KR20190086712A

KR20190086712A - 리도카인-비유효 병태 및 저칼륨혈성 병태의 치료를 위한 요법

Info

Publication number: KR20190086712A
Application number: KR1020197017131A
Authority: KR
Inventors: 마이클 엠. 시걸
Original assignee: 알칼리디엑스, 인크.
Priority date: 2016-11-22
Filing date: 2017-11-22
Publication date: 2019-07-23
Also published as: BR112019010077A2; JP2019535758A; RU2019118985A; CA3044573A1; PH12019501129A1; IL266726A; WO2018098273A1; CN110191706A; EP3544597A4; AU2017363250A1; MX2019005851A; US20190365799A1; EP3544597A1

Abstract

본 발명은 칼륨-상승제 또는 칼륨을 단독으로 또는 부가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 리도카인-비유효 병태 또는 저칼륨혈성 병태가 있는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 치료 요법을 잘 받아들이는 환자는 저칼륨혈성 병태, 주의력 장애, 아스퍼거 증후군, 감각 과잉자극 증후군 (SOS), 감각 처리 장애, 감각 통합 장애, 섬유근육통, 다양한 통증 증후군 및/또는 월경전 증후군이 있는 것으로 진단된 환자를 포함한다. 본 발명은 부가적으로, 이러한 병태의 치료를 위한 제약 조성물 및 키트를 특징으로 한다.

Description

리도카인-비유효 병태 및 저칼륨혈성 병태의 치료를 위한 요법

주의력 장애, 아스퍼거 증후군, 통증 증후군, 및 월경전 증후군은 전통적으로, 별도의 병리학으로서 간주되어 온 병태이다.

이들 장애가 있는 많은 환자는 적절하게 보상받을 수 없으며; 그들은 종종, 자아 존중감 발달이 낮고, 완전한 지적 및 사회적 잠재력을 달성하기 위해 적절한 치료를 받아야만 한다. 과잉 행동을 동반하거나 또는 동반하지 않는 주의력 결핍은 학교와 직장에서 열악한 성과를 초래할 수 있다. 치료하지 않고 방치하면, 이러한 병태는 병에 걸린 개인, 사랑하는 사람, 및 사회 전반에 심각한 어려움을 야기할 수 있다.

주의력 결핍은 현재 각성제, 전형적으로 암페타민으로 치료된다. 이러한 각성제는 집중력을 개선시키는 것으로 밝혀졌지만, 이러한 처방 약물은 문제가 있다. 이들로 인해 심각한 부작용, 예컨대 수면 부족과 체중 감소, 남용과 중독의 위험, 및 조기 사망의 위험 증가가 뒤이어 생겨난다 (Dalsgaard et al. 2015). 그럼에도 불구하고, 주의력 결핍 진단을 받은 어린이의 70%와 성인의 40%에게 각성제가 처방될 것이다 (Burcu et al. 2016). 신체는 전형적으로, 암페타민과 같은 각성 약물에 적응하여 점진적으로 더 높은 용량을 필요로 하게 된다. 또한, 각성제는 환자의 30%에게 영향을 미치는 ADHD의 하위 유형에 있는 다른 증상을 치료하지 않는다. 새로운 접근법이 필요하다.

통증 증후군, 예컨대 섬유근육통은 종종 비특이적이며 임의의 연령대의 개인에게 영향을 줄 수 있으며 그 원인은 분명하지 않다. 유효한 치료법으로 균질한 하위 군을 확인하는 것이 중요한 진전일 것이다.

월경 주기와 관련된 증상의 특정 군인 월경전 증후군은 사춘기와 폐경기 사이의 임의의 연령의 월경 중인 여성에게 영향을 줄 수 있으며, 각각의 여성에 대해 상이하게 나타날 수 있다. 월경전 증후군은 경미한 장애에서부터 하루 생활하기도 어려운 상태로 변동하는 중증도를 나타낼 수 있으며, 경련, 편두통 및 다른 두통을 포함할 수 있다. 월경전 증후군의 원인은 분명하지 않다.

통증 증후군과 월경전 증후군 둘 다는 종종, 상당한 중독 위험이 있는 진통제 처방으로 이어진다. 더 나은 치료 접근법이 바람직하다.

본 발명은 리도카인-비유효 병태가 있는 환자의 치료를 위한 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 이들 치료는 또한, 저칼륨혈성 병태에 유용할 수 있다. 하기에 상세히 기재되는 바와 같이, 본 발명자는 180명 이상의 환자와 함께 일하면서, 감각 과잉자극 증후군 (SOS)을 포함한 리도카인-비유효 병태가 있는 환자가 전형적으로, 주의력 장애, 예컨대 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 주의력 결핍 장애 (ADD), 아스퍼거 증후군, 감각 처리 장애, 감각 통합 장애, 섬유근육통, 다양한 다른 통증 장애 및/또는 월경전 증후군 (PMS)으로 진단된다는 사실을 발견하였다. 본원에 기재된 치료 패러다임을 잘 받아들이는 병태는 리도카인-비유효 병태의 특징에 맞는 이들 및 다른 것들을 포함한다. 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 상기 환자는 동반된 신경 정신병 병태를 가질 수 있거나 또는 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 월경전 증후군을 나타내는 여성은 종종, 동반된 신경 정신병 병태를 갖지 않는다. 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 본 발명자는 이러한 리도카인-비유효 병태가 하나 이상의 채널병증 또는 수송체 질환에 의해 유발될 수 있다고 믿고 있다.

하기에 상세히 기재되는 바와 같이, 본 발명자는 이러한 환자가 칼륨 관련 약물로 치료될 수 있다는 것을 발견하였다. 본원에 기재된 물질의 조성물 및 사용 방법은 (1) (a) 단독이거나, (b) ADHD, 우울증, 불안증, 불면증, 또는 통증을 치료하기 위해 사용되는 약물 및 허브 보충제와 조합되거나, 또는 (c) 부가의 미네랄, 생체 이용률을 위한 코팅, 부형제, 향미제, 또는 위 내성을 개선시키는 부가제를 수반하거나 또는 수반하지 않는 칼륨 보충제; 및 (2) (a) 단독이거나; (b) 혈압 상승 약물과 조합되거나; 또는 (c) ADHD, 우울증, 불안증, 불면증, 또는 통증을 치료하기 위해 사용되는 약물 및 허브 보충제와 조합되거나, 부가의 미네랄 또는 생체 이용률을 위한 코팅을 수반하거나 또는 수반하지 않는, 레닌-안지오텐신-알도스테론 억제제, 예컨대 혈압을 저하시키는 데 효과가 없는 것을 포함한 칼륨-상승제에 관한 것이다. 조성물은 알약, 정제, 분말, 액체 또는 음식물 운반수단의 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 정기적 또는 연장된 방출로서 제형화될 수 있어, 투여 빈도를 낮게 할 수 있으며, 이는 환자의 치료 순응도를 상당히 증가시키는 것으로 여러 연구에서 나타났다. 조성물은 치료 순응도를 개선하기 위해 키트화될 수도 있다 (피임약으로 시행되는 바와 같다).

본원에 기재된 바와 같은 방법, 조성물, 및 키트는 혈청 칼륨의 상승을 필요로 하는 대상체에서 혈청 칼륨을 상승시키는 작용제를 이용한다. 이러한 작용제 중 한 가지가 칼륨이며, 이는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 다양한 염 형태, 예를 들어, 글루콘산칼륨으로 투여될 수 있다. 이는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 하기에 기재된 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 리도카인-비유효 병태에서는, 혈청 칼륨 수준을 증가시키는 것이, 그의 혈청 칼륨이 정상 범위에 있는 환자에게도 유익하다. 또 다른 접근법은 칼륨-상승제, 예컨대 레닌/안지오텐신/알도스테론 억제제를 단독으로 사용하거나, 또는 칼륨 또는 하기 언급된 병태에 대한 다른 치료제와 조합하여 사용하는 것이다. 본 발명자는 그의 혈청 칼륨이 정상 범위에 있는 환자에게도 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 칼륨 수준을 상승시키는 것이, 이들 리도카인-비유효 병태의 근본 원인을 형성할 수 있는 기저 채널병증 또는 수송체 질환을 상쇄할 수 있다고 믿고 있다.

본 발명의 방법 및 조성물은 또한, 환자의 혈청 칼륨이 정상치 이하 (< 3.5 mEq/L)인, 예컨대 화학요법의 부작용으로서 발생하는, 저칼륨혈증의 고전적 병태를 치료하기 위한 신규 방식을 제공할 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 칼륨을 직접적으로, 예를 들어 음식물 운반수단 또는 키트로, 또는 연장된 방출을 위해 제형화하여 하나 이상의 부가의 치료제를 수반하거나 또는 수반하지 않고 투여함으로써, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 칼륨-상승제를 직접적으로, 예를 들어 음식물 운반수단 또는 키트로, 또는 연장된 방출을 위해 제형화하여 하나 이상의 부가의 치료제를 수반하거나 또는 수반하지 않고 투여함으로써, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

추가 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 칼륨을 직접적으로, 예를 들어 음식물 운반수단 또는 키트로, 또는 연장된 방출을 위해 제형화하여 하나 이상의 부가의 치료제를 수반하거나 또는 수반하지 않고 투여함으로써, 인간 환자에서 저칼륨혈성 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 칼륨-상승제를 직접적으로, 예를 들어 음식물 운반수단 또는 키트로, 또는 연장된 방출을 위해 제형화하여 하나 이상의 부가의 치료제를 수반하거나 또는 수반하지 않고 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 저칼륨혈성 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 부가의 치료제를 수반하거나 또는 수반하지 않고, 리도카인-비유효 또는 저칼륨혈성 병태를 치료하는 데 유효한 양의 칼륨 또는 칼륨-상승제를 포함한, 예를 들어, 음식물 운반수단 (예를 들어, 분말, 음식물, 또는 음료)의 형태의 상기 약물 중 하나의 조성물을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 리도카인-비유효 장애를 치료하는 데 유효한 양의 복수 개의 투여 형태로, 음식물 운반수단의 형태를 포함한, 별도로 또는 함께 (1총 초과가 존재하는 경우) 제형화된 성분을 갖는, 리도카인-비유효 또는 저칼륨혈성 병태를 치료하는 데 유효하게 도움을 주는 키트를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 치료제를 투여하기 전에, 환자는 마취제 리도카인의 부분적 또는 완전한 비유효성이 있는 것으로 진단될 수 있다. 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태 [예를 들어, 감각 과잉자극 증후군, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 주의력 결핍 장애 (ADD), 아스퍼거 증후군, 감각 처리 장애, 감각 통합 장애, 섬유근육통, 다양한 다른 통증 장애 및/또는 월경전 증후군 (PMS)]가 있는 것으로 진단될 수 있거나 또는 진단되었을 수 있다. 리도카인-비유효 병태를 치료하는 특정 실시양태에서, 환자는 저칼륨혈성 병태, 예컨대 저칼륨혈성 주기성 마비 (HPP)를 앓고 있지 않다. 투여는 경구, 피하, 안구, 귀, 질, 직장, IV, 비내, 경피, 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 경로일 수 있다. 상기 방법, 조성물, 및 키트의 일부 실시양태에서, 칼륨은 칼륨 염 (예를 들어, 글루콘산칼륨 및 염화칼륨)을 포함할 수 있다. 칼륨은 알약, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 또는 음식물 운반수단으로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼륨은 다수의 용량, 1 내지 30개의 투여 형태 (예를 들어, 알약, 정제, 또는 음식물 운반수단), 예컨대 1 내지 24, 2 내지 20, 2 내지 15, 2 내지 12, 2 내지 9, 3 내지 8, 2 내지 7, 또는 3 내지 6개의 투여 형태 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 투여 형태)로 인간 환자에게 투여된다. 1일 총 원소 칼륨, 예를 들어, 90 mg 내지 5000 mg, 예를 들어, 90 내지 1000 mg, 250 내지 4000 mg, 500 내지 4000 mg, 750 내지 4000 mg, 1000 내지 4000 mg, 1250 내지 4000, 1500 내지 4000 mg, 2000 내지 4000 mg, 1000 내지 2000 mg, 1000 내지 3000, 또는 3000 내지 5000 mg이 환자에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 1일 원소 칼륨 약 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,000 mg, 1,050 mg, 1,100 mg, 1,150 mg, 1,200 mg, 1,250 mg, 1,300 mg, 1,350 mg, 1,400 mg, 1,450 mg, 1,500 mg, 1,550 mg, 1,600 mg, 1,650 mg, 1,700 mg, 1,750 mg, 1,800 mg, 1,850 mg, 1,900 mg, 1,950 mg, 2,000 mg, 2,150 mg, 2,200 mg, 2,250 mg, 2,300 mg, 2,350 mg, 2,400 mg, 2,450 mg, 2,500 mg, 2,550 mg, 2,600 mg, 2,650 mg, 2,700 mg, 2,750 mg, 2,800 mg, 2,850 mg, 2,900 mg, 2,950 mg, 3,000 mg, 3,500 mg, 4,000 mg, 4,500 mg, 또는 5,000 mg). 예를 들어, 어린이에게는 용량당 약 250 mg의 원소 칼륨이 투여될 수 있고, 성인에게는 용량당 약 500 mg의 원소 칼륨이 투여될 수 있으며, 이러한 용량을 24시간 내에 4 내지 5회 복용할 수 있다. 추가의 투여량 및 범위가 본원에 제공된다. 칼륨은 키트 내에 패키징될 수 있다. 칼륨은 연장된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개별 투여 형태, 예를 들어, 음식물 운반수단은 총 200 mg 이상의 원소 칼륨, 예를 들어, 200 - 800 mg, 300 - 600 mg, 또는 400 - 600 mg을 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료받는 환자는 평균적으로 또는 투여 시에, 3.5 내지 5.0, 3.5 내지 4.5, 3.5 내지 4.0, 3.5 내지 3.75, 또는 3.5 내지 3.6 mEq/L의 혈청 칼륨 수준을 갖는다.

