摩尔的硝基甲烷。

在一个实施方式中，通过DSC和TGA表征确认在开放盘式结构(openpan configuration)中的样品，以确保在分析期间溶剂可以自由地离开。在分析时，使观察结果接受使用的条件。得到的DSC热分析图显示出在约161℃的宽的吸热事件，其具有在约148℃的肩部。该事件与在TGA热分析图中观察到的从130-160℃的重量减轻约4.9％(其与约1/2摩尔的硝基甲烷有关)同时出现，推测重量减轻仅仅是由溶剂损失引起。热分析图显示出在约256-259℃的吸热。来自TGA的最终重量损失表明分解与吸热同时进行。

在一种实施方式中，为了从形式N样品除去硝基甲烷，将152.4mg的固体在乙腈(1mL)中浆液化约1小时。经由真空过滤回收固体，用乙腈(4×1mL)洗涤。将该固体置于真空下的过滤器上几分钟以干燥固体。回收97.7mg的固体。在另一个实施方式中，将309.5mg的固体在水(4mL)中浆液化约24.5小时。经由真空过滤回收固体，用水(2×1mL)洗涤。将固体置于真空下的过滤器上约1.5小时，以干燥固体。回收270.4mg的固体。偏振光显微术发现固体没有任何变化；然而，通过XRPD分析，发现图案T是由乙腈和由水产生的形式C和A的混合物产生。来自水浆液的固体的高分辨率XRPD图案显示出在形式N的XRPD图案中出现附加峰，表明转化不完全。

另外，形式N的质子NMR数据表明该物质包含约1/3摩尔的硝基甲烷。如果溶剂位置被部分地占有，形式N溶液的空间群(P2₁2₁2)只可以显示出在不对称单元中低于一分子的溶剂，即一些不对称单元包含溶剂分子而其他的没有。

化合物I形式N的试验数据提供在图11(a)至11(c)中。将化合物I形式N的表征确认概述在表13中。

表13：化合物I形式N的表征确认

将来自化合物I形式N制剂的固体的表征确认概述在表14中。

表14.来自罗米地辛形式N制剂/溶剂除去试验的固体的表征确认

^a.之前指定为形式N；在XRPD图案(文件421490)中于约8.37、11.37、13.10、16.23和21.86°2θ出现另外的弱峰。

^b.来自真空系统的联机真空计的真空压力

^c.在形式A的XRPD图案中出现的XRPD图案中的附加峰

^d.将样品贮存在室温下有盖的容器中1天，之后干燥。将干燥的样品单独静置于烘箱中；通过麦克劳压力计测量烘箱的真空压力

^e.自从在第3天检查增重0.1％wt

^f.溶剂未改变存在的颗粒

^g.在形式N的XRPD图案中出现的XRPD图案中的附加峰

实施例13：溶解度研究

将化合物I形式A的环境温度溶解度数据(按来样计)概述在表15中。对于二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)和2，2，2-三氟乙醇(TFE)而言，该固体显示出远远超过100mg/ml的表观溶解度。在试验的大部分溶剂和溶剂组合中，该物质显示出中等溶解度(例如＞10mg/mL)。唯一的例外是异丙醇(IPA)，其为4.6mg/mL。将对多个样品获得的一些溶解度数据呈现在下表15中。

表15：化合物I形式A的溶解度数据

^a基于以毫升计体积的溶剂比

^b除非另有说明，在环境温度下进行溶解度评价。报道值小于或等于基于目测观察和因此估算的化合物I在每个试验溶液中的实际溶解度。

^c在设定为70℃的加热板上进行试验

^d在设定为60℃的加热板上进行试验

实施例14：多晶型物筛选

利用浆液化、蒸发、碰撞沉淀(crash precipitation)和蒸气扩散技术进行一系列基于溶剂的试验。采用化合物I形式A制备样品，并将试验结果概述在表16和17中。

在一个实施方式中，使用来自形式A和B的结晶过程的试验得到从这些试验回收的所选固体的表征确认，其显示指定为E、H和J的独特的XRPD图案，且描述如下。也从其他实验条件(包括x-射线非晶形固体)获得一些独特的XRPD图案。不再进行这些固体的任何进一步表征确认。将结晶试验的示例性XRPD结果的概述列在表16中。

表16：结晶试验的XRPD结果的概述

将蒸气扩散试验的示例性XRPD结果的概述呈现在表17中。

表17：蒸气扩散试验的XRPD结果的概述

^a除非另有说明，在括号内的溶剂比是基于体积计

^bB：双折射，E；在交叉极化下消光(E)

实施例15：组合物/制剂

该实施例举例说明了在根据本发明的包含化合物I的代表性制剂中存在的各种组分，将其使用下述步骤配制呈本体溶液批料：(a)制备化合物I固体形式；(b)制备包含叔丁醇和水的复合溶液；(c)混合化合物I固体形式和该复合溶液，形成混合物；(d)向该混合物中加入聚维酮；(e)通过加入盐酸溶液调节该混合物的pH，得到配制溶液；(f)对所述配制溶液进行无菌过滤；和(g)在无菌条件下冻干该配制溶液，得到包含化合物I的最终组合物。将步骤详细列在下表18中。