상기 방법은 급성 또는 만성 투여를 이용할 수 있다. 예를 들어, 환자는 제한된 기간 내에 1회 또는 수회 치료될 수 있거나, 또는 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 지속적으로 치료될 수 있다. 만성적으로 치료받는 환자는 또한, 필요에 따라 부가의 용량으로 급성으로 치료될 수 있다.

일부 실시양태에서, 리도카인-비유효 병태에 대한 부가의 치료제가 본 발명의 방법, 조성물, 또는 키트에 유용하다. 이러한 부가의 치료제는 TAAR1 효능제 (예를 들어, 암페타민, 레보암페타민, 덱스트로암페타민, 및 리스덱스암페타민), 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 중 하나 이상의 신경전달물질 재흡수의 억제제 (예를 들어, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 아토멕세틴, 모다피닐, 아르모다피닐, 부프로피온, 및 벤라팍신), 알파-2 아드레날린성 수용체 효능제 (예를 들어, 클로니딘 및 구안파신), 모노아민 옥시다제 억제제 (예를 들어, 셀레길린, 트라닐시프로민, 및 페넬진), 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, 카페인, 테오필린, 및 테오브로민), 바르비투레이트 (예를 들어, 세코바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 아모바르비탈, 및 부타바르비탈); 벤조디아제핀 (예를 들어, 알프라졸람, 디아제팜, 로라제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 옥사제팜, 쿠아제팜, 플루라제팜, 아디나졸람, 에스타졸람, 플루브로마졸람, 니트라졸람, 피라졸람, 트리아졸람, 및 자피졸람); 최면제 (예를 들어, 클로랄 수화물, 에스조피클론, 타시멜테온, 졸피뎀, 라멜테온, SAR, 멜라토닌, 아고멜라틴, 타시멜테온, TIK-301, 및 수보렉산트); 항히스타민제 (예를 들어, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 세티리진, 디펜히드라민, 빌라스틴, 브로모디펜히드라민, 브롬페니라민, 부클리진, 카르비녹사민, 클로로디펜히드라민, 클로르페나민, 클로르프로마진, 클레마스틴, 시클리진, 시프로헵타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 독실라민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘, 로라티딘, 히드록시진, 메클리진, 미르타자핀, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 루파타딘, 트리펠렌나민, 및 트리프롤리딘), 피라졸로피리미딘 (예를 들어, 잘레플론, 인디플론, 옥시나플론, 디바플론, 및 로레디플론); 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI) (예를 들어, 트라조돈, 네파조돈, 메피프라졸, 루바조돈, 로리프라졸, 및 에토페리돈); 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) (예를 들어, 세르트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 시탈로프람, 및 파록세틴); 베타 차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤 및 아테놀롤); 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI) (예를 들어, 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 아토모제틴, 밀나시프란, 및 레보밀나시프란); 삼환계 항우울제 (TCA) (예를 들어, 노르트립틸린, 이미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 디벤조시클로헵타디엔, 트리미프라민, 독세핀, 아미트립틸린/클로르디아제폭시드, 클로미프라민, 아미트립틸린/페르페나진, 및 프로트립틸린); 사환계 항우울제 (예를 들어, 미르타자핀, 마프로틸린, 및 피페라지노-아제핀); 항정신병제 (예를 들어, 아리피프라졸, 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 및 브렉시피프라졸); 오피오이드 (예를 들어, 코데인, 모르핀, 테바인, 오리파빈, 디아세틸모르핀, 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 디아세틸디히드로모르핀, 아세틸프로피오닐모르핀, 데소모르핀, 메틸데소르핀, 디벤조일모르핀, 디히드로코데인, 에틸모르핀, 헤테로코데인, 부프레노르핀, 에토르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 알파메틸펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐, 오메펜타닐, 페티딘, 케토베미돈, mppp, 알릴프로딘, 프로딘, 페팝, 프로메돌, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 메타돈, 디피파논, 레보메타딜 아세테이트, 디페녹신, 디페녹실레이트, 로페라미드, 데조신, 펜타조신, 페나조신, 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 부토르파놀, 날부핀, 레보르파놀, 레보메토르판, 라세메토르판, 레페타민, 멘톨, 멥타지놀, 미트라기닌, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 엘룩사돌린, AP-237, 및 7-히드록시미트라기닌); 엽산 치료제 (예를 들어, 비타민 B12 및 엽산); 조증 치료제 (예를 들어, 리튬, 퀘티아핀, 및 발프로에이트); 세로토닌 조정제 및 자극제 (SMS) (예를 들어, 빌라조돈 및 보르티옥세틴); 비타민 B3 복합체 성분 (예를 들어, 니코틴산 (니아신) 및 니코틴아미드 (니아신아미드)); 갑상선기능저하증 치료제 (예를 들어, 건조 갑상선); 근육 이완제 (예를 들어, 시클로벤자프린 및 티자니딘); 항경련제 (예를 들어, 라모트리긴, 프레가발린, 및 가바펜틴); 이뇨제 (예를 들어, 티아지드-기반 이뇨제 (예를 들어, 인다파미드, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 메톨라존, 메티클로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 폴리티아지드, 및 히드로플루메티아지드), 루프-기반 이뇨제 (예를 들어, 부메타니드, 타크린산, 토르세미드, 및 에타크린산), 칼륨-보존성 이뇨제 (예를 들어, 트리암테렌; 스피로놀락톤, 및 아밀로리드), 파마브롬, 및 만니톨); 또는 위장약 (예를 들어, 비스무스 서브살리실레이트, 탄산칼슘, 및 라니티딘)일 수 있다. 칼륨-보존성 이뇨제는 티아지드 (예를 들어, 히드로클로로티아지드)와 함께 투여될 수 있다. 부가의 치료제는 또한, 아콘티움 나펠루스(acontium napellus), 초콜릿, 신코나 오피시날리스(cinchona officinalis), 커피, 그나팔륨 폴리세팔룸(gnaphalium polycephalum), 구아라나, 구야우사, 레두움 팔루스트레(leduum palustre), 마그네시아 포스포리카(magnesia phosphorica), 루스 톡시코덴드론(rhus toxicodendron), 차, 비스쿰 알붐(viscum album), 히페리쿰(Hypericum), 야우폰(yaupon), 및 카트(khat)일 수 있다. 부가의 치료제는 또한, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (예를 들어, 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트, 플루페남산, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 셀레콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 및 루마리콕십)일 수 있다. 항히스타민제는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)과 조합하여 제형화될 수 있거나, 키트화될 수 있거나, 또는 사용될 수 있다.

상기 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, 칼륨-상승제는 알약, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 또는 음식물 운반수단으로 제형화될 수 있다. 칼륨-상승제는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제, 또는 혈청 칼륨을 상승시키는 또 다른 약물일 수 있다. 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 0.05 mg/일 내지 600 mg/일, 예를 들어, 0.05 내지 50, 10 내지 100, 10 내지 200, 10 내지 300, 100 내지 500, 100 내지 400, 100 내지 300, 200 내지 600, 또는 300 내지 600 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 추가의 투여량 및 범위가 본원에 제공된다 (예를 들어, 약 0.05 mg/일, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 또는 600 mg/일). 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 1 내지 30개의 투여 형태, 예컨대 1 내지 24, 2 내지 20, 2 내지 15, 2 내지 12, 2 내지 9, 3 내지 8, 2 내지 7, 또는 3 내지 6개의 투여 형태 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 및 30개)로 환자에게 투여될 수 있다. 칼륨-상승제는 키트 내에 패키징될 수 있다. 칼륨-상승제는 연장된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물 (예를 들어, 플루드로코르티손 및 미도드린)이 본원에 기재된 방법, 조성물, 또는 키트에 유용할 수 있다.

레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 알라세프릴, 데파릴, 테모카프릴, 및 테프로티드), 안지오텐신 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄, 및 피르마사르탄), 알도스테론 길항제 (예를 들어, 스피로놀락톤 및 에플레레논), 또는 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 혈압을 실질적으로 저하시키지 않는다.

상기 방법, 조성물, 및 키트의 일부 실시양태에서, 칼륨, 칼륨-상승제, 조성물, 및/또는 키트는 소모품 형태 및/또는 음식물 운반수단 (예를 들어, 분말, 음식물, 및 음료)의 형태일 수 있다. 음식물 운반수단은 본원에 기재된 바와 같이, 키트화될 수 있거나 또는 1 내지 30개의 투여 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 소모품 형태는 키트 내에 패키징될 수 있다. 그 투여량은 음식물 운반수단으로서 제형화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, ADHD로 진단된 환자에게 사용하기 위해, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제와 각성제 또는 MAO 억제제의 조합을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, ADHD로 진단된 환자에게 사용하기 위해, 세로토닌 수용체 조정제와 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제의 조합을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, ADHD로 진단된 환자에게 사용하기 위해, 도파민 재흡수 억제제와 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제의 조합을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, ADHD로 진단된 환자에게 사용하기 위해, 카페인과 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제의 조합을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, ADHD로 진단된 환자에게 사용하기 위해, 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌), 또는 레닌 억제제와 메틸페니데이트의 조합을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, 만성 피로, 예컨대 ADD 또는 ADHD를 동반하는 만성 피로로 진단된 환자에게 사용하기 위해, 칼륨과 메틸페니데이트의 조합을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, ADHD로 진단된 환자에게 사용하기 위해, 아데노신 수용체 길항제와 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제의 조합을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, ADHD로 진단된 환자에게 사용하기 위해, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴)를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법, 조성물, 또는 키트는, 예를 들어, ADHD로 진단된 환자에게 사용하기 위해, 메틸페니데이트와 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄)의 조합을 포함하지 않는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의, 칼륨을 증진시키는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 투여함으로써, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 투여하기 전에, 환자가 리도카인 비유효성을 갖는 것으로 진단된 것을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 (A) 칼륨을 증진시키는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를, 정상 혈압 및 낮은 혈압을 갖는 개인에게 본 요법의 유효성을 연장하기 위해, (B) 또 다른 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물과 조합하여 (그렇지 않으면 치료로 인해 저혈압 상태가 될 수 있다) 투여함으로써, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 투여하기 전에, 환자가 리도카인 비유효성을 갖는 것으로 진단된 것을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게, 치료 유효량의 (A) 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같은 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 칼륨을 증진시키는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 투여함으로써, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 투여하기 전에, 환자가 리도카인 비유효성을 갖는 것으로 진단된 것을 추가로 포함한다. 이러한 방법은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 (A) 비-칼륨 ADHD 치료제 및 (B) 칼륨 염을 투여함으로써, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 투여하기 전에, 환자가 리도카인 비유효성을 갖는 것으로 진단된 것을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 아데노신 수용체 길항제 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 투여함으로써, 인간 환자에서 월경전 증후군을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태를 갖는 것으로 이전에 진단된 적이 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 아데노신 수용체 길항제 및 칼륨을 투여함으로써, 인간 환자에서 월경전 증후군을 치료하는 방법을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 리스페리돈 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨을 투여함으로써, 인간 환자에서 아스퍼거 증후군을 치료하는 방법을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 투여함으로써, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

본 발명은 또한, 치료 유효량의 비-칼륨 ADHD 치료제 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 (레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 수반하거나 또는 수반하지 않음) 또는 칼륨 염을 포함하는 제약 조성물 및 키트를 특징으로 한다. 다른 제약 조성물 및 키트는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제, 및 또 다른 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 포함한다. 제약 조성물에서, 상기 작용제, 예를 들어, 비-칼륨 ADHD 치료제 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨 염은 단일 투여 형태 (예를 들어, 알약 또는 정제)로 제형화된다. 본 발명의 키트에서, 상기 활성제는 함께 제형화될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 적어도 하나의 투여를 위해 함께 제형화되는 경우, 키트는 다수의 투여량을 포함할 것이다. 한 실시양태에서, 비-칼륨 ADHD 치료제가 각성제인 경우, 키트는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨과 비교하여 더 적은 용량의 각성제를 포함한다. 예를 들어, 키트는 취침 전에 복용하기로 한 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨의 하나의 부가 용량을 제외하고는, 비-칼륨 ADHD 치료제와 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨의 쌍으로 된 용량을 포함할 수 있다. 또 다른 한편으론, 키트는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨을 포함하지만 각성제는 포함하지 않는, 취침 전에 투여하기로 한 부가의 용량을 수반한 상기 조합 작용제의 다수의 용량을 포함할 수 있다. 각성제를 포함하지 않는 용량은 구별하기 위해 상이한 외관, 형상, 또는 형태를 가질 수 있다.

한 측면에서, 제약 조성물은 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양의 (A) 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양의 (A) 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 칼륨을 포함할 수 있다. 또한 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제, 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 포함할 수 있다.

한 측면에서, 키트는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제, 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 키트는 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양의 (A) 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 칼륨을 포함할 수 있다.

사용된 비-칼륨 ADHD 치료제는 광범위하게 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 치료제는:

(a) TAAR1 효능제, 예컨대 암페타민, 레보암페타민, 덱스트로암페타민, 또는 리스덱스암페타민; 또는

(b) 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 중 하나 이상의 재흡수의 억제제, 예컨대 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 아토멕세틴, 모다피닐, 부프로피온, 및 벤라팍신; 또는

(c) 알파-2 아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 클로니딘 (HCl 염 또는 유리 염기로서, 또는 단독으로 또는 클로르탈리돈과 조합하여) 및 구안파신; 또는

(d) 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 셀레길린; 또는

(e) 아데노신 수용체 길항제, 예컨대 카페인, 테오필린, 및 테오브로민; 또는

(f) 부가의 작용제, 예컨대 카르바마제핀, 페몰린, 리스페리돈, 및 메타독신

이다. 이들 비-칼륨 ADHD 치료제 중 특정의 것이 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 각성제로서 분류되기도 한다.

사용된 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 광범위하게 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는:

(a) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 알라세프릴, 데파릴, 테모카프릴, 및 테프로티드; 또는

(b) 안지오텐신 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄, 및 피르마사르탄; 또는

(c) 알도스테론 길항제, 예컨대 스피로놀락톤 (단독으로 또는 히드로클로로티아지드와 조합하여) 및 에플레레논; 또는

(d) 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌

이다.

일부 실시양태에서, 혈압을 증가시키는 약물, 예를 들어, 플루드로코르티손 또는 미도드린이 부가된다.

일부 실시양태에서, 칼륨 염은 글루콘산칼륨이다.

24시간에 걸친 칼륨 용량은 환자의 연령과 크기에 따라 다양할 것이다. 성인은 전형적으로, 원소 칼륨 600 mg을 4 내지 5회 복용할 것이며; 어린이는 전형적으로 그 양의 절반을 복용할 것이다.

일부 실시양태에서, 칼륨은 인간 환자에게 다수의 용량, 1 내지 10개의 투여 형태 (예를 들어, 알약 또는 정제), 예컨대 2 내지 9개의 투여 형태, 3 내지 8개의 투여 형태, 2 내지 7개의 투여 형태, 또는 3 내지 6개의 투여 형태로 투여된다. 1일 총 칼륨, 예를 들어, 약 250 내지 약 5,000 mg이 환자에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 1일 칼륨 약 250, 500 mg, 750 mg, 1,000 mg, 1,050 mg, 1,100 mg, 1,150 mg, 1,200 mg, 1,250 mg, 1,300 mg, 1,350 mg, 1,400 mg, 1,450 mg, 1,500 mg, 1,550 mg, 1,600 mg, 1,650 mg, 1,700 mg, 1,750 mg, 1,800 mg, 1,850 mg, 1,900 mg, 1,950 mg, 2,000 mg, 2,150 mg, 2,200 mg, 2,250 mg, 2,300 mg, 2,350 mg, 2,400 mg, 2,450 mg, 2,500 mg, 2,550 mg, 2,600 mg, 2,650 mg, 2,700 mg, 2,750 mg, 2,800 mg, 2,850 mg, 2,900 mg, 2,950 mg, 3,000 mg, 3,500 mg, 4,000 mg, 4,500 mg, 또는 5,000 mg). 예를 들어, 어린이에게는 1일 약 250 mg이 투여될 수 있고, 성인에게는 1일 약 500 mg이 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 칼륨은 상기 용량을 보다 긴 기간 동안 일정한 양으로 전달하기 위한 시간 방출 형태를 사용하여 투여된다.

일부 실시양태에서, 성분의 용량의 비율은 시간 경과에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 각성제와 조합하여 사용하는 경우, 이러한 각성제는 수면을 허용하기 위해 그 용량을 점점 감소시키도록 설계될 수 있지만, 칼륨은 수면 중을 포함하여 동일한 수준으로 유지될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의, 아콘티움 나펠루스, 신코나 오피시날리스, 그나팔륨 폴리세팔룸, 레두움 팔루스트레, 마그네시아 포스포리카, 루스 톡시코덴드론, 비스쿰 알붐, 히페리쿰, 및 카트로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 투여하는 것을 부가적으로 포함한다. 부가적으로 또는 또 다른 한편으론, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 아스피린을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 치료 유효량의 (A) 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같은 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 칼륨을 증진시키는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 투여함으로써, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 투여하기 전에, 환자가 리도카인 비유효성을 갖는 것으로 진단된 것을 추가로 포함한다. 이러한 방법은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 또한, 치료 유효량의 비-칼륨 ADHD 치료제 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 (레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 수반하거나 또는 수반하지 않음) 또는 칼륨 염을 포함하는 제약 조성물 및 키트를 특징으로 한다. 다른 제약 조성물 및 키트는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제, 및 또 다른 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 포함한다. 제약 조성물에서, 상기 작용제, 예를 들어, 비-칼륨 ADHD 치료제 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨 염은 단일 투여 형태 (예를 들어, 알약 또는 정제)로 제형화된다. 제약 조성물은 전통적인 형태, 예를 들어, 알약 또는 액체 형태로 또는 대량의 칼륨 염을 수용하는 음식물 또는 음료 제형으로 전달될 수 있다. 본 발명의 키트에서, 상기 활성제는 함께 제형화될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 적어도 하나의 투여를 위해 함께 제형화되는 경우, 키트는 다수의 투여량을 포함할 것이다. 한 실시양태에서, 비-칼륨 ADHD 치료제가 각성제인 경우, 키트는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨과 비교하여 더 적은 용량의 각성제를 포함한다. 예를 들어, 키트는 취침 전에 복용하기로 한 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨의 하나의 부가 용량을 제외하고는, 비-칼륨 ADHD 치료제와 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨의 쌍으로 된 용량을 포함할 수 있다. 또 다른 한편으론, 키트는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨을 포함하지만 각성제는 포함하지 않는, 취침 전에 투여하기로 한 부가의 용량을 수반한 상기 조합 작용제의 다수의 용량을 포함할 수 있다. 각성제를 포함하지 않는 용량은 구별하기 위해 상이한 외관, 형상, 또는 형태를 가질 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양으로 (A) 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 포함한 제약 조성물을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양으로 (A) 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 칼륨을 포함한 제약 조성물을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제, 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 포함한 제약 조성물을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양으로 (A) 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 포함한 키트를 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양으로 (A) 비-칼륨 ADHD 치료제, 및 (B) 칼륨을 포함한 키트를 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제, 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 포함한 키트를 특징으로 한다.

(d) 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 셀레길린; 또는

(d) 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌

이다.

일부 실시양태에서, 칼륨 염은 글루콘산칼륨이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의, 아콘티움 나펠루스, 초콜릿, 신코나 오피시날리스, 커피, 그나팔륨 폴리세팔룸, 구아라나, 구야우사, 레두움 팔루스트레, 마그네시아 포스포리카, 루스 톡시코덴드론, 차, 비스쿰 알붐, 히페리쿰, 야우폰, 및 카트로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 투여하는 것을 부가적으로 포함한다. 부가적으로 또는 또 다른 한편으론, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 아스피린을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

정의

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 기재된 값의 10% 위 또는 아래 이내의 값을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알도스테론 길항제"는, 예를 들어, 세뇨관에서 발견된 경쟁적 차단 알도스테론 수용체에 의해 알도스테론의 효과를 상쇄시킬 수 있는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 알도스테론 길항제는 관련 기술분야에 공지된 것, 예컨대 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0286105 (그의 개시내용은 알도스테론 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안지오텐신 전환 효소 억제제" 또는 "ACE 억제제"는 N-말단 데카펩티드 안지오텐신 I이 혈관 활성 옥타펩티드 안지오텐신 II로 절단되는 것을 억제할 수 있는 능력을 갖는 물질을 지칭한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 ACE 억제제는 관련 기술분야에 공지된 것, 예컨대 예를 들어, 미국 특허 번호 4,046,889 및 4,374,829 (그의 각각의 개시내용은 ACE 억제제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안지오텐신 수용체 길항제"는 혈관 평활근 및 부신 내에 위치한 안지오텐신 수용체 부위에서 경쟁적 차단에 의해 내인성 안지오텐신 Ⅱ의 혈관 활성 효과를 억제할 수 있는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 안지오텐신 수용체 길항제는 안지오텐신 수용체와 결합할 수 있는 화합물뿐만 아니라 안지오텐신 II와 결합하여 안지오텐신 II와 안지오텐신 II 수용체 간의 상호 작용과 경쟁하거나 또는 이러한 상호 작용을 달리 방해할 수 있는 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 안지오텐신 수용체 길항제는 관련 기술분야에 공지된 것, 예컨대 예를 들어, 미국 특허 번호 4,355,040 및 4,880,804 (그의 각각의 개시내용은 안지오텐신 수용체 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "주의력 장애"는 부주의, 과잉 행동 및/또는 충동성을 특징으로 하는 병태를 지칭한다. 주의력 장애는 제한 없이, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 주의력 결핍 장애, 과잉 운동 장애, 감각 처리 장애, 감각 통합 장애, 감각 과잉자극 증후군 (SOS), 저칼륨혈성 감각 과잉자극 및 월경전 증후군 (PMS)을 포함한다. 관련 문헌에서 주의력 결핍 장애/과잉 행동 증후군 (ADD/HS)으로서 지칭되기도 하는 주의력 결핍 과잉 행동 장애는 충동성, 주의 산만성, 사회적 상황에서의 부적절한 행동 및 과잉 행동을 특징으로 하는 병태 (또는 병태 군)이다. 다른 장애, 예컨대 아스퍼거 증후군은 주의력 결핍의 소견을 포함할 수 있고, 본 정의에 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "음식물 운반수단"은 영양 섭취가 가능한 물질이다. 예를 들어, 음식물 운반수단은 음식물 또는 음료일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "리도카인-비유효 병태"는 리도카인이 마취제로서 비유효한 환자에서의 병태이다. 이러한 장애에서, 본 발명자는 칼륨을 증가시킴으로써 상기 병태가 개선된다는 것을 발견하였다. 전술한 바와 같이, 리도카인-비유효 병태가 있는 환자는 현재, 주의력 장애, 예컨대 감각 과잉자극 증후군 (SOS), 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 주의력 결핍 장애 (ADD), 아스퍼거 증후군, 감각 처리 장애, 감각 통합 장애, 섬유근육통, 다양한 다른 통증 장애 및/또는 월경전 증후군 (PMS)으로 진단될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "저칼륨혈증"은 3.5 mEq/L 아래로서 정의된 바와 같은 낮은 혈청 칼륨을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "저칼륨혈성 병태"는 저칼륨혈성 범위에 속하는 혈청 칼륨을 특징으로 하거나 또는 이러한 혈청 칼륨에 의해 악화되는 병태를 지칭한다. 저칼륨혈성 병태가 있는 환자는 이러한 병태의 악화 동안 또는 특정 병태의 모든 시간 동안 낮은 칼륨 혈청 농도를 가질 것이다. 저칼륨혈성 병태의 예는 바터(Bartter) 증후군을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "비스테로이드성 항염증 약물" 또는 "NSAID"는 항염증성, 해열성 및 진통성을 나타내는 비스테로이드성 화합물을 지칭한다. NSAID의 예는 본원에 기재되고 관련 기술분야에 공지된 것, 예컨대 미국 특허 번호 4,985,459 (그의 개시내용은 NSAID에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. NSAID의 화학 구조, 합성, 및 약리학적 성질의 상세한 설명에 관해서는, 문헌 [Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs. K. D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton (1985), and Anti-Inflammatory Agents. Chemistry and Pharmacology, 1 R. A. Scherrer, et al., Academic Press, New York (1974)] (그의 각각의 개시내용은 NSAID에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)을 참조할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제약 조성물"은 포유동물에게 영향을 미치는 특별한 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 제어하거나, 또는 이러한 병태의 특유의 식이 요구 사항을 충족시키기 위해, 대상체, 예컨대 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 치료 화합물, 및 담체를 함유하는 혼합물을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 다른 문제의 합병증 없이 대상체, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "칼륨-상승제"는 칼륨의 직접적인 투여 이외의 메커니즘에 의해 칼륨의 혈청 농도를 증가시키는 물질을 지칭한다. 그 예가 본원에 제공된다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "월경전 증후군"은 여성이 배란하고 월경이 끝나거나 또는 월경 직후에 발생하는 신체적 장해와 정서적 장해의 조합을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "레닌 억제제"는 레닌-안지오텐신 시스템 캐스케이드에서의 초기의 속도 제한 단계, 즉 안지오텐시노겐이 레닌 매개 단백질 분해적 전환에 의해, 안지오텐신 II에 대한 끝에서 두 번째 전구체인 N-말단 데카펩티드 안지오텐신 I로 되는 단계를 억제할 수 있는 물질을 지칭한다. 레닌 억제제는 레닌과 특이적으로 결합하는 화합물, 예컨대 레닌의 단백질 분해적 활성 부위와 결합하여 안지오텐신의 결합 및 후속 절단을 방지하는 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 레닌 억제제는 관련 기술분야에 공지된 것, 예컨대 예를 들어, 미국 특허 번호 4,814,342; 4,855,303; 및 4,895,834 (그의 각각의 개시내용은 레닌 억제제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "감각 과잉자극 증후군"은 부주의, 통증, 경련, 편두통, 또는 월경전 증후군 (여성에서)의 소견을 제시할 수 있는 병태뿐만 아니라 리도카인 비감수성인 병태를 지칭한다. 과잉자극의 에피소드 동안, 환자는 작은 자극이 크기가 큰 반응을 생성한다는 것을 알게 될 것이다. 예를 들어, 소리는 더 크게 (심지어 적대적으로) 들릴 것이며, 의복은 참을 수 없이 자극적으로 느낄 것이고, 시각적 큐는 완전히 산만해질 것이다. 이러한 증후군은 감각 신경에 영향을 미치는 채널병증의 결과인 것으로 여겨진다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 교환 가능하며 본원에 기재된 바와 같은 특별한 질환 또는 병태에 대한 치료를 받는 유기체 또는 본원에 기재된 방법에 따라 질환 또는 병태를 갖는 것으로 진단된 유기체를 지칭한다. 이러한 대상체 또는 환자는 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료 유효한"은 리도카인-비유효 병태 또는 저칼륨혈성 병태의 한 가지 이상의 증상의 예방, 발병 지연, 및/또는 완화를 초래하기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 그 목적이 한 가지 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 완화; 질환, 장애 또는 병태의 정도의 감소; 질환, 장애 또는 병태의 상태의 안정화 (즉, 악화시키지 않음); 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나 또는 느리게 하는 것; 질환, 장애 또는 병태의 완화 또는 일시적 완화; 및 검출 가능한지 아니면 검출 가능하지 않는지에 상관없이, (부분적 또는 전체적) 차도인 치료적 처치를 지칭한다. 일부 예에서, 치료는 또한, 특정 병태의 특유의 식이 요구 사항을 충족시키는 것을 포함한다.