表18：本体溶液的各种组分

^*在冻干期间除去

实施例16：冻干物的制备

复合溶液的制备

在准备需要装置的组件(塞和小瓶)且对其灭菌之后，检查所有的加工装置以确保其不含残余洗涤水。用氮气NF/EP吹扫管1，一个20加仑、夹套的不锈钢管。将需要量的叔丁醇加入到管1中。在保持该原料为自由流动液体之前，将叔丁醇和混合管的温度调节至28至32℃。在加入叔丁醇和开始混合之后，加入需要量的注射用水(wFI)，并将该溶液混合完全10±2分钟，得到56L的最终复合溶液。将一部分(25％)的复合溶液转移到第二个、较小的、夹套不锈钢管(管2)中，用于随后的复合步骤。将两个管的温度调节至28至32℃，并用氮气NF/EP覆盖图保持管1的温度。

制剂本体溶液的制备

将化合物I固体形式药物物质称重到分离器中，然后经由单用途、易处理的分离器转移袋直接转移到复合溶解槽(管1)中，形成药物物质溶液。用一部分来自管2的复合溶液将转移袋洗涤3次，将每次洗涤液加入到复合溶解槽中。

将药物物质溶液在28至32℃下混合30±5分钟。在非晶形化合物I溶出之后，向混合管中加入规定量的聚维酮USP。用一部分复合溶液洗涤称量容器一次，并将洗涤液转移到混合槽，将其在28至32℃下混合20±5分钟以溶解聚维酮。

用预定量的0.1N HCl溶液调节本体溶液的pH，并在28至32℃下混合10±2分钟，以形成配方本体溶液。对配方本体溶液采样，并证实表观pH在3.6至4.0之间。将获得计算的目标重量所需要复合溶液的QS量从管2转移到管1。将配方本体溶液在28至32℃混合10±2分钟，然后采样进行质量控制(QC)测试，包括外观、分析、密度、pH和生物能垒(bioburden)。将混合槽密封，并使温度保持在28至32℃直到过滤除菌。

制剂本体溶液的过滤灭菌

将包含配方本体溶液的混合槽从100,000级配套件(compounding suite)转移到靠近10,000级灌装套件的准备室(anteroom)。经由3/8″不锈钢编织物填衬的

软管，通过使用无菌氮气NF/EP加压，使配方本体溶液穿过无菌灌装suite的壁孔进入灌装suite。首先，将配方本体溶液穿过Millipore

过滤器(

膜)净化，然后通过过滤穿过位于无菌核之内的过滤器组件(包含串联的2Millipore

过滤器)进入无菌储存容器中进行灭菌。使用异丙基水(IPA)/水(60％/40％)作为润湿溶液，测定过滤前后产物灭菌过滤器整体的压力和流量。在过滤之前，最小压力保持值为10psi，且在过滤之后，最大流量为在12psi下1.3mL/min。对无菌过滤的配方本体溶液采样进行QC测试，包括外观、分析、密度和pH。

药物产品的小瓶无菌灌装

在自动化TL灌装线在100级条件下进行无菌小瓶的无菌灌装和塞住。加工控制包括小瓶的规定重量检查，以验证在整个灌装操作期间的精确灌装体积。

在灌装每个小瓶之后，立即将无菌冻干塞子部分地插入小瓶中，并将每个灌装小瓶的盘转移到100级无菌区内的冻干器装卸区。将各盘立即装载到冻干器中预冷的架子上。

冻干

使用预编程的冻干循环，将包含组合物的小瓶在无菌条件下冻干。将冻干循环过程和对照的概述提供在表19中。

表19：冻干过程和对照

¹全部末期干燥时间为18±1小时，包括初始2小时保持

²在卸载前，只有必须保持该产物延长时间时，才将搁板冷却至5±3℃。

在一个实施方式中，在按照步骤11的第二次干燥之后(表19)的另外的步骤包括在50μmHg的压力和50℃的温度下干燥所述小瓶直到24小时。在另一个实施方式中，另外的步骤包括在50μmHg的压力和50℃的温度下干燥所述小瓶直到48小时。

在另一个实施方式中，在按照步骤11的第二次干燥之后(表19)的另外的步骤包括在100μmHg的压力和60℃的温度下干燥所述小瓶直到3小时。在仍然另一个实施方式中，另外的步骤包括在100μmHg的压力和60℃的温度下干燥所述小瓶直到6小时。在另一个实施方式中，另外的步骤包括在100μmHg的压力和60℃的温度下干燥所述小瓶直到12小时。在另一个实施方式中，另外的步骤包括在100μmHg的压力和60℃的温度下干燥所述小瓶直到24小时。在另一种实施方式中，另外的步骤包括在100μmHg的压力和60℃的温度下干燥所述小瓶直到48小时。