180명이 넘는 환자를 대상으로 한 연구를 통해, 본 발명자는 놀랍게도, 현재 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD) 및/또는 월경전 증후군 (PMS), 또는 아스퍼거 증후군, 감각 처리 장애, 감각 통합 장애, 섬유근육통, 및 다양한 다른 통증 장애 진단을 받은 수백만 명의 미국인에서 기저 증상으로 보이는, 상염색체 우성인 것으로 여겨지는 유전적 증후군을 발견하였다 (Segal et al. 2007, Segal 2014). 본 발명자는 이러한 병태를 "감각 과잉자극 증후군" (SOS)으로 칭하고, 열거된 각각의 진단에 대한 하위 군 증상의 원인으로 여겼다.

SOS의 특유의 특징은 나트륨 채널을 차단하는 약물인 국소 마취제 리도카인이 상대적으로 비유효하다는 것이다. 본 발명자는 이러한 장애를 치료하기 위해 칼륨 관련 치료제를 사용하고 이러한 장애를 시험하기 위해 임의로 리도카인을 사용하는 새로운 접근법을 제공한다. 리도카인은 조직을 마비시키는 데 사용되는 마취제이다. 이는 감각 뉴런에서의 나트륨 채널을 차단함으로써 작동된다. 그러나, 그 집단의 약 2.7 내지 11%가 리도카인 비유효성이다 (Rozanski et al. 1988, Nakai et al. 2000). 리도카인에 대해 비교적 비감수성인 사람은 심지어 부분 마취를 하기 위해서도 적어도 여러 차례 리도카인 주사가 필요하다. 이와 같이 치아 환경에서 감각이 없어지게 하지 못한다는 것은 전형적으로, pH를 저하시키는 감염의 존재 또는 "신경을 놓친" 주사에 의한 것으로 설명되어 왔었다.

다양한 병태에 대한 기존의 칼륨 요법은 일반 의약품 (OTC) 염화칼륨 및 글루콘산칼륨을 포함한다. 칼륨은 부피가 크며 지용성 물질이 아니기 때문에, 장용 코팅 및 경피 패치와 같은 현대적인 운반수단은 임의의 중요한 용량에 대해서 실용적이지 않다. 액상 제형은 맛이 좋지 않거나 또는 그 맛을 은폐하기 위한 너무 많은 당분과 염분으로 인해 고통받고 있으며; 염분과 당분은 또한, 혈청 칼륨을 증가시킬 수 있는 신체의 능력을 방해한다. 연장된 방출 제형은 염화칼륨을 사용하는 경향이 있는데, 이는 이것이 칼륨 염 중에서 가장 조밀하기 때문이다. 그러나, 염화칼륨은 맛이 끔찍하고 규칙적으로 위장병을 일으켜, 특히 만성 병태의 경우에 매우 불량한 치료 순응도를 초래한다. 글루콘산칼륨 형태는 부피가 더 크지만 더 잘 견디며; 임의의 주어진 용량에 대해 더 많은 알약이 필요하지만, 더 많은 수의 알약이 순응도 문제를 야기한다.

약물 요법에 따른 순응도 문제는 오래전부터 공지되어 왔다 (Kruse et al., 1994). 낮에 투여 빈도가 증가하면 순응도가 감소되며, 단일 용량 약물은 평균 79%의 순응도를 보였고 1일 4회 투여하는 경우에는 51%로 꾸준히 감소했고 (문헌 [Claxton et al., 2001]), 이러한 수치는 시간이 경과함에 따라 추가로 감소된다. 또한, 야간 및 주말 시의 순응도는 아침보다 덜 신뢰할 수 있다 (Kruse et al., 1994). 칼륨 염은 전형적으로 최대 6시간 동안 지속되고, 8 내지 12시간 동안 연장 방출되므로, 매일 더 높은 수준의 혈청 칼륨을 안정적으로 유지하려면 여러 번 복용해야만 한다.

이러한 병태 및 다른 관련 병태가 있는 개인은 마취제로서의 리도카인의 부분적 또는 완전한 비유효성에 의해 특유의 하위 유형으로서 구별될 수 있으며: 이들 개개인은 "리도카인-비유효 병태"를 갖는다. SOS에 있어서의 다른 주요 소견은 ADHD, 특히 사지에서의 고통스러운 근육 경련, 및 여성에서의 중증 PMS로서 설명되는 부주의이다. 이들 환자은 전형적으로, 당분 또는 염분이 많은 음식물 섭취로 인해 그 증상이 악화된다.

본 발명자는 이러한 병태가 전체 인구의 3%, 또는 미국 내의 대략 9백만 명의 사람들에게 영향을 미쳐서, 이들 다양한 소견 각각의 가장 빈번한 원인 중 하나인 상기 증후군을 유발시킬 것으로 추정한다.

ADHD에 대한 DSM-5 기준은 본질적으로, 비-증후성인 부주의 (및 종종 과잉 행동)이며, 즉 다른 중요한 소견이 없다 (American Psychiatric Association 2013). 환자는 종종 부주의를 감각 과잉자극으로 묘사하며; 흔한 은유는 많은 텔레비전 세트가 있는 방에 있고, 단지 하나에 집중하도록 소리를 제어할 수 없다는 것이다. 레쉬 니한(Lesch-Nyhan) 질환, 취약 X 증후군, 및 투렛(Tourette) 증후군과 같은 많은 소견 중 하나로서 부주의를 갖는 것으로 진단된 적어도 203가지의 증후군이 있다 (Saul 2014; SimulConsult 2017). 그러나, ADHD에 대한 DSM-5 진단 기준은 감각 과잉자극 증후군 (SOS)의 하위 유형에 대한 광범위한 지식이 있기 전에 작성되었으므로, ADHD로 평가되는 환자에게 리도카인 비유효성, 경련 및 통증과 같은 잠재적인 증후군 소견에 관하여 질문하지 않는다. 더욱이, ADHD를 진단하기 위한 기준은 12세 이전에 부주의의 증상을 필요로 한다. 여성에서는, 이들 증상이 월경전 증후군 (PMS) 또는 월경 중 경련, 통증 및 편두통으로서 사춘기 (전형적으로 12세 초과) 이후에 처음 나타나는 경우가 많다. 이러한 소견이 수집되더라도, 오늘날 ADHD 또는 SOS의 별개의 증후군의 일부가 아니라, 전형적으로 무작위 동반 질환으로 간주된다.

ADHD의 유전 가능성은 대략 70 내지 80%이지만 (문헌 [Lesch et al. 2008, Franke et al. 2009]), 많은 연구에도 불구하고 아직 유전적 원인은 밝혀지지 않았다. ADHD의 이상이 뇌에 있고 도파민을 수반하고 있다고 오랫동안 의심되어 왔지만, 그 가정에 대한 증거는 약하며, 주로 도파민 관련 약물, 예컨대 메틸페니데이트가 ADHD 치료에 유효하다 (DiMaio et al. 2003, Lasky-Su et al. 2008. Lesch et al. 2008, Franke et al. 2009, Gizer et al. 2009, Neale et al. 2010). ADHD와의 일부 경미한 연관성은 교차비가 1.1 내지 1.9인 유전자 DRD4 (도파민 수용체 D4)와 SLC6A3 (도파민 수송체)에 있어서의 변이체에 대해 밝혀졌다 (DiMaio et al. 2003; Gizer et al. 2009). 그러나, 이러한 보통의 효과는 도파민의 증가가 모든 사람들의 정신 집중력을 개선시키는 것으로 공지된 약리학을 단지 반영할 수 있기 때문에, 이들 유전자 변이체는 단지 ADHD에 대한 침투 인자일 수 있다. ADHD 환자 중 균질한 하위 군을 확인하기 위한 신뢰할 수 있는 시험 (즉, 리도카인 유효성)을 하는 것이, 첫 번째 원인이 되는 ADHD 유전자를 찾고 적절한 치료를 제공할 기회를 증가시킬 것이다.

SOS의 발병 기전은 ADHD에 관하여 전통적으로 믿어 왔던 것과는 상이하다. 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 리도카인-비유효 ADHD 하위 군에서, 본 발명자는 그 발병 기전이 뇌의 도파민 시스템에 있는 것이 아니라, 최소한 감각 신경을 포함한다고 믿고 있다. SOS 환자의 감각 신경은 자극에 너무 민감하여 자극에 대한 과도한 시그널링을 생성하여 과잉자극의 증상을 초래한다. 환자는 이것을, SOS가 없는 방에서 다른 사람들보다 소리가 더 큰 소음, 또는 더 밝게 보이는 조명, 또는 과도하게 자극적인 의복 등으로서 경험한다. 이러한 과잉자극은 압도적으로 나타나 종종 주의력 결핍으로 발현되며 (종종 과잉 행동을 수반함), 가장 흔히 ADHD로서 진단된다.

혈액 내의 칼륨 수준 ("혈청 칼륨")은 그러한 시그널링을 조절한다. 성인의 혈청 칼륨의 정상 범위는 3.5 - 5.3 mEq/L이다. 혈청 칼륨 수준이 모든 사람들에게서 하루 종일 정상 범위 내에서 변동되는 반면, 이들 리도카인-비유효 병태에서는 일부 환자가 저칼륨혈증으로서 기재된, 혈청 칼륨이 정상 수준 이하로 떨어지는 에피소드를 나타내고, 이들 환자와 다른 사람을 치료하기 위해서는 혈장 칼륨을 증가시키는 방식이 필요하다. 다른 환자는 정상 범위 내에 머물러 있지만, 그의 혈청 칼륨이 정상 범위의 최저치로 떨어지면, 그러한 칼륨 수준이 대조군에서 아무런 증상을 나타내지 않더라도 증상이 있는 에피소드를 경험하게 된다.

리도카인-비유효 병태 (예를 들어, SOS)에서는, 혈청 칼륨이 만성적으로 낮지 않거나 또는 대부분의 시간에 혈청 칼륨 수준의 정상 범위를 벗어나지 않는다는 점을 강조하는 것이 중요하다. 그럼에도 불구하고, 리도카인-비유효 병태 (예를 들어, SOS) 환자는 혈청 칼륨의 수준을 증가시키는 것으로부터 혜택을 누린다.

상기 병태는 만성적이며, 환자는 예방적으로 급격하게 혈청 칼륨을 증가시키는 것으로부터 혜택을 누린다. 본 발명자는 본 발명의 조성물 및 방법 (예를 들어, 칼륨 보충제 또는 칼륨-상승제)으로 치료되는 그러한 "리도카인-비유효 병태"가 있는 환자는 상당한 치료 혜택을 유도한다는 사실을 발견하였다. 15명의 환자를 대상으로 한 임상 경험에 따르면, 이들 환자는 칼륨 보충제를 사용하여 정상 수준의 신경계 감수성을 회복할 수 있으며, 이러한 칼륨 보충제는 혈청 칼륨의 수준을 보통 정도로 증가시키고 이로써 감각 과잉자극을 직접 방지함으로써 ADHD의 증상을 억제시킨다.

미국에서 백만 명당 대략 10명 또는 대략 3,000명에게 영향을 미치는, 매우 드문 근육 질환인 저칼륨혈성 주기성 마비 (HypoPP)와 유사한데, 여기서 마비 에피소드는 정상 수준 아래로 떨어진 혈청 칼륨으로 인한 근육의 과잉자극의 과도한 에피소드에 따른 결과이다.

HypoPP 환자의 중요한 서브세트는 또한, 리도카인 비감수성, ADHD 및 PMS의 소견을 갖고 있다. HypoPP 환자의 80%는 나트륨 또는 칼슘 채널 유전자에서 공지된 변이체를 가지고 있어, HypoPP가 채널병증으로서 지칭된 일군의 이온 채널 장애의 일부가 된다. 반대로, HypoPP 환자의 나머지 약 20% 중에서, HypoPP와 리도카인 비감수성 ADHD 둘 다를 나타내는 하위 군이 있으며, 이것이 HypoPP+ ("HypoPP-플러스"라고 발음됨) 형태의 HypoPP를 갖는 것으로서 지칭된다.

HypoPP에서도 칼륨은 만성적으로 낮지 않거나 또는 대부분의 시간에 혈청 칼륨 수준의 정상 범위를 벗어나지 않는다. 대신, 정상적인 개인에서와 같이, 혈청 칼륨은 대부분 정상 범위 내에서 변동하는데, 예를 들어, 인슐린 기반 메커니즘을 통해 탄수화물 식사 후에는 떨어진다. 그럼에도 불구하고, 정상적인 사람들이 알아차리지 못하는 칼륨 수준은 HypoPP 환자의 증상을 촉발시킬 수 있다 (Vicart et al. 2014, Segal et al. 2014).

HypoPP는 종종 정신병으로 오인되기도 하는데 ("전환 장애"), 이는 마비의 증상을 상상한다는 것을 의미한다. 그러나, 마비 에피소드 동안, HypoPP 환자는 근육 팽창이 있으며 대부분의 환자는 이러한 병태의 기초가 되는 공지된 유전적 변이체를 가지고 있다. 유사하게, 리도카인-비유효 병태 (예를 들어, SOS) 증상은 심리적 장애로서 치료되어 왔었다. 이론에 제한되고자 한 것은 아니지만, 본 발명자는 이러한 증상이 감각 신경을 포함한 조직 내의 이온 채널 또는 수송체의 문제로 인해 특정 미네랄에 대한 비정상적으로 높은 필요성의 징후라고 믿고 있고; 산만함을 입증하는 여분의 시그널링을 경험하는 여분의 미네랄 수준이 부족하다.

리도카인-비유효 병태 (예를 들어, SOS)에서의 식이 변형은 도움이 되지만 불충분하다. 예를 들어, 당분과 염분이 매우 높은 식사, 예컨대 피자 및 당분이 있는 탄산음료의 고전적인 10대 식사를 피하는 것이 급성 에피소드를 피하는 데 도움을 줄 수 있다. 그러나, 부분적으로는 바나나 및 감자와 같이 많은 칼륨이 풍부한 음식물이, 칼륨을 혈청으로부터 세포 내로 구동시키는 인슐린 방출을 촉발하는 고 탄수화물을 동반하기 때문에, 식이 변형은 리도카인-비유효 병태 (예를 들어, SOS)를 치료하기에 불충분하다. 이러한 칼륨 함유 음식물이 심지어 혈청 칼륨의 순 음화 공급원인 것으로 입증될 수 있다.