在另一个实施方式中，在按照步骤11的第二次干燥之后(表19)的另外的步骤包括在25mm Hg的压力和70℃的温度下干燥所述小瓶直到24小时。在另一个实施方式中，另外的步骤包括在25mm Hg的压力和70℃的温度下干燥所述小瓶直到48小时。

在循环完成(第12节)之后，在大气压力下用无菌氮气NF/EP反填充小瓶，并在打开冻干器室之前，完全插入塞子。将盘子卸载，并转移到密封区。

在从冻干室卸载之后，将包含组合物的小瓶立即密封。使用并入自动化密封线的影像喷墨打印机给每个封条上盖上组合物批号。在密封操作期间，每15分钟进行密封检查。

在密封操作之后，检查化合物I组合物小瓶，标记和包装，且接着进行合适的方法确认和/或评价。

等同物

本领域技术人员应当认识到，或者能够确定，使用一种以上的常规实验，可以获得本文描述的本发明具体实施方式的很多等同方案。本发明的范围并不意味着限于上述描述，而是如在附加权利要求书中阐述的。

在权利要求书中，除非与上下文矛盾或以其他方式显然的，否则冠词“一个”、“一种”和“该(所述)”可以是指一个或多个。除非与上下文矛盾或以其他方式显然的，在一个或多个组成员之间包括“或”的权利要求或说明被认为是满足的，如果一个、多于一个或所有组成员都存在于、用于或以其他方式相关于给定的产品或方法中。本发明包括这样的实施方式，其中确切地一个组成员存在于、用于或相关于给定的产品或方法中。本发明还包括这样的实施方式，其中一个以上或所有组成员都存在于、用于或以其他方式相关于给定的产品或方法中。此外，应当理解，本发明包括所有的变型、组合和排列，其中来自一个或多个权利要求或说明书相关部分的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等引入到另一权利要求中。例如，从属于另一个权利要求的任何权利要求都可以修饰以包括在从属于相同基础权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限定。

当要素作为列表存在时，例如在马库什基团格式中，应当理解，还公开了要素的每一亚组，并且可以从组中除去任何要素。应当理解，通常情况下，当本发明或本发明的方面是指包括特定要素、特征步骤等时，本发明的一些实施方式或本发明的方面由或者基本上由这样的要素、特征等组成。出于简洁的目的，在本文中并未特别地以签订协约(haec verba)的方式列出这些实施方式。值得注意，术语“包含”是开放式的，并且容许包括另外的要素或步骤。

当给出范围时，包括端点在内。此外，应当理解，除非在上下文中另有说明或以其他方式显然地和/或本领域技术人员所理解的，在本发明不同实施方式中以范围给出的值可假定在该范围内的任何具体值或子范围，在该范围下限的单位的十分之一程度上，除非上下文另有清楚的规定。

此外，应当理解，落入现有技术的本发明的任何具体实施方式都可以清楚地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这样的实施方式被认为是本领域技术人员已知的，它们可以被排除，即使本文中没有明确地列出该排除。由于任何原因，无论是否与现有技术的存在有关，本发明的组合物的任何特定实施方式(例如，任何目标部分、任何疾病、障碍和/或病症、任何连接剂、任何给药方法、任何治疗应用等)都可以被从任一个或多个权利要求中排除。

上述和在整个本文中讨论的公开仅仅提供其在本申请的申请日之前的公开内容。在本文中没有内容被看作是由于现有发明而使本发明人没有被赋予先于这样公开的内容的权利的许可。

Claims (20)

1.罗米地辛的结晶形式C。

2.罗米地辛的结晶形式D。

3.罗米地辛的结晶形式E。

4.罗米地辛的结晶形式F。

5.罗米地辛的结晶形式H。

6.罗米地辛的结晶形式I。

7.罗米地辛的结晶形式J。

8.罗米地辛的结晶形式K。

9.罗米地辛的结晶形式L。

10.罗米地辛的结晶形式N。

11.一种包含罗米地辛的组合物，其中，基本上所有的罗米地辛都是非晶的。

12.权利要求11的组合物，其中，所述组合物具有基本上类似于图7(a)的XRPD图案。

13.权利要求11的组合物，其中，所述非晶罗米地辛是由水/二氯甲烷混合物、或异丙醇-三氟乙醇/甲醇混合物获得的。

14.一种组合物，其包含非晶罗米地辛和聚维酮。

15.权利要求14的组合物，其中，所述聚维酮为聚维酮USP。

16.权利要求14的组合物，其中，所述聚维酮为聚维酮EP。

17.权利要求14至16中任一项所述的组合物，其中，所述非晶罗米地辛与聚维酮之比为约1∶2。

18.一种治疗血液学病症的方法，包括向受试者给予权利要求17所述的组合物。

19.权利要求18的方法，其中，所述血液学病症为外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

20.权利要求18的方法，其中，所述血液学病症为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。

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