리도카인-비유효 병태 (예를 들어, SOS)의 증상의 성공적인 치료는 혈청 칼륨 수준을 더 높게 유지하는 예방 요법을 엄격하게 준수하는 것을 포함할 수 있다. HypoPP와 같은 희귀 질환과는 별도로, 고 용량 칼륨 치료는 급성 응급 치료 이외에는 예외적이다. 결과적으로, 어린이를 포함한 수많은 사람에게 허용되는 만성적인 요법으로서 고 용량의 칼륨을 전달하기 위한 방식을 찾을 필요가 거의 없다고 생각되어 왔다.

본 발명은 이러한 환자에서 혈청 칼륨을 증가시키는 새로운 방식을 포함한다. 매일 필요로 하는 칼륨의 양과 빈도 및 환자의 평생 동안 치료를 계속해야 한다는 요구는 더 높은 순응도를 가진 더 우수한 용인 요법을 필요로 한다. 칼륨 염은 본질적으로 부피가 크고 지용성이 아니기 때문에, 패치 및 장용 코팅과 같은 방법에 의한 편리한 전달을 빌려주지 않는다. 조밀한 형태의 칼륨 염인 염화칼륨은 불쾌한 맛이 있고 통상적으로 배탈과 위 통증을 초래한다. 더 우수하게 용인된 처방전 없이 구입할 수 있는 (OTC) 글루콘산칼륨 보충 알약은 약 600 mg 중량이고, 크기가 1.5 x 0.5 x 0.5 cm이다. 적절히 높은 혈청 칼륨을 유지하기 위해 필요한 성인의 전형적인 용량은 24시간 동안 4회 복용한 13.5 mEq이며, 이는 24개의 OTC 칼륨 정제와 등가이고; 임의의 성인을 위한 위압식 요법이다. 주의력 결핍 진단의 가장 흔한 연령은 어린이들이 학교를 다니기 시작하는 7세이며, 그 연령에는 어떠한 알약도 삼키는 것이 문제가 될 수 있다.

혈압을 낮추기 위해 설계된 특정 약물 (예컨대, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제)은 또한, 혈중 칼륨 수준을 증가시킬 수 있다. 그러나, 이러한 약물의 혈압 강하 효과는 대부분의 어린이 및 PMS를 동반한 여성을 포함하여, 정상 혈압을 가진 SOS 환자의 경우에 단독 요법으로는 부적합하다.

리도카인-비유효 병태 (예를 들어, SOS)에서, 야간 투여는 수면의 질을 개선시켜 증상을 감소시키는 데 추가로 도움을 준다. ADHD (및 다른 리도카인-비유효 병태)를 동반한 사람들은 감각 과잉자극을 겪고 있을 때 특히 "순응도에 도전"하게 되므로, 따라하기 쉽고 순응도가 높은 요법을 창출하는 것이 결과를 개선시킨다.

본 발명자는 최적 이하의 치료 순응도에 따른 문제를 극복하고 이들 환자에게 구제를 제공하는, 리도카인-비유효 병태 (저칼륨혈성 병태를 위해 사용될 수도 있다)에 대한 치료를 고안하였다.

칼륨 보충제

첫 번째 치료 유형은 칼륨을 투여함으로써 환자를 치료하는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료 유효량의 칼륨 또는 칼륨 염을 환자에게 투여함으로써 이러한 환자에서 이들 병태를 치료할 수 있다. 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태를 갖는 것으로, 또는 저칼륨혈성 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 본 요법을 투여하기 전에, 환자가 부분적 또는 완전한 리도카인 비유효성을 갖는 것으로 진단하는 것을 추가로 포함한다. 상기 방법은 증상을 감소시키거나 또는 없애는 수준이 되도록 혈청 칼륨을 직접 상승시키는 데 필요한 적절한 용량의 미네랄 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 칼륨 염은 글루콘산칼륨 또는 염화칼륨일 수 있다.

일부 실시양태에서, 칼륨은 장시간에 걸쳐 일정한 양의 용량을 전달하기 위해 시간-방출 (즉, 연장된 방출) 형태를 사용하여 투여된다.

이들 방법에 사용하기 적합한 제약 조성물은 임의의 적합한 형태, 예를 들어, (1) 정제 (코팅을 수반하거나 또는 수반하지 않음) 또는 (2) 캡슐 또는 (3) 액체 또는 (4) 분말 형태 또는 (5) 특히 알약을 삼킬 수 없는 사람을 위한, 미네랄 염의 부피와 필요한 용량을 수용하기 위한 소모성 음식물 운반수단으로 제공될 수 있다. 또한, 제약 조성물은 상당한 탄수화물 및 당분을 최소화하여 혈청 칼륨을 낮추는 인슐린 효과를 피하는 방식으로 제공되고; 나트륨 소비량의 급증을 피하는 방식으로 제공될 수 있다.

이들 성분은 필요한 요법을 가능한 한 쉽고 신뢰할 수 있게 하는 방식으로 준비하고 패키징할 수 있다 (예를 들어, 키트).

24시간에 걸친 칼륨 용량은 환자의 연령과 크기에 따라 다양할 것이다. 성인은 전형적으로, 원소 칼륨 600 mg을 4 내지 5회 복용할 것이고, 이로써 24시간에 걸쳐 원소 칼륨 2.4 g이 투여되며, 예컨대 이는 13 g 또는 60 mEq 또는 그 초과의 글루콘산칼륨으로 달성될 수도 있으며; 어린이는 전형적으로 그 양의 절반을 복용할 것이다.

일부 실시양태에서, 칼륨은 환자에게 다수의 용량, 예를 들어, 1 내지 30개의 투여 형태 (예를 들어, 알약 또는 음식물 운반수단, 예컨대 칼륨이 풍부한 영양 바), 예컨대 1 내지 24, 2 내지 20, 2 내지 15, 2 내지 12, 2 내지 9, 3 내지 8, 2 내지 7, 또는 3 내지 6개의 투여 형태 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 투여 형태)로 투여된다. 총 용량, 예를 들어, 대략 90 mg 내지 5,000 mg의 범위의 원소 칼륨, 예를 들어, 90 내지 1000 mg, 250 내지 4000 mg, 500 내지 4000 mg, 750 내지 4000 mg, 1000 내지 4000 mg, 1250 내지 4000, 1500 내지 4000 mg, 2000 내지 4000 mg, 1000 내지 2000 mg, 1000 내지 3000, 또는 3000 내지 5000 mg이 24시간마다 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 1일 용량은 1일에 약: 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,000 mg, 1,050 mg, 1,100 mg, 1,150 mg, 1,200 mg, 1,250 mg, 1,300 mg, 1,350 mg, 1,400 mg, 1,450 mg, 1,500 mg, 1,550 mg, 1,600 mg, 1,650 mg, 1,700 mg, 1,750 mg, 1,800 mg, 1,850 mg, 1,900 mg, 1,950 mg, 2,000 mg, 2,150 mg, 2,200 mg, 2,250 mg, 2,300 mg, 2,350 mg, 2,400 mg, 2,450 mg, 2,500 mg, 2,550 mg, 2,600 mg, 2,650 mg, 2,700 mg, 2,750 mg, 2,800 mg, 2,850 mg, 2,900 mg, 2,950 mg, 3,000 mg, 3,500 mg, 4,000 mg, 4,500 mg, 또는 5,000 mg의 원소 칼륨일 수 있다. 예를 들어, 어린이에게는 용량당 약 250 mg의 원소 칼륨이 투여될 수 있고, 성인에게는 용량당 약 500 mg의 원소 칼륨이 투여될 수 있으며, 각각은 이러한 용량을 24시간 내에 4 내지 5회 복용할 수 있다.

칼륨- 상승제

또 다른 측면에서, 상기 방법은 치료 유효량의, 혈청 칼륨을 상승시키는 칼륨-상승제, 예컨대 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 인간 환자에게 투여함으로써, 이러한 인간 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 환자는 리도카인 유효성이 시험되었는지의 여부에 상관없이, 리도카인-비유효 병태를 갖는 것으로, 또는 저칼륨혈성 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 투여하기 전에, 환자가 부분적 또는 완전한 리도카인 비유효성을 갖는 것으로 진단하는 것을 추가로 포함한다.

상기 방법은 증상을 감소시키거나 또는 없애는 수준이 되도록 혈청 칼륨을 간접적으로 (예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제를 통하여) 상승시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 혈압 증진 약물 (예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘, 예컨대 플루드로코르티손 또는 미도드린에 의함)을 투여하여, 정상 또는 저혈압 환자 (예를 들어, 어린이)가 안전하게 치료될 수 있도록 허용하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

각종 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 및 다른 칼륨-상승 약물이 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 레닌은 안지오텐신을 안지오텐신 I로 전환시키는 프로테아제이며, 안지오텐신 I은 결국, 안지오텐신 전환 효소 (ACE)에 의해 절단되어 안지오텐신 II를 형성하는데, 이는 알도스테론의 방출 및 수성 칼륨의 후속 배출을 유도하기 위해 부신 피질 상에서 작용한다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 성분 중 하나 이상의 억제제가 칼륨의 유지력을 상승시킨다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 레닌-안지오텐신 시스템 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제함으로써, 칼륨의 배출을 약화시키고 혈청 칼륨 농도를 상승시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 예시적인 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 레닌 억제제, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 및 알도스테론 길항제, 예컨대 본원에 기재되고 관련 기술분야에 공지된 것을 포함한다.

본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 사용될 수 있는 예시적인 레닌 억제제는 알리스키렌 및 이와 구조적으로 관련된 화합물, 예컨대 예를 들어, 미국 특허 번호 5,719,141 및 국제 특허 출원 번호 WO 2001/009079 (그의 각각의 개시내용은 레닌 억제제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 예시적인 레닌 억제제는 부가적으로, 다른 레닌 억제제 중에서 에날키렌 및 이와 구조적으로 관련된 화합물, 레미키렌 및 이와 구조적으로 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 4,814,342; 4,855,303; 4,895,834; 및 5,696,116 (그의 각각의 개시내용은 레닌 억제제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다.

본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 사용될 수 있는 예시적인 ACE 억제제는 베나제프릴 및 그의 대사산물 베나제프릴라트 및 이와 구조적으로 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 4,410,520 (그의 개시내용은 ACE 억제제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 사용될 수 있는 ACE 억제제의 부가 예는 캅토프릴 및 이와 구조적으로 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 4,105,776 (그의 개시내용은 ACE 억제제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 ACE 억제제는 부가적으로, 에날라프릴, 리시노프릴 및 이와 구조적으로 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 4,374,829; 6,468,976; 및 6,465,615 (그의 각각의 개시내용은 ACE 억제제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 예시적인 ACE 억제제는 부가적으로, 다른 ACE 억제제 중에서 페린도프릴 에르부민, 그의 에틸 에스테르, 및 이와 관련된 화합물, 뿐만 아니라 퀴나프릴 및 이와 관련된 화합물, 라미프릴, 그의 에틸 에스테르, 및 이와 관련된 화합물, 포시노프릴 소듐 염 및 이와 관련된 화합물, 모엑시프릴 및 이와 관련된 화합물; 및 이미다프릴 및 이와 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 5,696,116; 6,410,524; 및 6,482,797 (그의 각각의 개시내용은 ACE 억제제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다.

본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 사용될 수 있는 안지오텐신 수용체 길항제는 제한 없이, 로사르탄 및 다양한 치환된 이미다졸 유도체 및 이와 관련된 다른 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 5,138,069 (그의 개시내용은 안지오텐신 수용체 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 안지오텐신 수용체 길항제의 부가 예는 발사르탄 및 이와 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 5,399,578 (그의 개시내용은 안지오텐신 수용체 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 예시적인 안지오텐신 수용체 길항제는 부가적으로, 이르베사르탄 및 이와 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 5,270,317 및 5,352,788 (그의 개시내용은 안지오텐신 수용체 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 부가의 안지오텐신 수용체 길항제는 칸데사르탄 및 이와 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 5,196,444 (그의 개시내용은 안지오텐신 수용체 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 예시적인 안지오텐신 수용체 길항제는 또한, 텔미사르탄 및 이와 관련된 화합물, 타소사르탄 및 이와 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 5,149,699 (그의 개시내용은 안지오텐신 수용체 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 예시적인 안지오텐신 수용체 길항제는 부가적으로, 에프로사르탄 및 이와 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 5,185,351 (그의 개시내용은 안지오텐신 수용체 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 안지오텐신 수용체 길항제 부가적으로, 아미노산 잔기 1 및 8이 사르코신 및 알라닌으로 각각 치환되는 소의 안지오텐신 II의 옥타펩티드 유사체인 사랄라신을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 사용될 수 있는 안지오텐신 수용체 길항제의 부가 예는 미국 특허 번호 5,484,780; 6,028,091; 및 6,329,384 (그의 각각의 개시내용은 안지오텐신 수용체 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다.

본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 예시적인 알도스테론 길항제는 제한 없이, 에플레레논 및 이와 관련된 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 4,559,332 (그의 개시내용은 알도스테론 길항제에 관한 것이기 때문에 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 알도스테론 길항제는 부가적으로, 스피로놀락톤을 단독으로 또는 히드로클로로티아지드와 조합하여 포함하고, 이와 관련된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 연계해서 유용한 예시적인 알도스테론 길항제는 부가적으로, 미국 특허 번호 6,410,524 (그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 칼륨-상승제는 알약, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 또는 음식물 운반수단으로 제형화될 수 있다. 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 0.05 mg/일 내지 600 mg/일, 예를 들어, 0.05 내지 50, 10 내지 100, 10 내지 200, 10 내지 300, 100 내지 500, 100 내지 400, 100 내지 300, 200 내지 600, 또는 300 내지 600 mg/일 (예를 들어, 약 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 또는 600 mg/일)의 용량으로 투여될 수 있다. 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제는 환자에게 1 내지 30개의 투여 형태, 예컨대 1 내지 24, 2 내지 20, 2 내지 15, 2 내지 12, 2 내지 9, 3 내지 8, 2 내지 7, 또는 3 내지 6개의 투여 형태 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 및 30)로 투여될 수 있다. 칼륨-상승제는 키트 내에 패키징될 수 있다. 칼륨-상승제는 연장된 방출을 위해 제형화될 수 있다.

부가의 치료제

칼륨 또는 칼륨-상승제는 하나 이상의 부가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.

주의력 결핍 및 다른 리도카인-비유효 병태는 다른 치료법이 있으며, 우울증, 불안증, 불면증 및 통증을 포함한 다른 동반 질환과 함께 종종 발생하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 특정 측면은 상기 방법 중 한 가지에 의해 낮은 혈청 칼륨에 대하여 치료받는 환자가 종종 또한, 리도카인-비유효 병태, 예를 들어, SOS가 있는 환자에 대하여 사용될 수도 있는 다른 치료제로 치료될 수 있다는 것이다.

일부 실시양태에서, 부가의 작용제는 TAAR1 효능제; 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 중 하나 이상의 신경전달물질 재흡수의 억제제; 알파-2 아드레날린성 수용체 효능제; 모노아민 옥시다제 억제제; 아데노신 수용체 길항제; 다양한 허브 또는 다른 자연 성분; 바르비투레이트; 벤조디아제핀; 최면제; 항히스타민제; 피라졸로피리미딘; 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI); 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI); 베타 차단제; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI); 삼환계 항우울제 (TCA); 사환계 항우울제; 항정신병제; 오피오이드; 엽산 치료제; 조증 치료제; 세로토닌 조정제 및 자극제 (SMS); 비타민 B3 복합체 성분; 갑상선기능저하증 치료제; 근육 이완제; 항경련제; NSAID; 및/또는 이뇨제 및/또는 다량의 칼륨을 동반할 수 있는 배탈을 최소화하기 위해 사용되는 성분이다.

적합한 TAAR1 효능제의 예는 암페타민, 레보암페타민, 덱스트로암페타민, 및 리스덱스암페타민을 포함한다. 재흡수의 억제제의 예는 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 아토멕세틴, 모다피닐, 아르모다피닐, 부프로피온, 및 벤라팍신을 포함한다. 알파-2 아드레날린성 수용체 효능제의 예는 클로니딘 및 구안파신을 포함한다. 모노아민 옥시다제 억제제의 예는 셀레길린, 트라닐시프로민, 및 페넬진을 포함한다. 아데노신 수용체 길항제의 예는 카페인, 테오필린, 및 테오브로민을 포함한다. 허브 또는 다른 자연 성분의 예는 아콘티움 나펠루스, 초콜릿, 신코나 오피시날리스, 커피, 그나팔륨 폴리세팔룸, 구아라나, 구야우사, 레두움 팔루스트레, 마그네시아 포스포리카, 루스 톡시코덴드론, 차, 비스쿰 알붐, 히페리쿰, 야우폰, 및 카트를 포함한다. NSAID의 예는 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트, 플루페남산, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 셀레콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 및 루마리콕십을 포함한다. 바르비투레이트의 예는 세코바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 아모바르비탈, 또는 부타바르비탈이다. 벤조디아제핀의 예는 알프라졸람, 디아제팜, 로라제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 옥사제팜, 쿠아제팜, 플루라제팜, 아디나졸람, 에스타졸람, 플루브로마졸람, 니트라졸람, 피라졸람, 트리아졸람, 또는 자피졸람이다. 최면제의 예는 클로랄 수화물, 에스조피클론, 타시멜테온, 졸피뎀, 라멜테온, SAR, 멜라토닌, 아고멜라틴, 타시멜테온, TIK-301, 또는 수보렉산트이다. 항히스타민제의 예는 아크리바스틴, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 세티리진, 디펜히드라민, 빌라스틴, 브로모디펜히드라민, 브롬페니라민, 부클리진, 카르비녹사민, 클로로디펜히드라민, 클로르페나민, 클로르프로마진, 클레마스틴, 시클리진, 시프로헵타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 독실라민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘, 로라티딘, 히드록시진, 메클리진, 미르타자핀, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 루파타딘, 트리펠렌나민, 또는 트리프롤리딘이다. 일부 실시양태에서, 항히스타민제는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)과 조합하여 투여될 수 있다. 피라졸로피리미딘의 예는 잘레플론, 인디플론, 옥시나플론, 디바플론, 또는 로레디플론을 포함한다. SARI의 예는 트라조돈, 네파조돈, 메피프라졸, 루바조돈, 로리프라졸, 또는 에토페리돈을 포함한다. SSRI의 예는 세르트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 시탈로프람, 또는 파록세틴을 포함한다. 베타 차단제의 예는 프로프라놀롤 또는 아테놀롤을 포함한다. SNRI의 예는 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 아토모제틴, 밀나시프란, 또는 레보밀나시프란을 포함한다. TCA의 예는 노르트립틸린, 이미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 디벤조시클로헵타디엔, 트리미프라민, 독세핀, 아미트립틸린/클로르디아제폭시드, 클로미프라민, 아미트립틸린/페르페나진, 또는 프로트립틸린을 포함한다. 사환계 항우울제의 예는 미르타자핀, 마프로틸린, 또는 피페라지노-아제핀을 포함한다. 항정신병제의 예는 아리피프라졸, 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 또는 브렉시피프라졸을 포함한다. 오피오이드의 예는 코데인, 모르핀, 테바인, 오리파빈, 디아세틸모르핀, 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 디아세틸디히드로모르핀, 아세틸프로피오닐모르핀, 데소모르핀, 메틸데소르핀, 디벤조일모르핀, 디히드로코데인, 에틸모르핀, 헤테로코데인, 부프레노르핀, 에토르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 알파메틸펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐, 오메펜타닐, 페티딘, 케토베미돈, mppp, 알릴프로딘, 프로딘, 페팝, 프로메돌, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 메타돈, 디피파논, 레보메타딜 아세테이트, 디페녹신, 디페녹실레이트, 로페라미드, 데조신, 펜타조신, 페나조신, 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 부토르파놀, 날부핀, 레보르파놀, 레보메토르판, 라세메토르판, 레페타민, 멘톨, 멥타지놀, 미트라기닌, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 엘룩사돌린, AP-237, 및 7-히드록시미트라기닌을 포함한다. 엽산 치료제의 예는 비타민 B12 및 엽산을 포함한다. 조증 치료제의 예는 리튬, 퀘티아핀, 및 발프로에이트을 포함한다. SMS의 예는 빌라조돈 및 보르티옥세틴을 포함한다. 비타민 B3 복합체 성분의 예는 니코틴산 (니아신) 및 니코틴아미드 (니아신아미드)를 포함한다. 갑상선기능저하증 치료제의 예는 건조 갑상선이다. 근육 이완제의 예는 시클로벤자프린 또는 티자니딘을 포함한다. 항경련제의 예는 라모트리긴, 프레가발린, 또는 가바펜틴을 포함한다. 이뇨제는 (a) 티아지드-기반 이뇨제; (b) 루프-기반 이뇨제; (c) 칼륨-보존성 이뇨제; (d) 파마브롬; 및 (e) 만니톨을 포함한다. 티아지드-기반 이뇨제의 예는 인다파미드, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 메톨라존, 메티클로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 폴리티아지드, 또는 히드로플루메티아지드를 포함한다. 루프-기반 이뇨제의 예는 부메타니드, 타크린산, 토르세미드, 또는 에타크린산을 포함한다. 칼륨-보존성 이뇨제의 예는 트리암테렌; 스피로놀락톤, 또는 아밀로리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 칼륨-보존성 이뇨제는 티아지드 (예를 들어, 히드로클로로티아지드)와 함께 투여된다. 다량의 칼륨을 동반할 수 있는 배탈을 최소화하기 위해 사용되는 성분은 비스무스 서브살리실레이트, 탄산칼슘, 및 라니티딘을 포함한다.

부가의 치료제는 추가로, 카르바마제핀, 페몰린, 부스피론, 아세트아미노펜, 및 메타독신을 포함한다.

관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 이들 작용제 중 특정의 것이 각성제 (예를 들어, 암페타민, 메틸페니데이트, 모다피닐, 카페인, 및 유사한 작용제)인 것으로 또한 공지되어 있다.

제약 조성물, 키트 , 및 투여 경로

본 발명은 또한, 제약 조성물, 및 키트로 제형화된 제약 조성물을 특징으로 한다.

본원에 기재된 화합물의 투여는 치료를 초래하는 임의의 적합한 수단에 의할 수 있다. 본원에 기재된 치료제는 하나 이상의 적합한 담체 물질 중에 적절한 양으로 함유될 수 있고, 조성물의 총 중량의 1 내지 95 중량%를 차지하는 양으로 존재할 수 있다. 적절한 경우, 조성물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내), 직장, 피부, 피하, 피하 (맞춤형 용량 전달 패턴을 수반하거나 수반하지 않음), 국소, 경피 (예를 들어, 패치, 패치 펌프), 경점막, 협측, 설하, 비강, 질, 경막외, 귀, 또는 안구 투여, 또는 주사에 의한 투여 (예를 들어, 피하, 근육내, 및 정맥내), 흡입, 또는 비강 또는 구강 점막 (예컨대 설하 또는 협측)과의 직접적인 접촉에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 그 투여량은, 예를 들어, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 22, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 연장 방출하기 위해 제형화된다.

제약 조성물 및 투여 경로는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 현탁액, 에멀션, 용액, 겔 (히드로겔 포함), 페이스트, 연고, 크림, 반창고, 드렌치, 삼투 전달 장치, 좌제, 관장제, 주사제, 체내 이식제, 스프레이, 또는 에어로솔의 형태일 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 조성물은 대량의 칼륨 염을 수용하는 음식물 운반수단, 예를 들어, 음식물 (예를 들어, 의료용 식품) 또는 음료 제형의 형태 (예를 들어, 혈청 칼륨을 낮추는 인슐린 효과를 피하기 위해, 및 나트륨 섭취의 급증을 피하는 방식으로 적절하게 낮은 당분과 염분을 수반한 영양 바 내로 혼합된 치료제)일 수 있다.

이들 성분은 필요한 요법을 가능한 한 쉽고 신뢰할 수 있게 해주는 방식으로 준비하고 패키징할 수 있다 (예를 들어, 키트). 본 발명의 키트에서, 활성제는 다수의 작용제가 존재하는 경우에, 함께 제형화할 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 키트 내의 칼륨은 음식물 운반수단으로 또는 연장된 방출을 위해 제형화될 수 있다.

적어도 하나의 용량에 대해 함께 제형화되는 경우, 키트는 다수의 투여량을 포함할 것이다. 한 실시양태에서, 부가의 치료제 (예를 들어, 각성제 또는 혈압 상승 의약)가 존재하는 경우, 키트는 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제와 비교하여, 또는 칼륨과 비교하여 더 적은 용량의 부가의 작용제를 포함한다. 예를 들어, 키트는 취침 전에 복용하기로 한 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨의 하나의 부가 용량을 제외하고는, 또 다른 치료제와 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨의 쌍으로 된 용량을 포함할 수 있다. 또 다른 한편으론, 키트는 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨을 포함하지만 부가의 작용제는 포함하지 않는, 취침 전에 투여하기로 한 부가의 용량을 수반한 상기 조합 작용제의 다수의 용량을 포함할 수 있다. 부가의 작용제를 포함하지 않는 용량은 구별하기 위해 상이한 외관, 형상, 또는 형태를 가질 수 있다.

상기 조성물은 통상적인 제약 실무에 따라서 제형화될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22^nd ed.) and in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33)] 참조).

각각의 화합물은 관련 기술분야에 공지되는 각종 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 치료제는 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 개별적으로 또는 별도로 제형화된 작용제는 함께 키트로서 패키징될 수 있다. 비제한적 예는, 예를 들어, 음식물 운반수단과 알약, 2개의 알약, 알약과 분말, 좌제와 바이알 내의 액체, 2개의 국소 크림 등을 함유하는 키트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 키트는 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기 등과 같이 환자에게 단위 용량을 투여하는 데 도움이 되는 임의적 구성 요소를 포함할 수 있다. 부가적으로, 단위 용량 키트는 상기 조성물의 제조 및 투여에 관한 설명서를 함유할 수 있다.

키트는 1명의 환자에게 단일 사용 단위 용량으로서, 특별한 환자에 대한 다수 사용으로서 (일정한 용량으로 또는 치료가 진행됨에 따라 개별 화합물은 그 효력이 다양할 수 있다) 제작될 수 있거나; 또는 키트는 다수 환자에게 투여하기에 적합한 다수의 용량을 함유할 수 있다 ("벌크 패키징"). 키트 구성 요소는 카톤(carton), 블리스터 팩, 병, 튜브 등으로 어셈블리될 수 있다. 키트는 하루 만에 사용하도록, 예를 들어, 하루 만에 2 내지 6회 용량이 복용되도록, 1주 동안, 예를 들어, 7일 동안 1 내지 6회 용량이 복용되도록, 1주 학교/노동 시간 동안, 예를 들어, 5일 동안 1 내지 6회 용량이 복용되도록, 또는 주말에, 예를 들어, 3일 동안 1 내지 6회 용량이 복용되도록 패키징될 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들어, 만니톨 또는 미세 결정질 셀룰로스); 과립화제 및 붕해제 (예를 들어, 미세 결정질 셀룰로스를 포함한 셀룰로스 유도체, 크로스카르멜로스, 알지네이트, 또는 알진산); 결합제 (예를 들어, 아카시아, 알진산, 알진산 나트륨, 젤라틴, 미세 결정질 셀룰로스, 규산 알루미늄 마그네슘, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 유동 촉진제, 및 접착 방지제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 제약상 허용되는 부형제는 착색제, 향미제, 가소제, 보습제, 완충제 등일 수 있다.

2가지 이상의 화합물을 정제, 캡슐, 또는 다른 비히클에서 함께 혼합할 수 있거나, 또는 분할할 수 있다. 한 예에서, 제1 화합물은 정제의 내부에 함유되고, 제2 화합물은 외부에 있으므로, 제2 화합물의 실질적인 부분이 제1 화합물의 방출 전에 방출된다.

경구 사용을 위한 제형은 또한, 씹을 수 있는 정제로서, 또는 경질 젤라틴 캡슐 [여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제 (예를 들어, 미세 결정질 셀룰로스 또는 카올린)와 함께 혼합된다]로서, 또는 연질 젤라틴 캡슐 [여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다]로서 제공될 수 있다. 분말, 과립, 및 펠릿은, 예를 들어, 혼합기, 유동 상 장치 또는 분무 건조 장비를 사용하여 통상적인 방식으로 정제 및 캡슐 하에 상기 언급된 성분을 이용하여 제조될 수 있다.

용해 제어 또는 확산 제어 방출은 화합물의 정제, 캡슐, 펠렛, 또는 과립 제형을 적절히 코팅하거나, 또는 화합물을 적절한 매트릭스 내로 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 제어 방출 코팅은 상기 언급된 코팅 물질 및/또는, 예를 들어, 셸락, 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 히드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 제어 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한, 예를 들어, 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알콜, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 화합물 및 조성물이 경구로 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 면실유, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일로 향미된 에멀션뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 제약 비히클을 포함한다.

소모 식품의 고체 형태는 생이거나 또는 구운 소모 식품, 예컨대 말린 과일, 견과류 및 다양한 곡물의 표준 성분으로 만들 수 있다. 중요한 것은 칼륨의 혜택을 감소시키지 않도록 염분과 탄수화물의 수준을 신중하게 고려해야만 한다는 것이다.

적절한 경우, 국소 적용에 적합한 조성물은 유용한 국소 조성물, 예를 들어, 크림, 연고, 페이스트, 로션, 겔, 용액, 현탁액, 스프레이, 발포체, 패치, 또는 팅크제로서 제형화될 수 있다. 국소 조성물은 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 전형적인 국소 조성물은 피부에 국소 적용하기에 적합한 제약상 허용되는 비히클에서 제형화된다. 이러한 비히클의 예는 물, 알콜, 또는 오일, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 국소 조성물에 사용될 수 있는 추가의 부형제는 착색제, 염료, 방향제, 탈취제, 증점제, 항산화제, 용매, 계면활성제, 세제, 겔화제, 충전제, 점도 제어제, 보존제, 보습제, 모이스춰라이저, 연화제, 수화제, 킬레이트제, 등장성 조정제, 가용화 부형제, 분산제, 침투 증강제, 가소제, 보존제, 안정화제, 유탁화제, 습윤제, 선스크린, 유화제, 및 수렴제를 포함한다.

주사 가능한 사용에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 상기 형태는 멸균되어야만 하며 주사기를 통해 용이하게 투여될 수 있을 정도로 유동성이어야만 한다.

비강 투여용 조성물은 에어로졸, 점안제, 겔 및 분말로서 편리하게 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로, 생리학상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며, 통상적으로 분무 장치와 함께 사용하기 위해 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있는, 밀폐된 용기 내에서 멸균 형태의 단일 투여 또는 복수회 투여량으로 존재한다. 또 다른 한편으론, 밀폐된 용기는 사용 후 버릴 수 있게 의도된 단일 투여 비강 흡입기 또는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서와 같은 단일 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 추진체를 함유할 것인데, 이는 압축 기체, 예컨대 압축 공기 또는 유기 추진체, 예컨대 플루오로클로로 탄화수소일 수 있다. 에어로졸 투여 형태는 또한, 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다.

협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 활성 성분이 담체, 예컨대 당, 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제형화되는 정제, 로젠지, 및 향정을 포함한다. 직장 또는 질 투여용 조성물은 통상적인 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제의 형태로 편리하다.

일반적으로, 인간에게 투여될 때, 화합물 중 임의의 것의 투여량은 단독으로 또는 조합하여, 화합물의 성질에 의존할 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있고 본원에 기재될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 조합 요법에서의 각각의 약물의 투여는 독립적으로, 예를 들어, 1일 내지 1년 이상 (예를 들어, 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월) 동안 매일 1회 이상일 수 있고, 심지어 환자의 일생 동안 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 제형은 결정성 고체 제형, 비결정성 제형, 지질 제형 및 자기 유화 시스템을 포함한 (그러나 이에 제한되는 것은 아니다), 생체 이용률, 예를 들어 장 흡수를 개선시키는 다양한 접근법을 포함한다.

치료 방법

본원에 기재된 조성물은 리도카인-비유효 병태 또는 저칼륨혈성 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 병태를 치료하기 위해, 칼륨-상승제, 예를 들어, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제, 또는 칼륨을 부가의 작용제와 함께 또는 이를 수반하지 않으면서 투여한다. 다수의 작용제가 이용되는 경우, 투여는 동일하거나 또는 상이한 투여 형태로 이루어질 수 있다. 2가지 이상의 작용제가 이용되는 경우, 이들은 또한, 동일한 시점에 투여될 수 있거나 또는 투여되지 않을 수 있다. 예를 들어, 이들 작용제는 서로 6시간 이내, 예를 들어, 서로 3, 2, 1, 0.5 또는 0.25 시간 이내에 투여될 수 있다. 치료제가 각성제 (예를 들어, 암페타민, 메틸페니데이트, 모다피닐, 카페인, 또는 유사한 작용제)인 경우, 바람직하게, 상기 방법은 주로 깨어있는 시간 동안 효과를 발휘하도록 각성제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 환자가 정상적으로 수면을 취할 수 있도록 하기 위해, 취침 시각의 6시간 이내, 예를 들어, 3, 2, 또는 1시간 이내에 복용된 어떠한 용량도 각성제를 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게, 리도카인-비유효 병태 또는 저칼륨혈성 병태를 치료하기 위해 전형적으로 투여되는 치료제의 양은, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제 또는 칼륨이 공동 투여될 때 감소되며; 예를 들어, 또 다른 치료제의 양은 적어도 25, 50, 75, 80, 85, 90, 또는 95% 만큼 감소된다.

환자가 리도카인-비유효 병태를 갖고 있는지의 여부를 평가하기 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO2017/035470에 기재된 바와 같이, 환자가 리도카인 마취제에 대해 감수성인지를 결정할 수 있다. 저칼륨혈성 병태, 주의력 장애, 아스퍼거 증후군, 감각 과잉자극 증후군 (SOS), 감각 처리 장애, 섬유근육통, 다양한 다른 통증 증후군 및/또는 월경전 증후군의 진단은 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.

실시예

본 발명자들의 연구와 토론을 근거로 하면, 리도카인-비유효 병태가 있는 환자는 칼륨 및 칼륨-상승 약물에 의해 자신의 주치의의 관리하에 오프-라벨 사용으로 치료받았다. 이들 환자는 그러한 접근법이 "기적이나 다름없으며" (중년의 변호사), 그의 자녀는 "선생님과 싸우는 것을 멈추었고" (10세 소년의 어머니), 그 치료법은 "여러 달이 지난 후에도 동일한 용량에서 지속적으로 유효하였다" (중년 여성)고 보고하였다.

리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 있어서의 칼륨 사용의 효능은 위약 대조 시험에서도 평가된다. 그 시험은 2개의 부문, 즉 리도카인 감수성 (유효) 및 리도카인 비감수성 (비유효)을 갖는다. 각각의 부문 내에서, 대상체는 치료군 또는 대조군에 일대일 할당으로 무작위 배정된다. 리도카인 유효성은 리도카인을 혀에 적용한 후 맛을 이용하는 비-침습적 무통증 시험을 사용하여 평가된다. 리도카인 맛 비감수성인 ADHD 집단에서의 칼륨 보충제의 유효성은, ADHD-RS-V, 지수 (http://www.quotient-adhd.com/; 문헌 [Infante et al. 2015, Teicher et al. 2012]) 및 CGI 시험으로 무작위화된 연구 설계를 사용하여 평가하고, 이를 리도카인 유효성인 ADHD 대상체에 대한 것과 비교한다.

다른 실시양태

본 발명이 그의 구체적 실시양태와 연계되어 설명되었지만, 본 발명은 추가의 변형이 가능하며, 본 출원은 일반적으로, 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하는 기술분야 내에서 공지되거나 또는 통상적인 실시 내에서 수반되는 본 발명으로부터의 이탈을 포함한 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적응을 포괄하는 것으로 의도되며, 전술한 본질적인 특징에 적용될 수 있고 청구 범위에 따르는 것으로 이해될 것이다.

다른 실시양태는 본 청구범위 내에 있다.

참고문헌

Claims

인간 환자에게 치료 유효량의, 음식물 운반수단 또는 키트로 연장된 방출을 위해 제형화된 칼륨; 또는 치료 유효량의 칼륨 및 하나 이상의 부가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법.
인간 환자에게 치료 유효량의 칼륨-상승제를 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 리도카인-비유효 병태를 치료하는 방법.
인간 환자에게 치료 유효량의, 음식물 운반수단 또는 키트로 제형화된 칼륨; 또는 치료 유효량의 칼륨 및 하나 이상의 부가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 저칼륨혈성 병태를 치료하는 방법.
인간 환자에게, 음식물 운반수단 또는 키트로 제형화된 칼륨-상승제; 또는 치료 유효량의 칼륨-상승제 및 하나 이상의 부가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 저칼륨혈성 병태를 치료하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제를 투여하기 전에, 환자가 마취제 리도카인의 부분적 또는 완전한 비유효성을 갖는 것으로 진단된 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 칼륨이 글루콘산칼륨 또는 염화칼륨을 포함하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 투여가 경구, 피하, 안구, 귀, 질, 직장, IV, 비내, 또는 경피인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 칼륨이 알약, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 또는 음식물 운반수단으로 제형화된 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 90 mg 내지 5,000 mg의 원소 칼륨이 투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 칼륨이 환자에게 1 내지 30개의 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 칼륨이 키트 내에 패키징된 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 칼륨이 연장된 방출을 위해 제형화된 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 칼륨-상승제가 연장된 방출을 위해 제형화된 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 리도카인-비유효 병태가 감각 과잉자극 증후군인 방법.
제2항에 있어서, 부가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항 또는 제15항에 있어서, 부가의 치료제가 TAAR1 효능제; 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 중 하나 이상의 신경전달물질 재흡수의 억제제; 알파-2 아드레날린성 수용체 효능제; 모노아민 옥시다제 억제제; 아데노신 수용체 길항제; 바르비투레이트; 벤조디아제핀; 최면제; 항히스타민제; 피라졸로피리미딘; 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI); 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI); 베타 차단제; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI); 삼환계 항우울제 (TCA); 사환계 항우울제; 항정신병제; 오피오이드; 엽산 치료제; 조증 치료제; 세로토닌 조정제 및 자극제 (SMS); 비타민 B3 복합체 성분; 갑상선기능저하증 치료제; 근육 이완제; 항경련제; 이뇨제; 또는 위장약인 방법.
제16항에 있어서, TAAR1 효능제가 암페타민, 레보암페타민, 덱스트로암페타민, 및 리스덱스암페타민으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
재흡수의 억제제가 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 아토멕세틴, 모다피닐, 아르모다피닐, 부프로피온, 및 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
알파-2 아드레날린성 수용체 효능제가 클로니딘 및 구안파신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
모노아민 옥시다제 억제제가 셀레길린, 트라닐시프로민, 또는 페넬진이고/이거나;
부가의 치료제가 카르바마제핀, 페몰린, 부스피론, 아세트아미노펜, 및 메타독신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
아데노신 수용체 길항제가 카페인, 테오필린, 및 테오브로민으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
부가의 치료제가 아콘티움 나펠루스(acontium napellus), 초콜릿, 신코나 오피시날리스(cinchona officinalis), 커피, 그나팔륨 폴리세팔룸(gnaphalium polycephalum), 구아라나, 구야우사, 레두움 팔루스트레(leduum palustre), 마그네시아 포스포리카(magnesia phosphorica), 루스 톡시코덴드론(rhus toxicodendron), 차, 비스쿰 알붐(viscum album), 히페리쿰(Hypericum), 야우폰(yaupon), 및 카트(khat)로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
부가의 치료제가 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)이고/이거나;
NSAID가 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트, 플루페남산, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 셀레콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 또는 루마리콕십이고/이거나;
바르비투레이트가 세코바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 아모바르비탈, 또는 부타바르비탈이고/이거나;
벤조디아제핀이 알프라졸람, 디아제팜, 로라제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 옥사제팜, 쿠아제팜, 플루라제팜, 아디나졸람, 에스타졸람, 플루브로마졸람, 니트라졸람, 피라졸람, 트리아졸람, 또는 자피졸람이고/이거나;
최면제가 클로랄 수화물, 에스조피클론, 타시멜테온, 졸피뎀, 라멜테온, SAR, 멜라토닌, 아고멜라틴, 타시멜테온, TIK-301, 또는 수보렉산트이고/이거나;
항히스타민제가 아크리바스틴, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 세티리진, 디펜히드라민, 빌라스틴, 브로모디펜히드라민, 브롬페니라민, 부클리진, 카르비녹사민, 클로로디펜히드라민, 클로르페나민, 클로르프로마진, 클레마스틴, 시클리진, 시프로헵타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 독실라민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘, 로라티딘, 히드록시진, 메클리진, 미르타자핀, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 루파타딘, 트리펠렌나민, 또는 트리프롤리딘이고/이거나;
피라졸로피리미딘이 잘레플론, 인디플론, 옥시나플론, 디바플론, 또는 로레디플론이고/이거나;
SARI가 트라조돈, 네파조돈, 메피프라졸, 루바조돈, 로리프라졸, 또는 에토페리돈이고/이거나;
SSRI가 세르트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 시탈로프람, 또는 파록세틴이고/이거나;
베타 차단제가 프로프라놀롤 또는 아테놀롤이고/이거나;
SNRI가 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 아토모제틴, 밀나시프란, 또는 레보밀나시프란이고/이거나;
TCA가 노르트립틸린, 이미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 디벤조시클로헵타디엔, 트리미프라민, 독세핀, 아미트립틸린/클로르디아제폭시드, 클로미프라민, 아미트립틸린/페르페나진, 또는 프로트립틸린이고/이거나;
사환계 항우울제가 미르타자핀, 마프로틸린, 또는 피페라지노-아제핀이거나;
항정신병제가 아리피프라졸, 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 또는 브렉시피프라졸이고/이거나;
오피오이드가 코데인, 모르핀, 테바인, 오리파빈, 디아세틸모르핀, 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 디아세틸디히드로모르핀, 아세틸프로피오닐모르핀, 데소모르핀, 메틸데소르핀, 디벤조일모르핀, 디히드로코데인, 에틸모르핀, 헤테로코데인, 부프레노르핀, 에토르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 알파메틸펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐, 오메펜타닐, 페티딘, 케토베미돈, mppp, 알릴프로딘, 프로딘, 페팝, 프로메돌, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 메타돈, 디피파논, 레보메타딜 아세테이트, 디페녹신, 디페녹실레이트, 로페라미드, 데조신, 펜타조신, 페나조신, 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 부토르파놀, 날부핀, 레보르파놀, 레보메토르판, 라세메토르판, 레페타민, 멘톨, 멥타지놀, 미트라기닌, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 엘룩사돌린, AP-237, 또는 7-히드록시미트라기닌이고/이거나;
엽산 치료제가 비타민 B12 또는 엽산이고/이거나;
조증 치료제가 리튬, 퀘티아핀, 또는 발프로에이트이고/이거나;
SMS가 빌라조돈 또는 보르티옥세틴이고/이거나;
비타민 B3 복합체 성분이 니코틴산 (니아신) 또는 니코틴아미드 (니아신아미드)이고/이거나;
갑상선기능저하증 치료제가 건조 갑상선이고/이거나;
근육 이완제가 시클로벤자프린 또는 티자니딘이고/이거나;
항경련제가 라모트리긴, 프레가발린, 또는 가바펜틴이고/이거나;
이뇨제가 (a) 티아지드-기반 이뇨제; (b) 루프-기반 이뇨제; (c) 칼륨-보존성 이뇨제; (d) 파마브롬; 및 (e) 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
위장약이 비스무스 서브살리실레이트, 탄산칼슘, 및 라니티딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는
것인 방법.
제17항에 있어서, 항히스타민제가 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)과 조합하여 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 티아지드-기반 이뇨제가 인다파미드, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 메톨라존, 메티클로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 폴리티아지드, 또는 히드로플루메티아지드이고/이거나;
루프-기반 이뇨제가 부메타니드, 타크린산, 토르세미드, 또는 에타크린산이고/이거나;
칼륨-보존성 이뇨제가 트리암테렌, 스피로놀락톤, 또는 아밀로리드인
방법.
제17항에 있어서, 칼륨-보존성 이뇨제가 티아지드와 함께 투여되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 티아지드가 히드로클로로티아지드인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 칼륨-상승제가 알약, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 또는 음식물 운반수단으로 제형화된 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 칼륨-상승제가 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제인 방법.
제23항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제의 용량이 약 0.05 내지 약 600 mg/일인 방법.
제23항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제가 환자에게 1 내지 30개의 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제가 ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 또는 레닌 억제제인 방법.
제26항에 있어서, ACE 억제제가 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 알라세프릴, 데파릴, 테모카프릴, 및 테프로티드로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
안지오텐신 수용체 길항제가 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄, 및 피르마사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
알도스테론 길항제가 스피로놀락톤 및 에플레레논으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
레닌 억제제가 알리스키렌인
방법.
제23항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제가 혈압을 실질적으로 저하시키지 않는 것인 방법.
제23항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제29항에 있어서, 혈압을 증가시키는 약물이 플루드로코르티손 또는 미도드린인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 음식물 운반수단이 분말, 음식물, 또는 음료인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 음식물 운반수단이 환자에게 1 내지 10개의 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 칼륨-상승제가 키트 내에 패키징된 것인 방법.
리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양의 칼륨을 포함하는 조성물이며, 여기서 칼륨이 음식물 운반수단으로 제형화된 것인 조성물.
리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양의 칼륨의 복수 개의 제형을 포함하는 키트.
칼륨 및 부가의 치료제를, 함께 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양으로 포함하는 조성물.
칼륨 및 부가의 치료제를 포함하는 키트이며, 여기서 칼륨 및 부가의 치료제가 별도로 및 리도카인-비유효 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 제형화되거나 또는 칼륨 및 부가의 치료제가 리도카인-비유효 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 복수 개의 투여 형태로 함께 제형화된 것인 키트.
칼륨-상승제 및 부가의 치료제를, 함께 리도카인-비유효 병태를 치료하는 데 유효한 양으로 포함하는 조성물.
칼륨-상승제 및 부가의 치료제를 포함하는 키트이며, 여기서 칼륨-상승제 및 부가의 치료제가 별도로 및 리도카인-비유효 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 제형화되거나 또는 칼륨-상승제 및 부가의 치료제가 리도카인-비유효 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 복수 개의 투여 형태로 함께 제형화된 것인 키트.
제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부가의 치료제가 TAAR1 효능제; 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 중 하나 이상의 신경전달물질 재흡수의 억제제; 알파-2 아드레날린성 수용체 효능제; 모노아민 옥시다제 억제제; 아데노신 수용체 길항제; 바르비투레이트; 벤조디아제핀; 최면제; 항히스타민제; 피라졸로피리미딘; 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI); 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI); 베타 차단제; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI); 삼환계 항우울제 (TCA); 사환계 항우울제; 항정신병제; 오피오이드; 엽산 치료제; 조증 치료제; 세로토닌 조정제 및 자극제 (SMS); 비타민 B3 복합체 성분; 갑상선기능저하증 치료제; 근육 이완제; 항경련제; 이뇨제; 또는 위장약인 조성물 또는 키트.
제40항에 있어서, TAAR1 효능제가 암페타민, 레보암페타민, 덱스트로암페타민, 및 리스덱스암페타민으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
재흡수의 억제제가 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 아토멕세틴, 모다피닐, 아르모다피닐, 부프로피온, 및 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
알파-2 아드레날린성 수용체 효능제가 클로니딘 및 구안파신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
모노아민 옥시다제 억제제가 셀레길린, 트라닐시프로민, 또는 페넬진이고/이거나;
부가의 치료제가 카르바마제핀, 페몰린, 부스피론, 아세트아미노펜, 및 메타독신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
아데노신 수용체 길항제가 카페인, 테오필린, 및 테오브로민으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
부가의 치료제가 아콘티움 나펠루스, 초콜릿, 신코나 오피시날리스, 커피, 그나팔륨 폴리세팔룸, 구아라나, 구야우사, 레두움 팔루스트레, 마그네시아 포스포리카, 루스 톡시코덴드론, 차, 비스쿰 알붐, 히페리쿰, 야우폰, 및 카트로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
부가의 치료제가 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)이고/이거나;
NSAID가 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트, 플루페남산, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 셀레콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 또는 루마리콕십이고/이거나;
바르비투레이트가 세코바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 아모바르비탈, 또는 부타바르비탈이고/이거나;
벤조디아제핀이 알프라졸람, 디아제팜, 로라제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 옥사제팜, 쿠아제팜, 플루라제팜, 아디나졸람, 에스타졸람, 플루브로마졸람, 니트라졸람, 피라졸람, 트리아졸람, 또는 자피졸람이고/이거나;
최면제가 클로랄 수화물, 에스조피클론, 타시멜테온, 졸피뎀, 라멜테온, SAR, 멜라토닌, 아고멜라틴, 타시멜테온, TIK-301, 또는 수보렉산트이고/이거나;
항히스타민제가 아크리바스틴, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 세티리진, 디펜히드라민, 빌라스틴, 브로모디펜히드라민, 브롬페니라민, 부클리진, 카르비녹사민, 클로로디펜히드라민, 클로르페나민, 클로르프로마진, 클레마스틴, 시클리진, 시프로헵타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 독실라민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘, 로라티딘, 히드록시진, 메클리진, 미르타자핀, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 루파타딘, 트리펠렌나민, 또는 트리프롤리딘이고/이거나;
피라졸로피리미딘이 잘레플론, 인디플론, 옥시나플론, 디바플론, 또는 로레디플론이고/이거나;
SARI가 트라조돈, 네파조돈, 메피프라졸, 루바조돈, 로리프라졸, 또는 에토페리돈이고/이거나;
SSRI가 세르트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 시탈로프람, 또는 파록세틴이고/이거나;
베타 차단제가 프로프라놀롤 또는 아테놀롤이고/이거나;
SNRI가 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 아토모제틴, 밀나시프란, 또는 레보밀나시프란이고/이거나;
TCA가 노르트립틸린, 이미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 디벤조시클로헵타디엔, 트리미프라민, 독세핀, 아미트립틸린/클로르디아제폭시드, 클로미프라민, 아미트립틸린/페르페나진, 또는 프로트립틸린이고/이거나;
사환계 항우울제가 미르타자핀, 마프로틸린, 또는 피페라지노-아제핀이고/이거나;
항정신병제가 아리피프라졸, 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 또는 브렉시피프라졸이고/이거나;
오피오이드가 코데인, 모르핀, 테바인, 오리파빈, 디아세틸모르핀, 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 디아세틸디히드로모르핀, 아세틸프로피오닐모르핀, 데소모르핀, 메틸데소르핀, 디벤조일모르핀, 디히드로코데인, 에틸모르핀, 헤테로코데인, 부프레노르핀, 에토르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 알파메틸펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐, 오메펜타닐, 페티딘, 케토베미돈, mppp, 알릴프로딘, 프로딘, 페팝, 프로메돌, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 메타돈, 디피파논, 레보메타딜 아세테이트, 디페녹신, 디페녹실레이트, 로페라미드, 데조신, 펜타조신, 페나조신, 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 부토르파놀, 날부핀, 레보르파놀, 레보메토르판, 라세메토르판, 레페타민, 멘톨, 멥타지놀, 미트라기닌, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 엘룩사돌린, AP-237, 또는 7-히드록시미트라기닌이고/이거나;
엽산 치료제가 비타민 B12 또는 엽산이고/이거나;
조증 치료제가 리튬, 퀘티아핀, 또는 발프로에이트이고/이거나;
SMS가 빌라조돈 또는 보르티옥세틴이고/이거나;
비타민 B3 복합체 성분이 니코틴산 (니아신) 또는 니코틴아미드 (니아신아미드)이고/이거나;
갑상선기능저하증 치료제가 건조 갑상선이고/이거나;
근육 이완제가 시클로벤자프린 또는 티자니딘이고/이거나;
항경련제가 라모트리긴, 프레가발린, 또는 가바펜틴이고/이거나;
이뇨제가 (a) 티아지드-기반 이뇨제; (b) 루프-기반 이뇨제; (c) 칼륨-보존성 이뇨제; (d) 파마브롬; 및 (e) 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
위장약이 비스무스 서브살리실레이트, 탄산칼슘, 및 라니티딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는
것인 조성물 또는 키트.
제41항에 있어서, 항히스타민제가 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)과 조합하여 투여되는 것인 조성물 또는 키트.
제41항에 있어서, 티아지드-기반 이뇨제가 인다파미드, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 메톨라존, 메티클로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 폴리티아지드, 또는 히드로플루메티아지드이고/이거나;
루프-기반 이뇨제가 부메타니드, 타크린산, 토르세미드, 또는 에타크린산이고/이거나;
칼륨-보존성 이뇨제가 트리암테렌; 스피로놀락톤, 또는 아밀로리드인
조성물 또는 키트.
제43항에 있어서, 칼륨-보존성 이뇨제가 티아지드와 함께 투여되는 것인 조성물 또는 키트.
제44항에 있어서, 티아지드가 히드로클로로티아지드인 조성물 또는 키트.
제38항 또는 제39항에 있어서, 칼륨-상승제가 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제인 조성물 또는 키트.
제46항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제의 용량이 약 0.05 내지 약 600 mg/일인 조성물 또는 키트.
제39항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제가 2 내지 30개의 투여 형태로 존재하는 것인 키트.
제38항 또는 제39항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제가 ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 또는 레닌 억제제인 조성물 또는 키트.
제49항에 있어서, ACE 억제제가 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 알라세프릴, 데파릴, 테모카프릴, 및 테프로티드로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
안지오텐신 수용체 길항제가 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄, 및 피르마사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
알도스테론 길항제가 스피로놀락톤 및 에플레레논으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
레닌 억제제가 알리스키렌인
조성물 또는 키트.
제46항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 길항제가 혈압을 실질적으로 저하시키지 않는 것인 조성물 또는 키트.
제46항에 있어서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 이외의 메커니즘에 의해 혈압을 증가시키는 약물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 조성물 또는 키트.
제52항에 있어서, 혈압을 증가시키는 약물이 플루드로코르티손 또는 미도드린인 조성물 또는 키트.
제36항 또는 제37항에 있어서, 칼륨이 연장된 방출을 위해 제형화된 것인 조성물 또는 키트.
제36항 또는 제38항에 있어서, 음식물 운반수단으로서 제형화된 조성물.
제37항 또는 제39항에 있어서, 투여량이 음식물 운반수단으로서 제형화된 것인 키트.
제36항 또는 제37항에 있어서, 조성물이 90 mg 내지 5,000 mg의 원소 칼륨을 포함하는 것인 조성물 또는 키트.
제37항 또는 제39항에 있어서, 1 내지 30개 투여량의 칼륨 또는 칼륨-상승제를 포함하는 키트.